專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分的藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)，涉及特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑用于制造藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)的應(yīng)用，涉及將有效量的特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑對溫血?jiǎng)游?特別是人)給藥的疾病(特別是高血壓)的預(yù)防或治療方法(特別是治療方法)。
背景技術(shù)：
以預(yù)防或治療(特別是治療)高血壓為目的、將血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑結(jié)合使用的例子過去也是已知的，例如WO 89/6233號、特開平3-27362號等有記載。
但是，CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑的聯(lián)合用藥卻不為人知。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者們鑒于高血壓預(yù)防和治療的重要性，進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑的組合物具有優(yōu)異的降血壓作用，可用作高血壓的預(yù)防或/和治療藥物。
本發(fā)明提供包含特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分的藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)、特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑用于制造藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)的應(yīng)用、將有效量的特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑對溫血?jiǎng)游?特別是人)給藥的疾病(特別是高血壓)的預(yù)防或治療方法(特別是治療方法)、用于將特定的血管緊張肽II受體拮抗劑與一種或多種利尿劑同時(shí)給藥或者變換時(shí)間給藥的藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的組合物)。
本發(fā)明的藥物組合物的有效成分包括選自下列的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物(I)、其鹽等為已知化合物，例如特開平5-78328號公報(bào)等有記載，化合物(I)的化學(xué)名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸。
作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)的“藥理學(xué)上可接受的鹽”有例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽，或者銨鹽、叔辛基胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥基甲基)氨基甲烷鹽等胺鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，特別優(yōu)選鈉鹽。
作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)的“藥理學(xué)上可接受的酯”是化合物(I)所具有的羧酸部分被酯化而形成的物質(zhì)，形成該酯的基團(tuán)是能通過在生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法開裂的基團(tuán)，例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等C1-C4烷氧基C1-C4烷基；2-甲氧基乙氧基甲基等C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基C1-C4烷基； 苯氧基甲基等C6-C10芳氧基C1-C4烷基；2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等鹵化C1-C4烷氧基C1-C4烷基；甲氧基羰基甲基等C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基；氰基甲基、2-氰基乙基等氰基C1-C4烷基；甲硫基甲基、乙硫基甲基等C1-C4烷硫基甲基；苯硫基甲基、萘硫基甲基等C6-C10芳硫基甲基；2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基等可被鹵素原子取代的C1-C4烷基磺?；鵆1-C4低級烷基；2-苯磺?；一?-甲苯磺?；一菴6-C10芳基磺?；鵆1-C4烷基；甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-異戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基等C1-C7脂肪族酰氧基C1-C4烷基；環(huán)戊基羰氧基甲基、環(huán)己基羰氧基甲基、1-環(huán)戊基羰氧基乙基、1-環(huán)己基羰氧基乙基、1-環(huán)戊基羰氧基丙基、1-環(huán)己基羰氧基丙基、1-環(huán)戊基羰氧基丁基、1-環(huán)己基羰氧基丁基等C5-C6環(huán)烷基羰氧基C1-C4烷基；苯甲酰基氧基甲基等C6-C10芳基羰氧基C1-C4烷基；甲氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基、乙氧基羰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)己基、丙氧基羰氧基甲基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、異丙氧基羰氧基甲基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)丁基、丁氧基羰氧基甲基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、異丁氧基羰氧基甲基、1-(異丁氧基羰氧基)乙基、1-(異丁氧基羰氧基)丙基、1-(異丁氧基羰氧基)丁基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、戊氧基羰氧基甲基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、己氧基羰氧基甲基、1-(己氧基羰氧基)乙基、1-(己氧基羰氧基)丙基等C1-C6烷氧基羰氧基C1-C4烷基；環(huán)戊氧基羰氧基甲基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)丁基、環(huán)己氧基羰氧基甲基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)丁基等C5-C6環(huán)烷氧基羰氧基C1-C4烷基；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)(ジオキソレン)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基等[5-(C1-C4烷基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基等[5-(可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素原子取代的苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基或者酞酮基、二甲基酞酮基、二甲氧基酞酮基等可被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的酞酮基；優(yōu)選新戊酰氧基甲基、酞酮基或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，更優(yōu)選(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)的“藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽”為上述“藥理學(xué)上可接受的酯”的藥理學(xué)上可接受的鹽，例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等可被鹵素取代的C1-C4鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等C1-C6脂肪酸鹽；或者甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
作為本發(fā)明有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑優(yōu)選化合物(I)或其藥理學(xué)上可接受的酯，更優(yōu)選化合物(I)的藥理學(xué)上可接受的酯，更加優(yōu)選化合物(I)的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯，最優(yōu)選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯(CS-866)。
另外，作為本發(fā)明有效成分的的化合物(I)等可吸收水分或有機(jī)溶劑，成為水合物或溶劑合物，這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明的另一有效成分的利尿劑為已知化合物，例如美國專利2,554,816號、美國專利2,980,679號、美國專利2,783,241號、英國專利795,174號、J.Chem.Soc.，1125(1928)、美國專利2,835,702號、英國專利851,287號、美國專利3,356,692號、美國專利3,055,904號、美國專利2,976,289號、美國專利3,058,882號、Helv.Chim.Acta，45，2316(1962)、應(yīng)用藥理，21，607(1982)、美國專利3,183,243號、美國專利3,360,518號、美國專利3,567,777號、美國專利3,634,583號、美國專利3,025,292號、J.Am.Chem.Soc.，82，1132(1960)、美國專利3,108,097號、Experientia，16，113(1960)、J.Org.Chem.，26，2814(1961)、美國專利3,009,911號、美國專利3,265,573號、美國專利3,254,076號、美國專利3,255,241號、美國專利3,758,506號、比利時(shí)專利639,386號、美國專利3,163,645號等所記載的乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、氯非那胺、雙氯非那胺、二磺法胺、美夫西特、氯噻酮、喹乙宗、呋塞米、氯帕胺、曲帕胺、吲達(dá)帕胺、氯索隆、美托拉宗、希帕胺、布美他尼、吡咯他尼、X-54等磺酰胺類化合物；氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪等噻嗪類化合物；依他尼酸、替尼酸、茚達(dá)立酮、喹卡酯等苯氧基乙酸類化合物；氨苯蝶啶；阿米洛利；螺內(nèi)酯；坎利酸鉀；托拉塞米；MK-477；或者曲呫諾鈉。優(yōu)選噻嗪類化合物，更優(yōu)選氫氯噻嗪。
下面給出利尿劑的具有代表性的平面結(jié)構(gòu)。
乙酰唑胺 醋甲唑胺 依索唑胺 氯非那胺
雙氯非那胺 二磺法胺





曲呫諾鈉氫氯噻嗪的化學(xué)名為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物。本發(fā)明的氫氯噻嗪包括其藥理學(xué)上可接受的鹽，其鹽有例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等可被鹵素取代的C1-C4鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等C1-C6脂肪酸鹽；或者甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
另外，當(dāng)上述化合物具有不對稱碳原子時(shí)，本發(fā)明的利尿劑也包括旋光異構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物。并且還包括上述化合物的水合物。
本發(fā)明中，利尿劑可以選擇一種或多種，但優(yōu)選從利尿劑中選擇一種與CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑組合使用。
本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選形式為(1)其中有效成分的利尿劑為磺酰胺類化合物、苯氧基乙酸類化合物或噻嗪類化合物的藥物組合物；(2)其中有效成分的利尿劑為噻嗪類化合物的藥物組合物；(3)其中有效成分的利尿劑為選自氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪和氫氟噻嗪的藥劑的藥物組合物；和(4)其中有效成分的利尿劑為氫氯噻嗪的藥物組合物。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的含有CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分的藥物組合物具有優(yōu)異的降血壓作用，毒性也小，因而可用作藥物[優(yōu)選用作高血壓、心臟疾病(心絞痛、心機(jī)能不全、心臟肥大)、血管疾病(動(dòng)脈硬化癥、PTCA術(shù)后再狹窄、末梢性循環(huán)疾病)、腎臟疾病(糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎硬化)的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，更優(yōu)選用作高血壓或心臟疾病的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，特別優(yōu)選用作高血壓的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)]。上述藥物優(yōu)選用于溫血?jiǎng)游?，更?yōu)選用于人。
根據(jù)本發(fā)明，CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑組合使用比各單劑顯示出更優(yōu)良的效果。另外，這樣的效果并非必須兩類藥劑同時(shí)在體內(nèi)存在才能產(chǎn)生。即，兩類藥劑即使不是同時(shí)具有一定程度以上的血中濃度也能顯示出效果。根據(jù)推測，如果本發(fā)明所用的兩類藥劑一起進(jìn)入生物體內(nèi)并到達(dá)受體，則具有打開生物體內(nèi)“開關(guān)”的作用，據(jù)此，即使看起來給藥后隨著時(shí)間其血藥濃度已經(jīng)不顯示作用，而實(shí)際上“開關(guān)”已經(jīng)處于打開狀態(tài)，其中一類物質(zhì)所具有的高血壓預(yù)防或治療作用已經(jīng)奏效。在此狀態(tài)下，如果給予另一類藥物，則在該藥物所具有的高血壓預(yù)防或治療效果的基礎(chǔ)上，再加上先前給予的藥物的效果，可以得到優(yōu)良的效果。當(dāng)然，在臨床上將兩類藥物同時(shí)給藥是方便的，因此，可以將CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑以混合劑的形式給藥。在制劑技術(shù)上，當(dāng)不優(yōu)選將兩類藥物物理性同時(shí)混合時(shí)，也可以將各單劑同時(shí)給藥。如前所述，即使兩類藥物不同時(shí)給予也能發(fā)揮優(yōu)異的效果，因而也可以將各單劑以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔前后給藥?？梢酝ㄟ^臨床或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定達(dá)到所述兩類藥物產(chǎn)生優(yōu)異效果所能接受的最大限的兩類藥物的藥間隔。
本發(fā)明中所用的CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑的給藥途徑一般是經(jīng)口給予。因此，可以將兩類藥劑配制成各自單獨(dú)的不同單位給藥形式，或者配制成混合后的物理性的一個(gè)單位給藥形式。所述單位給藥形式有例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，可以將其本身、合適的藥理學(xué)上可接受的鹽、酯等與賦形劑、稀釋劑等混合，如下所述，通過通常的制劑技術(shù)進(jìn)行配制。
也就是說，上述制劑可用賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯蘭等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無機(jī)類賦形劑。)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉·纖維素類；上述淀粉衍生物。)、乳化劑(例如膨潤土、V字膠等膠粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子表面活性劑；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑。)、穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。)、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等。)、稀釋劑等添加劑通過普遍已知的方法進(jìn)行制造。
本發(fā)明所用的CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑的給藥量及給藥比率可隨各藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，其成人用量(mg藥量/次)分別為大約0.5-1000mg(優(yōu)選1-100mg)和大約0.05-1500mg(優(yōu)選5-300mg)，一日1次至多次根據(jù)癥狀給藥。
所述兩類藥物的給藥量比率也可大幅度地變化，一般而言，CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑與利尿劑的給藥量比率以重量比計(jì)可以在1∶200-200∶1的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中，可以將CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑分別以上述給藥量各自同時(shí)或者錯(cuò)開時(shí)間分別給藥。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面，給出實(shí)施例和制劑例，對本發(fā)明作更為詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
(實(shí)施例1)通過將CS-866與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥所產(chǎn)生的降壓作用對28只20周齡的雄性SHR(Spontaneously hypertensive rat、SPF級，生產(chǎn)廠家(株)星野試驗(yàn)動(dòng)物飼育所高血壓自然發(fā)病大鼠)施行血壓測定用遙測發(fā)送器(TA11PA-C40、DATA SCIENCES.Inc.)的植入手術(shù)。等待手術(shù)之后的恢復(fù)，從24周齡開始監(jiān)測血壓，對所有動(dòng)物都連續(xù)7天(1日1次)通過管飼法經(jīng)口給予0.5％羧甲基纖維素(CMC)水溶液(2mL/kg)。將動(dòng)物分為4組(每組7只)，以0.5％CMC水溶液給予后的第5日和第6日的測定值為基準(zhǔn)使血壓均一，從25周齡開始，連續(xù)14天(1日1次)經(jīng)口給予0.5％CMC水溶液(2mL/kg對照組)或?qū)⑹茉囄镔|(zhì)懸浮于0.5％CMC水溶液中而得到的溶液(2mL/kg)。測定給予前日、給予后第7天和給予后第14天的血壓。組構(gòu)成和受試物質(zhì)給予以及血壓的測定值(各測定日的24小時(shí)平均血壓±標(biāo)準(zhǔn)誤差)分別如表1和表2所示。
受試物質(zhì)分別為氫氯噻嗪(HCTZ)、CS-866以及HCTZ和CS-866，HCTZ用0.5％CMC水溶液配制，使其成為最終濃度10mg/2mL的懸浮液，CS-866用0.5％CMC水溶液配制，使其成為最終濃度1mg/2mL的懸浮液，HCTZ和CS-866用0.5％CMC水溶液配制，使其成為最終濃度[10mg(HCTZ)+1mg(CS-866)]/2mL的懸浮液，表1組構(gòu)成和受試物質(zhì)給予組1對照組0.5％CMC水溶液組2HCTZ給予組HCTZ(10mg/kg)組3CS-866給予組 CS-866(1mg/kg)組4聯(lián)合用藥組HCTZ(10mg/kg)+CS-866(1mg/kg)表2血壓的測定值(mmHg)

如表2所示，HCTZ和CS-866的聯(lián)合給予(組4)顯示出比各單劑給予(組2或組3)更優(yōu)異的降壓效果。(制劑例1)片劑CS-866 10.0mg氫氯噻嗪12.5mg乳糖275.5mg玉米淀粉50.0mg硬脂酸鎂2.0mg-------------------計(jì)350mg將上述配方的粉末混合，通過壓片機(jī)壓片，制成1片為350mg的片劑。該片劑可根據(jù)需要包糖衣。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該組合物含有選自具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的酯。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的酯。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯。
6.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其中利尿劑為磺酰胺類化合物、苯氧基乙酸類化合物或噻嗪類化合物。
7.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其中利尿劑為噻嗪類化合物。
8.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其中利尿劑為選自氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪和氫氟噻嗪的藥劑。
9.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其中利尿劑為氫氯噻嗪。
10.權(quán)利要求1-9的藥物組合物，該藥物組合物為用于預(yù)防或治療高血壓病的組合物。
11.權(quán)利要求1-9的藥物組合物，該藥物組合物為用于溫血?jiǎng)游锏念A(yù)防或治療高血壓病的組合物。
12.權(quán)利要求1-9的藥物組合物，該藥物組合物為用于人的預(yù)防或治療高血壓病的組合物。
13.高血壓的預(yù)防或治療方法，其特征在于將有效量的組合物給予溫血?jiǎng)游?，所述組合物包含選自具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑。
14.權(quán)利要求13的預(yù)防或治療方法，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的酯。
15.權(quán)利要求13的預(yù)防或治療方法，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的酯。
16.權(quán)利要求13的預(yù)防或治療方法，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯。
17.權(quán)利要求13的預(yù)防或治療方法，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯。
18.權(quán)利要求13-17的預(yù)防或治療方法，其中利尿劑為磺酰胺類化合物、苯氧基乙酸類化合物或噻嗪類化合物。
19.權(quán)利要求13-17的預(yù)防或治療方法，其中利尿劑為噻嗪類化合物。
20.權(quán)利要求13-17的預(yù)防或治療方法，其中利尿劑為選自氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪和氫氟噻嗪的藥劑。
21.權(quán)利要求13-17的預(yù)防或治療方法，其中利尿劑為氫氯噻嗪。
22.權(quán)利要求13-21的預(yù)防或治療方法，其中溫血?jiǎng)游餅槿恕?br> 全文摘要
一種藥物組合物，該組合物含有選自具有通式(I)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑。[效果]本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的降血壓效果，由于毒性弱，可用作高血壓或心臟疾病的預(yù)防劑或治療劑。
文檔編號A61P9/12GK1486182SQ01822113
公開日2004年3月31日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月21日
發(fā)明者佐田登志夫, 水野誠 申請人:三共株式會社