專利名稱：吲哚衍生物及其醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型吲哚衍生物和其醫(yī)藥應(yīng)用。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在，鴉片樣受體分為三類(lèi)μ、δ和κ。這三類(lèi)中，對(duì)δ鴉片樣受體的研究滯后于其它類(lèi)型受體。但是，最近開(kāi)發(fā)了若干δ鴉片樣受體的選擇性配體，并且已經(jīng)闡明了涉及δ鴉片樣受體的藥理作用。涉及δ鴉片樣受體的已知藥理作用實(shí)例包括止痛、鎮(zhèn)咳、免疫抑制以及保護(hù)腦細(xì)胞的作用。
盡管以嗎啡為代表的μ鴉片樣激動(dòng)劑已經(jīng)用作止痛劑，但是μ激動(dòng)劑具有嚴(yán)重的μ鴉片樣能副作用，例如藥物依賴性、抑制CNS、呼吸抑制或便秘。同樣地，通常所說(shuō)的典型鎮(zhèn)咳劑可待因由于涉及μ鴉片樣受體，前述副作用也受到嚴(yán)重關(guān)注。κ鴉片樣激動(dòng)劑的鎮(zhèn)咳作用也是已知的，但κ鴉片樣激動(dòng)劑具有厭藥或擬精神病作用等副作用。雖然已有δ鴉片樣激動(dòng)劑止痛作用的報(bào)道，但是它們與μ和κ鴉片樣激動(dòng)劑相比不太可能具有嚴(yán)重的副作用。
如上所述，已知關(guān)于δ鴉片樣受體的幾種藥學(xué)作用。隨著δ受體配體用作各種疾病的治療藥物，預(yù)料能夠免于μ和κ鴉片樣受體相關(guān)的副作用例如藥物依賴性或擬精神病作用。在這樣的情況下，已經(jīng)在進(jìn)行δ鴉片樣受體的選擇性配體的開(kāi)發(fā)，并且需要對(duì)δ鴉片樣受體具有更高親合性以及更高選擇性作用的藥物。
已知的δ配體化合物為WO 97/11948等介紹的化合物。例如，WO 97/11948介紹了根據(jù)本發(fā)明通式(I)表示的化合物，其中R1為環(huán)丙基甲基，R2為羥基，R3為甲氧基，R10和R11相互連接構(gòu)成-O-，-Z-為-CH2CH2CH2-，m和n各自為0。在本發(fā)明中，R4和/或R5為羥基和/或氧代的引入可降低代謝率。這樣使得優(yōu)異的藥物效果能夠持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間，因此，可以降低用藥頻率。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明一個(gè)目的是提供δ鴉片樣受體的選擇性配體，它可以用做作止痛劑、鎮(zhèn)咳劑、免疫抑制劑或腦細(xì)胞保護(hù)藥，而沒(méi)有與μ和κ鴉片樣受體相關(guān)的嚴(yán)重副作用如藥物依賴性、抑制CNS或厭藥。
為了達(dá)到以上目的，本發(fā)明者作了大量研究。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)了對(duì)δ鴉片樣受體高選擇性作用的吲哚衍生物，因此完成了本發(fā)明。更具體地講，本發(fā)明提供通式(I)表示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包括這樣的化合物的藥物 其中R1為氫、C1-5烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、C5-7環(huán)烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7鏈烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)；R2為氫、羥基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；R3為氫、羥基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；-Z-為2-5個(gè)碳原子的連接；m為0-3的整數(shù)；n為0-10的整數(shù)；m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8，(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1-5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，在以上n個(gè)R5基團(tuán)中，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或在以上m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)中，兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或一個(gè)R4基團(tuán)和一個(gè)R5基團(tuán)可以相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷(其中m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)中至少一個(gè)應(yīng)當(dāng)為羥基或兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子應(yīng)當(dāng)構(gòu)成氧代氧原子)；R9為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C7-13芳烷基、C1-3羥基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定義同上；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-、-S-或-CH2-，或者R10為氫而R11獨(dú)立為氫、羥基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
本發(fā)明還提供一種作用于δ鴉片樣受體的藥物，所述藥物包括作為活性成分的通式(I)表示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文使用的“作用于δ鴉片樣受體的藥物”是指δ鴉片樣激動(dòng)劑或δ鴉片樣拮抗劑。
本文使用的C1-5烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C4-7環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基甲基和環(huán)己基甲基。C5-7環(huán)烯基烷基的實(shí)例包括環(huán)丁烯基甲基、2-環(huán)丁烯基乙基和3-環(huán)丁烯基丙基。C6-12芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和甲苯基。C7-13芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、萘基甲基和3-苯基丙基。C3-7鏈烯基的實(shí)例包括烯丙基、3-丁炔基和異戊二烯基。呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)的實(shí)例包括2-呋喃基甲基、2-(2-呋喃基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基和3-(2-呋喃基)丙基。噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)的實(shí)例包括2-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、1-(2-噻吩基)乙基和3-(2-噻吩基)丙基。C1-5烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。C2-5烷氧基的實(shí)例為除了甲氧基外的C1-5烷氧基的實(shí)例。C1-5脂族酰氧基的實(shí)例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和戊酰氧基。C7-13芳烷氧基的實(shí)例包括芐氧基、苯乙氧基和萘基甲氧基。
根據(jù)通式(I)表示的化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，R1為C4-7環(huán)烷基烷基和C3-7鏈烯基，更優(yōu)選C4-7環(huán)烷基烷基。另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)。
在以上優(yōu)選實(shí)例中，更優(yōu)選氫、C1-5烷基、C4-7環(huán)烷基甲基、C3-7鏈烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)。特別優(yōu)選氫、甲基、苯乙基、2-(2-呋喃基)乙基(呋喃-2-基-乙基)或2-(2-噻吩基)乙基(噻吩-2-基-乙基)，也特別優(yōu)選環(huán)丙基甲基。
R2優(yōu)選氫、羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選氫、羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R3優(yōu)選氫、羥基或乙酰氧基，特別優(yōu)選羥基。
-Z-優(yōu)選C2-5亞烷基。
R4和R5優(yōu)選氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1- 5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)。特別優(yōu)選氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥基甲基、羥基乙基、異硫氰酸根合、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；⒓籽趸谆?、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲?；?、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基。如果兩個(gè)連接到同一碳原子的R5基團(tuán)構(gòu)成氧代氧原子也為優(yōu)選的情況。兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或一個(gè)R4基團(tuán)和一個(gè)R5基團(tuán)可以優(yōu)選相互連接構(gòu)成至少一個(gè)與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。特別優(yōu)選的基團(tuán)構(gòu)成與環(huán)稠合的苯。
R9優(yōu)選氫、C1-5烷基、烯丙基或芐基，特別優(yōu)選氫或甲基。
R10和R11優(yōu)選相互連接構(gòu)成-O-，或R10優(yōu)選氫而R11為氫、羥基或甲氧基，特別優(yōu)選相互連接構(gòu)成-O-的基團(tuán)。
但是，本發(fā)明并不限制于這些情況。
根據(jù)本發(fā)明的通式(I)表示的吲哚衍生物為這樣的化合物其中m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)中至少一個(gè)為羥基，或兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子?；衔锏木唧w實(shí)例由以下的①、②和③表示。
①以化合物13作為實(shí)例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11與通式(I)中定義相同；一個(gè)R4基團(tuán)為羥基而剩余的0～2個(gè)R4基團(tuán)和0～10個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1-5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
②以化合物2為實(shí)例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11與通式(I)中定義相同；一個(gè)R5基團(tuán)為羥基而剩余0～9個(gè)R5基團(tuán)和0～3個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1-5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或者兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
③以化合物1為實(shí)例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11與通式(I)中定義相同；兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子而剩余0～8個(gè)R5基團(tuán)和0～3個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1-5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或者兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或者R4和R5相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
以上①的優(yōu)選示例為這樣的化合物其中R1為氫、C1-5烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、C3-7鏈烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)；R2為氫、羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3為氫、羥基或乙酰氧基；-Z-為C2-5亞烷基；一個(gè)R4基團(tuán)為羥基而剩余0～2個(gè)R4基團(tuán)和0～10個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1- 5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成至少一個(gè)與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷；R9為氫、C1-5烷基、烯丙基或芐基；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-或者R10為氫而R11為氫、羥基或甲氧基。特別優(yōu)選的化合物的示例為這樣的化合物其中R1為氫、甲基、環(huán)丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基-乙基或噻吩-2-基-乙基；R2為氫、羥基、乙酰氧基或甲氧基；R3為羥基；-Z-為C2-5亞烷基；一個(gè)R4為羥基而剩余0～2個(gè)R4基團(tuán)和0～10個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥基甲基、羥基乙基、異硫氰酸根合、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲?；?、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成與環(huán)稠和的苯；R9為氫或甲基；R10和R11互連接構(gòu)成-O-。
以上②的優(yōu)選示例為這樣的化合物其中R1為氫、C1-5烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、C3-7鏈烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)；R2為氫、羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3為氫、羥基或乙酰氧基；-Z-為C2-5亞烷基；一個(gè)R5基團(tuán)為羥基而剩余0～9個(gè)R5基團(tuán)和0～3個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1- 5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成至少一個(gè)與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷；R9為氫、C1-5烷基、烯丙基或芐基；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-或R10為氫而R11為氫、羥基或甲氧基。特別優(yōu)選的化合物的示例為這樣的化合物其中R1為氫、甲基、環(huán)丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2為氫、羥基、乙酰氧基或甲氧基；R3為羥基、-Z-為C2-5亞烷基；一個(gè)R5為羥基而剩余0～9個(gè)R5基團(tuán)和0～3個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥基甲基、羥基乙基、異硫氰酸根合、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯；R9為氫或甲基；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-。
以上③的優(yōu)選示例為這樣的化合物其中R1為氫、C1-5烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、C3-7鏈烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)；R2為氫、羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3為氫、羥基或乙酰氧基；-Z-為C2-5亞烷基；兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子而剩余0～8個(gè)R5基團(tuán)和0～3個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1-5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成至少一個(gè)與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷；R9為氫、C1-5烷基、烯丙基或芐基；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-或R10為氫而R11為氫、羥基或甲氧基。特別優(yōu)選的化合物的示例為這樣的化合物其中R1為氫、甲基、環(huán)丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2為氫、羥基、乙酰氧基或甲氧基；R3為羥基；-Z-為C2-5亞烷基；兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子而剩余0～8個(gè)R5基團(tuán)和0～3個(gè)R4基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥基甲基、羥基乙基、異硫氰酸根合、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲?；?、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯，R9為氫或甲基；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-。
應(yīng)該注意的是本發(fā)明并不限制于以上情況。
藥學(xué)上優(yōu)選的鹽的實(shí)例包括這樣的酸加成鹽無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽例如醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、戊二酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽和鄰苯二甲酸鹽；以及有機(jī)磺酸鹽例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽。雖然鹽并不限于這些實(shí)例，但是在這些鹽中優(yōu)選使用鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸性官能團(tuán)如羧基時(shí)，本發(fā)明化合物可以使用其堿金屬鹽或有機(jī)銨鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的代謝速率緩慢，因此能夠長(zhǎng)時(shí)間保持其杰出的藥效。
根據(jù)本發(fā)明在通式(I)表示的化合物中，R1為環(huán)丙基甲基、R2為羥基、R3為羥基、-Z-為亞丙基、m為1、n為0、R4為7’-羥基、R9為氫以及R10和R11相互連接構(gòu)成-O-的化合物(i)
命名為17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，7’，14b-三醇。
根據(jù)本發(fā)明在通式(I)表示的化合物中，R1為環(huán)丙基甲基、R2為羥基、R3為羥基、-Z-為亞丙基、m為0、n為2、兩個(gè)R5基團(tuán)為6’-氧代、R9為氫以及R10和R11相互連接構(gòu)成-O-的化合物(ii) 命名為17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-6’-氧代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1 ’6，7]嗎啡喃-3，14β-二醇。
根據(jù)本發(fā)明在通式(I)表示的化合物中，R1為環(huán)丙基甲基、R2為羥基、R3為羥基、-Z-為亞丙基、m為0、n為1、R5為6’α-羥基、R9為氫以及R10和R11相互連接構(gòu)成-O-的化合物(iii) 命名為17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’α，14β-三醇。
本發(fā)明化合物還包括通式(IA)代表的化合物 其中R1、R2和R3與通式(I)中的定義相同；R4、R4’、R5和R5’獨(dú)立為氫、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1- 5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)；R5和R5’連接到同一碳原子構(gòu)成氧代氧原子，或R4、R5’、R5和R5’中兩個(gè)基團(tuán)相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷，其中R4、R4’、R5和R5’中一個(gè)應(yīng)當(dāng)為羥基，或R5和R5’連接到同一碳原子應(yīng)當(dāng)構(gòu)成氧代氧原子。
根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)引入為R4和/或R5的羥基和/或氧代降低代謝速率。這使得長(zhǎng)時(shí)間保持優(yōu)異的藥效，因此可以減少用藥頻率。
通式(IA)表示的化合物的具體實(shí)例參見(jiàn)表1至表17。
表3

NA＝無(wú)法應(yīng)用％NU＝％晶片非均勻性表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表8、9、16和17中2-噻吩基乙基是指2-(2-噻吩基)乙基。
本發(fā)明化合物還包括通式(IB)表示的化合物

其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定義同上。
通式(IB)表示的化合物的具體實(shí)例見(jiàn)表18至表21。
表18

表19

表20

表21

根據(jù)本發(fā)明的化合物包括通式(I)表示的化合物，其中R4和R5相互連接構(gòu)成稠合環(huán)，還包括通式(IC)表示的化合物

其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定義同上。
通式(IC)表示的化合物的具體實(shí)例見(jiàn)表22至表25。
表22

表23

表24

表25

具體地講，根據(jù)本發(fā)明通式(I)表示的化合物可以用流程1所示方法制備。

流程1具體地講，本發(fā)明化合物可以如下獲得在含酸催化劑的溶劑中，使通式(II)表示的嗎啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11同通式(I)定義，與通式(III)表示的肼衍生物反應(yīng)，其中-Z-、m、n、R4和R5同通式(I)定義。
本流程可以使用的溶劑實(shí)例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；質(zhì)子惰性偶極溶劑例如DMF和DMSO；芳烴溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶劑例如乙醚、THF和DME；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及可以用作溶劑的有機(jī)酸例如乙酸和丙酸。在這些溶劑中，優(yōu)選醇溶劑例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；質(zhì)子惰性偶極溶劑例如DMF和DMSO；可以用作溶劑的有機(jī)酸例如乙酸和丙酸。特別優(yōu)選甲醇、乙醇、DMF和乙酸。
可以使用的酸催化劑實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸和氫碘酸；有機(jī)磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和樟腦磺酸；有機(jī)羧酸例如乙酸、乳酸、檸檬酸、乙二酸、戊二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、馬來(lái)酸、苯甲酸和鄰苯二甲酸(順帶提一句，盡管僅用有機(jī)羧酸反應(yīng)可能不會(huì)順暢地進(jìn)行，但是在這樣的情況下可以任選加入強(qiáng)酸作為助催化劑)；以及酸性離子交換樹(shù)脂。在這些酸催化劑中，優(yōu)選使用鹽酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和酸性離子交換樹(shù)脂。此外，反應(yīng)體系使用的酸催化劑相對(duì)于堿的總用量的當(dāng)量比例為1～30，優(yōu)選1～10。酸催化劑可以在將堿組分轉(zhuǎn)化為鹽后加入，或者可以按需要量加入反應(yīng)混合物。反應(yīng)溫度可以為0℃～300℃，優(yōu)選0℃～170℃。特別優(yōu)選25℃～120℃。
在根據(jù)本發(fā)明通式(I)表示的化合物中，通式(Ia)表示的化合物，其中兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子構(gòu)成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m同通式(I)定義；n為0～8的整數(shù)；-Z1-和-Z2-獨(dú)立為0～4個(gè)碳原子的連接(其中-Z1-和-Z2-的交叉連接碳原子總數(shù)為1～4))，通式(Ib)表示的化合物，其中一個(gè)R5基團(tuán)為羥基；(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、m、n、-Z1-和-Z2-定義同上)也可以按照流程2的方法制備。
流程2具體地講，在與流程1相同的反應(yīng)條件下，通式(II)表示的嗎啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定義同上，與通式(IIIa)表示的肼衍生物反應(yīng)，其中-Z1-、-Z2-、m、n、R4和R5定義同上；R12和R13可以是都為甲基或乙?；聂驶Ｗo(hù)基團(tuán)，或者R12和R13可以相互連接構(gòu)成1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷環(huán)，轉(zhuǎn)化為通式(IV)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、-Z1-和-Z2-定義同上，接著通常脫去羰基的保護(hù)。由此，可以獲得化合物(Ia)。當(dāng)R12和R13都為甲基或通過(guò)R12-R13鍵構(gòu)成1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷環(huán)時(shí)，脫去保護(hù)作用可以在含酸催化劑的溶劑如水或丙酮中進(jìn)行。當(dāng)R12和R13都為乙?；鶗r(shí)，脫去保護(hù)作用可以通過(guò)堿在溶劑中作用完成。
化合物(Ib)可以如下制備在溶劑中使常用還原劑對(duì)以上獲得的化合物(Ia)作用，因此使羰基轉(zhuǎn)化為羥基。還原劑實(shí)例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰和LS-selectride?？赡塬@得化合物(Ib)的α-羥基和β-羥基的混合物，可以用色譜法、重結(jié)晶等將它們彼此分離。
在根據(jù)本發(fā)明通式(I)表示的化合物中，通式(Ic)表示的化合物，其中兩個(gè)R5基團(tuán)連接到與吲哚苯環(huán)相鄰的碳原子構(gòu)成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和m同通式(I)定義；n為0～8的整數(shù)；-Z3-為C1-4連接)，以及通式(Id)表示的化合物，其中一個(gè)連接到與吲哚的苯環(huán)相鄰的碳原子的R5基團(tuán)為羥基，(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n和-Z3-定義同上)，它們也可以按照流程3所示的方法制備。
流程3具體地講，在與流程1相同的反應(yīng)條件下，使通式(II)表示的嗎啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定義同上，與通式(V)表示的肼衍生物反應(yīng)，其中m和R4定義同上。由此可以制備通式(VI)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m定義同上。
通式(VII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、-Z3-和m定義同上，R14為腈或CO2R15，其中R15為C1-5烷基，可以通過(guò)將化合物(VI)的氨基由常規(guī)烷基化而合成。烷基化實(shí)例包括由X-Z3-R14表示的烷基化劑，其中R14定義同上；-Z3-為1-4個(gè)可任選被n個(gè)R5基團(tuán)取代的碳原子的連接；X為氯代、溴代、碘代、TsO或MsO，或者由丙烯酸酯表示的烷基化劑(CH2＝CH-CO2R15，其中R15定義同上)與堿在溶劑中反應(yīng)的方法。在這樣的反應(yīng)中，可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四丁氯化基銨或三乙基芐基氯化銨)縮短反應(yīng)時(shí)間。
可以通過(guò)水解腈或酯使通式(VII)表示的化合物中的R14轉(zhuǎn)化為羧酸，由此獲得通式(VIII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11，-Z3-和m定義同上。
可以環(huán)化化合物(VIII)制備化合物(Ic)。環(huán)化可以由通常的Friedel-Crafts?；饔猛瓿?，實(shí)例包括以下兩種方法。具體實(shí)例包括(1)一種使甲磺酸和五氧化磷作用于化合物(VIII)的方法，(2)一種方法如下進(jìn)行先用乙二酰氯、亞硫酰氯等使羧酸化合物(VIII)轉(zhuǎn)化為?；?，然后使酸如氯化鋁作用于酰基氯。
更進(jìn)一步地，化合物(Id)可以如下制備使常規(guī)還原劑在溶劑中作用于化合物(Ic)，使羰基轉(zhuǎn)化為羥基。還原劑實(shí)例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰和LS-selectride?？赡塬@得化合物(Id)的α-羥基和β-羥基的混合物，可以用色譜法、重結(jié)晶等將它們彼此分離。
根據(jù)本發(fā)明在通式(I)表示的化合物中，通式(If)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11和n同通式(I)定義；R4同通式(I)定義或?yàn)闅洌琺個(gè)R4基團(tuán)中至少一個(gè)為羥基；-Z-為2-5個(gè)碳原子的連接；m為1～3的整數(shù)，也可以按照流程4所示的方法制備。
流程4具體地講，在與流程1相同的反應(yīng)條件下，通式(II)表示的嗎啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定義同上，與通式(IIIb)表示的肼衍生物反應(yīng)，其中-Z-、m、n、R4和R5定義同上；X1為甲氧基或溴代，合成通式(Ie)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n、-Z-和X1定義同上。隨后，將化合物(Ie)中X1轉(zhuǎn)化為羥基，由此制備化合物(If)。將X1轉(zhuǎn)化為羥基的方法實(shí)例包括當(dāng)X1為甲氧基時(shí)，一種方法是在溶劑如二甲基甲酰胺中使堿如CH3(CH2)2SK作用于化合物(Ie)，一種方法是在溶劑如二氯甲烷中使酸如BBr3作用于化合物(Ie)。當(dāng)X1為溴代時(shí)，使X1轉(zhuǎn)化為羥基方法的一個(gè)實(shí)例是如下的方法在溶劑如THF中，使有機(jī)鋰化合物如正丁基鋰作用于化合物(Ie)將X1轉(zhuǎn)化為鋰基，接著用硝基苯等將其氧化，由此使X1轉(zhuǎn)化為羥基。
根據(jù)本發(fā)明在通式(I)表示的化合物中，通式(Ig)表示的化合物，其中一個(gè)連接到與氮原子相鄰的碳原子的R5基團(tuán)為羥基(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11同通式(I)定義；-Z4-為1-4個(gè)碳原子的連接；m為0～3的整數(shù)；n為0～8的整數(shù))，也可以按照流程5所示方法制備。
流程5具體地講，在與流程1相同的反應(yīng)條件下，使通式(II)表示的嗎啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定義同上，與通式(IX)表示的肼衍生物反應(yīng)，其中m和R4定義同上，-Z4-為1-4個(gè)任選被n個(gè)R5基團(tuán)取代的碳原子的連接。由此，可以合成通式(X)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、-Z-、m和n定義同上。隨后，將化合物(X)的羥基氧化為醛。這就可以進(jìn)行環(huán)化作用，由此可以獲得化合物(Ig)?？梢詢?yōu)選使用的氧化作用實(shí)例為Swem氧化作用?？梢垣@得化合物(Ig)的α-羥基和β-羥基的混合物，可以用色譜法、重結(jié)晶等將它們相互分離。
根據(jù)本發(fā)明的通式(I)表示的吲哚衍生物用作藥物。具體地講，它可以用于作用于δ鴉片樣受體的藥物，即δ鴉片樣受體激動(dòng)劑或δ鴉片樣受體拮抗劑。由于根據(jù)本發(fā)明的化合物選擇性地作用于δ鴉片樣受體，它可以用作不會(huì)產(chǎn)生μ或κ鴉片樣受體的副作用(例如藥物依賴性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厭藥或擬精神病作用)的藥物，例如止痛劑、鎮(zhèn)咳劑、免疫抑制劑或腦細(xì)胞保護(hù)劑。
當(dāng)本發(fā)明化合物在臨床實(shí)踐中用作藥物例如止痛劑、鎮(zhèn)咳劑、免疫抑制劑或腦細(xì)胞保護(hù)劑時(shí)，所述藥物可以為游離堿或其鹽本身?；蛘?，可以適當(dāng)混合添加劑例如賦形劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑、增溶劑、乳化劑、稀釋劑或等滲劑。劑型實(shí)例包括口服制劑例如片劑、膠囊劑、粒劑、粉劑或糖漿劑；胃腸外制劑例如注射劑、栓劑或液態(tài)藥；局部用藥如軟膏劑、乳膏劑、貼劑等。根據(jù)本發(fā)明，涉及δ鴉片樣受體的藥物(例如例如止痛劑、鎮(zhèn)咳劑、免疫抑制劑或腦細(xì)胞保護(hù)劑)包括上述活性成分，用量?jī)?yōu)選0.00001～90％(重量)、更優(yōu)選0.0001～70％(重量)?？梢愿鶕?jù)癥狀、年齡、體重、用藥方法等適當(dāng)選擇用量。在為注射劑情況下，活性成分用量為0.1μg～1g/天/成人，為口服制劑時(shí)1μg～10g/天/成人。這些制劑可以按一次劑量或若干分劑量用藥。
本說(shuō)明書(shū)包括日本專利申請(qǐng)第2000-356382號(hào)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的部分或全部?jī)?nèi)容，它是本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)文獻(xiàn)。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式在下文根據(jù)實(shí)施例更具體地介紹本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不是用于限制本發(fā)明的技術(shù)范圍。
17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-6’-氧代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，14β-二醇1將環(huán)丙甲羥二氫嗎啡酮苯甲酸鹽(4.33g，14.4mmol)和1-氨基-4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-6-氟代-1，2，3，4-四氫喹啉1a(3.3g，1eq)在乙酸(60mL)中混合，混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液逐滴傾入氯仿(300mL)和10％氫氧化鈉水溶液(500mL)的混合物，將其冷卻至0℃。分出有機(jī)相，用氯仿(200mL×5)萃取水相。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后濃縮。所得粗制產(chǎn)物包含已經(jīng)在6’位除去縮酮的酮類(lèi)化合物，將此產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(DM 1020，F(xiàn)ujiSilysia，60g；氯仿/甲醇＝50/1→30/1)提純。由此獲得640mg目標(biāo)產(chǎn)物。
[實(shí)施例2和3]17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’α，14β-三醇2·苯甲酸鹽和17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]-嗎啡喃-3，6’β，14β-三醇3·甲磺酸鹽將17-環(huán)丙基甲基-4，5α-橋氧-3-甲氧基-6-氧代嗎啡喃-14β-醇2a(17g，47.8mmol)、4-氟代苯基肼鹽酸鹽(1.8g，1eq)和甲磺酸(4.6g，1eq)在乙醇(220mL)中混合，混合物加熱回流14小時(shí)。冷卻后，加入10％氫氧化鈉水溶液(60mL)，過(guò)濾收集沉淀。所得粗制產(chǎn)物用四氫呋喃(150mL)和乙醇(200mL)的混合溶劑重結(jié)晶純化。由此獲得17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]嗎啡喃-14β-醇2b(18g，收率90％)。
將2b(5.5mg，12.7mmol)和3-溴代丙腈(3.4g，2eq)在苯(80mL)中混合，向其中加入溶于蒸餾水(14g)中的氫氧化鈉(13g，25eq)。加入四丁基氯化銨(1.8g，0.5eq)，混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻后，加入蒸餾水(100mL)，將液體分離，用氯仿(100mL×3)萃取。產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。所得粗制產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶純化。由此獲得1’-(2-氰基乙基)-17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’6，7]嗎啡喃-14β-醇2c(5.7g，收率91％)。
將2c(5.7g)和氫氧化鈉(9.2g)在四氫呋喃(200mL)、乙醇(100L)和蒸餾水(50mL)的混合物中混合，混合物在85℃攪拌44小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)溶液傾入乙酸乙酯(300mL)和飽和鹽水(100mL)的混合物，將液體分離，有機(jī)相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。由此獲得1’-(2-羧基乙基)-17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]嗎啡喃-14β-醇2d(定量)。
將2d(1g，1.64mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(10mL)，緩慢滴加乙二酰二氯(0.5mL，2.5eq)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入二甲基甲酰胺(0.01mL)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后濃縮反應(yīng)溶液。加入硝基苯(10mL)和無(wú)水氯化鋁(547mg，2.5eq)，將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，緩慢滴加蒸餾水(1mL)，將反應(yīng)溶液傾入氯仿(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)的混合物，將液體分離，有機(jī)相用Celite過(guò)濾。將蒸餾水(100mL)加入到此溶液，將液體分離，用氯仿萃取(100mL×3)。濃縮所得產(chǎn)物后，加入乙酸乙酯(200mL)和甲磺酸(236mg)，將液體分離。有機(jī)相用蒸餾水萃取后，將乙酸乙酯(300mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液加入以堿化溶液。將液體分離，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮獲得17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-14β-醇2e(690mg，收率84％)。
將2e(11.7g，23.4mmol)溶于四氫呋喃(50mL)和甲醇(150mL)，在0℃加入硼氫化鈉(2.7g，3eq)。攪拌30分鐘后，加入蒸餾水(200mL)和氯仿(400mL)以分離液體，然后用氯仿(200mL×1)萃取。產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。所得粗制產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(硅膠7734，Merck，600g；氯仿/甲醇＝70/1→20/1)提純。由此獲得4.7g低極性組分17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-6’α，14β-二醇2f，2.9g高極性組分17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-6’β，14β-二醇3f。
將2f(4.7g，9.3mmol)和正丙硫醇(5.1mL，6eq)在二甲基甲酰胺(70mL)中混合，向其中加入叔丁醇鉀(5.7g，5eq)，將混合物在135℃攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到甲苯(200mL)和蒸餾水(200mL)的混合物，向其中加入甲磺酸(5g)，然后攪拌混合物。其后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到水相被堿化。將液體分離，用甲苯(200mL×3)萃取，有機(jī)相用蒸餾水(200mL×2)洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥，濃縮。所得粗制產(chǎn)物用THF重結(jié)晶純化。由此獲得3.47g目標(biāo)產(chǎn)物的游離堿形式。將此產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，加入苯甲酸(1eq)的乙酸乙酯溶液，蒸餾除去溶劑。將所得產(chǎn)物懸浮于乙醚，過(guò)濾收集，由此獲得目標(biāo)產(chǎn)物2·苯甲酸鹽。同樣，3f作為初始原料替代2f獲得3。將此產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽，獲得目標(biāo)產(chǎn)物3·甲磺酸鹽。
[實(shí)施例4和5]17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’α，14β-三醇4和17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’β，14β-三醇5根據(jù)實(shí)施例2和3介紹的方法合成目標(biāo)產(chǎn)物。用17-烯丙基-4，5α-橋氧-3-甲氧基-6-氧代嗎啡喃-14β-醇4a和4-氟代苯基肼鹽酸鹽作為初始原料獲得17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]嗎啡喃-14β-醇4b。
將4b(17.8g，41.2mmol)、丙烯酸乙酯(10g，2eq)、四丁基氯化銨(16g，0.5eq)和碳酸鉀(17g，3eq)與乙腈(450mL)混合物，混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾分離出不溶物，然后濃縮濾液。濃縮液溶于氯仿(350mL)后，加入蒸餾水(250mL)用于液體分離，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，接著濃縮。由此獲得17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-1’(乙氧基羰基乙基)-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-嗎啡喃-14β-醇4c。
使氫氧化鈉用于4c(2.2g)水解。由此獲得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-嗎啡喃-14β-醇4d。
乙二酰二氯作用于4d，緊接著使氯化鋁作用其上。由此獲得17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-6’-氧代-3-甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-14β-醇4e。
使硼氫化鈉用于4e還原。由此獲得17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-6’α，14β-二醇4f和17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-6’β3，14β-二醇5f。
使正丙硫醇和叔丁醇鉀作用于4f獲得目標(biāo)產(chǎn)物4。同樣，用5f替代4f作為初始原料獲得目標(biāo)產(chǎn)物5。
[實(shí)施例6和7]6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’α，14β-三醇6·苯甲酸鹽和6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’β，14β-三醇7·苯甲酸鹽根據(jù)實(shí)施例4和5介紹的方法合成目標(biāo)產(chǎn)物。使用4，5α-橋氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃-14β-醇作為初始原料獲得6和7。將這些物質(zhì)轉(zhuǎn)化為苯甲酸鹽獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
[實(shí)施例8和9]6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]-嗎啡喃-3，6’α，14β-三醇8和6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’β，14β-三醇9將4(9.0g，19mmol)和氯代三(三苯基膦)銠(5.0g)在乙腈(300mL)和蒸餾水(100mL)中混合，混合物加熱回流4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，濃縮液用硅膠柱色譜法(硅膠NH-DM 1020，F(xiàn)uji Silysia，400g；氯仿/甲醇＝25/1)提純。所得產(chǎn)物用甲醇/氯仿重結(jié)晶純化獲得目標(biāo)產(chǎn)物8。同樣，用5替代4作為初始原料獲得目標(biāo)產(chǎn)物9。
[實(shí)施例10和11]6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-17-苯乙基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’α，14β-三醇10·酒石酸鹽和6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-17-苯乙基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，6’β，14β-三醇11·酒石酸鹽根據(jù)實(shí)施例4和5介紹的方法，用4a和苯基肼作為初始原料獲得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]嗎啡喃-14β-醇10a。
將10a(2.5g，4.9mmol)、5％鈀/炭(水含量50％，375mg)和乙酸(0.6mL)在乙醇(60mL)和蒸餾水(15mL)中混合，混合物加熱回流24小時(shí)。用Celite過(guò)濾反應(yīng)溶液，將碳酸氫鈉水溶液和氯仿加入濾液，將液體分離。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾并濃縮。由此獲得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’6，7]嗎啡喃-14β-醇10b(定量)。
將10b(2.3g，4.9mmol)、苯基乙醛(50％異丙醇，2.3g)、乙酸(0.33mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.1g)在無(wú)水THF(50mL)中混合，混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將丙酮和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液，用氯仿萃取。所得產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮液用硅膠柱色譜法(硅膠7734，Merck，氯仿/甲醇＝100/1→75/1)提純。由此獲得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-17-苯乙基-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-嗎啡喃-14β-醇10c。
根據(jù)實(shí)施例4和5介紹的方法，10c替代4c用作初始原料獲得6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-17-苯乙基-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-14β-醇10d。更進(jìn)一步，根據(jù)實(shí)施例4和5介紹的方法，10d用作初始原料獲得10和11。將這些產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酒石酸的鹽獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
[實(shí)施例12]6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-17-苯乙基-6’-氧代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，14β-二醇12·甲磺酸鹽將實(shí)施例10介紹的中間體10d(120mg，0.23mmol)、原甲酸甲酯(0.6mL)和對(duì)甲苯磺酸(51mg)在甲醇(6mL)中混合，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液，用氯仿萃取。所得產(chǎn)物用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。由此獲得6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-17-苯乙基-3，6’，6’-三甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-14β-醇12a(定量)。
將12a(99mg，0.17mmol)和正丙硫醇(0.15mL)在二甲基甲酰胺(4mL)中混合，在其中加入叔丁醇鉀(158mg)，混合物在130℃攪拌19小時(shí)。冷卻后，加入1N鹽酸(2mL)，攪拌混合物。向其中加入碳酸氫鈉水溶液，用甲苯萃取，有機(jī)相用蒸餾水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。所得粗制產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(硅膠7734，Merck，氯仿/甲醇＝200/1→50/1)提純獲得12。將此化合物用甲磺酸轉(zhuǎn)化為鹽獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
[實(shí)施例13]17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，7’，14β-三醇13·甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)施例1介紹的合成吲哚的方法，用環(huán)丙羥二氫嗎啡酮苯甲酸鹽和1-氨基-6-氟代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉13a作為初始原料獲得17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-7’-甲氧基-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，14β-二醇13b。
將13b(400mg，0.79mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(5mL)，在0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，4.9ml，4.9mmol)，混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，在0℃加入28％氨水(10mL)，將混合物攪拌30分鐘。將混合轉(zhuǎn)移到氯仿(100mL)和蒸餾水(70mL)的混合物，將液體分離。用氯仿萃取水相，然后收集有機(jī)相，接著干燥并濃縮。所得產(chǎn)物用硅膠柱提純獲得222mg目標(biāo)產(chǎn)物的游離堿。將產(chǎn)物溶于氯仿和甲醇，加入甲磺酸(1eq)，蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物懸浮于乙醚，過(guò)濾收集，由此獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
實(shí)施例1417-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-4，5α-橋氧-8’-氟代-5’，6’-二氫-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]嗎啡喃-3，9’，14β-三醇14·甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)施例13介紹的方法合成目標(biāo)產(chǎn)物。用1-氨基-6-氟代-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉替代13a作為初始原料。由此獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明以上施實(shí)例的化合物的物理化學(xué)性質(zhì)參見(jiàn)下表。
表26

表27

表28

表29

表30
鴉片樣物質(zhì)活性利用小鼠輸精管(MVD)，檢驗(yàn)化合物對(duì)鴉片樣受體激動(dòng)劑即嗎啡(μ)、DPDPE(δ)和U50，488H(κ)的拮抗作用。
雄性ddy種小鼠用于本實(shí)驗(yàn)。從小鼠分離的各輸精管懸掛于Magnus管，該管保持在37℃，充滿Krebes-Henseleit溶液(NaCl 118mM；KCl 4.7mM；CaCl22.5mM；KH2PO41.1mM；NaHCO325mM；葡萄糖11mM)，并且充入5％二氧化碳和95％氧。通過(guò)上部和下部的環(huán)形鉑電極以0.1Hz和5.0mS進(jìn)行電刺激。用Isometric Transducer在多種波動(dòng)描記器記錄組織收縮。
嗎啡、DPDPE和U50，488H以累積方式加入以測(cè)定IC50值(50％抑制電刺激引起的收縮的濃度)。接著，將10nM樣本化合物加入預(yù)先準(zhǔn)備的體系，20分鐘后，將嗎啡、DPDPE和U50，488H以累積方式加入。根據(jù)以上步驟，測(cè)定在含樣品化合物的嗎啡、DPDPE和U50，488H的IC50值與不含樣品化合物的相應(yīng)IC50值的比值，然后根據(jù)Schild等的方法計(jì)算PA2值(Schild，H.O.，Br.J.Pharamacol.Chemother.4，277(1949))。所得結(jié)果見(jiàn)下表。
表31對(duì)鴉片樣受體拮抗作用測(cè)試結(jié)果pA2化合物μ δ κ3 N.D. 8.4 N.DN.D.因?yàn)榛衔锊黄疝卓棺饔?，所以不能檢測(cè)到pA2值。
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工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明化合物對(duì)δ鴉片樣受體選擇性作用具有很高親合力。因此，它可以用作沒(méi)有任何副作用(例如藥物依賴性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厭藥或擬精神病作用)的藥物例如止痛劑、鎮(zhèn)咳劑、免疫抑制劑或腦細(xì)胞保護(hù)劑。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)表示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫、C1-5烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、C5-7環(huán)烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7鏈烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)；R2為氫、羥基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；R3為氫、羥基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；-Z-為2-5個(gè)碳原子的連接；m為0-3的整數(shù)；n為0-10的整數(shù)；m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立為氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p為0-5的整數(shù)；R6為氫或C1-5烷基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-5烷基或C4-7環(huán)烷基烷基)，在n個(gè)R5基團(tuán)中，兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子形成氧代氧原子，或在m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)中，兩個(gè)相鄰R4基團(tuán)、兩個(gè)相鄰R5基團(tuán)或R4和R5可以相互連接構(gòu)成與環(huán)稠合的苯、吡啶、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷，其中m個(gè)R4基團(tuán)和n個(gè)R5基團(tuán)中至少一個(gè)應(yīng)當(dāng)為羥基，或兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子應(yīng)當(dāng)形成氧代氧原子；R9為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C7-13芳烷基、C1-3羥基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定義同上；R10和R11相互連接構(gòu)成-O-、-S-或-CH2-，或R10為氫而R11為氫、羥基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
2.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中R3為氫、羥基或乙酰氧基。
3.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中R3為羥基。
4.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中R1為C4-7環(huán)烷基烷基或C3-7鏈烯基。
5.權(quán)利要求4的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中R1為環(huán)丙基甲基。
6.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中R1為氫、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分為C1-5)。
7.權(quán)利要求6的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中R1為氫、甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基。
8.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中兩個(gè)R5基團(tuán)連接到同一碳原子形成氧代氧原子。
9.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中m個(gè)R4基團(tuán)中至少一個(gè)為羥基。
10.權(quán)利要求1的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由通式(I)表示，其中n個(gè)R5基團(tuán)中至少一個(gè)為羥基。
11.一種藥物，該藥物包含權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種作用于δ鴉片樣受體的藥物，該藥物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
通式(I)表示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及包括所述化合物的藥用組合物(特別是δ鴉片樣受體激動(dòng)劑)其中R
文檔編號(hào)A61K31/485GK1486321SQ01822112
公開(kāi)日2004年3月31日 申請(qǐng)日期2001年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者坂見(jiàn)敏, 前田至幸, 河合孝治, 青木拓實(shí), 上野新也, 也, 實(shí), 幸, 治 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社