專(zhuān)利名稱(chēng)：6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷化合物治療尿失禁的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷化合物的游離堿和/或生理上相容的鹽形式在制備用于治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的藥物中的用途，又涉及治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的相應(yīng)藥物和方法。
尿失禁就是無(wú)意識(shí)排尿。如果膀胱內(nèi)壓超過(guò)封閉尿道需要的壓力，就會(huì)發(fā)生非控制性尿失禁。病因一方面是膀胱內(nèi)壓增加(如由于逼尿肌不穩(wěn)定)導(dǎo)致尿失禁，另一方面是括約肌壓力的降低(如分娩后或外科干預(yù)后)導(dǎo)致壓迫性尿失禁。逼尿肌是粗肌束的多層膀胱壁肌肉組織，其收縮導(dǎo)致排尿集合，其收縮導(dǎo)致排尿逼尿肌是質(zhì)地粗糙的成束的多層膀胱壁肌肉組織，它的收縮導(dǎo)致排尿，括約肌是關(guān)閉尿道的肌肉。存在這兩種類(lèi)型的尿失禁的混合形式以及所謂的充溢性尿失禁(例如良性前列腺增生時(shí))或反射性尿失禁(例如脊髓損傷后)。有關(guān)這一方面的細(xì)節(jié)見(jiàn)Chutka，D.S.和Takahashi，P.Y.，1998，Drugs 560587-595。
尿意是指隨著接近(或超過(guò))膀胱的容量，膀胱肌肉緊張度增加的狀態(tài)，目的在于排出尿液(排尿)。這種肌肉緊張起著刺激排尿的作用。就此而言，嚴(yán)重尿急應(yīng)理解為特別是指尿急發(fā)生過(guò)早或更頻繁，有時(shí)甚至伴有疼痛性尿急，即所謂痛性尿淋瀝。從而引起值得注意的更頻繁的排尿。病因可能尤其包括膀胱炎癥和神經(jīng)性膀胱疾病以及膀胱結(jié)核。但是，所有的病因都還未闡明。
嚴(yán)重尿急以及尿失禁都被認(rèn)為是極度讓人討厭的疾病，因此，明顯需要使受這些疾病困擾的患者得到最大可能的長(zhǎng)期改善。
嚴(yán)重尿急、特別是尿失禁通常用作用于下泌尿道反射的物質(zhì)治療(Wein，A.J.，1998，Urology 51(Suppl.21)43-47)。通常，這些藥物對(duì)逼尿肌具有抑制作用，逼尿肌產(chǎn)生膀胱內(nèi)壓。這些藥物包括例如副交感神經(jīng)阻滯藥，如奧息布丁，丙哌維林，托特羅定；三環(huán)的抗抑郁藥，如丙咪嗪；或肌肉弛緩藥，如黃酮哌酯。其他特別增加尿道或膀胱頸部阻力的藥物對(duì)α-腎上腺素受體(例如麻黃堿)、β-腎上腺素受體(例如克侖特羅(clenbutarol))具有親和力，或者為激素例如雌二醇。此外，WO 93/15062中介紹某些鴉片樣物質(zhì)、二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶用于此類(lèi)疾病。在鼠的節(jié)律膀胱收縮模型中已證明曲馬朵對(duì)膀胱功能有確定的作用(Nippon-Shinyaku，WO98/46216)。
在本發(fā)明要治療的疾病中，應(yīng)該注意的是，通常這些疾病涉及長(zhǎng)期用藥，與許多使用止痛劑的情況不同，患者面臨的是一種非常不愉快的但并非不可忍受的處境。因此，如果患者不想用一個(gè)不幸代替另外一個(gè)不幸，這里應(yīng)確?！踔帘仁褂弥雇磩└酢苊飧弊饔谩４送?，在長(zhǎng)期治療尿失禁中，同樣很大程度上不希望有止痛效果。
因此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)有助于治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的物質(zhì)，而且在最適的活性劑量上，同時(shí)表現(xiàn)出較以往藥物低的副作用和/或止痛作用。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I化合物對(duì)膀胱功能具有顯著的作用，因而特別適合相應(yīng)的疾病的治療。
因此，本發(fā)明提供根據(jù)通式I的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷的外消旋體；對(duì)映體、非對(duì)映體，具體為其對(duì)映體混合物或非對(duì)映體混合物、單一的對(duì)映體或非對(duì)映體；其堿和/或生理學(xué)上可接受的酸的鹽形式在制備一種治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的藥物上的用途。
其中X選自O(shè)H，F(xiàn)，Cl，H或OC(O)R7，其中R7選自支鏈的或無(wú)支鏈的、飽和的或不飽和的、未取代的或單-或多取代的C1-3-烷基，和R9-R13彼此各自獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3，SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；支鏈的或無(wú)支鏈的、飽和的或不飽和的、未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代或單或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；在每種情況下的未取代或單-或多取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苯甲基或苯乙基；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是鄰-OCOC1-3-烷基或間-或?qū)?CH2N(R16)2，R16是C1-4-烷基，或4-嗎啉代，在基團(tuán)R14、R15和R16中的烷基可以是支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的；其中R17和R18在每種情況下彼此獨(dú)立地選自H；支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；在每種情況下的未取代的或單-或多重取代的苯基、苯甲基或苯乙基，或R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，
CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO環(huán)。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)對(duì)嚴(yán)重尿急或尿失禁的某些重要生理參數(shù)具有顯著的積極影響，即對(duì)內(nèi)收縮間隔或者對(duì)減小膀胱節(jié)律性收縮，有非常顯著的影響。這個(gè)變化變化意味著顯著改善患者的癥狀特征。相應(yīng)化合物及其制備可從DE 195 25 137 A1中得知。
已經(jīng)知道它們針對(duì)該癥狀的活性也明顯超過(guò)曲馬朵，但這并不包括在本發(fā)明內(nèi)，所以這里特別排除了一個(gè)根據(jù)式I的化合物的用途，其中若R9，R11和R13是H，R10或R12中的一個(gè)是H，另一個(gè)的是OCH3，則X是OH。
本發(fā)明上下文中烷基應(yīng)理解為飽和和不飽和、支鏈和直鏈烴，它還可為至少單取代的基團(tuán)。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、CHF2、CF3或CH2OH。
此外，本發(fā)明內(nèi)容中的環(huán)烷基基團(tuán)被理解為意指飽和的環(huán)狀碳?xì)浠衔铮部梢允侵辽僖辉〈?。?yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
關(guān)于烷基和環(huán)烷基，這里，術(shù)語(yǔ)“取代”在本發(fā)明內(nèi)容中被理解為意指氫被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH所取代，“多重取代”被理解為意指相同或不同的取代基在不同和相同的原子上發(fā)生幾次取代，例如在CF3例中，同一個(gè)C上被三次取代，或在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2例中，在不同位置上被取代。
關(guān)于苯基、苯甲基或苯乙基，取代在這里被理解為意指優(yōu)選地由以下基團(tuán)取代H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR19、OCF3、SR19、NH2、CONH2、SOCH3、SOCF3、SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR19、NO2；支鏈或無(wú)支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；未取代的苯基(這些基團(tuán))的取代；其中R19選自支鏈或無(wú)支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；或C3-7-環(huán)烷基。
本

發(fā)明內(nèi)容
以及每個(gè)權(quán)利要求的用途中的合適的鹽是指特殊活性的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和/或糖的代用品，如糖精、環(huán)磺酸鹽或乙酰泛舒形成的鹽。而特別優(yōu)選鹽酸鹽。
在此優(yōu)選使用根據(jù)式I的化合物，其中X選自O(shè)H、F、Cl、OC(O)CH3或H，優(yōu)選的是OH、F或H，特別是F或H。
此外，更優(yōu)選使用這樣的式I化合物，其中R9-R13(基團(tuán)R9-R13中的3或4個(gè)必須是H)彼此獨(dú)立地選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-4-烷基；OR14或SR14，R14選自飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-3-烷基；優(yōu)選H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3；或R12和R11形成3，4-OCH＝CH環(huán)；特別優(yōu)選的化合物中，若R9、R11和R13是H，則R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選是OH、CF2H、OR14或SCH3，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3，或者若R9和R13是H，R11是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選是Cl，則R10或R12之一也是H，而另一個(gè)是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選Cl，或者若R9、R10、R12和R13是H，則R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優(yōu)選F，或者若R10、R11和R12是H，則R9或R13之一也是H，而另一個(gè)選自O(shè)H、OC2H5或OC3H7。
此外，也優(yōu)選使用這樣的式I的化合物，其中
R9、R11和R13是H，R10或R12中之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選OH或OR14，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3。
若根據(jù)式I的化合物以它們的具有相對(duì)構(gòu)型Ia的非對(duì)映體形式存在，特別是以該非對(duì)映體的含量比另一個(gè)非對(duì)映體更高的混合物，或者作為所述純非對(duì)映體形式被使用時(shí)，則也是優(yōu)選的。
若式I化合物以(+)-對(duì)映體的形式，特別是以外消旋化合物的(+)-對(duì)映體的含量比(-)-對(duì)映體更高的混合物或者以純(+)-對(duì)映體形式使用時(shí)，則是更加優(yōu)選的。
一般而言，優(yōu)選使用(+)-對(duì)映體，但相對(duì)于(+)-對(duì)映體的較少含量的(-)-對(duì)映體也是可以接受的，并且可以(但并非必需)包括在根據(jù)本發(fā)明的用途中。
特別優(yōu)選使用選自下面的化合物·(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-氟-環(huán)己基)-苯酚，·(+)-(1 S，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚或·(-)-(1R，2S)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚，優(yōu)選其作為鹽酸鹽使用。
盡管根據(jù)本發(fā)明的用途僅顯示輕度的副作用，但例如為避免某些形式的依賴(lài)性，除了根據(jù)通式I的化合物之外，也使用嗎啡拮抗劑，特別是納洛酮、納曲酮和/或左洛啡烷，這可能也是有益的。
本發(fā)明也涉及治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的藥物，它包括作為活性化合物的至少一種根據(jù)通式I的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷化合物的外消旋體形式；對(duì)映體、非對(duì)映體，具體是其對(duì)映體的混合物或非對(duì)映體的混合物，或單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體的形式；其堿和/或生理學(xué)上可接受的酸的鹽形式，以及任選的添加劑和/或輔料， 其中X選自O(shè)H，F(xiàn)，Cl，H或OC(O)R7，其中R7選自支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-3-烷基，和在每種情況下，R9-R13彼此獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3，SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；在每種情況下的未取代或單-或多取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苯甲基或苯乙基；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是鄰-OCOC1-3-烷基或間-或?qū)?CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基，或4-嗎啉代，在基團(tuán)R14、R15和R16中的烷基可以是支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的；其中在每種情況下，R17和R18彼此獨(dú)立地選自H；支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；
在每種情況下的未取代的或單-或多取代的苯基，苯甲基或苯乙基，或R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的研究數(shù)據(jù)，在針對(duì)該癥狀的活性方面，這些藥物也明顯超過(guò)曲馬朵，曲馬朵是已知的，但不包括在本發(fā)明中，所以這里特別排除含有一個(gè)根據(jù)式I化合物的藥物，該化合物中若R9，R11和R13是H，R10或R12中的一個(gè)是H，另一個(gè)的是OCH3，則X是OH。
本

發(fā)明內(nèi)容
和權(quán)利要求的藥物中合適的鹽是指有特定活性的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和/或糖的代用品，如糖精、環(huán)磺酸鹽或乙酰泛舒形成的鹽。而特別優(yōu)選的是鹽酸鹽。
本

發(fā)明內(nèi)容
中合適的添加劑和/或輔料皆為本領(lǐng)域?qū)＜覐默F(xiàn)有技術(shù)中所知的、能制成藥物制劑的物質(zhì)。這些輔料物質(zhì)的選擇及其使用量取決于藥物是否是口服給藥、靜脈給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、口腔給藥或局部給藥。片劑、咀嚼片、包衣片、膠囊、顆粒、滴劑、水劑或糖漿形式的制劑適于口服給藥；溶液、懸浮液、易復(fù)水的干的制劑和噴霧劑適于胃腸外給藥、局部給藥和吸入給藥。直腸內(nèi)使用栓劑也有可能性。使用溶解形式的貯庫(kù)劑(depot)、載體薄膜或貼劑，任選地添加可促進(jìn)穿透皮膚的添加劑是合適的經(jīng)皮給藥方式的例子。用于口服給藥方式的輔料和添加劑的例子是崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、填充劑、下模劑、合適的溶劑、調(diào)味料、糖、特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。蠟或脂肪酸酯等可以特別用于栓劑，而載體、防腐劑、懸浮輔助物等可以用于胃腸外給藥的組合物?；颊叩幕钚曰衔锏挠昧侩S患者的體重、給藥模式和疾病的嚴(yán)重程度而不同。本發(fā)明的化合物可以以緩釋方式從口服的、直腸的或透皮的制劑形式中釋放。合適的緩釋制劑，特別是只要每天吃一次的“每天一次”的制劑，對(duì)于本發(fā)明的癥狀是特別優(yōu)選的。
此外，為避免副作用或止痛作用，含有至少0.05％-90.0％活性化合物，特別是低活性劑量的藥物是優(yōu)選的。常規(guī)給予0.1-5,000mg/kg體重，特別是1-500mg/kg體重，優(yōu)選2-250mg/kg體重的至少一種式I化合物。然而，給予0.01-5mg/kg體重，優(yōu)選0.03-2mg/kg體重，特別是0.05-1mg/kg體重也是優(yōu)選的和常規(guī)的。
輔料可以是，例如，水、乙醇、2-丙醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨醇、肌糖、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、紫膠、十六醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蠟油、蠟、天然的和合成的樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、右旋糖酐、飽和及不飽和的脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油、十二烷基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、安息香酸、檸檬酸、抗壞血酸、丹寧酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、碳酸鉀、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石粉、高嶺土、果膠、交聚維酮、瓊脂和膨潤(rùn)土。
根據(jù)本發(fā)明的藥物和藥用組合物用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的用于藥用制劑的手段、設(shè)備、方法以及工序制備，這些都在例如以下文獻(xiàn)中有介紹“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，主編A.R.Gennaro，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93章。
這樣，舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于固體制劑，如片劑，藥物的活性化合物，也就是通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的其中一種，可以和藥物載體，比如常規(guī)的片劑成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或藥學(xué)可接受的樹(shù)膠與藥物稀釋劑，如水，一同造粒，以形成含有均勻分布的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的固體組合物。這里均勻分布被理解為意指活性化合物均一地分布于整個(gè)組合物，這樣它可以容易地被分成具有相同作用的單位劑量形式，如片、丸或膠囊。然后，該固體組成被分成單位劑量形式。為了提供緩釋的劑量形式，也可以將根據(jù)本發(fā)明的藥物的，或根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的片或丸包衣或以另一種方式混合。合適的包衣劑特別是高分子酸和高分子酸與例如紫膠、十六醇和/或醋酸纖維素的材料的混合物等。
盡管根據(jù)本發(fā)明的藥物只表現(xiàn)輕度的副作用，但例如為避免某些形式的依賴(lài)性，除了根據(jù)通式I的化合物之外，使用嗎啡拮抗藥，特別是納洛酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮和/或左洛啡烷，可能是有好處的。
優(yōu)選使用包含根據(jù)通式I的化合物的藥物，其中X選自O(shè)H、F、Cl、OC(O)CH3或H，優(yōu)選OH、F或H，特別是F或H。
若本發(fā)明的藥物使用了根據(jù)通式I的化合物，則是優(yōu)選的，其中R9-R13(其中基團(tuán)R9-R13中的3或4個(gè)必須是H)各自彼此獨(dú)立地選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-3-烷基；優(yōu)選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或R12和R11形成3，4-OCH＝CH環(huán)；特別是在化合物中若R9、R11和R13是H，則R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選為OH、CF2H、OR14或SCH3，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3，或者若R9和R13是H，R11是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選為Cl，那么R10或R12之一也是H，而另一個(gè)是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選是Cl，或者若R9、R10、R12和R13是H，則R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優(yōu)選F，或者若R10、R11和R12是H，則R9或R13之一也是H，而另一個(gè)選自O(shè)H、OC2H5或OC3H7。
還優(yōu)選使用包含根據(jù)通式I的化合物的藥物，其中R9、R11和R13是H，R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選是OH或OR14，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3。
若本發(fā)明的藥物含有根據(jù)通式I的化合物，則是更加優(yōu)選的，這些化合物以它們的具有相對(duì)構(gòu)型Ia的非對(duì)映體形式存在，特別是以該非對(duì)映體的含量比其它非對(duì)映體更高的混合物形式或者作為純的非對(duì)映體形式存在。
此外，若本發(fā)明的藥物含有根據(jù)通式I的化合物，則是更加優(yōu)選的，這些化合物以(+)-對(duì)映體的形式存在，特別是以外消旋化合物的(+)-對(duì)映體的含量比(-)-對(duì)映體更高的混合物或者作為純的(+)-對(duì)映體形式存在。
一般而言，優(yōu)選使用(+)-對(duì)映體，但相對(duì)于(+)-對(duì)映體而言，少量的(-)-對(duì)映體也是可以接受的，(-)-對(duì)映體可以(但并非必須)包含在根據(jù)本發(fā)明的藥物中。
特別優(yōu)選含有至少一個(gè)選自下面化合物的根據(jù)本發(fā)明的藥物·(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-氟-環(huán)己基)-苯酚
·(+)-(1 S，2S)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚或·(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚，特別優(yōu)選其鹽酸鹽。
本發(fā)明也涉及治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的方法，其中根據(jù)通式I的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷化合物的外消旋物形式；對(duì)映體/非對(duì)映體，特別是其對(duì)映體的混合物或非對(duì)映體的混合物，或單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體的形式；游離堿和/或生理學(xué)上可接受的鹽的形式被使用。
下面的例子用來(lái)闡明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1供檢測(cè)的物質(zhì)目錄下面是供測(cè)活的化合物列表

實(shí)施例2麻醉幼鼠的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法的檢測(cè)系統(tǒng)膀胱內(nèi)壓測(cè)量研究根據(jù)Kimura等的方法(Kimura等，(1996)，Int.J.Urol.3218-227)在新生的雌性大鼠進(jìn)行。在麻醉、通風(fēng)(ventilated)下打開(kāi)大鼠的腹部，結(jié)扎輸尿管。將尿液從腎臟引出。將導(dǎo)管插入膀胱，固定在合適位置。將鹽水用輸注泵通過(guò)導(dǎo)管輸注到膀胱直到其出現(xiàn)節(jié)律性自動(dòng)收縮活動(dòng)，可以通過(guò)連接的壓力記錄器記錄收縮。在獲得穩(wěn)定的初始值后，將受試化合物以累積方式靜脈內(nèi)注入。對(duì)膀胱功能的影響表現(xiàn)為對(duì)自發(fā)性收縮的抑制作用。在10分鐘內(nèi)收縮作用消失作為它們的抑制作用參數(shù)。
列于這里的所有物質(zhì)對(duì)大鼠的自發(fā)收縮有可測(cè)量的抑制作用，表1列出至少2個(gè)試驗(yàn)的最低劑量平均值，試驗(yàn)中第一次收縮消失在10分鐘內(nèi)。

表1(n是得出該數(shù)值的實(shí)驗(yàn)數(shù))供研究的物質(zhì)顯示對(duì)膀胱調(diào)節(jié)有肯定的作用，因而適合于治療尿失禁，而且在這方面也似乎優(yōu)于曲馬朵。
實(shí)施例3胃腸外給藥方式室溫下，將1g的19號(hào)化合物溶于1L注射用水中，加入NaCl將溶液調(diào)整到等滲狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.根據(jù)通式I的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷化合物的外消旋體；對(duì)映體、非對(duì)映體，具體為其對(duì)映體混合物或非對(duì)映體混合物、或單一的對(duì)映體或非對(duì)映體；其堿和/或生理學(xué)上可接受的酸的鹽形式在制備用于治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的藥物中的用途， 其中X選自O(shè)H，F(xiàn)，Cl，H或OC(O)R7，其中R7選自支鏈的或無(wú)支鏈的、飽和的或不飽和的、未取代的或單-或多取代的C1-3-烷基，和R9-R13彼此各自獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3，SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；支鏈的或無(wú)支鏈的、飽和的或不飽和的、未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代的或單-或多取代的苯基；R14選自C1-6-烷基；在每種情況下的未取代或單-或多取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苯甲基或苯乙基；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是鄰-OCOC1-3-烷基或間-或?qū)?CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基，或4-嗎啉代，在基團(tuán)R14、R15和R16中的烷基可以是支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的；其中R17和R18在每種情況下彼此獨(dú)立地選自H；支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；在每種情況下的未取代的或單-或多取代的苯基、苯甲基或苯乙基，或R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO環(huán)，條件是，若R9、R11和R13是H，R10或R12中的一個(gè)是H，另一個(gè)是OCH3，則X可以不是OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于X選自O(shè)H、F、Cl、OC(O)CH3或H，優(yōu)選OH、F或H，特別是F或H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2之任一項(xiàng)的用途，其特征在于R9-R13，其中基團(tuán)R9-R13中的3或4個(gè)必須是H，彼此獨(dú)立地選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-4-烷基；OR14或SR14，R14選自飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-3-烷基；優(yōu)選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3，或R12和R11形成3，4-OCH＝CH環(huán)尤其是其特征在于若R9、R11和R13是H，則R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選為OH、CF2H、OR14或SCH3，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3，或者若R9和R13是H，R11是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選是Cl，那么R10或R12之一也是H，而另一個(gè)是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選是Cl，或者若R9、R10、R12和R13是H，則R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優(yōu)選F，或者若R10、R11和R12是H，則R9或R13之一也是H，而另一個(gè)選自O(shè)H、OC2H5或OC3H7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的用途，其特征在于R9、R11和R13是H，R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選是OH或OR14，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的用途，其特征在于式I化合物以它們的具有相對(duì)構(gòu)型Ia的非對(duì)映體形式存在， 特別是以該非對(duì)映體的含量比其它非對(duì)映體更高的混合物形式或者作為純的非對(duì)映體形式被使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的用途，其特征在于式I化合物以(+)-對(duì)映體的形式，特別是以外消旋化合物的(+)-對(duì)映體的含量比(-)-對(duì)映體更高的混合物或者作為純(+)-對(duì)映體形式被使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的用途，其特征在于選自以下的化合物被使用·(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-氟-環(huán)己基)-苯酚，·(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚或·(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚，優(yōu)選作為鹽酸鹽使用。
8.治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的藥物，該藥物含有作為活性化合物的至少一種根據(jù)通式I的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-環(huán)己烷化合物的外消旋體；對(duì)映體，非對(duì)映體，特別是其對(duì)映體的混合物或非對(duì)映體的混合物，或單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體的形式；它們的堿和/或生理學(xué)上可接受的酸的鹽形式，及任選的添加劑和/或輔料， 其中X選自O(shè)H，F(xiàn)，Cl，H或OC(O)R7，其中R7選自支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-3-烷基，和在每種情況下，R9-R13彼此獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3，SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代的或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；在每種情況下的未取代或單-或多取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苯甲基或苯乙基；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是鄰-OCOC1-3-烷基或間-或?qū)?CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基，或4-嗎啉代，在基團(tuán)R14、R15和R16中的烷基可以是支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多重取代的；其中R17和R18彼此獨(dú)立地選自H；支鏈的或無(wú)支鏈的，飽和的或不飽和的，未取代的或單-或多取代的C1-6-烷基；在每種情況下的未取代的或單-或多取代的苯基，苯甲基或苯乙基，或R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO環(huán)，條件是，若R9、R11和R13是H，R10或R12之一是H，而另一個(gè)是OCH3，則X可以不是OH。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其特征在于X選自O(shè)H、F、Cl、OC(O)CH3或H，優(yōu)選OH、F或H，特別是F或H。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9之任一項(xiàng)的藥物，其特征在于R9-R13，其中基團(tuán)R9-R13中的3或4個(gè)必須是H，彼此獨(dú)立地選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或者飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的C1-3-烷基；優(yōu)選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或R12和R11形成3，4-OCH＝CH環(huán)特別是其特征在于若R9、R11和R13是H，則R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選是OH、CF2H、OR14或SCH3，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3，或者若R9和R13是H，R11是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選是Cl，那么R10或R12之一也是H，而另一個(gè)是OH、OCH3、Cl或F，優(yōu)選是Cl，或者若R9、R10、R12和R13是H，則R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優(yōu)選是F，或者若R10、R11和R12是H，則R9或R13之一也是H，而另一個(gè)選自O(shè)H、OC2H5或OC3H7。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10之任一項(xiàng)的藥物，其特征在于R9、R11和R13是H，R10或R12之一也是H，而另一個(gè)選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優(yōu)選是OH或OR14，特別是OH或OC1-3-烷基，優(yōu)選OH或OCH3。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11之任一項(xiàng)的藥物，其特征在于它包含具有相對(duì)構(gòu)型Ia的其非對(duì)映體形式， 特別是該非對(duì)映體的含量比另一種非對(duì)映體更高的混合物形式或者作為純的非對(duì)映體形式的式I化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12任一項(xiàng)的藥物，其特征在于它含有(+)-對(duì)映體形式的，特別是外消旋化合物的(+)-對(duì)映體的含量比(-)-對(duì)映體更高的混合物形式或者作為純的(+)-對(duì)映體形式的式I化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要8-13任一項(xiàng)的藥物，其特征在于它含有選自下面的化合物·(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-氟-環(huán)己基)-苯酚，·(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚或·(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚，優(yōu)選作為其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及6－二甲基氨基甲基－1－苯基－環(huán)己烷化合物在制備一種治療嚴(yán)重尿急或尿失禁的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及相應(yīng)的治療或尿失禁的藥物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1487830SQ01822341
公開(kāi)日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2001年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月30日
發(fā)明者T·克里斯托夫, T 克里斯托夫, E·弗里德里希斯, 锏呂鏘Ｋ 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司