專利名稱：可有效用作尿－選擇性α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的具有結(jié)構(gòu)式I的1，4-雙取代的哌嗪衍生物， 結(jié)構(gòu)式I以及它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，它們具有超過那些前述化合物的優(yōu)秀的尿-選擇性α1-腎上腺素能受體拮抗活性。本發(fā)明的化合物有希望用于治療良性前列腺增生(BPH)癥狀。本發(fā)明還涉及制造這種新型化合物和含有這些化合物的藥物組合物的方法，以及用這些化合物治療良性前列腺增生(BPH)癥狀的方法。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(BPH)是老年男性中常見的疾病，且相當(dāng)比例的患有BPH的男性都有膀胱梗阻。據(jù)認(rèn)為，由BPH造成的梗阻可歸因于兩個主要原因，即涉及增大的前列腺組織的靜態(tài)原因和涉及前列腺和尿道過度收縮的動態(tài)原因。最成功的治療方法基于α-腎上腺素能受體拮抗作用和5α-還原酶抑制劑調(diào)節(jié)的雄激素水平。對于即刻癥狀的接觸和排尿的緩解，5α-還原酶抑制劑的效果有限。α1-腎上腺素能受體拮抗劑表現(xiàn)得更為有效，能夠迅速緩解主觀癥狀，因此是控制良性前列腺增生治療中優(yōu)選的藥征。α1-腎上腺素能受體也存在于血管中，在調(diào)節(jié)血壓中起重要作用。因此，α1-腎上腺素能受體拮抗劑是特別重要的，它們最初被開發(fā)成抗高血壓藥，而且可能對脂類功能失調(diào)和胰島素抗性也有有益作用(這些通常與原發(fā)性高血壓相關(guān))。
最常用于BPH的藥物是長效的α1-腎上腺素能受體拮抗劑特拉唑嗪、多沙唑嗪和tamsulosin，如下所示 特拉唑嗪 多沙唑嗪 (R)-(-)-TAMSULOSIN然而，這些藥物由于缺少對前列腺的和血管的α1-腎上腺素能受體間作用的選擇性，都帶有血管副作用(如體位性低血壓、昏厥、頭暈、頭痛等)。
在過去的十年中，人們對BPH的“尿選擇性”α1-腎上腺素能受體拮抗劑進(jìn)行了集中研究，它們可避免與目前使用的藥物有關(guān)的心血管副作用。顯然，對前列腺α1-腎上腺素能受體有固有較大選擇性的α1-腎上腺素能受體拮抗劑能提供潛在增加的排尿益處。這就強調(diào)了拮抗劑發(fā)現(xiàn)的重要性，它們能改善排尿而無現(xiàn)有藥物存在的副作用。
最近，人們已經(jīng)鑒定出三種被稱為α1A、α1B和α1D的α1-受體亞類，它們可提供關(guān)鍵進(jìn)展以改善α1-封阻劑的藥物選擇性。這些亞類有不同的組織分布，α1A受體主要分布在尿束組織中而在脈管系統(tǒng)中較少。這使得可以開發(fā)選擇性作用于這些病理排尿癥狀的藥物。如果劑量增加不受心血管副作用限制，同時可以得到更加徹底的前列腺α1-腎上腺素能受體的封阻，尿選擇性α1A-拮抗劑將更加有效。已經(jīng)評價了這些化合物對抗激動劑或刺激誘導(dǎo)的相對于血壓降低的尿道壓力的增加或激動劑誘導(dǎo)的血壓封阻的潛能。在Hieble等的Exp opin Invest Drugs；6，367-387(1997)和Kenny等的J.Med.chem.；40，1293-1315(1997)中描述了許多選擇性拮抗劑。已經(jīng)詳細(xì)描述了許多這些結(jié)構(gòu)系列間的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并鑒定了許多高選擇性化合物。
本發(fā)明涉及α1-拮抗劑，即1，4-雙取代的哌嗪化合物的開發(fā)，它具有較高的抗α1A-腎上腺素能受體作用的選擇性，因此它可以緩解BPH癥狀。
已有許多文獻(xiàn)描述了與苯基哌嗪相關(guān)的藥理活性，Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1977，第12卷，No.2，第173-176頁，描述了以下所示的帶環(huán)酰亞氨基烷基側(cè)鏈的取代的三氟甲基苯基哌嗪。
這些化合物是潛在地?zé)oCNS副作用的食欲減退劑。以下參考資料中描述了其它被制成抗焦慮藥、精神安定藥、抗糖尿病藥和抗過敏藥的相關(guān)化合物—Yukihiro等；PCT申請WO 98/37893(1998)—Steen等；J.Med.Chem.，38，4303-4308(1995)—Ishizumi等，Chem.Pharm.Bull；39(9)，2288-2300(1991)—Kitaro等，JP 02-235865(1990)—Ishizumi等；US 4,598,078(1986)—New等；J.Med.Chem，29m1476-1482(1986)—Shigeru等，JP 60-204784(1995)—New等，US 4,524,206(1985)—Korgaonkar等，J.Indian Chem.Soc.，60，874-876(1983)已經(jīng)報道了2-[3-(4-芳基-1-哌嗪基)丙基]-1H-苯并(de)異喹啉-1，3-(2H)-二酮/2，5-吡咯烷二酮[J.Indian.Chem.Soc.，第LXIII卷，529-530(1986)]、N-(N4-芳基-N1-哌嗪基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-2，6-二酮[J.Indian.Chem.Soc.，第LV卷，819-821(1978)]和N-(N4-芳基哌嗪基烷基)-鄰苯二甲酰亞胺[J.Indian.Chem.Soc.，第LVI卷，1002-1005(1979)]的合成和藥理學(xué)。在試驗動物中，這些化合物有抗高血壓活性和CNS抑制活性。
然而，上述參考資料沒有揭示或提到其中所述化合物的選擇性α1-腎上腺素能受體抑制活性，因此它們在治療良性前列腺增生癥狀中的作用沒有提及。
美國專利6,083,950和6,090,809中揭示了可有效用作尿-選擇性α1-腎上腺素能受體封阻劑的1-(4-芳基哌嗪-1-基)-ω-[N-(α，ω-二羧酰亞氨基)]鏈烷的合成。這些化合物有良好的α1-腎上腺素能封阻活性和選擇性，且其中的一種化合物正在II期臨床實驗階段。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些化合物由戊二酰亞胺到四氫鄰苯二甲酰亞胺的結(jié)構(gòu)變化增強了腎上腺素能受體的封阻活性，并且與α1B-腎上腺素能受體封阻活性相比，大大提高了α1A的選擇性，這是化合物成為BPH治療優(yōu)秀候選藥物所必需的。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供新型芳基哌嗪衍生物，與已知的化合物相比，它具有更大的α1A-腎上腺素能封阻效力和更強的選擇性，并可用于治療良性前列腺增生。
本發(fā)明的另一個目的是提供合成這種新型化合物的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供可用于治療良性前列腺增生的含有這種新型化合物的組合物。
發(fā)明概要上述目標(biāo)是通過一類具有通式I的新型哌嗪衍生物達(dá)到的，如下所示， 結(jié)構(gòu)式-I其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、藥物前體、代謝物或它們的多形體，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基。
式I中的鹵素可選自氯、氟、碘；C1-C6烷基可選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、叔丁基；C1-C6烷氧基可選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基或己氧基。
本發(fā)明還提供了用于治療良性前列腺增生的藥物組合物。這些組合物含有有效量的至少一種結(jié)構(gòu)式I的化合物，或有效量的至少一種其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
下面給出了本發(fā)明特定化合物的說明性目錄化合物No. 化學(xué)名稱1. 2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；2. 2-[3-{4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；3. 2-[3-{4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；4. 2-[3-{4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；5. 2-[3-{4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；6. 2-[3-{4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；7. 2-[3-{4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；8. 2-[3-{4-(2-甲氧基-5-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；9. 2-[3-{4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；10. 2-[3-{4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；11. 2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；12. 2-[3-{4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；13. 2-[3-{4-(苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；14. 2-[3-{4-(芐基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；15. 2-[3-{4-(肉桂基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；16. 2-[3-{4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；17. 2-[3-{4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；18. 2-[3-{4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；19. 2-[3-{4-(雙-4-氟苯基)甲基哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；20. 2-[3-{4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；21. 2-[3-{4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；22. 2-[3-{4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；23. 2-[3-{4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；24. 2-[3-{4-(2-丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；25. 2-[3-{4-(2-正-己氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；26. 2-[3-{4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；27. 2-[3-{4-(4-叔-丁基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；28. 2-[3-{4-(2-甲氧基-6-羥基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)二酮；29. 2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-3-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；
30. 2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；31. 2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-3-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可用下述反應(yīng)次序(流程I和II)中的一種制備，以制得結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基。
流程I可以通過將結(jié)構(gòu)式III的哌嗪衍生物與結(jié)構(gòu)式II的酸酐縮合來制備結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中A和R與上述定義相同，在回流時優(yōu)選溶于選自吡啶、正-丁醇、苯和二甲苯的溶劑。
流程I 流程II也可以按流程II所示的反應(yīng)次序，通過將結(jié)構(gòu)式IV的1-(ω-鹵代烷基)-順-3a，4，7，7a-四氫鄰苯二甲酰亞胺(其中A與上述定義相同)和結(jié)構(gòu)式V的1-取代的哌嗪(其中R與上述定義相同)縮合來合成結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中A和R與上述定義相同。
流程-II 可以用有機(jī)或無機(jī)酸、通過此領(lǐng)域已知的方法制成具有結(jié)構(gòu)式I的游離堿功效的按本發(fā)明制備的化合物的藥學(xué)上可接受的、無毒的酸加成鹽用式I的游離堿，并可將其替代游離堿使用。適用于形成這些酸加成鹽的酸的代表性例子為蘋果酸、延胡索酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic、丁二酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、軟脂酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯氨基磺酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、鹽酸和硝酸等。
本發(fā)明還包括在其范圍中的式I的化合物的藥物前體。通常，這些藥物前體是這些化合物的官能團(tuán)衍生物，在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所定義的化合物。選擇和制備適當(dāng)藥物前體的步驟是已知的。
本發(fā)明還包括這些化合物的對映體、非對映體、N-氧化物和藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺和這些化合物的多形體，以及具有相同活性類型的代謝物。本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有式I的分子或其藥物前體、代謝物、對映體、非對映體、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽或其多形體，與藥學(xué)上可接受的載體組合，而且任選包括賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及通過將有效劑量的本發(fā)明化合物送遞到所述受體的環(huán)境中，例如細(xì)胞外介質(zhì)中(或通過給藥于具有所述受體的哺乳動物)，以達(dá)到選擇性地封阻α1A受體的方法。
由于已經(jīng)參考特定實施方案描述了本發(fā)明，但這僅僅是出于闡述的目的。許多可選擇的實施方案對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，并被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下面提到的實施例證實了常規(guī)合成以及特定制備優(yōu)選化合物的方法。此實施例是為闡述本發(fā)明的細(xì)節(jié)而給出，且不能認(rèn)為是現(xiàn)在了本發(fā)明的范圍。
實施例2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的制備流程1將1-氨基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷(0.498g，2.0mmol)和順1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐(0.273g，1.8mmol)在吡啶(10mol)中回流約5小時。反應(yīng)結(jié)束后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶于氯仿(25ml)。用水(2×15ml)洗滌氯仿相，在無水硫酸鈉上干燥并在真空下濃縮。以氯仿作為洗脫液，通過在硅膠(100-200目)上進(jìn)行的柱層析純化如此獲得的粗制產(chǎn)物(產(chǎn)量＝0.502g，72％)。
在游離堿的乙醚溶液中加入摩爾量的氯化氫的乙醚溶液，并通過過濾收集沉淀出的固體，這樣可制得鹽酸鹽(熔點184-185℃)。
流程II將溶于N，N-二甲基甲酰胺(27ml)的1-(3-溴丙基)-順-3a，4，7，7a-四氫鄰苯二甲酰亞胺(7.04g，25.88mmol)、鹽酸1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(5.32g，23.29mmol)、碳酸鉀(7.14g，51.76mmol)和碘化鉀(0.026g，1.55mmol)的混合物在75-80℃下加熱約12小時。反應(yīng)結(jié)束后，在真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮于水(130ml)并用二氯甲烷(2×65ml)提取此化合物。用水(2×30ml)洗滌合并的二氯甲烷層，在無水硫酸鈉上干燥并在真空下濃縮以得到8.308g(93％)粗制的堿。將如此獲得的化合物轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽(熔點184-185℃)。
下面給出了通過一種或多種上述方法合成的本發(fā)明的化合物的列表。
化合物No. 化學(xué)名稱1. 2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點184-185℃2. 2-[3-{4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點221-223℃3. 2-[3-{4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點186-187℃4. 2-[3-{4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點228-230℃5. 2-[3-{4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點215-217℃6. 2-[3-{4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點203-204℃7. 2-[3-{4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點194-196℃8. 2-[3-{4-(2-甲氧基-5-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點163-165℃9. 2-[3-{4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點232.5-233.5℃10. 2-[3-{4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點218.2-219℃11. 2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點221.9-222.7℃12. 2-[3-{4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點231-232℃13. 2-[3-{4-(苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點231-232℃14. 2-[3-{4-(芐基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點275-276℃15. 2-[3-{4-(肉桂基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點263-265℃16. 2-[3-{4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點259.5-261℃17. 2-[3-{4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點248-249℃18. 2-[3-{4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點232-233℃19. 2-[3-{4-(雙-4-氟苯基)甲基哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點235-236℃20. 2-[3-{4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點210-211℃21. 2-[3-{4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點226-227℃22. 2-[3-{4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點223-224℃23. 2-[3-{4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點223-224℃24. 2-[3-{4-(2-丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點193-194℃25. 2-[3-{4-(2-正-己氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點165-166℃26. 2-[3-{4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點193-195℃27. 2-[3-{4-(4-叔-丁基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點264-265℃28. 2-[3-{4-(2-甲氧基-6-羥基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點267-268℃29. 2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-3-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點219-220℃
30. 2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點184-185℃31. 2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-3-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；熔點246-248℃上面給出的熔點未修正的，并且是用Buchi 535通過開放式毛細(xì)管法測得的。
藥理實驗結(jié)果受體結(jié)合測定用天然α-腎上腺素能受體進(jìn)行了受體結(jié)合測定。通過研究不同化合物分別從大鼠頜下膜和肝膜中置換特異性[3H]哌唑嗪結(jié)合物的能力(Michel等，Br JPharmacol，98，883-889(1989))，評定了它們對α1A和α1B腎上腺素能受體亞類的親和性。結(jié)合測定是按照U’Prichard等(Eru J Pharmacol，5087-89(1978)的方法進(jìn)行的，但略有改動。
處死動物后立即分離頜下腺。用緩沖液(Tris HCl 50mM、NaCl 100mM、100mMEDTA pH7.4)灌注肝臟。在10倍體積的緩沖液(Tris HCl 50mM、NaCl 100mM、100mMEDTA pH7.4)中均質(zhì)組織。通過兩層濕紗布過濾勻漿并在500g下將濾液離心10分鐘。隨后將上清液在40,000g下離心45分鐘。將由此得到的丸狀物再懸浮于等體積的測定緩沖液(Tris HCl 50mM、EDTA 5mM，pH7.4)并儲存于-70℃直至測定。
24-25℃下，將膜的勻漿(150-250μg蛋白質(zhì))在250μg測定緩沖液(Tris HCl50mM、EDTA 5mM，pH7.4)中培養(yǎng)1h。在300nM哌唑嗪存在下測定非特異性結(jié)合。通過在GF/B纖維濾器上真空過濾終止培養(yǎng)。然后用冰冷的50mM Tris HCl緩沖液(pH7.4)洗滌濾器。干燥濾餅并計數(shù)留在濾器上的結(jié)合放射性。采用G Pad Prism軟件，用非線性曲線擬合程序估算IC50& Kd。用Cheng & Prusoff方程(Cheng &Prusoff，Biochem Pharmacol，1973，22L3099-3108)，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中L是特定實驗所用的[3H]哌唑嗪的濃度，由競爭性結(jié)合研究計算抑制常數(shù)Ki的值(表I)。
體外功能研究為了研究本發(fā)明化合物對不同α-腎上腺素能受體亞類作用的選擇性，研究了這些化合物拮抗由α1-腎上腺素能受體激動劑誘導(dǎo)的主動脈(α1D)、前列腺(α1A)和脾(α1B)的收縮應(yīng)答的能力。從用氨基甲酸乙酯麻醉(1.5gm/kg)的雄性wistar大鼠分離出主動脈、前列腺和脾組織。將分離出的組織在含Krebs Henseleit緩沖液的器官浴中固定，該緩沖液含有以下成分(mM)NaCl 118；KCl 4.7；CaCl22.5；MgSO4·7H2O 1.2；NaHCO325；KH2PO41.2；葡萄糖11.5。將緩沖維持在37℃，用95％O2和5％CO2的混合物通氣。對組織施加靜止張力2g(主動脈)或1g(脾和前列腺)。用力移動傳感器監(jiān)測收縮應(yīng)答，并在圖案記錄器上記錄。使組織平衡2小時。在平衡期的終點，在有和無測試化合物(濃度為0.1、1和10μM)時得到對去甲腎上腺素(主動脈)和苯福林(脾和前列腺)的濃度應(yīng)答曲線。計算拮抗劑的親和性，并在表II中以pKB表達(dá)。
體內(nèi)尿選擇性研究為估計體內(nèi)尿選擇性，按照Brune等的方法(Pharmacol 1996，53356-368)，在有意識的小獵兔犬(beagle dog)中在平均動脈壓力(MAP)和尿道內(nèi)壓力(IUP)下研究了這些化合物的作用。簡而言之，研究兩周之前，將遙測發(fā)射機(jī)(TL11M2-D70-PCT，Data Sci.International，圣保羅，明尼蘇達(dá)州，美國)植入股動脈，由此對雄性狗進(jìn)行長期連續(xù)的動脈血壓測量。在恢復(fù)期，動物適應(yīng)了呆在籠子里(sling restraint)。在研究期間，將禁食一夜的動物放在籠子中。將Swan-Ganz.Balloon帶嘴導(dǎo)尿管放置在尿道中，使前列腺和氣泡膨脹起來(Brune等，1996)。記錄基線讀數(shù)后，記下16μg/kg苯腎上腺素(靜脈注射)對MAP和IUP的影響。在口服施用載體或?qū)嶒炈幬?.5、1、2、3、4、6、9和24小時后記錄苯腎上腺素對MAP和IUP的反應(yīng)。用Dataquest軟件(Data Sci.International，圣保羅，明尼蘇達(dá)州，美國)依次記錄MAP的變化，并用Grass Polygraph(型號7，GrassInstruments，美國)記錄IUP。以相對于對照值的變化百分比計算施用實驗藥物后，苯腎上腺素對施用MAP和IUP的反應(yīng)。計算曲線下的面積，并將MAP和IUP的比值用于計算尿選擇性(表III)。表I放射性配體結(jié)合研究化合物對α-1腎上腺素能受體亞類的親和性
表II體外功能測定
表III在有意識的小獵兔犬中進(jìn)行的體內(nèi)尿選擇性研究
由于已經(jīng)按照其特定的實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯見的，且它們應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 結(jié)構(gòu)式I其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、藥物前體、代謝物或它們的多形體，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，鹵素選自氯、氟、碘；C1-C6烷基選自甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、叔丁基；C1-C6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基或己氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，它選自—2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物01)；—2-[3-{4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物02)；—2-[3-{4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物03)；—2-[3-{4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物04)；—2-[3-{4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物05)；—2-[3-{4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物06)；—2-[3-{4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物07)；—2-[3-{4-(2-甲氧基-5-氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物08)；—2-[3-{4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物09)；—2-[3-{4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物10)；—2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物11)；—2-[3-{4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物12)；—2-[3-{4-(苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物13)；—2-[3-{4-(芐基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物14)；—2-[3-{4-(肉桂基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物15)；—2-[3-{4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物16)；—2-[3-{4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物17)；—2-[3-{4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物18)；—2-[3-{4-(雙-4-氟苯基)甲基哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物19)；—2-[3-{4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物20)；—2-[3-{4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物21)；—2-[3-{4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物22)；—2-[3-{4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物23)；—2-[3-{4-(2-丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物24)；—2-[3-{4-(2-正-己氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物25)；—2-[3-{4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物26)；—2-[3-{4-(4-叔-丁基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物27)；—2-[3-{4-(2-甲氧基-6-羥基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物28)；—2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-3-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物29)；—2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物30)；—2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-3-甲基丙基]-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物31)；
4.在哺乳動物中選擇性拮抗α1-腎上腺素能受體的方法，其特征在于，所述方法包括向所述哺乳動物施用具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物 結(jié)構(gòu)式I其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、藥物前體、代謝物或它們的多形體，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基。
5.在哺乳動物中治療良性前列腺增生的方法，其特征在于，所述方法包括向所述哺乳動物施用具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物 結(jié)構(gòu)式I其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、藥物前體、代謝物或它們的多形體，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基。
6.一種藥物組合物，其特征在于，它含有如權(quán)利要求1所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.在哺乳動物中選擇性拮抗α1-腎上腺素能受體的方法，其特征在于，所述方法包括向所述哺乳動物施用如權(quán)利要求6所述藥物組合物的步驟。
8.在哺乳動物中治療良性前列腺增生的方法，其特征在于，所述方法包括向所述哺乳動物施用如權(quán)利要求6所述藥物組合物的步驟。
9.一種制備具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法 結(jié)構(gòu)式I或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、藥物前體、代謝物或它們的多形體，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基，其特征在于，所述方法包括使結(jié)構(gòu)式II的化合物與結(jié)構(gòu)式III的哌嗪衍生物反應(yīng)，如流程I所示，其中A和R與上述定義相同。
10.一種制備具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法 結(jié)構(gòu)式I或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、藥物前體、代謝物或它們的多形體，其中A是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈；R是肉桂基、芐基、取代的芐基、苯基、被獨立選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和三氟烷氧基或(二鹵二苯基)甲基的取代基單取代或雙取代的苯基，其特征在于，所述方法包括使構(gòu)式IV的1-(ω-鹵代烷基)順-3a，4，7，7a-四氫鄰苯二甲酰亞胺(其中A與上述定義相同)和結(jié)構(gòu)式V的化合物(其中R與上述定義相同)反應(yīng)，如流程II所示。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的結(jié)構(gòu)式I的1，4－雙取代的哌嗪衍生物，以及它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，它們具有超過那些前述化合物的優(yōu)秀的尿－選擇性α
文檔編號A61P43/00GK1486300SQ01822046
公開日2004年3月31日 申請日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月30日
發(fā)明者N·阿南德, S·賈殷, N·辛哈, A·丘格, L·G·赫吉, J·B·古普塔, N 阿南德, 古普塔, 赫吉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司