專利名稱：(3-氰基-1h-吲哚-7-基)(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-甲酮及其鹽的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽、和所述合成中的中間體的制備方法。
化合物(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及相應的生理上可接受的鹽意外地對5-HT2A受體有選擇性親和力。特別地，它們是選擇性5-HT2A拮抗劑。
5-HT2A拮抗劑在臨床上表現(xiàn)出安定藥活性而沒有或有極小的副作用，相應地視為幾乎沒有副作用的安定藥。此外，它們還可用于治療歸因于血清素激活傳遞紊亂的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、焦慮狀態(tài)、驚慌疾病、強迫性障礙、疼痛、睡眠失調(diào)、失眠，飲食性疾病如神經(jīng)性厭食癥、善饑、成癮行為、對某些導致上癮的物質(zhì)如LSD和MDMA的依賴性，心血管病如各種絞痛病、雷諾氏綜合癥、間歇性跛行、心臟或外圍血管痙攣、纖維肌肉痛、心律失調(diào)和血栓形成疾病，因為該物質(zhì)抑制血小板凝聚。與傳統(tǒng)或非典型神經(jīng)安定藥組合，可抑制神經(jīng)安定藥引起的副作用。由于眼壓減少，該物質(zhì)還可用于青光眼的治療。用該物質(zhì)可抑制例如ergovalin中毒引起的中毒癥狀。
因此該化合物可在人和獸藥中作為藥物活性成分。它們還可用作制備其它藥物活性成分的中間體。
由于(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽作為藥物很有前途，所以其制備受到極大的關(guān)注。
因而，本發(fā)明的目的是找到所述5-HT2A受體拮抗劑的有效的新合成方法。
因此，本發(fā)明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的制備方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲?；?， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲?；?其中R如前面所定義，與羥胺反應得到式IV的肟衍生物， 其中R如前面所定義，(3)使式IV的肟轉(zhuǎn)化成式V的氰基吲哚酯
其中R有前面所述意義之一，(4)使式V的酯皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(5)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其鹽反應得到式I的化合物，和(6)用酸處理使所得式I的堿轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
式II至VI中取代基R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基。
所述烷基優(yōu)選有1、2、3或4個碳原子，為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外也可為戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、三氟甲基或五氟乙基。
芳烷基為-(CH2)o-Ar，其中Ar優(yōu)選為苯基或萘基，o可為0、1或2。特別地，芳烷基芐基、苯乙基或萘甲基，特別優(yōu)選芐基。
R優(yōu)選為甲基或乙基，特別優(yōu)選乙基。
式II的吲哚酯可商購或者可通過已知合成方法制備。例如，所述制備可由3-甲基-2-硝基苯甲酸(可商購)開始通過以下反應進行(1)使3-甲基-2-硝基苯甲酸酯化，(2)與N，N-二甲基甲酰胺縮醛反應得到3-(2-二甲氨基乙烯基)-2-硝基苯甲酸酯，和(3)隨后經(jīng)過鈀催化的閉環(huán)反應得到式II的吲哚酯。
特別地，適用的式II的吲哚酯為1H-吲哚-7-羧酸甲酯、1H-吲哚-7-羧酸乙酯、1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和1H-吲哚-7-羧酸芐酯。本發(fā)明所述合成特別優(yōu)選用1H-吲哚-7-羧酸乙酯進行。
適用的N，N-二甲基甲酰胺縮醛為例如N，N-二甲基甲酰胺雙[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二芐基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二丁基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二異丙基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二新戊基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二丙基縮醛和N，N-二甲基甲酰胺亞乙基縮醛。特別優(yōu)選的是N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。
所述鈀催化的環(huán)化反應與Leimgruber-Batcho[Clark R.D.etal，Heterocycles，1984，22，195-221，Batcho D.et al，Organic Synthesis，1985，63，214-225]的方法類似地進行。
從該文獻中知道所選反應條件。但也可用文獻中已知的其它方法制備式II的化合物，這里不再詳細解釋(文獻Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
與Vilsmeyer-Haack[Jutz C.et al.，Iminium Salts inOrganic Chemistry Part I，New York，John Wiley & Sons Inc.，1976，pp.234ff，pp.237ff]的方法類似地進行式II化合物的甲酰化得到式III的甲酰酯，其中R有前面規(guī)定的意義之一。該反應優(yōu)選在非質(zhì)子極性溶劑中在0和50℃之間的反應溫度和加熱至100至130℃的情況下進行。特別優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)和DMF與芳烴如苯、甲苯或二甲苯、或與其它酰胺如N-甲基吡咯烷酮(NMP)的混合物。
所述甲?；饔锰貏e優(yōu)選在DMF中在POCl3存在下進行。
特別地，適用的式III的甲?；胚狨?-甲氧基羰基-3-吲哚甲醛、7-乙氧基羰基-3-吲哚甲醛、7-叔丁氧基羰基-3-吲哚甲醛和7-芐氧基羰基-3-吲哚甲醛。本發(fā)明所述合成特別優(yōu)選用7-乙氧基羰基-3-吲哚甲醛進行。
式III化合物的肟化作用(如前面所述)在標準條件下進行(文獻Kurtz P.，Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有機化學方法]，Vol.VIII，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
所述肟化作用特別優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如DMF、苯、甲苯、二甲苯或NMP中在0和50℃之間的溫度下特別是在室溫下進行。
如前面所述式V的氰基吲哚酯的制備通過用酸處理進行。適用的酸為例如無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸、或有機酸如甲酸、乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸。該反應特別優(yōu)選在高沸點非質(zhì)子溶劑如DMF或NMP、或其與非質(zhì)子溶劑的混合物中在20和100℃之間、特別是在50℃下進行。
所述方法之一具體實施方案中，步驟(1)至(3)原位進行，即與Liebscher J.et al.，Z.Chem.1983，23，214-215類似地一步法，不分離中間產(chǎn)物。所述一步法獲得比分步合成更好的收率。
在標準條件下進行式V化合物的皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸(文獻Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
所述皂化特別優(yōu)選用KOH在甲醇中在室溫下進行。
作為化學皂化的替換方法，也可借助酯酶進行酯裂解。適用的酯酶為例如芽孢桿菌酯酶、嗜熱脂肪芽孢桿菌酯酶、解脂假絲酵母酯酶、米赫毛霉酯酶、馬肝酯酶、啤酒糖酵母酯酶、豬肝酯酶、布氏熱厭氧菌酯酶和豬肝酯酶同功酶1。這些酯酶可以固定形式使用。商購的固定化酯酶為例如固定在EupergitC或環(huán)氧乙烷-丙烯酸顆粒上的豬肝酯酶(PLE)。酶反應優(yōu)選在含水緩沖系統(tǒng)中進行，但也可存在其它溶劑、特別是醇如乙醇。
3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其鹽之一特別是與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽的反應通過文獻中已知用于使胺?；姆椒╗Houben-Weyl，I.c.，Volume 15/II，p1-806(1974)]進行。但也可使所述化合物在惰性溶劑存在下反應。適用的溶劑的例子是烴如苯、甲苯和二甲苯；酮如丙酮和丁酮；醇如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇；醚如四氫呋喃(THF)和二惡烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈，需要時也可使用這些溶劑的混合物或與水的混合物。加入酸結(jié)合劑例如堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉或鈣的弱酸鹽、或加入有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉、或過量的哌嗪衍生物可能是有利的。取決于所采用的條件，反應溫度在約0和150℃之間，通常在20和130℃之間。
代替3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，也可使用該酸的衍生物，優(yōu)選預活化的羧酸、或相應的羧酸鹵化物、3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸的對稱或混合酐或活性酯。在典型的?；磻杏糜隰然罨拇祟愖杂苫枋鲈谖墨I(例如標準操作，如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中?；罨ダ诰偷匦纬桑缤ㄟ^加入HOBt或N-羥基琥珀酰胺。
化合物1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪及其鹽是已知的，可通過本領域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。該制備的描述公開在例如DE2855703中。
可用酸使所得式I的堿轉(zhuǎn)化成關(guān)聯(lián)的酸加成鹽。適用于此反應的酸是產(chǎn)生生理上可接受的鹽的那些。因此，可使用無機酸例如硫酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸或氨基磺酸，還可使用有機酸，具體地為脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。
一優(yōu)選實施方案中，在5∶1和4∶1之間的丙酮/水溶劑混合物中用鹽酸(37％)沉淀進行所述鹽的形成。形成(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮鹽酸鹽。
本發(fā)明方法的另一實施方案中，可使式V的氰基吲哚酯直接(在不預先皂化成3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸的情況下)通過化學或生化氨解與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或相應的鹽反應。
所述化學氨解可通過例如Menger F.M.et al.，J.Am.Chem.Soc.1969，91，5346-9的方法進行。所述生化氨解可通過例如式V化合物與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或相應鹽之一在脂酶或抗體存在下反應進行。所述生化氨解可通過例如Gotor V.et al.，Bioorg.Med.Chem.1999，7，2189-2197的方法進行。
因此類似地本發(fā)明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的制備方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲?；?， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定義，與羥胺反應得到式IV的肟衍生物，
其中R如前面所定義，(3)使式IV的肟轉(zhuǎn)化成式V的氰基吲哚酯 其中R有前面所述意義之一，(4)用1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或所述鹽之一氨解使式V的酯轉(zhuǎn)化成式I的化合物，和(5)用酸處理使所得式I的堿轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
本發(fā)明方法的另一實施方案中，化合物3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸可通過以下方法制備使如上所述式II的吲哚酯鹵化 得到式VI的化合物 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，和Hal為Cl、Br或I，然后氰化。
如上所述式II化合物的鹵化用標準條件(文獻Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)或與Heterocycles，1986，24，2879-85，ibid.1989，29，1663-7；J.Am.Chem.Soc.1985，107，2943-5；J.Org.Chem.1993，58，2058-60或J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2009-15類似地進行。
在所述吲哚的3-位的溴化或碘化也可與Bocchi et al.Synthesis 1982，1096-1097類似的進行。
適用于所述鹵化作用的溶劑的例子為烴如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；酮如丙酮和丁酮；醇如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇；醚如四氫呋喃(THF)和二惡烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈，及需要時為這些溶劑的混合物。
按本發(fā)明通過鹵化制備的化合物為例如3-氯-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸芐酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸芐酯、和3-碘-1H-吲哚-7-羧酸芐酯。根據(jù)本發(fā)明特別適合使用3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯或3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯。
用氰基取代式VI化合物的鹵基與Cassar L.et al.，Adv.Chem.Ser.1974，132，252-73的方法類似地在鎳催化下或與Sakamoto T.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，16，2323-2326或Chatani N.et al，J.Org.Chem.1986，51，4714-16的方法類似地在鈀催化下進行。
特別優(yōu)選在鈀催化下引入氰基。
因此類似地本發(fā)明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的制備方法，
特征在于(1)使式II的吲哚酯鹵化， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，(2)使來自(1)的式VI的酯的鹵基轉(zhuǎn)化成氰基， 其中R和Hal如前面所定義，同時使所述酯皂化成3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(3)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其鹽反應得到式I的化合物，和(4)用酸處理使所得式I的堿轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
本發(fā)明的另一方面涉及式IV的化合物及其鹽， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基。
烷基和芳基烷具有一種上述含義。
式IV的化合物可以兩種異構(gòu)形式出現(xiàn)，即式IVa和IVb的化合物。通式IV包括式IVa和IVb的各異構(gòu)體及其混合物。
其中R有前面所述意義之一。
優(yōu)選的式IV化合物是3-羥亞氨基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-羥亞氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-羥亞氨基-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-羥亞氨基-1H-吲哚-7-羧酸芐酯，其中包括Z-和E-形式及其混合物。
特別優(yōu)選的式IV化合物是(Z)-3-羥亞氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、(E)-3-羥亞氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯及E/Z混合物。
式IV化合物的鹽可通過前面針對式I化合物所描述的方法制備。
式IV化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的合成中有價值的中間體。
本發(fā)明的另一方面涉及式V的化合物及其鹽， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基。
烷基和芳烷基有前面所述意義之一。
優(yōu)選的式V化合物是3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、
3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸芐酯、及其鹽。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選用3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯進行。
式V化合物的鹽可通過前面針對式I化合物所描述的方法制備。
式V化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的合成中有價值的中間體。
類似地本發(fā)明還涉及化合物3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸及其鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及式VI的化合物及其鹽， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，和Hal為Cl、Br或I。
烷基和芳烷基有前面所述意義之一。
優(yōu)選的式VI化合物是3-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸芐酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-碘-1H-吲哚-7-羧酸芐酯、及其鹽。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選用3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯或3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯進行。
式VI化合物的鹽可通過前面針對式I化合物所描述的方法制備。
式VI化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的合成中有價值的中間體。
可設想即使沒有其它詳情，本領域技術(shù)人員也能在最寬的范圍內(nèi)利用以上描述。因而優(yōu)選實施方案應僅視為說明性的公開，絕對不能以任何方式視為限制。
以上和以下的所有溫度數(shù)據(jù)均以℃給出。以下實施例中，“常規(guī)操作”意指需要時加水，需要時將混合物調(diào)至pH在2和10之間，根據(jù)終產(chǎn)品的成分，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，相分離，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，產(chǎn)品通過在硅膠上色譜分離和/或結(jié)晶提純。
實施例11.1 3-甲酰吲哚-7-羧酸甲酯在氮氣氛中將2.9ml磷酰氯緩慢地加入7ml N，N-二甲基甲酰胺中(甲?；軇?。使5g(0.029mol)吲哚-7-羧酸甲酯溶于7ml DMF，緩慢地加入所述甲酰化溶液中，在此期間溫度不上升30℃以上。然后使該混合物在100℃下加熱1小時。冷卻后，將混合物倒入水中，用氫氧化鈉溶液中和，抽吸過濾出沉積的晶體。m.p.154℃。收率5.3g(理論的89.9％)。
1.2 3-(羥亞氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯將5g 3-甲酰吲哚-7-羧酸甲酯(0.024mol)加至0.03mol鹽酸羥銨的二甲基甲酰胺溶液中。將反應混合物在125℃下加熱1小時，經(jīng)常規(guī)操作得到5.1g 3-(羥亞氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯。
1.3 3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯使5g 3-(羥亞氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯懸浮于20ml甲苯中，加入1ml磺酰氯，使混合物回流1小時。蒸發(fā)，用乙酸乙酯萃取，得到4.5g氰基吲哚-7-羧酸甲酯，m.p.212℃。
1.4 3-氰基吲哚-7-羧酸使4.5g(0.022mol)氰基吲哚-7-羧酸甲酯懸浮于100ml甲醇中，在室溫下加入30ml氫氧化鈉溶液(w＝32％)在30ml水中的溶液。攪拌過夜得到實際上透明的溶液，將其過濾和蒸發(fā)。向殘留物中加水直至形成透明溶液，在冰冷卻下用濃鹽酸將混合物調(diào)至pH＝2。抽吸過濾出白色晶體，在減壓下干燥2小時，得到4g 3-氰基吲哚-7-羧酸(理論的97.7％)；m.p.317.5-318.5。
1.5 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈使5g(0.027mol)3-氰基吲哚-7-羧酸溶于40ml熱的N-甲基吡咯烷酮，使溶液冷卻至40℃，加入7.6g(0.027mol)N，N-碳酰二咪唑。將該混合物在室溫下再攪拌1小時。然后倒入1-(2-(4-氟苯基)乙基)哌嗪二鹽酸鹽在40ml N-甲基吡咯烷酮中的懸浮液。5分鐘后，形成透明溶液，緊接著沉積出白色晶體。將該混合物在室溫下攪拌過夜。抽吸過濾出晶體，洗滌，干燥，得到5g游離堿形式的7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈，熔點(m.p.)為192.0-193.5℃。
化學名稱7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈和(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮是同義的。
1.6 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈鹽酸鹽將2.1g按1.5得到的游離堿在50ml丙酮中加熱，加水直至形成透明溶液。然后攪入0.6ml鹽酸(w＝37％)和1.2ml丙酮的混合物。隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中使混合物蒸發(fā)至原體積的一半。抽吸過濾出沉淀的鹽酸鹽，用丙酮和二乙醚洗滌，干燥，得到1.6g 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈鹽酸鹽(理論的69％)，分解范圍314-319℃。
實施例22.1 3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯用冰冷卻在20-30℃的反應溫度下將9.1g磷酰氯加至30ml二甲基甲酰胺中。滴加8g吲哚-7-羧酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液，在此期間溫度升至40℃。在125℃下加熱1小時后，將該溶液在仍熱的情況下滴加至6.3g氯化羥銨的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，將該混合物在120℃下再攪拌15分鐘。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，通過中性氧化鋁過濾，蒸發(fā)，得到4.5g熔程為212-213.5℃的3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯(理論的48.9％)。
與實施例1.4至1.6類似地進行其它反應。
實施例33.1 3-溴吲哚-7-羧酸乙酯將12g氫溴化過溴化吡啶加至5g吲哚-7-羧酸乙酯的吡啶(50g)溶液中。使反應混合物溫熱至30-50℃，攪拌直至所述轉(zhuǎn)化結(jié)束(約3至10小時)。
經(jīng)過常規(guī)操作得到3-溴吲哚-7-羧酸乙酯。
3.2 3-氰基吲哚-7-羧酸使7g 3-溴吲哚-7-羧酸乙酯溶于70g NMP，加入4g CuCN。在攪拌下將混合物加熱至100-140℃。3小時后，使混合物經(jīng)常規(guī)操作，得到3-氰基吲哚-7-羧酸。
與實施例1.5至1.6類似地進行3-氰基吲哚-7-羧酸的其它反應。
權(quán)利要求
1.式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其鹽的制備方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲?；?其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定義與羥胺反應得到式IV的肟衍生物， 其中R如前面所定義，(3)使式IV的肟轉(zhuǎn)化成式V的氰基吲哚酯 其中R有前面所述意義之一，(4)使式V的酯皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(5)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸與1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其鹽反應得到式I的化合物，和(6)用酸處理使所得式I的堿轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
2.權(quán)利要求1的方法，特征在于步驟(1)至(3)以單罐合成的形式進行。
3.權(quán)利要求1的方法，特征在于步驟(4)中，用1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或所述鹽之一氨解使式V的酯轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，特征在于3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸可通過以下方法制備使根據(jù)權(quán)利要求1的式II的吲哚酯鹵化 得到式VI的化合物 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，和Hal為Cl、Br或I，然后氰化。
5.權(quán)利要求1至4之任一的方法，特征在于R為乙基。
6.權(quán)利要求1至5之任一的方法，特征在于1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪以二鹽酸鹽形式使用。
7.權(quán)利要求1至6之任一的方法，特征在于使所述堿(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。
8.式IV的肟衍生物及其鹽， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基。
9.式V的氰基吲哚酯及其鹽， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基。
10.3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸及其鹽。
11.式VI的化合物及其鹽， 其中R為有1至6個碳原子的烷基或芳烷基，和Hal為Cl、Br或I。
全文摘要
本發(fā)明涉及(3－氰基－1H－吲哚－7－基)[4－(4－氟苯乙基)哌嗪－1－基]甲酮及其鹽的制備方法，特征在于通過權(quán)利要求1的步驟(1)至(4)使式II的吲哚酯(其中R如權(quán)利要求1中所定義)轉(zhuǎn)化成3－氰基－1H－吲哚－7－羧酸，使之與1－[2－(4－氟苯基)乙基]哌嗪或其鹽反應得到所述產(chǎn)品。
文檔編號A61P25/30GK1487923SQ01822188
公開日2004年4月7日 申請日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月23日
發(fā)明者H·克拉西耶, U·艾克特, H·伯切爾, A·巴斯, S·艾默特, H 克拉西耶, 卸, 頌 申請人:默克專利股份有限公司