專利名稱：用于治療與paar有關(guān)的疾病的噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新穎的化合物，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及激活人過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體(“hPPARs”)的化合物。本發(fā)明還涉及制備該化合物的方法，它們?cè)卺t(yī)學(xué)中的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物，以及用于預(yù)防和治療PPAR介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法。
人們已發(fā)現(xiàn)幾種獨(dú)立的危險(xiǎn)因子與心血管病有關(guān)。這包括高血壓，血纖蛋白原增多，甘油三酯含量高，高LDL膽固醇，高總膽因醇，以及HDL膽固醇含量低。HMG CoA還原酶抑制劑(“他汀類藥物”)可用于治療以LDL-c含量高為特征的病癥。業(yè)已表明，對(duì)于某些患者，特別是LDL-c含量正常的患者，降低LDL-c不足以減小心血管病的危險(xiǎn)。這一群體被確認(rèn)為具有低HDL-c的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。藥物治療尚未能成功地應(yīng)付與低HDL-c水平有關(guān)的心血管病危險(xiǎn)性增高(即，目前市場(chǎng)上還沒(méi)有可用于提高HDL-c的藥物)。(Bisgaier，C.L；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X綜合癥(包括代謝綜合癥)被大致地定義成各種異常的集合，包括高胰島素血，肥胖癥，甘油三酯、尿酸、血纖蛋白原、小而密的LDL顆粒及纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)含量高，以及HDL-c含量低。
NIDDM(非胰島素依賴性糖尿病)被稱作為胰島素抵抗，它又通過(guò)骨骼肌引起反常的葡萄糖輸出和葡萄糖攝取減少。這些因素最終導(dǎo)致葡萄糖耐量受損(IGT)和高胰島素血。
過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)是孤獨(dú)基因受體，屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子的類固醇/類視色素受體超家族。例如見(jiàn)Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，pp 235-241(1997)和Willson，T.M.等，J.Med.Chem.，43，p 527-549(2000)。激動(dòng)劑配體與受體的結(jié)合引起了被PPAR靶基因編碼的MRNA表達(dá)水平的變化。
已經(jīng)分離出三種哺乳動(dòng)物的過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體，稱為PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ(也稱作NUC1或PPAR-β)。這些PPAR通過(guò)與稱作PPAR反應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。至今，在一些調(diào)節(jié)脂代謝作用的基因編碼蛋白的增強(qiáng)子中鑒定出PPRE，說(shuō)明PPAR在脂肪形成的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大和脂質(zhì)穩(wěn)衡過(guò)程中起關(guān)鍵作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab 291-296，4(1993))。
現(xiàn)已報(bào)道，噻唑烷二酮是PPAR-γ的強(qiáng)有力的和選擇性的激活劑并且直接與PPAR-γ受體結(jié)合(J.M.Lehmann等，J.Bilo.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPAR-γ是噻唑烷二酮治療作用的可能目標(biāo)的證據(jù)。
核受體PPAR-γ的激活物，例如曲格列酮，已在臨床中顯示出增強(qiáng)胰島素作用，降低血清葡萄糖，并對(duì)降低II型糖尿病患者的血清甘油三酯水平有小的但明顯的作用。例如見(jiàn)，D.E.Kelly et al.，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson et al.，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger et al.，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
這種甘油三酯降低作用的機(jī)理看來(lái)主要是由于引入脂蛋白脂酶(LPL)基因表達(dá)提高了對(duì)很低密度脂蛋白(VLDL)的清除。例如見(jiàn)，B.Staels等，Arterioscler，Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，(1997)。
貝特類藥物可以降低血清甘油三酯20-50％，降低LDLC 10-15％，使LDL顆粒大小由更易致動(dòng)脈粥樣硬化的小而密顆粒向正常的致密LDL移動(dòng)，并增加HDLC 10-15％。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，貝特類藥物對(duì)血清脂質(zhì)的作用是通過(guò)激活PPAR-α介導(dǎo)的。例如見(jiàn)B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPAR的激活引起那些提高脂肪酸分解代謝并減少肝中的脂肪酸從頭合成的酶的轉(zhuǎn)錄，結(jié)果減少了甘油三酯合成和VLDL的產(chǎn)生/分泌。此外，PPAR-α激活減少了apo C-III的產(chǎn)生。作為L(zhǎng)PL活性抑制劑的apo C-III的減少增強(qiáng)了VLDL的清除。例如見(jiàn)J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl)，(1996)。
一些激活PPAR或與一種或多種PPAR相互作用的化合物已在動(dòng)物模型中用于調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇含量。例如見(jiàn)，美國(guó)專利5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)，以及PCT出版物WO 97/28149(Leibowitz等)和WO 99/04815(Shimokawa等)。在最近一篇報(bào)道中(Berger等，J.Biol.Chem.1999，Vol.274，pp.6718-6725)提到，PPAR-δ的激活看來(lái)對(duì)于葡萄糖或甘油三酯水平無(wú)調(diào)節(jié)作用。
因此，本發(fā)明提供了一種式I化合物及其可藥用的鹽和溶劑化物及可水解的酯。
其中R1和R2獨(dú)立地是H或C1-3烷基，或者R1與R2可以和它們所鍵合的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)烷基環(huán)，而且R1和R2中至少一個(gè)必須不是H；X2是O、S或(CR10R11)n，其中n是1或2，R10和R11獨(dú)立地是H、氟或C1-6烷基；R3、R4和R5獨(dú)立地是H，C1-3烷基，OCH3，CF3，烯丙基或鹵素；Y和Z中的一個(gè)是N，另一個(gè)是S或O；R6和R7獨(dú)立地是H，苯基，芐基，氟，OH，C1-6烷基，烯丙基，或者R6和R7可以與它們所鍵合的碳原子一起形成一個(gè)羰基；R9是H，CF3或C1-6烷基；各R8獨(dú)立地是CF3，C1-3烷基，OCH3或鹵素；Y是0、1、2、3、4或5。
在另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了一種用于預(yù)防或治療被一種或多種人類PPAR-α，γ或δ(“hPPAR”)介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，該方法包括施用治療有效數(shù)量的本發(fā)明化合物。hPPAR介導(dǎo)的疾病或癥狀包括血脂異常(包括伴生性糖尿病血脂異常和混合型血脂異常)，X綜合癥(如在本申請(qǐng)中定義的，這包括代謝綜合癥)，心力衰竭，高膽固醇血，心血管病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化和高甘油三脂血)，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血，炎癥，上皮增殖過(guò)多癥(包括濕疹和牛皮癬)，以及與肺和腸有關(guān)的病癥及患有例如肥胖、厭食-貪食癥、神經(jīng)性厭食癥等病癥的個(gè)體的食欲及進(jìn)調(diào)節(jié)。特別是，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防糖尿病和心血管病癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、高甘油三脂血和混合型血脂異常。
在另一方面，本發(fā)明提供了含有一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，該化合物優(yōu)選與可藥用的稀釋劑或載體組合。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療，特別是用于人用藥物的一種本發(fā)明化合物。
在又一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制造用于治療hPPAR介導(dǎo)的疾病或癥狀的藥物方面的應(yīng)用。
本文所用的“本發(fā)明化合物”一詞，是指式(1)化合物或其可藥用的鹽，或溶劑化物，或可水解的酯。
雖然可水解的酯被包括在本發(fā)明范圍中，但優(yōu)選的是酸，因?yàn)閿?shù)據(jù)表明，盡管酯是可用的化合物，但實(shí)際上活性化合物可能是其水解成的酸。容易水解的酯能在試驗(yàn)條件下或在體內(nèi)產(chǎn)生羧酸。通常羧酸在結(jié)合試驗(yàn)及瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中都具有活性。而酯通常結(jié)合不好，但在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中具有活性，這可能是由于水解。優(yōu)選的可水解的酯是C1-6烷基酯，其中烷基可以是直鏈或支鏈。更優(yōu)選的是甲酯或乙酯。
優(yōu)選R1和R2中至少一個(gè)是CH3，更優(yōu)選R1和R2都是CH3；優(yōu)選X2是O、S或C(R10R11)，最優(yōu)選X2是O或S；優(yōu)選R3是CH3；優(yōu)選R4和R5獨(dú)立地是H或甲基；優(yōu)選Z是N；優(yōu)選Y是S；優(yōu)選R10和R11是H；優(yōu)選R9是CH3；優(yōu)選R6是H、CH3、CH2CH3或烯丙基，最優(yōu)選R6是H、CH3或CH2CH3；優(yōu)選R7是H；優(yōu)選各R8獨(dú)立地是F或CF3；優(yōu)選Y是1或2。當(dāng)Y是2時(shí)，優(yōu)選取代基中一個(gè)是鹵素，另一個(gè)是CF3。當(dāng)Y是1時(shí)，優(yōu)選該取代基是在環(huán)上的對(duì)位。
以上對(duì)于各個(gè)變量分別列出了各變量的優(yōu)選基團(tuán)，本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括式(1)中幾個(gè)變量或每個(gè)變量都選自對(duì)于各變量?jī)?yōu)選的、更優(yōu)選的或者最優(yōu)選的基團(tuán)的那些化合物。
優(yōu)選的式(1)化合物包括
2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基}乙氧基}苯氧基)乙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-(4-{環(huán)戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙酸(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸，2-(4-{環(huán)戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸。
最優(yōu)選的式1化合物包括2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在式(1)化合物中存在立體異構(gòu)中心。因此，本發(fā)明包括式(1)的所有可能的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，而且不僅包括外消旋化合物，而且也包括這些異構(gòu)體的各種外消旋形式、富集形式或純化形式。在予期式(1)化合物是單個(gè)對(duì)映體時(shí)，它可以通過(guò)將最終產(chǎn)物拆分得到，或者使用旋光性催化劑或催化體系，用旋光配位體或立體異構(gòu)純起始物或任何方便的中間體，通過(guò)立體特異性合成得到。最終產(chǎn)物、中間體或起始物的拆分可以用本領(lǐng)域已知的任何合適方法得到。例如見(jiàn)，E.L.Eliel的Stereochemistry of CarbonCompounds(碳化合物的立體化學(xué))(Mcgraw Hill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents(拆分試劑表)。此外，在式(1)化合物可能有互變異構(gòu)體的情形，本發(fā)明將包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。特別是，在很多本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，R6和R7所鍵合的碳原子是手性的。一些這樣的手性化合物在各種PPAR受體處的活性隨S和R異構(gòu)體而變。這些異構(gòu)體中哪些是優(yōu)選的取決于對(duì)該化合物要求的具體用途。換言之，即使是同一化合物，也可能對(duì)于某些應(yīng)用S異構(gòu)體是優(yōu)選的，而對(duì)另一些應(yīng)用則優(yōu)選R異構(gòu)體。
式(1)的hPPAR激動(dòng)劑可以是僅僅一種類型的激動(dòng)劑(“選擇性激動(dòng)劑”)，對(duì)于兩種PPAR亞型的激動(dòng)型(“雙重激動(dòng)劑”)，或是所有三種亞型的激動(dòng)劑(“全面激動(dòng)劑”)。這里所說(shuō)的“激動(dòng)劑”，“激活化合物”或“激活物”等，是指在下述的結(jié)合性試驗(yàn)中對(duì)于相關(guān)的PPAR(例如hPPAR-δ)的pKi至少為6.0、優(yōu)選至少為7.0的那些化合物，而且在下述的轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中，與所示的適當(dāng)正對(duì)照相比，這些化合物在10-5M或更低的濃度下能激活相關(guān)PPAR的至少50％。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的激動(dòng)劑在相關(guān)的轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中，在10-6M或更低的濃度激活至少一種人PPAR的50％。式(1)化合物優(yōu)選是hPPAR激動(dòng)劑，更優(yōu)選該化合物是hPPAR-δ激動(dòng)劑，最好是hPPAR-δ和hPPAR-α的雙重激動(dòng)劑，或是全面激動(dòng)劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)理解，本發(fā)明化合物也可以以其可藥用鹽或溶劑化物的形式使用。式(1)化合物的生理上可接受的鹽包括由可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)鹽，以及季銨酸加成鹽。合適的酸式鹽的更具體的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、丙二酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋(píng)果酸、Steroicacid、丹寧酸等的鹽。其它的鹽，例如草酸，雖然它們本身不是可藥用的，但可用來(lái)制備能作為獲得本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的中間體的鹽。合適的堿式鹽的更具體的實(shí)例包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因鹽。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)人員將會(huì)理解，很多有機(jī)化合物能夠與它們?cè)谄渲蟹磻?yīng)或從中沉淀或結(jié)晶的溶劑形成復(fù)合物。這些復(fù)合物被稱作“溶劑化物”。例如，與水的復(fù)合物稱作“水合物”。式(I)的溶劑化合物屬于本發(fā)明的范圍。今后凡提到本發(fā)明的化合物均包括式(1)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物。
本發(fā)明化合物及其可藥用的衍生物可方便地以藥物組合物的形式服用。這些組合物可以方便地以與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑的混合物的形式按常規(guī)方式使用。
雖然本發(fā)明化合物可以以化學(xué)物質(zhì)原樣形式用于治療性給藥，但該活性組分最好是以藥物制劑的形式存在。載體必須是“可接受的”，這意味著它與制劑中的其它組分相容，而且對(duì)服藥者無(wú)害。
因此，本發(fā)明還提供一種藥物制劑，其中含有一種式(1)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及一種或多種可藥用的載體和任選存在的其它治療和/或預(yù)防性組分。
制劑包括適合口服、腸道外(包括皮下，例如注射或貯庫(kù)片劑，皮內(nèi)，鞘內(nèi)，肌內(nèi)，例如貯庫(kù)劑，和靜脈內(nèi))，直腸和局部(包括經(jīng)皮、口含和舌下)給藥的制劑，最合適的途徑可能取決于例如服藥者的狀況和病癥。制劑可以方便地以單位劑型存在，并且可以用制藥領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。所有這些方法都包括使化合物(“活性組分”)與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體混合。通常，制劑的制備方法是使活性組分與液體載體或細(xì)分的固體載體或與二者一起均勻和充分地混合，然后若有需要，使產(chǎn)物成形，制成所要的制劑。
適合口服的制劑可以以分離單元的形式存在，例如膠囊，扁囊劑或片劑(例如可咀嚼的片劑，特別是用于兒科給藥)，各含預(yù)定數(shù)量的活性組分；作為粉劑或粒劑；作為在水基液體或非水液體中的溶液或懸浮液；或作為油/水乳狀液或水/油乳狀液。活性組分也可以以大丸劑、舐劑或糊劑的形式存在。
片劑可以通過(guò)壓制或模制來(lái)制得，可任選地有一種或多種輔助組分。壓制的片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)械中壓制自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)的活性組分來(lái)制備，該活性組分可任選地與其它常規(guī)賦形劑混合，例如粘合劑(如，糖漿、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(如，乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)、潤(rùn)滑劑(如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如，土豆淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤(rùn)濕劑，例如十二烷基硫酸鈉。模制的片劑是在合適的機(jī)械中將用惰性液體稀釋劑濕化的粉狀化合物模制得到。片劑可以任選地是包衣的或刻痕的，并可配制成能緩慢釋放或可控釋放其中的活性組分。片劑可以按照本領(lǐng)域熟知的方法包衣。
或者，可以將本發(fā)明化合物摻入到口服液體制劑中，例如水基或油基懸浮劑，溶液劑，乳液劑，糖漿劑或酏劑。另外，含這些化合物的制劑可以是用其在使用前與水或其它合適載液重組的干燥產(chǎn)品。這類液體制劑中可以含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑(如山梨醇漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂肪鋁凝膠或氫化的食用油脂)；乳化劑(例如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)；非水載液(可以包括食用油，例如杏仁油、分級(jí)的椰子油、油基酯、丙二醇或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。這些制劑也可以配制成栓劑，含有常規(guī)的栓劑基料，例如可可脂或其它甘油酯。
用于腸道外給藥的制劑包括水基和非水的滅菌注射液，它們可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定服藥者血液等滲透壓的溶質(zhì)成分；以及水基和非水的滅菌懸浮液，它們可以含有懸浮劑和增稠劑。
制劑可以裝在單劑量或多劑量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶，也可以是在冷凍干燥(凍干的)條件下貯存，只需在使用前的即刻加入滅菌的液體載體，例如注射用水。即席使用的注射液和懸浮液可以由先前所述各種滅菌的粉劑、顆粒劑和片劑制備。
用于直腸給藥的制劑可以是用常用的載體(例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇)制成的栓劑。
用于在口中局部給藥(例如口含或舌下給藥)的制劑，包括在增味基料(例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性組分的錠劑，和在基料(例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中含有活性組分的軟錠劑。
這些化合物也可以配制成貯庫(kù)制劑。這種長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi)植入)或肌內(nèi)注射方式給藥。例如，可以將化合物與合適的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如以在可藥用油中的乳狀液的形式)或離子交換樹(shù)脂一起配制，或者以難溶的衍生物(例如難溶鹽)的形式配制。
除了以上具體提到的組分，制劑中還可以含有本領(lǐng)域中就所討論的制劑類型而言屬于常規(guī)組分的其它試劑，例如適合口服的制劑中可以含有增香劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這里所說(shuō)的治療除了對(duì)所確定的疾病和癥狀的治療外，還應(yīng)擴(kuò)展到預(yù)防。另外，應(yīng)當(dāng)理解，治療所需的本發(fā)明化合物的數(shù)量將隨所治療的病癥的本性以及患者的年齡和狀態(tài)而變，最終要由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定。然而一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于成年人的治療用劑量通常是每天0.02-5000mg，優(yōu)選每天1-1500mg。所要求的劑量可以方便地以單次劑量或者以分劑量在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔服用，例如每天2、3、4或更多次分劑量。本發(fā)明的制劑可以含0.1-99％的活性組分，對(duì)于片劑和膠囊宜為30-95％，對(duì)于液體制劑宜為3-50％。
用于本發(fā)明的式(1)化合物可以與其它治療藥物組合使用，例如，他汀類藥物和/或其它的降脂藥物，如MTP抑制劑和LDLR上調(diào)物。本發(fā)明化合物也可以與抗糖尿病藥物，例如二甲雙胍，磺酰脲和/或PPAR-γ、PPAR-α或PPAR-α/γ激動(dòng)劑(例如噻唑烷二酮類，如吡格列酮和羅格列酮)結(jié)合使用。本發(fā)明化合物也可以與抗高血壓藥物，例如血管緊張素拮抗劑(如替米沙坦)、鈣通道拮抗劑(如拉西地平)和ACE抑制劑(如依那普利)結(jié)合使用。因此本發(fā)明的另一方面提供了含有式(1)化合物與另一種治療藥物的組合物在治病hPPAR介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。
當(dāng)式(1)化合物與其它的治療藥物結(jié)合使用時(shí)，這些化合物可以以任何合適的途徑順序服用或同時(shí)服用。
上面提到的組合物可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此，含有以上定義的組合物的藥物制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面，制劑中還含有最好與組合物一起的可藥用的載體或賦形劑。該組合物的各個(gè)組分可以在分開(kāi)的或組合的藥物制劑中順序給藥或同時(shí)給藥。
當(dāng)組合在同一制劑中時(shí)，應(yīng)理解該兩種化合物必須穩(wěn)定，彼此相容而且與制劑中的其它組分相容，并可以被配制用于給藥。當(dāng)分開(kāi)配制時(shí)，它們可以以本領(lǐng)域?qū)@類化合物已知的適宜方式配制在任何合適的制劑中。
當(dāng)式(1)化合物用來(lái)與對(duì)于同一種hPPAR介導(dǎo)的疾病有活性的第二種治療藥物組合時(shí)，各化合物的劑量可以與它們單獨(dú)使用時(shí)不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解合適的劑量。
本發(fā)明化合物可以方便地用一種通用方法制備，其中利用Mitsunobu方法(O.Mitsunobu，1981，Synthesis，p1)使部分A偶合到醇(B和D)上，或者是通過(guò)用烷基鹵化物(C，E和F)將A烷基化，使用合適的非親核性堿，例如K2CO3、Cs2O3或NaH。注意此合成反應(yīng)優(yōu)選進(jìn)行時(shí)將酸基用R保護(hù)。最好是，R是1-6碳原子的烷基，它能水解生成式(1)的酸，或者如果容易水解，可以服用形成的酯。
一些(A)型中間體有市售商品，而另一些可以用下面概述的方法合成。
(B-F)型中間體的合成也示例說(shuō)明如下。
例如Y是S，Z是N，R1、R2、R3和R6是CH3，R7是H，X2是O，R8是對(duì)-CF3
本發(fā)明化合物也可用另一種方法制備，其中式(G)化合物與式(H)的鏻鹽在標(biāo)準(zhǔn)的Wittig條件下反應(yīng)以得到式(J)的烯，它可以與pd/c在氫氣氛下反應(yīng)，得到式(1)化合物的乙酯，該酯可以水解產(chǎn)生游離酸。
式(H)化合物可以通過(guò)式(C)化合物與PPh3在CH3CN中回流反應(yīng)1小時(shí)來(lái)制備。
下面說(shuō)明式1的中間體和實(shí)施例，它們不應(yīng)被認(rèn)為構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
化合物的結(jié)構(gòu)用核磁共振(NMR)或質(zhì)譜法(MS)確認(rèn)。1H NMR譜是在環(huán)境溫度下于一臺(tái)Brucker 300MHz光譜儀上記錄的。NMR位移(δ)按ppm給出，“mp”是用℃為單位的熔點(diǎn)。柱色譜用W.C.Still等在J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中所述方法在Merck硅膠60(40-63μm)上進(jìn)行。
作為起始物使用的化合物或是可買到的化合物，或是已知化合物。
縮與tlc薄層色譜法e.e.對(duì)映體過(guò)量DMSO-d6氘化的二甲基亞砜CDCl3氘化氯仿CD3OD氘化甲醇C6H12環(huán)己烷DCC二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺Et2O乙醚EtOAG乙酸乙酯MeOH甲醇PBu3三丁基膦PCC氯鉻酸吡啶鎓Rf保留級(jí)分Rt保留時(shí)間TMAD偶氮二羧酸二(二甲基酰胺)THF四氫呋喃min分br寬峰s單峰d雙峰dd雙重雙峰t三峰q四重峰m多峰中間體1 在0℃下向充分?jǐn)嚢璧腖iAlH4(1.52g，40mmol)在無(wú)水THF(50ml)中的溶液慢慢加入4-甲基-2-[4-(三氯甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯(12.6g，40mmol)在無(wú)水THF(50ml)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在0℃下慢慢加入水(2ml)、5N NaOH(2ml)和水(6ml)使反應(yīng)停止。濾出沉淀，用EtoAc、MeOH、CH2Cl2和THF洗。蒸發(fā)后得到黃色固體，將其自MeOH/H2O中結(jié)晶，得到以上所述的中間體(9.90g，36mmol，90％)，為黃色固體，mp 120-122℃。
中間體2 向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(5.2g，27.5mmol)在50ml甲醇中的溶液加入10ml水(137.5mmol)，隨后加入NaSH·H2O(7.7g，137.5mmol)。在50℃加熱12小時(shí)后，減壓去除溶劑，殘余物用水(200ml)處理，用EtOAc(2×150ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，溶劑蒸發(fā)，得到粗制的殘余物，將其在帶有40M硅膠柱體的BiotageFlashElute上純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(3.27g，53％)。
MS C8H6F4NSm/z 224(M+1)；HPLC RT 2.013(c184.6×60mm，1％MeOH/0-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)/(50mM TEA/TFA)，4min@3mL/min@254/220nm)。
中間體3 中間體2與2-氯-3-氧代丁酸乙酯在回流的乙醇中反應(yīng)過(guò)夜后蒸發(fā)。將殘余物流經(jīng)硅膠短柱，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，蒸發(fā)后得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(71％)MS C14H12F4NO2Sm/z 333(M+1)中間體4
在氮?dú)夥障孪騈aOEt(9.94g，14.6mmol)的EtOH(50ml)溶液中加入甲酸乙酯(11.81ml，14.6mmol)和氯乙酸乙酯(10.96ml，14.6mmol)在50ml無(wú)水乙醚中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，加入50ml無(wú)水乙醚后過(guò)濾。將得到的固體溶于100ml乙醇中，加入4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(3g，14.6mmol)，在攪拌下回流20小時(shí)。減壓除去乙醇，加入250ml CH2Cl2和50ml水。分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至干，用快速色譜法以C6H12/EtOAc(80∶20)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(750mg，2.49mmol)，為白色粉末，產(chǎn)率17％。
GC/MS C13H10F3NO2Sm/z 301中間體5 中間體3按照一般的LiAlH4還原步驟中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(83％)。
MS C12H9F4NOSm/z 291(M+1)中間體6 中間體5與甲磺酰氯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(100％)。
超始物醇在3∶1己烷/乙酸乙酯中Rf為0.25。
氯化物在3∶1己烷/乙酸乙酯中Rf為0.75。
中間體7
中間體6按一般的烷基化方法所述用2-甲基-4-硫烷基苯酚處理，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.242g，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，4.15(s，2H)，6.69(d，1H)，7.13(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(m，2H)，8.39(t，1H)，MS C19H16F4NOS2m/z 414(M+1)中間體8 向中間體1(75.5g，0.276mmol，1當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(119g，0.552mmol，2當(dāng)量)，將所形成的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該混合物傾析一夜，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，用CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(46g，0.17mmol)，產(chǎn)率61.5％。
GC/MSC12H8F3NOSm/z 271中間體9 向中間體4(0.8g，2.65mmol)的溶液中滴加LiAlH4(2.7ml/1N，在THF中，2.7mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘，小心地加入NH4Cl和水使反應(yīng)停止。濾出沉淀物，將濾液減壓濃縮，得到的殘余物用CH2Cl2/MeOH(99∶1)進(jìn)行快速色譜分離，得到標(biāo)題化合物(500mg，1.93mmol)，為白色固體，產(chǎn)率73％。
1H NMR(CDCl3)δ3.48(brt，1H)，4.73(brd，2H)，7.52(m，3H)，7.82(d，2H)中間體10 向中間體9(500mg，1.93mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入PCC(830mg，2當(dāng)量)。在室溫下攪拌2小時(shí)后蒸走溶劑，殘余物用CH2Cl2進(jìn)行快速色譜分離，得到標(biāo)題化合物(460mg，1.78mmol)，為白色粉末，產(chǎn)率93％。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，2H)，8.07(d，2H)，8.41(s，1H)，10.01(s，1H)中間體11 將4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(5g，24.3mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(3.2ml，24.3mmol)在50ml乙醇中的溶液加熱回流18小時(shí)，蒸發(fā)至干。殘余物用250ml CH2Cl2稀釋，用50ml飽和NaHCO3溶液洗。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥。過(guò)濾和減壓濃縮后，殘余物用快速色譜法(CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(6.3g，22mmol)，為棕黃色粉末，產(chǎn)率90％。
GC/MS C13H10F3NOSm/z 285中間體12
將3-氟-4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(540mg，2.42mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(577μl，4.9mmol)在50ml乙醇中的溶液加熱回流48小時(shí)，蒸發(fā)至干。將殘余物用250ml CH2Cl2稀釋，用50ml飽和NaHCO3溶液洗。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)濾和減壓濃縮后，殘余物用快速色譜法(CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕黃色粉末(500mg，1.65mmol)，產(chǎn)率68％。
GC/MS C13H9F4NOSm/z 303中間體13 將4-乙基硫代苯甲酰胺(2g，12mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(2.2ml，14mmol)在30ml EtOH中的溶液加熱回流18小時(shí)并蒸發(fā)至干。殘余物用250ml CH2Cl2稀釋，用50ml飽和NaHCO3溶液洗。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.94g，12mmol)，粗產(chǎn)率為定量產(chǎn)率。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.52(s，3H)，2.61(q，2H)，2.72(s，3H)，7.20(d，2H)，7.85(d，2H)中間體14 將3，4-二氯硫代苯甲酰胺(1.5g，7.3mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(1.2ml，11mmol)在30ml EtOH中的溶液加熱回流18小時(shí)并蒸發(fā)至干。殘余物用250ml CH2Cl2稀釋，用50ml飽和NaHCO3溶液洗。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾后減壓濃縮，殘余物在水中研制并經(jīng)戊烷洗滌后得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(1.5g，5.2mmol)，產(chǎn)率71％。
1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.72(s，3H)，7.47(dd，1H)，8.04(d，1H)中間體15 將4-氯硫代苯甲酰胺(5g，29mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(3.2ml，27mmol)在50ml EtOH中的溶液加熱回流5小時(shí)并蒸發(fā)至干。殘余物用250ml CH2Cl2稀釋，用50ml飽和NaHCO3溶液洗。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥。過(guò)濾后減壓濃縮，殘余物用快速色譜法(CH2Cl2)分離，以定量產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(7.2g，28.5mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，7.41(d，2H)，8.01(d，2H)中間體16 在-10℃向中間體8(1.9g，7mmol)在25ml THF中的溶液緩慢加入1.4M甲基溴化鎂的四氫呋喃(7ml，11.9mmol，1.4當(dāng)量)溶液。將該混合物在室溫下自然溫?zé)?，然后攪?.5小時(shí)。形成的混合物用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.9g，6.96mmol)粗產(chǎn)率99％。
GC/MS C13H12F3NOSm/z 287mp147℃中間體17
在-10℃向中間體10(1.35g，5.25mmol)的溶液緩慢加入1.4M甲基溴化鎂在四氫呋喃(4.1ml，5.8mmol，1.1當(dāng)量)的溶液。將該混合物在室溫下自然溫?zé)幔缓髷嚢?.5小時(shí)。形成的混合物用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(700mg，2.58mmol)，產(chǎn)率49％。
GC/MSC12H10F3NOS m/z＝273中間體18 在0℃向中間體11(5g，17.5mmol)和(S)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼雜環(huán)戊烷(3.5ml，3.5mmol，1N甲苯溶液)在無(wú)水THF中的溶液緩慢加入硼烷-二甲硫復(fù)合物(10.5ml，21mmol，2M THF溶液)。將該溶液攪拌2.5小時(shí)，水解液的薄層色譜監(jiān)測(cè)表明反應(yīng)已完全。向溶液中加入20ml甲醇和100ml 0.5 N HCl以停止反應(yīng)。用EtOAc萃取(3×200ml)，用稀鹽酸洗(3×50ml)，經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾和減壓濃縮后，得到5g白色固體。自己烷/EtOH(200ml/6ml)中重結(jié)晶，過(guò)濾后得到1.12g外消旋的粉末。將濾液蒸發(fā)至干，得到的黃色固體用100ml己烷研制，過(guò)濾后得到3.5g白色固體，ee＝95.5％。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.4(d，3H)，2.26(s，3H)，5.03(q，1H)，7.06(s，1H)，7.46(d，2H)，7.8(d，2H)HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)Rt17.0min25D＝+38.1(c＝0.25/CHCl3)，ee＝95.5％中間體19 對(duì)于3g該甲基酮用(R)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼雜環(huán)戊烷進(jìn)行對(duì)于中間體18所述的相同實(shí)驗(yàn)步驟。以56％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(1.7g，5.9mmol)，為白色粉末，用HPLC測(cè)得ee＝79.4％。為提高對(duì)映體過(guò)剩量，將得到的醇(1.7g，5.9mmol)與(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸(1.1g，6.5mmol)用DCC(1.5g)和催化數(shù)量的DMAP偶合。兩種非對(duì)映異構(gòu)的酯的ΔRf＝0.1，這使得可以用石油醚/乙酸乙酯(85∶15)經(jīng)快速色譜法分離出極性較小的級(jí)分，即主要級(jí)分(2.35g，5.4mmol)。最后將該酯在50ml乙醇中的溶液在0℃下用1N NaOH(5.7ml，5.7mol)皂化。反應(yīng)完成后在0℃下滴加1N HCl(5.7ml)使反應(yīng)停止。減壓除去EtOH后，用乙醚(200ml)萃取，用25ml飽和NaHCO3洗有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(1.4g，4.8mmol)，產(chǎn)率86％，為蒼色油狀物，e.e.＝98％。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.60(d，3H)，2.44(s，3H)，5.21(q，1H)，7.66(d，2H)，8.0(d，2H)HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％ CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)Rt15.54min[a]25D＝-31(c＝0.32/CHCl3)，ee＝86％中間體20 向中間體12(500mg，1.65mmol)在甲醇(25ml)中的溶液一次加入NaBH4(69mg，1.7mmol)。將溶液攪拌30分鐘并濃縮至干。用1N鹽酸(5ml)水解，隨后用乙醚萃取(2×75ml)，將有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到的殘余物用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)純化，得到380mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.53(d，3H)，2.39(s，3H)，5.12(q，1H)，7.15(s，1H)，7.57(m，1H)，7.68(m，2H)中間體21 在0℃下向甲基酮中間體13(3.5g，14.2mmol)的乙醇(50ml)溶液一次加入NaBH4(1.1g，25mmol，2當(dāng)量)。室溫下攪拌3小時(shí)后減壓除去乙醇，加入1N鹽酸，濾出形成的沉淀，用水洗，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.9g，7.6mmol)，產(chǎn)率54％，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.54(d，3H)，2.37(s，3H)，2.64(q，2H)，5.14(q，1H)，7.20(d，2H)，7.76(d，2H)中間體22 在0℃下向甲基酮中間體14(1.7g，5.9mmol)的乙醇(25ml)溶液一次加入NaBH4(450mg，12mmol，2當(dāng)量)。室溫下攪拌3小時(shí)后減壓除去乙醇，加1N鹽酸。濾出形成的沉淀，用水洗后真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.58g，5.48mmol)，產(chǎn)率92％，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(d，3H)，2.01(d，1H)，2.35(s，3H)，5.12(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8.48Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.3Hz或2.07Hz)，7.92(d，1H，J＝2.1Hz)中間體23
在0℃下向甲基酮中間體15(2.5g，9.9mmol)的乙醇(25ml)溶液一次加入NaBH4(750mg，20mmol，2當(dāng)量)。室溫下攪拌3小時(shí)后減壓除去乙醇，加1N HCl。濾出形成的沉淀，用水洗后真空干燥，得到標(biāo)題化合物(2.4g，9.4mmol)，產(chǎn)率95％，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6Hz)，2.39(s，3H)，5.16(m，1H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)中間體24 在-10℃下向4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯(2g，6.4mmol)的溶液中緩慢加入1.4M的甲基溴化鎂/甲苯溶液(10ml，14mmol，2當(dāng)量)。將該混合物在室溫下自然溫?zé)?，然后攪?2小時(shí)。所得到的混合物用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到黃色固體標(biāo)題化合物(1g，3.3mmol)，產(chǎn)率52％。
1H NMR(CDCl3)δ1.70(s，6H)，2.65(s，3H)，7.60(d，2H)，7.95(d，2H)中間體25 在-10℃下向中間體4(750mg，2.5mmol)的溶液中緩慢加入1.4M的甲基溴化鎂/甲苯溶液(8.95ml，12.5mmol，5當(dāng)量)。將該混合物在室溫下自然溫?zé)?，然后攪?4小時(shí)。所得到的混合物用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜分離(CH2Cl2/MeOH，99∶1)后，得到標(biāo)題化合物(460mg，1.6mmol)，產(chǎn)率64％。
GC/MSC13H12F3NOS m/z287中間體26 在-10℃向中間體8(4.05g，15mmol)在50ml THF中的溶液緩慢加入3M的乙基溴化鎂/乙醚溶液(5.5ml，16.5mmol，1.1當(dāng)量)。將該混合物在室溫下自然溫?zé)幔缓髷嚢?.5小時(shí)。所得到的混合物用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用異丙醚和石油醚的混合物溶解。將得到的白色固體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(4.31g，14.3mmol)，產(chǎn)率95％。
GC/MSC14H14F3NOSm/z 301mp104-106℃中間體27 將中間體26(8.23g，27.3mmol)加到(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸(5g，30mmol)、DDC(6.18g，30mmol)和DMAP(催化量)在250ml THP中的混合物里。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)，通過(guò)硅膠短柱。將濾液濃縮至干，用石油醚/乙酸乙酯(95∶5)進(jìn)行快速色譜分離。收集極性較小的級(jí)分，得到2.9g標(biāo)題化合物(2.9g，6mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ0.73(t，3H)，1.83(m，2H)，2.49(s，3H)，3.37(s，3H)，4.74(s，1H)，5.97(t，1H)，7.33(m，3H)，7.43(m，2H)，7.66(d，2H)，8.00(d，2H)中間體28
在0℃向充分?jǐn)嚢璧闹虚g體27(2.75g，6mmol)在THF/EtOH中的溶液滴加18ml 1N NaOH在15ml水中的溶液。5分鐘后裂解完成，并在0℃下慢慢加入18ml 1N HCl在15ml H2O中的溶液。減壓除去有機(jī)溶劑，用EtOAc(250ml)萃取，用鹽水(25ml)洗，用Na2SO4干燥，得到的殘余物用CH2Cl2/EtOAc(90∶10)分離，以82％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(1.49g，3.3mmol)，e.e.＝98％。
GC/MSC14H14F3NOS m/z 301[a]25D＝-10(c＝0.279，CHCl3)，e.e.＝98％HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)Rt21.2min中間體29 用10g外消旋中間體26和6g(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸按照對(duì)于中間體27所述進(jìn)行同樣的酯化步驟，得到2.85g極性較小的非對(duì)映體。
1H NMR(CDCl3)δ0.73(t，3H)，1.82(m，2H)，2.49(s，3H)，3.37(s，3H)，4.74(s，1H)，5.97(t，1H)，7.33(m，3H)，7.43(m，2H)，7.66(d，2H)，8.0(d，2H)中間體30 對(duì)于中間體29(2.85g，6.35mmol)進(jìn)行為得到中間體28所用的相同皂化步驟，得到標(biāo)題化合物(1.58g，5.25mmol)，為淺黃色油狀物，產(chǎn)率82.5％，e.e.＝98％。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.96(m，2H)，2.45(s，3H)，4.92(t，1H)，7.66(d，2H)，8.0(d，2H)[a]25D＝+11(c＝0.29，CHCl3)，e.e.＝98％HPLC Chiralpak AD-RH(4.6×150mm，65％CH3CN/35％H2O，0.3mL/min)Rt25.04min中間體31 在-12℃向中間體8(2.71g，10mmol)的溶液慢慢加入2M的異丙基溴化鎂/THF溶液(5.5ml，11mmol)。將此混合物在室溫下自然溫?zé)?，然后攪?.5小時(shí)。所得到的混合物用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用EtOAc(2×150ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，在己烷/乙醇中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(2g，6.34mmol)，產(chǎn)率63.5％，為淺黃色粉末。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.8(d，3H)，1.05(d，3H)，1.9(m，1H)，2.35(s，3H)，4.55(d，1H)，7.6(d，2H)，7.95(d，2H)中間體32 在-78℃下向中間體8(5.42g，20mmol)在50ml THF中的溶液慢慢加入1M的烯丙基溴化鎂/乙醚溶液(22ml，22mmol，1.1當(dāng)量)。將該混合物在-78℃下攪拌30分，室溫下自然溫?zé)?，然后攪?小時(shí)。將得到的混合物用飽和的NH4Cl溶液(100ml)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘余物溶在庚烷中，過(guò)濾后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(5g，16mmol)，產(chǎn)率80％。LC/MSC15H15F3NOSm/z 314.00(M+1)中間體33 在-78℃下向中間體8(813mg，3mmol)的溶液慢慢加入2M的丁基鋰/四氫呋喃溶液(1.6ml，3mmol)。將該混合物在室溫下自然溫?zé)?，然后攪?.5小時(shí)。用飽和NH4Cl溶液(100ml)使形成的混合物停止反應(yīng)，用EtOAc(2×100ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(770mg，6.96mmol)，粗產(chǎn)率99％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.8(t，3H)，1.25(m，4H)，1.7(m，1H)，1.8(m，1H)，2.3(s，3H)，2.8(brs，1H)，4.9(t，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)mp 72-74℃中間體34 在0℃向中間體8(5g，18.45mmol)的溶液慢慢加入2M的環(huán)戊基溴化鎂/乙醚溶液(11ml，22mmol)。將該混合物在室溫下自然溫?zé)?，然后攪?.5小時(shí)。用飽和NH3Cl溶液(100ml)使形成的混合物停止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后經(jīng)過(guò)用C6H12/EtOAc(85∶15)快速色譜分離，得到標(biāo)題化合物(2.2g，64mmol)，產(chǎn)率35％。
LC/MS C17H19F3NOSm/z 342(M+1)中間體35
在-78℃向中間體8(1.4g，5.17mmol)在50ml THF中的溶液加入1M的苯基溴化鎂/THF溶液(5.7ml，5.7mmol，1.1當(dāng)量)。將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘，室溫下自然溫?zé)幔缓髷嚢?小時(shí)。用飽和NH4Cl溶液將形成的混合物停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，殘余物自己烷中結(jié)晶。濾出得到的白色固體，用己烷洗，得到標(biāo)題化合物(1.7g，4.9mmol)，產(chǎn)率86％。
GC/MSC18H14F3NOS m/z 349中間體36 在-10℃向中間體8(4.48g，16.5mmol)的溶液慢慢加入1.3M的芐基氯化鎂/四氫呋喃溶液(20ml，26.5mmol，1.6當(dāng)量)。將該混合物在室溫下自然溫?zé)幔缓髷嚢?.5小時(shí)。用飽和NH4Cl溶液(100ml)停止混合物的反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水和水洗，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到淺黃色固體。在石油醚中超聲處理后過(guò)濾，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(2.8g，7.7mmol)，產(chǎn)率48％。
LC/MSC19H17F3NOS m/z 364.13(M+1)mp126-129℃中間體37
將20g(0.133mol)4-乙酰基-2-甲基苯酚和30g碳酸鉀(0.2mol)在500ml丙酮中的懸浮液加熱回流24小時(shí)，逐滴加入30ml 2-溴-2-甲基丙酸乙酯在30ml丙酮中的溶液。將該混合物回流攪拌20小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)表明反應(yīng)未完全。于是以7小時(shí)的間隔補(bǔ)加2份當(dāng)量的碳酸鉀和鹵化物。將混合物回流攪拌24小時(shí)，室溫下攪拌2天，然后過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物用300ml EtOAc溶解，用100ml 1N NaOH和100ml鹽水洗。有機(jī)層用Na2SO4干燥過(guò)濾并減壓濃縮，得到32.6g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，產(chǎn)率92％。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.63(s，6H)，2.24(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20(q，2H)，6.58(d，1H)，7.67(d，1H)，7.75(s，1H)，中間體38 向30g(0.11mol)中間體37在300ml CH2Cl2中的溶液一次加入2.2g(0.011mol)對(duì)甲苯磺酸和35.9g(0.125mol)間氯過(guò)苯甲酸。將該溶液在50℃加熱21小時(shí)后過(guò)濾，依次用20g KI在200ml水中的溶液、20g Na2SO4在200ml水中、150ml 1N NaOH和100ml鹽水洗。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到28.54g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率89％。
GC/MS C15H20O5m/z 280中間體39 向25g(0.089mmol)中間體38在250ml無(wú)水乙醇中的溶液加入9.1g NaOEt(0.134mol)。將該溶液在50℃加熱6小時(shí)，減壓濃縮。殘余物用200ml水溶解，用150ml 1N HCl小心地酸化至pH＝1。用3×200ml EtOAc萃取，收集的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到21.62g標(biāo)題化合物。
GC/MS C13H18O4m/z 238中間體40 向中間體1(8.2g，30mmol)和三乙胺(6.07g，8.36ml，60mmol)在無(wú)水CH2Cl2(120ml)中的冰冷(℃)和攪拌的溶液中慢慢加入MeSO2Cl(5.49g，3.71ml，48mmol)。在0℃下2小時(shí)后，加入更多的三乙胺(6mmol)和MeSO2Cl(4.8mmol)。2小時(shí)后薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)指示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(120ml)稀釋，用NaHCO3(飽和，2×240ml)和水(2×240ml)洗，干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(8.0g，27mmol，90％)，為黃色固體。
中間體41 將2-氟-4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(1.02g，4.57mmol)和3-氯戊烷-2，4-二酮(654μl，5.5mmol)在30ml EtOH中的溶液加熱回流18小時(shí)。補(bǔ)加1.2當(dāng)量的3-氯戊烷-2，4-二酮(654μl，5.5mmol)，將反應(yīng)混合物再加熱回流18小時(shí)并蒸發(fā)至干。殘余物用250ml CH2Cl2稀釋，用50ml飽和NaHCO3溶液洗。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，經(jīng)CH2Cl2快速色譜分離后，得到標(biāo)題化合物(850mg，12mmol)，產(chǎn)率61％，為黃色固體。
GC/MS C13H9F4NOS m/z 303中間體42
在0℃向甲基酮中間體41(850mg，2.8mmol)在EtOH(50ml)中的溶液一次加入NaBH4(117mg，3mmol，1.1當(dāng)量)。室溫下攪拌30分鐘后，減壓除去MeOH。加入1N HCl，用Et2O(2×100mml)萃取，隨后用Na2SO4干燥，過(guò)濾后得到標(biāo)題化合物(770mg，2.53mmol)，為淺黃色固體，產(chǎn)率90％。
GC/MS G13H11F4NOS m/z 305中間體43 在0℃下于1小時(shí)內(nèi)向氯磺酸(90ml，4.4當(dāng)量)的溶液中逐滴加入甲基-2-O-甲苯氧基丙酸乙酯(68g，0.306mol)。在0℃攪拌1小時(shí)并在15℃再攪拌30分后，將該混合物倒入碎冰中，濾出這樣得到的沉淀并用冷水洗。得到灰白色粉狀標(biāo)題化合物(62.2g，0.194mol)，產(chǎn)率63％。
GC/MSC13H17ClO5S m/z 320.5中間體44 三口園底燒瓶在氮?dú)夥障卵b有Zn(13.1g，0.2mol，3.5當(dāng)量)和無(wú)水乙酸乙酯(150ml)向其中加入中間體43(18.32g，0.057mol)。攪拌30分鐘后，在70℃于90分鐘內(nèi)慢慢加入二氯甲基硅烷(24.4ml，0.2mol，3.5當(dāng)量)在70℃攪拌5小時(shí)后，補(bǔ)充加入Zn(3g，45mmol)以完成反應(yīng)。將所形成的混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，鋅沉淀用EtOAc洗。用1N NaOH(3×300ml)對(duì)濾液進(jìn)行反萃取，收集的堿性相用EtOAc(400ml)洗。用濃鹽酸將該堿性水相酸化至pH3-4，用EtOAc(3×300ml)萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮至干，得到無(wú)色油狀物。經(jīng)C6H12/EtOAc(90∶10)快速色譜分離后，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(10.01g，39.4mmol)，產(chǎn)率69％。
GC/MSC13H18O3S m/z254實(shí)施例1 2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸向裝有磁攪棒和N2進(jìn)口的25 ml園底燒瓶中加入中間體7(240mg，0.58mmol，1當(dāng)量)的丙酮(4ml)溶液，隨后加入2-三氯甲基-2-丙醇(210mg，1.18mmol，2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，然后加入NaOH(小粒，190mg，4.8mmol，8當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，然后減壓除去丙酮，形成的殘余物分配在EtOAc和用濃鹽酸酸化至pH2的水之中。分離兩相，有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮，經(jīng)色譜法純化后得到標(biāo)題化合物(0.05g，17％)，為奶油色固體。
1H NMR(CD3OD)δ1.59(s，6H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，4.24(s，2H)，6.72(d，1H)，7.12(d，1H)，7.20(s，1H)，7.65(m，2H)，8.38(t，1H)MS C23H22F4NO3S2m/z 500(M+1)實(shí)施例2
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯向中間體39(238mg，1mmol)和中間體16(287mg，1mmol，1當(dāng)量)在無(wú)水THF中的溶液加入PBu3(0.37ml，1.5mmol，1.5當(dāng)量)。形成的混合物在0℃攪拌然后一次加入TMAD(258mg，1.5mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾后減壓濃縮，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑快速色譜分離，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(270mg，0.532mmol)，產(chǎn)率53％。
MSC26H29F3NO4S m/z 507.96(M+1)實(shí)施例3 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸向?qū)嵤├?(200mg，0.394mmol)的乙醇溶液加入1N NaOH(5mmol，12.7當(dāng)量)。形成的混合物在80℃攪拌1.5小時(shí)，室溫下冷卻后加入1N HCl(5mmol，12.7當(dāng)量)。將形成的混合物減壓濃縮，殘余物用快速色譜法純化，使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作為洗脫劑，得到油狀物。將該產(chǎn)物用水/EtOH/MeOH結(jié)晶，過(guò)濾，用水洗，得到標(biāo)題化合物(50mg，0.104mmol)，產(chǎn)率26％。
LC/MSC24H25F3NO4S m/z 480.25(M+1)/C24H23F3NO4Sm/z 478.31(M-1)實(shí)施例4 (2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸乙酯將(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.073g)和中間體16(100mg)在無(wú)水四氫呋喃(20ml)中的溶液冷卻到0℃，依次加入三丁基磷(0.092mg)和偶氮二碳酰嗎啉(0.115g)，將混合物攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物分配在EtOAc(40ml)和水(40ml)之中。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥后濃縮。殘余物用色譜法純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(t，3H)，1.70(d，3H)，2.24(s，3H)，2.45(s，3H)，4.24(q，2H)，4.54(s，2H)，5.47(q，1H)，6.60(m，2H)，6.75(d，1H)，7.65(d，2H)，7.98(d，2H)實(shí)施例5 (2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸將實(shí)施例4(0.105g)的甲醇(15ml)溶液用2N NaOH(0.5ml)處理，將該混合物加熱回流20分鐘。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用水(20ml)稀釋，加入2N鹽酸，形成的懸浮液用二氯甲烷(20ml)萃取。將有機(jī)萃取液用MgSO4干燥后濃縮，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.70(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，4.58(s，2H)，5.47(q，1H)，6.60(m，2H)，6.75(s，1H)，7.65(d，2H)，7.95(d，2H)LC/MS C22H21F3NO4S m/z 452(M+1)實(shí)施例6 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯向PBu3(460μl，1.5當(dāng)量)和TMAD(321mg，1.5當(dāng)量)在無(wú)水THF(50ml)中的溶液中加入中間體39(356mg，1.4mmol)和中間體20(380mg，1.24mmol，1.1當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)后，濃縮至干，在快速色譜分離(CH2Cl2/C6H12，80∶20)后，得到標(biāo)題化合物(270mg，0.51mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.35(s，6H)，1.62(d，3H)，2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，4.12(q，2H)，5.38(q，1H)，6.45(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.6(d，1H)，7.52(d，2H)，7.63(d，2H)實(shí)施例7 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸將實(shí)施例6(270mg)的乙醇(15ml)溶液用1N氫氧化鈉(1.54ml，3當(dāng)量)處理，將該混合物加熱回流3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用水(20ml)稀釋。加入1N鹽酸(2ml)，形成的懸浮液用二氯甲烷(20ml)萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮后得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率74％，為黃色固體(190mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(S，6H)，1.95(d，3H)，2.43(s，3H)，2.70(s，3H)，5.82(q，1H)，6.82(dd，1H)，6.97(m，2H)，7.85(m，1H)，7.95(m，2H)，LC/MS C24H22F4NO4S m/z 495.7(M-1)實(shí)施例8
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯用中間體18(1.722g，6mmol，e.e.＝95.5％)和中間體39(1.43g，6mmol，1當(dāng)量)進(jìn)行對(duì)實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu步驟。得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.6g，3.15mmol)，產(chǎn)率52.5％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15(t，3H)，1.44(s，6H)，1.61(d，3H)，2.09(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(q，2H)，5.39(q，1H)，6.47(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.63(d，1H)，7.57(d，2H)，7.90(d，2H)實(shí)施例9 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸用1.6g實(shí)施例8(1.6g，3.15mmol)進(jìn)行與實(shí)施例3相同的皂化步驟。經(jīng)后處理得到的白色粉末自己烷/乙醇中重結(jié)晶，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(780mg，1.628mmol)，產(chǎn)率52.5％，e.e.＝99.9％mp 134-135℃1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，6H)，1.58(d，3H)，2.06(s，3H)，2.33(s，3H)，5.36(q，1H)，6.46(dd，1H)，6.61(m，2H)，7.50(d，2H)，7.82(d，2H)[a]25D＝-169.9(c＝0.275，CHCl3)，e.e.＝99.9％HPLC Chiralpak AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt8.79min實(shí)施例10 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯用中間體19(1.4g，4.9mmol，e.e.＝98％)和中間體39(1.17g，4.9mmol)進(jìn)行對(duì)實(shí)施例所述的同一Mitsunobu步驟。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.4g，2.9mmol)，產(chǎn)率60％。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)，1.33(s，6H)，1.50(d，3H)，1.98(s，3H)，2.25(s，3H)，4.02(q，2H)，5.27(q，1H)，6.35(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.52(d，1H)，7.46(d，2H)，7.80(d，2H)實(shí)施例11 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸用實(shí)施例10(400mg，0.79mmol)進(jìn)行對(duì)實(shí)施例3所述的同一皂化步驟。殘余物用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(220mg，0.458mmol)，為淺黃色油狀物，產(chǎn)率58％，e.e.＝87％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(s，6H)，1.63(d，3H)，2.12(s，3H)，2.38(s，3H)，5.42(q，1H)，6.52(dd，1H)，6.67(m，2H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H)[a]25D＝+142(c＝0.37，CHCl3)，ee＝87％HPLC Chiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％ EtOH)Rt15minLC/MSC24H25F3NO4S m/z 480.0(M+1)實(shí)施例12 2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯對(duì)于中間體23(520mg，2mmol)和酚中間體39(530mg，2.2mmol)施用對(duì)于外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，以33％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(320mg，0.67mmol)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.44(s，6H)，1.60(d，3H)，2.09(s，3H)，2.33(s，3H)，4.13(q，2H)，5.36(q，1H)，6.46(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.62(d，1H)，7.27(d，2H)，7.72(d，2H)實(shí)施例13 2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸對(duì)于實(shí)施例12(320mg，0.67mmol)施用對(duì)于外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，得到標(biāo)題化合物(210mg，0.47mmol)，產(chǎn)率70％。
LC/MSC23H23ClNO4S m/z 444.1(M-1)LC/MSC23H25ClNO4S m/z 446(M+1)實(shí)施例14 2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯對(duì)于中間體22(580mg，2mmol)和酚中間體39(530mg，2.2mmol)施用對(duì)于外消旋實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，以42％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(430mg，0.84mmol)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.43(s，6H)，1.59(d，3H)，2.09(s，3H)，2.33(s，3H)，4.13(q，2H)，5.37(q，1H)，6.46(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.63(d，1H)，7.36(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.91(d，1H)
實(shí)施例15 2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸對(duì)于實(shí)施例14(480mg，0.94mmol)施用對(duì)于外消旋實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以67％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(300mg，0.63mmol)。
LC/MSC23H22Cl2NO4S m/z 478和480(M-1)實(shí)施例16 2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯對(duì)于中間體21(500mg，2mmol)和酚中間體39(530mg，2.2mmol)施用對(duì)于外消旋實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，以30％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(280mg，0.6mmol)，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，6H)，1.53(s，6H)，1.70(d，3H)，2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，4.23(q，2H)，5.46(q，1H)，6.57(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.73(d，1H)，7.23(d，2H)，7.81(d，2H)實(shí)施例17
2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸對(duì)于實(shí)施例16(280mg，0.6mmol)施用對(duì)外消旋實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以76％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(200mg，0.45mmol)。
LC/MSC25H30NO4S m/z 440.0(M+1)實(shí)施例18 2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯對(duì)于中間體42(400mg，1.31mmol)和酚中間體39(312mg，1.31mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(240mg，1.31mmol)，產(chǎn)率35％。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.44(s，6H)，1.63(d，3H)，2.1(s，3H)，2.38(s，3H)，4.14(q，2H)，5.42(q，1H)，6.47(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.65(d，1H)，7.38(d，2H)，8.3(m，1H)實(shí)施例19 2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸對(duì)于實(shí)施例18(240mg，0.46mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以97％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(220mg，0.442mmol)。
mp 133℃LC/MSC24H22F4NO4S m/z 495.9(M-1)
實(shí)施例20 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基噻唑-5-基]乙氧基}裝氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體17(400mg，1.46mmol)和酚中間體39(349mg，1.46mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(150mg，0.303mmol)，產(chǎn)率21％。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.45(s，6H)，1.67(d，3H)，2.11(s，3H)，4.14(q，2H)，5.46(q，1H)，6.55(s，2H)，6.69(brs，1H)，7.60(d，2H)，7.66(s，1H)，7.95(d，2H)實(shí)施例21 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例20(150mg，0.3mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以64％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(90mg，0.193mmol)，為黃色粉末。
LC/MSC23H23F3NO4S m/z 465.99(M+1)實(shí)施例22
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體24(500mg，1.66mmol)和酚中間體39(440mg，1.85mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，經(jīng)用CH2Cl2快速色譜法純化后，以70％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(610mg，1.17mmol)，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.50(s，6H)，1.72(s，6H)，2.11(s，3H)，2.56(s，3H)，4.18(q，2H)，6.45(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.64(d，1H)，7.64(d，2H)，7.96(d，2H)實(shí)施例23 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例22(300mg，0.58mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以20％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(60mg，0.12mmol)。
LC/MSC25H27F3NO4S m/z 494.0(M+1)實(shí)施例24 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體25(460mg，1.6mmol)和酚中間體39(381mg，1.85mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，經(jīng)用C6H12/EtOAc(80∶20)快速色譜法純化后，以13.5％的產(chǎn)率得到油狀的標(biāo)題化合物(110mg，1.17mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.46(s，6H)，1.50(s，3H)，1.68(s，6H)，2.06(s，3H)，4.13(q，2H)，5.46(q，1H)，6.55(s，2H)，6.69(brs，1H)，7.60(d，2H)，7.66(s，1H)，7.95(d，2H)實(shí)施例25 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例24(110mg，0.217mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以58％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(60mg，0.125mmol)。
LC/MSC24H23F3NO4S m/z 478.1(M-1)實(shí)施例26 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯向中間體39(1.03g，4.3mmol)和中間體26(1.24g，4.3mmol，1當(dāng)量)在無(wú)水甲苯中的溶液加入PBu3(1.6ml，6.45mmol，1.5當(dāng)量)。將形成的混合物在0℃攪拌，然后加入TMAD(1.11g 6.45mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾，減壓濃縮，經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)純化后，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.3g，2.49mmol)，產(chǎn)率58％。
LC/MSC27H31F3NO4S m/z 522.19(M+1)實(shí)施例27
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸向?qū)嵤├?6(1.1g，2.17mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液加入1N NaOH(10mmol，4.6當(dāng)量)。形成的混合物在80℃攪拌1.5小時(shí)，在室溫下冷卻后加入1N鹽酸(10mmol，4.6當(dāng)量)。將形成的混合物減壓濃縮，殘余物在水/乙醇中超聲處理，濾出形成的固體，用水、稀鹽酸和水洗，得到標(biāo)題化合物(680mg，1.38mmol)，產(chǎn)率64％，為白色粉末。
LC/MSC25H27F3NO4Sm/z 493.79(M+1)實(shí)施例28 (R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體28(1.4g，4.65mmol，e.e.＝98％)和酚中間體39(1.11g，4.65mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，以54％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(1.3g，2.5mmol)，e.e.＝89％。
MSC27H31F3NO4S m/z522.1(M+1)[a]25D＝+147.5(c＝0.268，CHCl3)，ee＝89％HPLCChiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt8.98min實(shí)施例29
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例28(1.245g，2.4mmol，e.e.＝89％)施用對(duì)于外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以6 8％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(800mg，1.6mmol)，e.e.＝89％。
MSC25H27F3NO4Sm/z 494.1(M+1)[a]25D＝+145.2(c＝0.259，CHCl3)，e.e.＝89％HPLCChiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt15.88min實(shí)施例30 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酸酯對(duì)于(R)-醇中間體30(1.58g，5.2mmol，e.e.＝98％)和酚中間體39(1.5g，6.24mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，以59％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(1.6g，3mmol)。
1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.02(t，3H)，1.20(t，3H)，1.49(s，6H)，1.88(m，1H)，2.11(m，1H)，2.14(s，3H)，2.42(s，3H)，4.16(q，2H)，5.16(t，1H)，6.51(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.67(d，1H)，7.62(d，2H)，7.96(d，2H)，實(shí)施例31 (S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例30(1.6g，3mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以7 4％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為粘性油狀物(1.1g，2.2mmol)，e.e.＝8 3％。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，3H)，1.51(s，6H)，1.89(m，1H)，2.12(m，1H)，2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，5.18(t，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(m，2H)，7.60(d，2H)，7.93(d，2H)[a]25D＝-129(c＝0.322，CHCl3)，e.e.＝83％HPLCChiralpak-AD(4.6×250mm，95％己烷/5％EtOH)Rt7.57min實(shí)施例32 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙烯乙酯向中間體39(1.5g，6.3mmol)和中間體32(1.97g，6.3mmol，1當(dāng)量)在無(wú)水甲苯中的溶液加入PBu3(2.35ml，9.45mmol，1.5當(dāng)量)。將形成的混合物在0℃攪拌，然后加TMAD(1.63g，9.45mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾，減壓濃縮，用環(huán)己烷/乙酯乙酯(8∶2)作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜法純化，得到黃色油狀物(2.08g，3.9mmol)，產(chǎn)率62％。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.5(s，6H)，2.15(s，3H)，2.42(s，3H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，4.2(q，2H)，5.15(m，2H)，5.30(t，1H)，5.85(m，1H)，6.55(m，2H)，6.7(d，1H)，7.65(d，2H)，7.97(d，2H)，LS/MSC28H31F3NO4Sm/z 534.21(M+1)實(shí)施例33
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙烯向?qū)嵤├?2(1g，1.87 mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液逐滴加入0.2N NaOH(5.6mmol，3當(dāng)量)。將形成的混合物在50℃攪拌3小時(shí)，在0℃下冷卻后加入0.2N鹽酸(5.6mmol，3當(dāng)量)。將形成的混合物減壓濃縮，殘余物加到水中，有乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物用快速色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)作為洗脫劑。將殘余物用0.2NNaOH激烈處理1小時(shí)，然后滴加0.2N HCl，形成白色固體沉淀。過(guò)濾后將該白色固體用少量庚烷洗，得到標(biāo)題化合物(100mg，0.2mmol)，產(chǎn)率11％，為白色粉末。
LC/MSC26H27F3NO4Sm/z 505.97(M+1)/C26H25F3NO4Sm/z 504.04(M-1)實(shí)施例34 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙烯乙酯在室溫和氫氣氛下將1g實(shí)施例32(1.8mmol)、100mg pd/c在乙醇(50ml)中的混合物攪拌4小時(shí)。將該混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，用25ml乙醇洗。將濾液濃縮至干，以定量的粗產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(1.0g，2mmol)，為棕色粉末。
MSC28H33F3NO4Sm/z 536.1(M+1)實(shí)施例35 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙烯向?qū)嵤├?4(800mg，1.5mmol)在THF/乙醇(5/20ml)中的溶液加入1N NaOH(10mmol，10ml)。形成的混合物在50℃攪拌2小時(shí)，室溫下冷卻后加入1N HCl(10mmol，10ml)。將形成的混合物減壓濃縮，殘余物用CH2Cl2/MeOH(98∶2)進(jìn)行快速色譜法純化，以40％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(310mg，0.61mmol)，為無(wú)色油狀物。
MSC26H27F3NO4Sm/z 506.16(M-1)MSC26H29F3NO4Sm/z 508.0(M+1)實(shí)施例36 2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙酸乙酯向酚中間體39(1.58g，6.6mmol)和中間體31(1.9g，6.6mmol，1.1當(dāng)量)在無(wú)水甲苯中的溶液加入PBu3(1.66ml，1.5當(dāng)量)。將形成的混合物溫?zé)嶂?℃，然后加入TMAD(1.15g，1.5當(dāng)量)。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾，減壓濃縮，用快速色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯，95∶5)得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(450mg，0.84mmol)，產(chǎn)率14％。
MSC28H33F3NO4Sm/z 536.1(M+1)實(shí)施例37 2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙烯向?qū)嵤├?6(450mg，0.84mmol)在THF/乙醇(5120ml)中的溶液加入1N NaOH(5mmol，5ml)。形成的混合物在50℃攪拌2小時(shí)，室溫下冷卻后加入1N HCl(5mmol，5ml)。將形成的混合物減壓濃縮，殘余物用CH2Cl2/EtOAc(95∶5)快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(290mg，0.57mmol)，產(chǎn)率68％，為無(wú)定形的黃色粉末。
MSC26H27F3NO4Sm/z 506.24(M-1)MSC26H29F3NO4Sm/z 508.1(M+1)實(shí)施例38 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙烯乙酯向中間體39(238mg，1mmol)和中間體33(329mg，1mmol，1當(dāng)量)在無(wú)水甲苯中的溶液加入PBu3(1.5mmol，1.5當(dāng)量)。將形成的混合物溫?zé)嶂?℃，然后加入TMAD(1.5mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾，減壓濃縮，用快速色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯，90∶10)純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(100mg，0.18mmol)，產(chǎn)率18％。
1H NMR(CDCl3)δ0.8(t，3H)，1.15(t，3H)，1.25(m，2H)，1.4(s，6H)，1.75(m，1H)，2.05(m，4H)，2.3(s，3H)，4.1(q，2H)，5.15(t，1H)，6.45(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.6(d，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H)實(shí)施例39 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸向?qū)嵤├?8(90mg，0.164mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液加入1N NaOH(5mmol，5ml)。形成的混合物在80℃攪拌1.5小時(shí)，室溫下冷卻后加入1N HCl(5mmol，5ml)。將形成的混合物減壓濃縮，殘余物用快速色譜法純化，用CH2Cl2/EtOAc(90∶10)洗脫，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(20mg，0.038mmol)，產(chǎn)率23％。
1H NMR(CDCl3)δ0.8(t，3H)，1.15-1.35(m，4H)，1.45(s，6H)，1.8(m，1H)，2.05(m，4H)，2.35(s，3H)，5.15(t，1H)，6.45(m，1H)，6.65(m，2H)，7.55(d，2 H)，7.9(d，2H)實(shí)施例40 2-(4-{環(huán)戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯向中間體39(714mg，3mmol)和中間體34(1.024g，3mmol，1.1當(dāng)量)在無(wú)水甲苯中的溶液加入PBu3(1.1ml，1.5當(dāng)量)。將形成的混合物溫?zé)嶂?℃，然后加入TMAD(774mg，1.5當(dāng)量)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌2 4小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾，減壓濃縮，經(jīng)用環(huán)己烷/乙酸乙酯(95∶5)快速色譜法純化，得到粘稠的黃色油狀標(biāo)題化合物(950mg，0.84mmol)，產(chǎn)率為56％。
LC/MSC30H35F3NO4Sm/z 562.0(M+1)實(shí)施例41 2-(4-{環(huán)戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸向?qū)嵤├?0(930mg，1.66mmol)在THF/乙醇(10/60ml)中的溶液逐滴加入稀釋15ml水中的1N NaOH(8.3mmol，8.3ml)。將形成的混合物在60℃攪拌4小時(shí)，室溫下冷卻后加入稀釋在20ml水中的1N HCl(9mmol，9ml)。將得到的混合物減壓濃縮，殘余物用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH，98∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(690mg，1.29mmol)，產(chǎn)率為78％，為白色無(wú)定形粉末。
LC/MSC28H29F3NO4Sm/z 532.2(M-1)LC/MSC28H31F3NO4Sm/z 534.2(M+1)實(shí)施例42 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸乙酯向中間體39(715mg，3mmol)和中間體35(1.05g，3mmol，1當(dāng)量)在無(wú)水甲醇中的溶液加入PBu3(1.11ml，4.5mmol，1.5當(dāng)量)。將得到的混合物在0℃下攪拌，然后加入TMAD(775mg，4.5mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的混合物過(guò)濾，減壓濃縮，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(85∶15)作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(870mg，1.53mmol)，產(chǎn)率51％。
LC/MSC31H31F3NO4Sm/z 569.99(M+1)實(shí)施例43 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基苯基甲氧基}苯氧基)丙酸向?qū)嵤├?2(740mg，1.3mmol)在THF/乙醇(1∶1)中的溶液逐滴加入0.2N NaOH(6.5mmol，5當(dāng)量)。將形成的混合物在50℃攪拌4小時(shí)，在0℃冷卻后加入0.2N HCl(6.5mmol，5當(dāng)量)。將得到的混合物減壓濃縮，殘余物置于水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(80∶20)進(jìn)行快速色譜法純化。將殘余物用0.2N NaOH激烈處理1小時(shí)，然后滴加0.2N HCl，得到白色固體沉淀。過(guò)濾后，用少量庚烷洗該白色固體，得到標(biāo)題化合物(300mg，0.55mmol)，產(chǎn)率43％。
LC/MSC29H27F3NO4Sm/z 541.94(M+1)/C29H25F3NO4Sm/z 540.03(M-1)實(shí)施例44 2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙烯乙酯480mg中間體39(2mmol)在50ml丙酮中與1g Cs2CO3一起攪拌15分鐘。加入中間體40(651mg，2.2mmol)，將混合物加熱回流1小時(shí)。過(guò)濾和減壓濃縮后，殘余物用200ml CH2Cl2溶解，用水洗。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.9g預(yù)期化合物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.5(s，6H)，2.17(s，3H)，2.42(s，3H)，4.2(q，2H)，5.05(s，2H)，6.62(dd，1H)，6.75(m，2H)，7.58(d，2H)，7.58(d，2H)，7.92(d，2H)，實(shí)施例45 2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸900mg實(shí)施例44溶于30ml乙醇和10ml 1N NaOH中，將該溶液加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液用1N鹽酸酸化，減壓濃縮。殘余物用水研制，過(guò)濾和水洗后得到白色粉末，將其用CH3CN重結(jié)晶，得到370mg標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體。
mp154℃實(shí)施例46 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體36(1g，2.75mmol)和酚中間體39(655mg，2.75mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，在用C6H12/EtOAc(9∶1)進(jìn)行快速色譜法純化后，以21％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(340mg，0.58mmol)，為棕色殘余物。
LC/MS C32H33F3NO4S m/z 584.2(M+1)實(shí)施例47 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基]苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例46(280mg，0.48mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，經(jīng)用CH2Cl2/MeOH(95∶5)快速色譜法純化后，以79％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(210mg，0.37mmol)，為無(wú)定形棕色粉末。
LC/MS C30H27F3NO4S m/z 554.3(M-1)實(shí)施例48
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯向中間體16(287mg，1mmol)和ZnI2(160mg，0.5mmol)在10mlCH2Cl2中的懸浮液加入中間體苯硫酚44(305mg，1.2mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。室溫下攪拌24小時(shí)后反應(yīng)并未完全，補(bǔ)加當(dāng)量的ZnI2(319mg，1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，用水(10ml)停止反應(yīng)，加入100ml CH2Cl2，分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，用快速色譜法(C6H12/EtOAc，90∶10)純化。得到無(wú)色的粘稠油狀標(biāo)題化合物(320mg，0.61mmol)，產(chǎn)率61％。
LC/MSC26H29F3NO3S2m/z 523.98(M+1)實(shí)施例49 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例48(290mg，0.56mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以47％的產(chǎn)率得到白色粉狀標(biāo)題化合物(130mg，0.262mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.59(s，6H)，1.68(d，3H)，1.99(s，3H)，2.14(s，3H)，4.41(q，1H)，6.61(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.04(brs，1H)，7.15(d，1H)，7.66(d，2H)，7.94(d，2H)實(shí)施例50
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體17(350mg，1.3mmol)和苯硫酚中間體44(358mg，1.3mmol)施用對(duì)實(shí)施例2所述的同一Mitsunobu條件，經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2)純化后，以80％的產(chǎn)率得到油狀的標(biāo)題化合物(520mg，1.02mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.62(s，6H)，1.74(d，3H)，2.20(s，3H)，4.24(q，2H)，4.50(q，1H)，6.56(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.71(d，2H)，8.03(d，2H)實(shí)施例51 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例50(520mg，1.02mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以定量產(chǎn)率得到灰白色粉狀標(biāo)題化合物。
LC/MSC23H23F3NO3S2m/z 481.93(M+1)LC/MSC23H21F3NO3S2m/z 480.00(M-1)實(shí)施例52 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體24(350mg，1.16mmol)和苯硫酚中間體44(354mg，1.3mmol)施用對(duì)實(shí)施例48所述的同一偶合條件，在用快速色譜法(C6H12/EtOAc，80∶20)純化后，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(140mg，0.26mmol)，產(chǎn)率22％。
LC/MS C27H31F3NO3S2m/z 538(M+1)實(shí)施例53 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例52(140mg，0.26mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(70mg，0.13mmol)，產(chǎn)率52％。
LC/MSC25H27F3NO3S2m/z 510.1(M+1)LC/MSC25H25F3NO3S2m/z 508.2(M-1)實(shí)施例54 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體25(350mg，1.22mmol)和苯硫酚中間體44(371mg，1.4mmol)施用對(duì)實(shí)施例44所述的同一偶合條件，經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2)純化后，以46％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(300mg，0.57mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(t，3H)，1.46(s，6H)，1.63(s，6H)，2.05(s，3H)，4.1(q，2H)，6.4(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.62(d，2H)，7.95(d，2H)實(shí)施例55 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-[2[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例54(300mg，0.54mmol)施用對(duì)外消旋實(shí)施例3所述的同一皂化條件，得到膠狀固體標(biāo)題化合物(130mg，0.262mmol)。
LC/MS C24H25F3NO3S2m/z 496.0(M+1)實(shí)施例56 2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯對(duì)于中間體26(800mg，2.6mmol)和苯硫酚中間體44(660mg，2.6mmol)施用對(duì)實(shí)施例4 8所述的同一偶合條件，經(jīng)快速色譜法(C6H12/EtOAc，95∶5)純化后以71％產(chǎn)率得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1000mg，1.86mmol)。
LC/MS C27H31F3NO3S2m/z 538.01(M+1)實(shí)施例57
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸對(duì)于實(shí)施例56(1g，1.86mmol)施用對(duì)外消旋的實(shí)施例3所述的同一皂化條件，以88％的產(chǎn)率得到無(wú)定形白色粉狀標(biāo)題化合物(840mg，1.65mmol)。
LC/MS C25H27F3NO3S2m/z 510.0(M+1)LC/MS C25H25F3NO3S2m/z 508.1(M-1)以下的中間體和配位體是為下面說(shuō)明的結(jié)合試驗(yàn)和轉(zhuǎn)染試驗(yàn)制備的 (1)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸此化合物在下述的轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中作為PPAR-δ參照物，按照WO200100603-A1中所述方法制備(2)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸此化合物在下述的轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中作為PPAR-α參照物，按照WO200140207-A1中所述方法制備。
(3)5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮此化合物在下述的轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中作為PPAR-γ參照物，按照J(rèn).Med.Chem.1994，37(23)，3977中所述方法制備。
結(jié)合性試驗(yàn)使用閃爍親近測(cè)定法(SPA)試驗(yàn)各化合物與hPPAR-γ、hPPAR-α或hPPAR-δ結(jié)合的能力。PPAR配體結(jié)合域(LBD)被表達(dá)在大腸桿菌中作為PolyHis標(biāo)記的融合蛋白標(biāo)記物并被純化。然后將LBD用生物素標(biāo)記并固定在鏈霉親和素改性的閃爍親近珠上。隨后將珠子與恒定數(shù)量的合適的放射性配體(對(duì)于PPAR-γ，用3H-BRL 49653；對(duì)于hPPAR-α，用放射標(biāo)記的2-(4-(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸(見(jiàn)WO 00/08002)；對(duì)于PPAR-δ，用標(biāo)記的GW 2433(關(guān)于此配體的結(jié)構(gòu)和合成，見(jiàn)Brown，P.J.等，Chem.Biol.，4，909-918(1997))和不同濃度的試驗(yàn)化合物一起培養(yǎng)，平衡后用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定與珠結(jié)合的放射性。由各個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)減去非特異結(jié)合量，該值由含50μm相應(yīng)的未標(biāo)記配體的對(duì)照孔測(cè)得。對(duì)于所試驗(yàn)的各化合物，將配體濃度對(duì)于結(jié)合的放射性配體的CPM作圖，在假定是簡(jiǎn)單的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的基礎(chǔ)上，由數(shù)據(jù)的非線性最小平方擬合估算出表現(xiàn)KI值。這一方法的細(xì)節(jié)有另文介紹(見(jiàn)，Blanchard，S.G.等，Development of a ScintillationProximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptorgamma Ligand Binding Domain.Anal.Biochem.，257，112-119(1998))。
轉(zhuǎn)染試驗(yàn)在CV-1細(xì)胞瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中篩選化合物的功能效力，以確定化合物激活PPAR亞型的能力(反式激活試驗(yàn))。使用事先確定的嵌合受體體系以比較各受體亞型對(duì)同一靶因的相對(duì)轉(zhuǎn)錄活性和防止內(nèi)源受體激活使結(jié)果的解釋復(fù)雜化。例如見(jiàn)，Lehmann，J.M.；Moore，L.B.，Smith-Oliver，T.A.，Wilkison，W.O.，Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，An antidiabetic thiazolidinedione is ahigh affinity ligand forperoxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARgamma)，J.Biol.Chem.，270，12953-6(1995)。鼠和人的PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的配體結(jié)合域均被融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL 4 DNA結(jié)合域中。將CV-1細(xì)胞籍助對(duì)各PPAR嵌合體的表達(dá)載體以及報(bào)道基因構(gòu)建物進(jìn)行瞬間轉(zhuǎn)染，該構(gòu)建物含有5個(gè)GAL 4 DNA結(jié)合位的復(fù)制件，它們驅(qū)動(dòng)分泌性胎盤(pán)堿性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶的表達(dá)。16小時(shí)后，將培養(yǎng)基交換成補(bǔ)充了10％去脂胎半血清的DME培養(yǎng)基和適當(dāng)濃度的試驗(yàn)化合物。再過(guò)24小時(shí)后，制備細(xì)胞提取物并分析堿性磷酸酶和β-半乳糖苷活性。堿性磷酸酶活性用β-半乳糖苷活性作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行轉(zhuǎn)染效率校正(例如見(jiàn)，Kliewer，S.A.等，Cell，83，813-819(1995))。在hPPAR-γ試驗(yàn)中使用羅格列酮(BRL 49653)作為正對(duì)照物。hPPAR-α試驗(yàn)中的正對(duì)照物是2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。PPAR-δ試驗(yàn)的正對(duì)照物是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-{三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基)甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸。
以上的酸實(shí)施例都在10-7M或更低的濃度下相對(duì)于正對(duì)照物顯示出至少50％的hPPAR-δ的激活。
下表列出了最優(yōu)選的化合物在三種hPPAR亞型中的活性，用納摩爾表示。
實(shí)施例 EC50hPPARα EC50hPPARδEC50 hPPARγ143 2.557916 3 700011 10 0.730031 5 1.766029 9 1.5240
權(quán)利要求
1.一種式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或可水解的酯 其中R1和R2獨(dú)立地是H或C1-3烷基，或者與同一碳原子鍵合的R1與R2可以和它們所鍵合的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)烷基環(huán)，而且R1和R2中至少一個(gè)必須不是H；X2是O、S或(CR10R11)n，其中n是1或2，R10和R11獨(dú)立地是H、氟或C1-6烷基；R3、R4和R5獨(dú)立地是H，C1-3烷基，OCH3，CF3，烯丙基或鹵素；Y和Z中的一個(gè)是N，另一個(gè)是S或O；R6和R7獨(dú)立地是H，苯基，芐基，氟，OH，C1-6烷基，烯丙基，或者R6和R7可以與它們所鍵合的碳原子一起形成一個(gè)羰基；R9是H，CF3或CH3；各R8獨(dú)立地是CF3，C1-3烷基，OCH3或鹵素；Y是0、1、2、3、4或5。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2的至少一個(gè)是CH3。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2都是CH3。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是O、S或C(R10R11)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X2是O或S。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是N。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合的，其中Y是S。
8.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是CH3，R4和R5獨(dú)立地是H或CH3。
9.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R6是H、CH2CH3或CH3。
10.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R7是H。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是1或2。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Y是2。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R8是取代基之一是鹵素。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R8取代基之一是鹵素，另一個(gè)是CF3。
15.權(quán)利要求10的化合物，其中Y是1。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R8取代基處在對(duì)位。
17.權(quán)利要求18的化合物，其中R8是CF3。
18.權(quán)利要求1的化合的，該化合物是選自以下化合物及其可藥用鹽和溶劑化物2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基}乙氧基}苯氧基)乙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-(4-{環(huán)戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸乙酯，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁-3-烯氧基}苯氧基)丙酸(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)乙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，2-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(1-[2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-{1-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸，(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-{2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)}丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]戊氧基}苯氧基)丙酸，2-(4-{環(huán)戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙基硫烷基}苯氧基)丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙基硫烷基}苯氧基)丙酸。
19.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是選自以下化合物及其可藥用鹽和溶劑化物2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸，(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯氧基)丙酸(R)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸(S)-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯氧基)丙酸。
20.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，該化合物是hPPAR激動(dòng)劑。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的用于治療的化合物。
22.含有權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
23.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療hPPAR疾病或癥狀的藥物中的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中hPPAR介導(dǎo)的疾病或癥狀是血脂異常，X綜合癥，心力衰竭，高膽固醇血，心血管病，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抗性，高脂血，肥胖癥，厭食-貪食癥和神經(jīng)性厭食癥。
25.一種治療患者的hPPAR介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中hPPAR介導(dǎo)的疾病或癥狀是血脂異常，X綜合癥，心力衰竭，高膽固醇血，心血管病，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抗性，高脂血，肥胖癥，厭食-貪食癥和神經(jīng)性厭食癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物。這些化合物可用于治療與PPAR有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1527822SQ01822309
公開(kāi)日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2001年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月20日
發(fā)明者R·卡迪拉, R·L·M·戈斯米尼, M·H·拉姆伯特三世, M·L·西拉, M 戈斯米尼, R 卡迪拉, 拉姆伯特三世, 西拉 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司