專利名稱:可用作抗菌劑的紅霉素6-o-氨基甲?;獌?nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物領(lǐng)域,包含此類化合物的藥物組合物以及使用這些化合物治療細(xì)菌感染的方法。
背景技術(shù):
紅霉素類是廣泛用于治療和預(yù)防革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌所致細(xì)菌感染的已知抗菌劑。然而,因在酸性環(huán)境中穩(wěn)定性低,它們常常具有多種副作用如口服吸收性通常較差且不穩(wěn)定。如同其它抗菌劑的情形一樣,現(xiàn)在已經(jīng)產(chǎn)生了對紅霉素具有耐藥性或敏感性降低的菌株,并在罹患下述疾病的患者體中鑒定獲得社區(qū)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺部感染、以及骨骼和關(guān)節(jié)感染。尤為嚴(yán)重的致病菌包括甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥性腸球菌(VRE)以及耐青霉素和大環(huán)內(nèi)酯的肺炎鏈球菌。因此,需要繼續(xù)努力開發(fā)具有改進(jìn)的抗菌活性、和/或?qū)Ω鞣N不同目標(biāo)微生物具有非預(yù)期選擇性的新的紅霉素衍生物。
下列文獻(xiàn)公開了具有抗菌活性的多種不同紅霉素衍生物Brain等人的EP 216,169和US 4,826,820公開了據(jù)說“具有抗菌性質(zhì),特別是既抗革蘭氏陽性菌又抗某些革蘭氏陰性菌”的抗菌活性5-氨基甲酸酯紅霉素衍生物。
Agouridas等人的US 5,444,051,US 5,561,118和US 5,770,579公開了如下式所示的紅霉素化合物
其中各取代基如相應(yīng)文獻(xiàn)中所定義。這些化合物據(jù)說全都可以用作抗生素。
Or等人的US 5,866,549和WO 98/09978(Or等人)公開了一些6-O-取代的酮內(nèi)酯化合物,據(jù)說它們具有高于紅霉素A和6-O-甲基紅霉素A的酸穩(wěn)定性,并改善增強(qiáng)了對革蘭氏陰性菌和大環(huán)內(nèi)酯耐藥性革蘭氏陽性菌的活性。
WO 97/17356(Or等)公開了三環(huán)紅霉素衍生物,據(jù)說它們可用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染。
WO 99/21871(Phan等)公開了下式的2-鹵代-6-O-取代的酮內(nèi)酯衍生物 其中各取代基如相應(yīng)文獻(xiàn)中所述。據(jù)稱這些化合物具有抗菌活性。
WO 99/21864(Or等人)公開了具有抗菌活性的6,11-橋連紅霉素衍生物。
EP 1146051(Kaneko等)公開了具下式的大環(huán)內(nèi)酯化合物,它們可用作哺乳動物的抗菌劑和抗原生動物劑。
其中各取代基如文獻(xiàn)中所述。
WO 00/75156(Phan等)公開了6-O-氨基甲酸酯酮內(nèi)酯衍生物,它們可作為抗菌劑用于治療或預(yù)防哺乳動物的感染。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式1化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物,或它們的可藥用鹽、酯或前藥 式1其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,任選取代的-CRfRg(C1-C8)烷基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)鏈烯基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)炔基,任選取代的環(huán)烷基,以及任選取代的(C5-C7)-環(huán)烯基,條件是R1和R2不能同時為氫,其中的取代基選自鹵素,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,氧代,芳基,雜芳基,雜環(huán)基(heterocyclo),CN,硝基,-COORa,-OCORa,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRaRb,-CONRaRb,-OCONRaRb,-NHCORa,-NHCOORa,和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;和Rf和Rg獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,COORa,和CONRaRb;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;R3為氫或-W-V,其中W選自(a)-NH-(CH2)p-,(b)-(CH2)q-,(c)-O-(CH2)r-,(d)-NH-C1-C6-鏈烯基-,(e)-C1-C6鏈烯基-,(f)-O-C1-C6鏈烯基-,(g)-NH-C1-C6-炔基,(h)-C1-C6-炔基-,和(i)-O-C1-C6-炔基-;p為0-5;q為0-5;和r為0-5;和V選自(a)氫,(b)芳基,(c)取代芳基,(d)雜芳基,(e)取代雜芳基,和(f)Ar1-Ar2,其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自(i)芳基,(ii)取代芳基,(iii)雜芳基,和(iv)取代雜芳基;R4選自氫,鹵素,和羥基;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,C=NRc,或C=NORc,其中的Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基;和Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,-CHOH,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基。
上式化合物可作為抗菌劑用于治療受治療者如人和動物的細(xì)菌感染。
本發(fā)明還涉及治療患細(xì)菌感染所致疾病的受治療者的方法,該方法包括對所述受治療者施用治療有效量的式1化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及預(yù)防受治療者患細(xì)菌感染所致疾病的方法,該方法包括對所述受治療者施用預(yù)防有效量的式1化合物。
根據(jù)下文說明書的描述,本發(fā)明的其它目的與優(yōu)點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
發(fā)明祥述就上面的描述而言,某些定義解釋如下。
除另有說明外,在本文公開內(nèi)容中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下,首先描述指定側(cè)鏈的末端部分,隨后是連接于連接位點(diǎn)的相鄰官能度。
除另有說明外,術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”無論是單獨(dú)使用,還是作為取代基的一部分,均包括具有1-8個碳原子或這一范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈。術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烴?!版溝┗笔侵负辽僖粋€碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。“炔基”是指含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。例如,烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”表示由前述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚?!碍h(huán)烷基”含有3-8個環(huán)碳原子,優(yōu)選含5-7個環(huán)碳原子?!碍h(huán)烯基”含有5-8個環(huán)碳原子和至少一個碳-碳雙鍵。這些烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和烷氧基可獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代,這些基團(tuán)包括但不限于鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基,和雜環(huán)基烷基。“芳烷基”、“雜芳烷基”和“雜環(huán)基烷基”分別是指被芳基、雜芳基、和雜環(huán)基取代的烷基?!胺蓟溝┗薄ⅰ半s芳基鏈烯基”和“雜環(huán)基鏈烯基”分別是指被芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代的鏈烯基。“芳基炔基”、“雜芳基炔基”和“雜環(huán)基炔基”分別是指被芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代的炔基。
本文所用術(shù)語“?;?,無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分,是指通過去除羥基而由有機(jī)酸形成的具有2-6個碳原子(支鏈或直鏈)的有機(jī)基團(tuán)。本文所用術(shù)語“Ac”無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分,是指乙?;?。
術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基是指其中氫原子通過獨(dú)立置換被鹵素取代的烷基。
“芳基”或“Ar”,無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分,是指碳環(huán)芳基,包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳環(huán)芳基中的1-3個氫原子通過獨(dú)立置換而被以下基團(tuán)取代鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代的烷基、甲?;?、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、或氨甲酰基(carboxamide)。代表性的芳基包括例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、氟苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙?;交?、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等?!癙h”或“PH”代表苯基。
不管是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分,“雜芳基”是指具有5-10個環(huán)原子的完全不飽和環(huán)狀基團(tuán),其中一個環(huán)原子選自S、O和N,0-3個環(huán)原子是另外獨(dú)立選自S,O和N的雜原子,剩余的環(huán)原子是碳原子。所述基團(tuán)可通過任何環(huán)原子與分子的剩余部分連接。典型的雜芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噻唑基、N-氧化吡啶基、1,1-二氧化噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧化喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4,5-b]吡啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基)、萘啶基、2,3-二氮雜萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基。雜芳基可以通過用鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代烷基、甲?;?、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、或氨甲?;?carboxamide)獨(dú)立地置換其上的1-3個氫原子而被取代。雜芳基可被單-氧代基團(tuán)取代,得到例如4-氧代-1H-喹啉。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指任選取代的完全飽和、部分飽和或非芳香性的環(huán)狀基團(tuán),例如3-至7-元單環(huán),7-至11-元二環(huán)、或10-至15-元三環(huán)環(huán)系,該環(huán)系在含至少一個碳原子的環(huán)中含有至少一個雜原子。含雜原子的雜環(huán)基中的每個環(huán)具有1、2、或3個獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子,其中的氮和硫原子可任選被氧化。氮原子可任選季銨化。雜環(huán)基可通過雜原子或碳原子發(fā)生連接。
典型的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基;氧雜環(huán)丁基;吡唑啉基;咪唑啉基;咪唑烷基;噁唑啉基;噁唑烷基;異噁唑啉基;噻唑烷基;異噻唑烷基;四氫呋喃基;哌啶基;哌嗪基;2-氧代哌嗪基;2-氧代哌啶基;2-氧代吡咯烷基;4-哌啶酮基;四氫吡喃基;四氫噻喃基;四氫噻喃基砜;嗎啉基;硫代嗎啉基;硫代嗎啉基亞砜;硫代嗎啉基砜;1,3-二氧戊環(huán)基;二噁烷基;硫雜丁環(huán)基;硫雜丙環(huán)基;2-氧雜卓基;氮雜卓基等。典型的二環(huán)雜環(huán)基包括奎寧環(huán)基;四氫異喹啉基;二氫異吲哚基;二氫喹唑啉基(如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基);二氫苯并呋喃基;二氫苯并噻吩基;苯并噻喃基;二氫苯并噻喃基;二氫苯并噻喃基砜;苯并吡喃基;二氫苯并吡喃基;吲哚啉基;色酮基;香豆素基;異苯并二氫吡喃基;異吲哚啉基;胡椒基;四氫喹啉基等。雜環(huán)基可通過用OH、CN、巰基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、或氨甲?;?carboxamide)獨(dú)立置換其上的1-3個氫原子而被取代。
取代芳基、取代雜芳基和取代雜環(huán)也可被另一個取代芳基、另一個取代雜芳基或另一個取代雜環(huán)取代,形成例如4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
碳原子的標(biāo)示數(shù)目(例如C1-8)獨(dú)立地是指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)目或是指其中烷基作為其詞頭詞尾出現(xiàn)的更大取代基中的烷基部分之碳原子數(shù)。
除另有說明外,在分子特定位置上的取代基或變量的定義與它在分子中其它位置上的定義是相互獨(dú)立的。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇,以提供化學(xué)上穩(wěn)定的并通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及本文所述方法易于合成的化合物。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指用于此目的的本領(lǐng)域已知基團(tuán)。常用的羥基保護(hù)基描述于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis),第2版,John Wiley & Sons,New York(1991),其內(nèi)容在此引入作為參考。說明性的羥基保護(hù)基包括但不限于四氫吡喃基;芐基;甲硫基甲基;乙硫基甲基;苯磺?;?;三苯甲基;三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基;?;头减;缫阴;⑿挛祯;?,苯甲?;?,4-甲氧基苯甲酰基,和4-硝基苯甲?;?;以及烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個立體中心時,它們可相應(yīng)地作為對映體存在。本發(fā)明化合物具有兩個或更多個立體中心的,它們還可以以非對映體形式存在。此外,化合物的一些結(jié)晶形式可作為多晶形存在,而且這些多晶型也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外,一些化合物可以與水(即水合物)或常用有機(jī)溶劑形成溶劑化物,這些溶劑化物也同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
某些本發(fā)明化合物可能具有反式和順式異構(gòu)體。此外,當(dāng)按照本發(fā)明化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時,這些異構(gòu)體可用常規(guī)技術(shù)例如制備色譜分離。這些化合物可以制成單一的立體異構(gòu)體形式或外消旋形式如一些可能的立體異構(gòu)體的混合物。非外消旋形式可以通過合成或拆分方式獲得。例如,這些化合物可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如通過成鹽形成非對映體對而拆分成不同組分的對映體。這些化合物也可以通過共價鍵連接于手性助劑上,繼而色譜分離和/或結(jié)晶分離,隨后除去手性助劑的方式拆分。另一方面,這些化合物還可以用手性色譜拆分。
短語“可藥用鹽”是指一種或多種游離堿的鹽,這些鹽具有需要的游離堿的藥理活性,而且既非生物不良性的也不具有其它不良性質(zhì)。這些鹽可衍生于無機(jī)或有機(jī)酸。無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸、或磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例是乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等。另外,適宜的鹽還有無機(jī)或有機(jī)堿的鹽,這些堿如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙胺、三乙胺等。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括含不同數(shù)量水的所述化合物的水合物形式,如一水合物、半水合物、和倍半水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括本發(fā)明化合物的前藥。這種前藥通常是所述化合物的功能性衍生物,它們在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此,在本發(fā)明的治療方法中,術(shù)語“給藥”將包括用具體公開的化合物或用未具體公開但在給予患者之后能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物治療所述各種疾病。用于選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如《前藥設(shè)計(jì)》(Design of Prodrugs)中(H.Bundgaard,Elsevier,1985)。
術(shù)語“受治療者”包括但不限于任何動物或人工改造動物。作為具體實(shí)施方案,受治療者是人。
術(shù)語“抗藥性”是指微生物在現(xiàn)有抗微生物劑如抗生素以其常規(guī)、有效濃度存在下能夠存活的特性。
本發(fā)明化合物具有歸因于其新結(jié)構(gòu)的抗菌活性,并可用作治療人和動物細(xì)菌感染的抗菌劑。
用于這種用途的本發(fā)明實(shí)施方案特別涉及這些式I化合物,其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,取代的C1-C8烷基,取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,和取代的-CH2C2-C8-炔基,其中取代基選自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;條件是R1和R2不能同時為氫;R3為氫;R4選自氫,鹵素,和羥基;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基;和Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,-CHOH,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基。
更特別的是R2為氫,R4為氫或氟;X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,且Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O。
式1’所示的式1化合物也構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施方案 式I’其中R1,R2,R3和R4如上所述。更特別的是R2和R3為氫且R4為氟。
式1”所示的式1化合物進(jìn)一步構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施方案 式I”其中R1,R2,R3和R4如上所述。更特別的是R2和R3都是氫,且R4為氟。
其中R5選自?;头减;氖?化合物進(jìn)一步構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施方案。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。
式I化合物可以使用易得原料如本領(lǐng)域公知的紅霉素和紅霉素衍生物制備。方案1-18描述了制備發(fā)明化合物用的代表性方法方案1
方案1舉例說明本發(fā)明化合物的前體2’,4”-二乙?;?6-氨基甲?;?11,12-二脫氧-11,12-亞氨基羰氧基紅霉素A(VI)和2’-乙酰基-6-氨基甲?;?11,12-二脫氧-3-O-脫克拉定糖基-11,12-亞氨基羰氧基紅霉素A(1a)的合成。
在叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶和?;呋瘎┤鏒MAP存在下,在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷、氯仿或THF中于-20℃至37℃的溫度下用乙酐處理紅霉素A2-48小時,生成2’,4”,11-三乙?;t霉素A(I)。在惰性溶劑如THF、二噁烷、DME、或DMF中,于-78℃至80℃的溫度下用堿處理I1-24小時,能夠很容易地制得10,11-脫水衍生物(II)。用于這種消除反應(yīng)的適宜堿包括但不限于六甲基二硅烷基氨化鈉、六甲基二硅烷基氨化鉀、LDA、四甲基哌啶鋰、DBU、和四甲基胍。顯而易見的是本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以使用另一種合成2’,4”-二乙?;?10,11-脫水紅霉素A的方法,即包括用碳酸亞乙酯將紅霉素A轉(zhuǎn)化為11,12-環(huán)狀碳酸酯,然后用四甲基胍進(jìn)行消除反應(yīng),該方法見Hauske,J.R.和Kostek,G.在J.Org.Chem.1982,47,1595中所述。然后對2’和4”-羥基基團(tuán)的選擇性保護(hù)可以在叔胺堿存在下利用乙酐輕易實(shí)現(xiàn)。同樣也可以采用另一種保護(hù)基團(tuán)策略。例如,在上述類似條件下,用苯甲酸酐、丙酸酐或甲乙酐處理紅霉素A,得到2’,4”,11-三?;t霉素A衍生物,隨后進(jìn)行消除反應(yīng),生成相應(yīng)的10,11-脫水化合物。
一旦制得適當(dāng)保護(hù)的10,11-脫水衍生物,則可以對兩個叔羥基基團(tuán)進(jìn)行衍生化,即在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿或THF中,于-20℃至37℃的溫度下用三氯乙?;惽杷狨ヌ幚?-24小時,生成二-(N-三氯乙?;?氨基甲酸酯衍生物(III)。在20℃-80℃下,在含水溶劑混合物如甲醇/水中用適當(dāng)堿如三乙胺加以處理,可以將三氯乙?;被姿狨ス倌軋F(tuán)水解為相應(yīng)的伯氨基甲酸酯。同樣也可以使用其它堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀來進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化反應(yīng)。在這種反應(yīng)條件下,12位上形成的伯氨基甲酸酯與親電性的α,β-不飽和酮的11-位進(jìn)行自體邁克爾加成,同時2’-乙酰氧基水解成相應(yīng)的羥基,從而生成環(huán)狀氨基甲酸酯衍生物(IV)?;衔颕V通常以C10-位甲基差向異構(gòu)體的混合物形式分離得到,隨后在-78℃至80℃的溫度下,在適當(dāng)溶劑如THF、二噁烷、DME、DMF或叔丁醇中用平衡堿如叔丁醇鉀、四甲基胍或DBU處理1-24小時,它們可以很容易地轉(zhuǎn)化成需要的C10-β-甲基差向異構(gòu)體(V)。再保護(hù)2’-羥基生成VI的反應(yīng)可以在叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺、或吡啶,以及任選的酰化催化劑如DMAP存在下,在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷、氯仿或THF中于-20℃至37℃下用乙酐處理2-48小時完成。應(yīng)當(dāng)理解也可以使用糖羥基的正交保護(hù)策略,即用替代試劑如苯甲酸酐、氯甲酸芐酯、六甲基二硅氮烷或三烷基氯化硅處理V。最后,克拉定糖的選擇性除去可以通過VI與酸(如鹽酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水存在下反應(yīng)實(shí)現(xiàn),從而生成1a。反應(yīng)時間通常是在-10℃至37℃下進(jìn)行0.5-24小時。
方案2 方案2描述了式1b,1c和1d化合物的合成,其中RCHO為醛(R可以是包括但不限于下列基團(tuán)的組中一員氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基炔基和雜環(huán)基烷基)。氧化1a的3-羥基生成化合物1b的反應(yīng)可以使用DMSO和碳二亞胺如EDCI在三氟乙酸吡啶鎓鹽存在下在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷進(jìn)行1-24小時,反應(yīng)溫度為-20℃至37℃??晒┻x擇的氧化方法還包括使用N-氯代琥珀酰亞胺和二甲硫配合物,其后用叔胺堿、Dess-Martin periodinane、或草酰氯/DMSO處理,接著再用叔胺堿處理?;衔?b中2’-乙?;某タ梢院苋菀椎卦?20℃至60℃下用甲醇進(jìn)行轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)2-48小時完成,結(jié)果生成化合物1c??晒┻x擇的脫保護(hù)2’-乙酰基的方法還包括在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽(如氫氧化鈉或碳酸鉀)存在下水解,或在甲醇中用氨進(jìn)行氨解。在還原劑和酸存在下,用適當(dāng)取代的醛選擇性烷基化1c伯氨基甲酸酯,可以得到式1d化合物。另一方面,在該反應(yīng)中也可以使用相應(yīng)的縮醛來代替適當(dāng)取代的醛。用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的優(yōu)選試劑是在-20℃至100℃下在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。依據(jù)醛或縮醛的反應(yīng)活性,反應(yīng)通常進(jìn)行2-96小時。
方案3 對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,制備本發(fā)明化合物合成過程中的步驟次序是可以變化的,但條件是分子中的官能度應(yīng)和需要的選擇性轉(zhuǎn)化是相容的。這可以由方案3舉例說明。例如,化合物1a可以在上述還原性烷基化化合物1c(方案2)的相似條件下進(jìn)行處理,生成式1e化合物?;衔?e中2’-乙酰基基團(tuán)的除去按化合物1b轉(zhuǎn)化為化合物1c(方案2)所述進(jìn)行,生成式1g化合物。另一方面,化合物1e中的3-羥基氧化生成化合物1f的酮的反應(yīng)可以按照方案2中1a轉(zhuǎn)化成為1b的類似反應(yīng)進(jìn)行。最后,脫保護(hù)1f中的2’-乙?;姆磻?yīng)可以很容易地如化合物1b轉(zhuǎn)化成化合物1c(方案2)所述進(jìn)行,從而生成式1d化合物,其中R如上定義。
方案4 方案4舉例說明制備本發(fā)明化合物(1d)的另一條可選擇路線。在酸如三氟乙酸存在下,在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使化合物VI與適當(dāng)取代的醛和還原劑如三乙基硅烷于20℃-100℃下反應(yīng)2-96小時,結(jié)果同時發(fā)生克拉定糖的除去和伯氨基甲酸酯的選擇性烷基化,生成化合物1e。另一方面,也可以使用適當(dāng)取代醛的相應(yīng)縮醛來進(jìn)行這一轉(zhuǎn)化?;衔?e轉(zhuǎn)化成化合物1f以及化合物1f轉(zhuǎn)化成化合物1d的反應(yīng)可如上所述進(jìn)行。
方案5 方案5(其中R4a為鹵素,R如上定義)舉例說明式1b化合物轉(zhuǎn)化為式1j化合物的方法。
化合物1b的氟化可以使用任何一種氟化劑進(jìn)行,這些氟化劑包括堿存在下的N-氟代苯磺酰乙胺(N-fluorobenzenesulfonimide),堿存在下的1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷雙[四氟硼酸鹽](SELECTFLUORTM),10%F2/甲酸,四氟硼酸3,5-二氯-1-氟吡啶鎓,三氟甲磺酸3,5-二氯-1-氟吡啶鎓,(CF3SO2)2NF,堿存在下的N-氟-N-甲基-對甲苯磺酰胺,三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓,和堿存在下的N-氟代全氟哌啶,結(jié)果生成其中R4a為氟的1h。1b的氯化可以用六氯乙烷/堿,磺酰氯,亞硫酰氯,三氟甲磺酰氯/堿,氯氣,或次氯酸鈉/乙酸進(jìn)行,生成其中R4a為Cl的1h。適當(dāng)?shù)匿寤瘎┌滗逅徇拎ゆf全溴化物,溴/乙酸,N-溴代琥珀乙酰胺/堿,1,2-二溴乙烷/堿,或四溴化碳/堿,生成其中R4a為Br的1h。適當(dāng)?shù)牡饣瘎┌∟-碘代琥珀酰亞胺/堿或碘,生成其中R4a為I的1h。
鹵代衍生物1h轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的式1j化合物的反應(yīng)可以通過上述類似合成路線完成。1h與適當(dāng)取代的醛或縮醛在還原劑和酸存在下反應(yīng)生成化合物1i。用于進(jìn)行這一轉(zhuǎn)化的試劑組合包括在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中的三乙基硅烷和三氟乙酸(反應(yīng)溫度為-20℃至100℃)。典型的反應(yīng)時間為2-96小時,這取決于醛或縮醛的反應(yīng)活性?;衔?I然后與甲醇在-20℃至60℃下反應(yīng)2-48小時轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式1J化合物。
有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員不難理解,上述鹵化反應(yīng)也可以在合成過程的后面階段進(jìn)行。例如,鹵化化合物1f(方案3)生成相應(yīng)的2-鹵代衍生物,后者同樣可以在前述條件下脫保護(hù)2’-乙?;D(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
方案6A 方案6B 方案6A和6B舉例說明式1b化合物轉(zhuǎn)化成為式1n和1q的2α-和2β-氟代衍生物的方法?;衔?b的氟化可以按本文所述實(shí)現(xiàn)?;衔?b轉(zhuǎn)化為2α-氟衍生物1k用的試劑組合包括在DMF中的SELECTFLUOR和六甲基二硅烷基氨化鈉以及在THF中的N-氟代苯磺酰亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide)和叔丁醇鉀。反應(yīng)通常在-78℃至-60℃下進(jìn)行5分鐘-24小時?;衔?b轉(zhuǎn)化為2β-氟衍生物1o用的試劑組合包括在DMF中的N-氟苯磺酰亞胺(N-flurobenzenesulfonimide)和氫化鈉。該反應(yīng)通常在0-20℃下進(jìn)行1-24小時。
氟化衍生物1k和1o形成相應(yīng)的本發(fā)明1n和1q化合物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可按照上述類似合成路線實(shí)現(xiàn)。1k或1o在還原劑和酸存在下與適當(dāng)取代的醛或縮醛反應(yīng),分別生成化合物1m和1p。用于進(jìn)行這一轉(zhuǎn)化反應(yīng)的試劑組合包括在-20℃至100℃下在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。根據(jù)醛或縮醛的反應(yīng)活性,反應(yīng)通常進(jìn)行2-96小時。化合物1m和1p然后可在-20℃至60℃的溫度下與甲醇反應(yīng)2-48小時而分別轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物1n和1q。
有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解,上述氟化反應(yīng)也可以在合成過程的后面階段進(jìn)行。例如,對化合物1f進(jìn)行氟化(方案3)生成相應(yīng)的2-氟衍生物,后者同樣可在前述條件下脫保護(hù)2’-乙?;D(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的其它化合物也可以作為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化用的適當(dāng)?shù)孜?,從而生成其它本發(fā)明化合物。這些轉(zhuǎn)化中的一些可由方案7-11舉例說明。
方案7 方案7說明3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基類似物(1r)經(jīng)其中R4如上定義的中間體3-(4-氨基苯基)-2-丙烯基衍生物(1s)轉(zhuǎn)化成3-[4-(4H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯基類似物(1t)的方法。選擇性還原1r的硝基生成1s胺的反應(yīng)可以在20℃-78℃的溫度下在乙醇中利用氯化錫(II)進(jìn)行,典型的反應(yīng)時間為1-24小時。也可以使用其它可選擇的硝基還原方法,包括鐵/鹽酸,鐵/乙酸,錫/鹽酸,鋅/氯化銨,或硼氫化鈉/氯化鎳。1s的氨基轉(zhuǎn)化為1t的1,2,4-三唑的反應(yīng)可以通過在堿如吡啶存在下縮合胺與N,N-二甲基甲酰胺連氮二鹽酸鹽(N,N-dimethylformamide azine dihydrochloride)實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)時間通常在-20℃至115℃下進(jìn)行2-72小時。
方案8 方案8描述了3-(4-溴苯基)-2-丙烯基類似物(1u)向其中R4如上定義的3-(1,1’-聯(lián)苯-4-基)-2-丙烯基類似物(1v)的轉(zhuǎn)化。由芳基溴和芳基硼酸衍生物形成聯(lián)芳基衍生物的反應(yīng)在典型的Suzuki偶聯(lián)條件下進(jìn)行,亦即在Pd0催化劑(典型的是四(三苯膦)鈀)和堿(典型的是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀或三乙胺)存在下在適當(dāng)溶劑如甲苯、乙醇、甲醇、DME、或THF中進(jìn)行。反應(yīng)時間在20℃-110℃的溫度下通常進(jìn)行2-48小時。芳基碘和三氟甲磺酸芳基酯也是用于這種轉(zhuǎn)化的適當(dāng)?shù)孜铩?br>
方案9 方案9說明取代的N-丙烯基氨基甲酸酯衍生物(1w)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的取代的N-丙烯基氨基甲酸酯化合物(1x)的方法,其中R’可以是R基團(tuán)中除鏈烯基和炔基之外的定義,且R和R4如上所述。通常,該轉(zhuǎn)化可以經(jīng)催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)進(jìn)行,其中烯烴在適當(dāng)催化劑如鈀-碳存在下與甲酸銨反應(yīng),該反應(yīng)在適當(dāng)溶劑如甲醇或乙醇中于20℃-60℃下進(jìn)行15分鐘-24小時。還原雙鍵用的其它方法也是適用的,例如在貴金屬催化劑如鈀或鉑存在下用氫處理。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,類似物N-丙烯基氨基甲酸酯在類似條件下同樣也可以還原成相應(yīng)的N-丙基氨基甲酸酯。
方案10 方案10說明仲氨基甲酸酯衍生物(1j)轉(zhuǎn)化成叔氨基甲酸酯衍生物(1y)用的方法,其中R”獨(dú)立地同R基團(tuán)中的定義,且R和R4如上所述,該方法通過在酸(典型的是三氟乙酸)存在下在合適溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中與醛和合適還原劑(典型的是三乙基硅烷)反應(yīng)來進(jìn)行。反應(yīng)時間通常是在20℃-110℃下進(jìn)行2-96小時。用于這種轉(zhuǎn)化的其它方法也可以考慮,例如在具有足夠強(qiáng)度的堿如氫化鈉、六甲基二硅烷基氨化鉀或LDA存在下,使適當(dāng)保護(hù)的仲氨基甲酸酯前體與烷基鹵反應(yīng)。
方案11 方案11舉例說明化合物1d(其中R如前定義)轉(zhuǎn)化成含2-羥基取代基的化合物(1z)的方法。該轉(zhuǎn)化可以在空氣存在下,在適當(dāng)溶劑如甲醇或乙醇中用活性炭處理化合物1d來進(jìn)行。顯然,有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員完全可以使用其它方法來實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化,包括例如用堿(例如六甲基二硅烷基氨化鉀或LDA)和氧化劑(如樟腦磺酰基氧氮雜丙啶或MoOPh)處理1d。
方案12 方案12說明1a’轉(zhuǎn)化成為本發(fā)明的1b’,1c’,1d’,1e’,1f’和1g’化合物的方法,這些化合物在6-位的氨基甲酸酯上帶有含氮取代基,并且其中的R4和Ra如上所述。1a’與被護(hù)氨基醛衍生物如N-(芐氧基羰基)甘氨醛在適當(dāng)還原劑如三乙基硅烷和適當(dāng)酸(如三氟乙酸)存在下反應(yīng),生成被護(hù)胺衍生物(1b’)。通常,該反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中于20℃-110℃下反應(yīng)2-96小時。脫保護(hù)1b’生成相應(yīng)胺衍生物(1c’)的反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域已知的方法很容易地完成,這些方法例如有貴金屬催化劑存在下的催化氫化,或在環(huán)己二烯或甲酸銨存在下于20℃-60℃的溫度下利用鈀-碳進(jìn)行的催化轉(zhuǎn)移氫化。這些反應(yīng)通常在惰性溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行。1c’轉(zhuǎn)化成若干本發(fā)明化合物的反應(yīng)(方案12)可以采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行,例如在適當(dāng)還原劑如氰基硼氫化鈉,以及酸如乙酸存在下與甲醛進(jìn)行還原烷基化,生成烷基化的胺衍生物(1d’)。另一方面,1c’也可以通過在堿如吡啶存在下,并任選在?;呋瘎┤鏒MAP存在下用適當(dāng)取代的酰氯或酸酐進(jìn)行?;?,從而轉(zhuǎn)化為酰胺衍生物(1e’)。胺衍生物(1c’)也可以通過在吡啶存在下用適當(dāng)取代的氯甲酸酯或焦碳酸酯衍生物處理而轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯(1f’)。最后,在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中使1c’與適當(dāng)取代的異氰酸酯反應(yīng),生成相應(yīng)的脲衍生物(1g’)。如化合物1b轉(zhuǎn)化形成化合物1c的反應(yīng)(方案2)所述,可以很容易地進(jìn)行1b’,1c’,1d’,1e’,1f’和1g’中2’-乙?;娜芜x脫保護(hù)反應(yīng)。
方案13 方案13介紹了一種類似方法,根據(jù)該方法,1a’被轉(zhuǎn)化成在6-位的氨基甲酸酯上帶有含羰基取代基的本發(fā)明1h’,1i’1j’和1k’化合物,其中R4和Ra如上所述。在適當(dāng)還原劑如三乙基硅烷,和合適酸如三氟乙酸存在下,1a’與例如4-氧代丁酸(Cannon,J.G.和Garst,J.E.,J.Org.Chem.1975,40,182)反應(yīng)生成芐基酯衍生物(1h’)。通常該反應(yīng)是在20℃-110℃的溫度下在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷、或甲苯中反應(yīng)2-96小時。1h’脫保護(hù)生成相應(yīng)酸衍生物(1i’)的反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域已知的方法很容易地進(jìn)行,例如在鈀-碳存在下在惰性溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行的催化氫化方法。1i’轉(zhuǎn)化成本發(fā)明其它化合物的反應(yīng)(方案13)可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)完成,例如在偶聯(lián)劑如二甲基碳二亞胺、BOP、或PyBOP存在下,且任選在堿如二異丙基乙胺以及酰化催化劑如DMAP或HOAt存在下,與適當(dāng)取代的醇或胺反應(yīng),生成相應(yīng)的酯衍生物(1j’)或酰胺衍生物(1k’)。1h’,1i’,1j’,和1k’中2’-乙酰基的任選脫保護(hù)反應(yīng)可以很容易地如化合物1b轉(zhuǎn)化形成化合物1c的反應(yīng)所述(方案2)進(jìn)行。
方案14
方案14說明合成式1l’,1m’,1n’,1o’,1p’,1q’和1r’的9-肟化合物用的方法。化合物V通過兩步法轉(zhuǎn)化成化合物1l’。在酸如乙酸或甲酸存在下,在醇類溶劑如甲醇、乙醇、或2-丙醇中,于50℃-100℃的溫度下用羥胺處理化合物V,結(jié)果生成肟,同時克拉定糖發(fā)生部分水解。然后在醇和水存在下用酸如鹽酸、硫酸、氯乙酸或三氟乙酸處理,克拉定糖可以完全水解成為化合物1l’。用于肟形成的優(yōu)選條件是在作為溶劑的2-丙醇中使用乙酸。除去克拉定糖用的優(yōu)選條件是氫氯酸/含水乙醇。保護(hù)2’-羥基和肟羥基,接著氧化3-羥基,生成化合物1m’。將2’和肟羥基保護(hù)成其乙酸酯形式的反應(yīng)可以進(jìn)行如下即在叔胺堿(如三乙胺、二異丙基乙胺)或吡啶,以及任選的酰化催化劑如DMAP的存在下,在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷、氯仿或THF中,于-20℃至37℃下用乙酐處理1l’2-48小時。3-羥基的氧化可以在三氟乙酸吡啶鎓存在下,在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中于-20℃至37℃的溫度下用DMSO和碳二亞胺如EDCI處理1-24小時來進(jìn)行??蛇x擇的氧化方法還包括順序用N-氯代琥珀酰亞胺與二甲硫的配合物,和叔胺堿(Dess-Martin periodinane)處理,或用氯/DMSO和叔胺堿順序處理。在DMF中用SELECTFLUOR和六甲基二硅烷基氨化鈉氟化化合物1m’,生成化合物1n’。在還原劑和酸存在下,用適當(dāng)取代的醛分別選擇性烷基化伯氨基甲酸酯1m’和1n’,可以得到式1o’和1p’的化合物。另一方面,在這一反應(yīng)中可以使用相應(yīng)的縮醛代替適當(dāng)取代的醛。實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化反應(yīng)用的優(yōu)選試劑是在-20℃至100℃下在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。依據(jù)所用醛或縮醛的反應(yīng)活性,該反應(yīng)通常進(jìn)行2-96小時。式1o’和1p’化合物中2’-乙酰基和肟乙?;某タ梢院苋菀椎赝ㄟ^在-20℃至60℃下與甲醇進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)2-48小時實(shí)現(xiàn),結(jié)果分別生成式1q’和1r’的化合物。脫保護(hù)2’-乙?;碗恳阴;玫钠渌蛇x擇方法包括在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽如氫氧化鈉或碳酸鉀存在下進(jìn)行水解,或者在甲醇中用氨進(jìn)行氨解。
方案15 方案15說明3,9-二肟化合物的合成方法。在50℃-120℃的溫度下,在醇或含水醇類溶劑中用羥胺或烷氧基胺處理3,9-二酮化合物如式1d化合物2-72小時,生成式1s’化合物。羥胺或烷氧基胺任選以酸加成鹽形式使用。此反應(yīng)也可以在酸催化劑如乙酸、甲酸、丙酸或鹽酸存在下進(jìn)行。
方案16
方案16舉例說明制備本發(fā)明式1化合物的另一方法。該方法用于說明由式1c化合物經(jīng)作為中間體的式1t’化合物制備式1u’化合物的過程。式1t’化合物(其中Rd和Re獨(dú)立地選自氫,CN,硝基,-C(O)Rh,-C(O)ORh,-C(O)NRhRi,-SO2Rh,任選取代的C1-C8-烷基,任選取代的芳基,以及任選取代的雜芳基,其中Rh和Ri獨(dú)立地選自氫,烷基,芳基和雜芳基)可以在酸存在下由1c與適當(dāng)取代的1,4-二醛或其等價物反應(yīng)制得。1,4-二醛的等價物包括2,5-二烷氧基四氫呋喃,1,4-二醛一縮醛,和1,4-二醛二縮醛。用于進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的優(yōu)選酸是在-20℃至100℃下在適當(dāng)溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三氟乙酸。典型的是,反應(yīng)進(jìn)行2-96小時。優(yōu)選的1,4-二醛或其等價物包括2-甲?;?4,4-二甲氧基丁腈,四氫化-2,5-二甲氧基-3-呋喃甲醛,四氫化-2,5-二甲氧基-3-呋喃羧酸甲酯,和四氫化-2,5-二甲氧基-3-呋喃羧酸乙酯。在-20℃至120℃下,在適當(dāng)溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、或四氫呋喃中用伯胺或環(huán)狀仲胺置換式1t’化合物中的吡咯0.5-72小時,轉(zhuǎn)化成為式1u’化合物。用于該轉(zhuǎn)化的優(yōu)選底物是其中吡咯被吸電子基團(tuán)(包括但不限于氰基、甲?;⒑屯檠趸驶?取代的那些化合物。特別優(yōu)選的底物是化合物1t’,其中Rd=CN和Re=H。
方案17
顯而易見的是,本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠改變生成本發(fā)明化合物合成過程中的步驟次序,但條件是分子中存在的官能度要與所需的選擇性轉(zhuǎn)化反應(yīng)相容。這可以由方案17說明。例如,化合物1a在上面化合物1c轉(zhuǎn)化成化合物1t’(方案16)所述的類似條件下可以轉(zhuǎn)化成為式1v’化合物。如化合物1b轉(zhuǎn)化成為化合物1c(方案2)部分所述,除去式1v’化合物的2’-乙酰基基團(tuán)得到式1w’化合物。式1w’化合物然后按照式1t’化合物轉(zhuǎn)化成為式1u’化合物(方案16)部分所述用伯胺或環(huán)狀仲胺加以處理,可以轉(zhuǎn)化成為式1x’化合物。另一方面,氧化式1v’化合物的3-羥基生成式1y’酮化合物的反應(yīng)如方案2中1a轉(zhuǎn)化成為1b所述的類似方法進(jìn)行。如化合物1b轉(zhuǎn)化成為化合物1c(方案2)部分所述,可以很容易地將式1y’化合物中的2’-乙酰基基團(tuán)脫保護(hù),生成式1t’化合物。式1t’化合物然后可按上面方案16所述轉(zhuǎn)化成為式1u’化合物。
方案18 方案18說明式1z’化合物的合成方法,其中Rj和Rk與它們所連接的原子一起形成含氮雜環(huán)。在還原劑和酸存在下用二醛或二醛等價物處理1c,生成式1z’化合物。二醛等價物包括二醛一縮醛,二醛二縮醛,2,5-二烷氧基四氫呋喃,2,6-二烷氧基四氫吡喃,和2-烷氧基-3,4-二氫-2H-吡喃。用于這一轉(zhuǎn)化的優(yōu)選試劑是在-20℃至100℃下在合適溶劑如乙腈、二氯甲烷或甲苯中使用三乙基硅烷和三氟乙酸。該反應(yīng)通常進(jìn)行2-96小時,這取決于二醛或二醛等價物的反應(yīng)活性。顯然,本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以在制備類似于式1z’化合物的化合物合成過程的不同階段進(jìn)行方案18所述的反應(yīng)。
在化合物1d,1e,1i,1m,1p和1y的制備中使用的醛或縮醛不能商購獲得時,可以依據(jù)先前文獻(xiàn),使用標(biāo)準(zhǔn)試劑和反應(yīng)條件利用常規(guī)合成方法由易得原料制得它們。下文以參考實(shí)施例的形式提供了一些用于制備1d,1e,1i,1m,1p和1y的醛的代表性合成方法。
在化合物1t’,1v’,和1z’的制備中使用的二醛或二縮醛不能商購獲得時,可以依據(jù)以前的文獻(xiàn),使用標(biāo)準(zhǔn)試劑和反應(yīng)條件利用常規(guī)合成方法由易得原料制得它們。下文以參考實(shí)施例的形式提供了一些在制備1t’,1v’,和1z’中使用的二醛或二醛等價物的代表性合成方法。
在化合物1u’和1x’的制備中使用的胺不能商購獲得時,可以依據(jù)以前的文獻(xiàn),使用標(biāo)準(zhǔn)試劑和反應(yīng)條件利用常規(guī)合成方法由易得原料制得它們。下文以參考實(shí)施例的形式提供了一些制備1u’和1x’用的胺的代表性合成方法。
其中R3不為H的本發(fā)明化合物可以用WO 00/75156中描述的方法制備,該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。
其中R5為羥基保護(hù)基但非?;谋景l(fā)明化合物可以按照上述方案所示的類似方法使用適當(dāng)試劑制備,其中所述試劑或?yàn)槭惺燮?,或者可用已知方法制得?br>
其中R6不為乙基的本發(fā)明化合物可以以改造過的紅霉素衍生物為原料按文獻(xiàn)所述制備,這些文獻(xiàn)包括但不限于WO 99/35157,WO00/62783,WO 00/63244,和WO 00/63225,而且它們的內(nèi)容在此全部并入引作參考。
這些化合物對敏感性或耐藥性的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。特別是,它們可作為廣譜抗菌劑用于治療人和動物的細(xì)菌感染。這些化合物尤其對金黃色葡萄球菌(S.arurus),表皮葡萄球菌(S.epidermidis),肺炎鏈球菌(S.pneumoniae),化膿鏈球菌(S.pyogenes),腸球菌,卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血桿菌(H.influenzae)具有抗菌活性。這些化合物特別適于治療社區(qū)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺部感染、以及骨骼和關(guān)節(jié)感染。
最低抑菌濃度(MIC)已經(jīng)是本領(lǐng)域廣泛使用的體外抗菌活性指標(biāo)。按照國際臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(NCCLS)的實(shí)驗(yàn)方法,使用微量稀釋肉湯法測定這些化合物的體外抗菌活性。該方法見NCCLS文件M7-A4,17卷2期,“需氧生長細(xì)菌的稀釋抗菌敏感性實(shí)驗(yàn)方法-第四版”(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptiblity Test forBacteria that Grow Aerobically--Fourth Edition),該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
在該方法中,將在陽離子調(diào)整過的Mueller-Hinton肉湯中作二倍連續(xù)稀釋的藥物加到微量稀釋托盤的各孔中。通過調(diào)節(jié)活性生長肉湯培養(yǎng)物的濁度制備試驗(yàn)微生物,使試驗(yàn)微生物在加入到各孔中后的終濃度為大約5×104CFU/孔。
在微量稀釋托盤中接種以后,將托盤在35℃下孵育16-20小時,然后讀數(shù)。MIC是完全抑制試驗(yàn)微生物生長需要的最低試驗(yàn)化合物濃度。比較含試驗(yàn)化合物各孔中的生長量與每個托盤中使用的生長對照孔(無試驗(yàn)化合物)中的生長量。如表1所示,測試本發(fā)明化合物對不同種類的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性致病菌的效力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們對不同的受試微生物顯示出不同的活性。
下表1給出本發(fā)明一些化合物的生物活性(MIC,μg/mL)。
表1.某些式1化合物的MIC值(μg/mL)(A大腸桿菌OC2605;B.金黃色葡萄球菌ATCC29213;C糞腸球菌ATCC29212;D肺炎鏈球菌ATCC49619;E流感嗜血桿菌TCC49247)
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療溫血動物細(xì)菌感染或增強(qiáng)或強(qiáng)化其它抗菌劑在溫血動物體中活性的方法,該方法包括以本發(fā)明的藥物形式對所述動物單獨(dú)給予本發(fā)明化合物或與其它抗菌劑的混合物。
當(dāng)本發(fā)明化合物用于上述用途時,它們可以與一種或多種可藥用載體例如溶劑、稀釋劑等混合,并以諸如片劑、膠囊劑、分散性粉劑、顆粒劑、或含例如大約0.5%-5%懸浮劑的懸浮液、含例如約10%-50%糖的糖漿劑、以及含例如約20%-50%乙醇的酏劑等形式口服給藥,或者以無菌注射溶液或者在等滲介質(zhì)中含約0.5%-5%懸浮劑的無菌注射混懸劑形式胃腸外給藥。這些藥物制劑可以含有與載體混合的如約0.5%-約90%的活性成分,更常見的是在5%-60%重量之間。
用于局部給藥的組合物可以呈液劑、霜劑或凝膠劑形式,其中含有治療有效濃度的本發(fā)明化合物以及皮膚病學(xué)上可接受的載體。
在制備口服劑型的組合物時,可以使用任何常用的藥物介質(zhì)。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土,而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油,這些載體符合活性成分的性質(zhì)和需要的特定給藥劑型。常用于制備藥物組合物的輔助劑宜包括如矯味劑、著色劑、防腐劑、和抗氧劑,例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和給藥的觀點(diǎn)來看,優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物,尤其是片劑和硬填充或軟填充膠囊。優(yōu)選口服給藥本發(fā)明化合物。這些活性化合物也可以通過胃腸外或腹膜內(nèi)途徑給藥。游離堿或可藥用鹽形式的這些活性化合物可以在適當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中制成溶液或混懸劑。分散劑也可以用甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物制備。在常規(guī)儲存或使用條件下,這些制劑可含有防腐劑用以防止微生物的生長。
適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液以及用于臨時制備無菌注射液或分散液的無菌粉末。在所有情況下,這種劑型都必須是無菌的,并且必須是達(dá)到易于注射程度的流體。它在制造和儲存的條件下必須是穩(wěn)定的,必須能抵御微生物如細(xì)菌和真菌的沾污作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì),其中含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇),它們的適當(dāng)混合物以及植物油。
所用活性成分的有效劑量隨使用的具體化合物、給藥方式和受治療癥狀的嚴(yán)重程度而變化。但一般來講,當(dāng)以約0.1mg/kg-400mg/kg動物體重的日劑量給藥本發(fā)明化合物時能獲得滿意結(jié)果,該日劑量可以以每天2-4次的分劑量給用,或以緩釋方式給用。對于大部分大型哺乳動物而言,總?cè)談┝繛榧s0.07-7.0g,優(yōu)選約100mg-2000mg。適于內(nèi)用的劑型包含約100mg-1200mg與固態(tài)或液態(tài)可藥用載體致密混合的活性化合物。這種劑量方案可以加以調(diào)整,以獲得最佳治療應(yīng)答。例如,可以每日以數(shù)個分劑量的方式給藥,或者根據(jù)治療形式的迫切需要,可以按比例減少劑量。
上述藥物組合物和藥品的制備可以用本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行,例如混合活性成分與稀釋劑,形成藥物組合物(例如顆粒物),然后將這種組合物制成藥品(例如片劑)。
下列實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明代表性化合物的化學(xué)合成。這些方法是說明性的,不得認(rèn)為本發(fā)明局限于它們所表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)與條件。其中沒有采取任何嘗試來優(yōu)化這些反應(yīng)獲得的收率,而且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講,通過改變反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑的方式提高收率是顯而易見的。
實(shí)施例1.化合物6(式1’R1為H,R2為H,R3為H,R4為H) 式1’步驟A向紅霉素(36.7g,50mmol)的二氯甲烷(250mL)懸浮液(0℃)中加入三乙胺(42.0mL,301mmol)、DMAP(0.6g,4.9mmol)和乙酐(28.5mL,302mmol)。使混合物溫度自然回升至室溫,攪拌18小時。加入甲醇(10mL),繼續(xù)攪拌5分鐘?;旌衔镉靡颐?750mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水(各500mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮后得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS 860(M+H)+。
步驟B25分鐘內(nèi),向步驟A化合物(50.0mmol)在THF(500mL)中的0℃溶液內(nèi)加入六甲基二硅烷基氨化鈉(1.0M的THF溶液,60.0mL,60.00mmol)。在0℃經(jīng)歷2小時后,混合物加水(250mL)和鹽水(250mL)稀釋,繼用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層,然后濃縮。所得物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。如果需要的話,可以通過層析(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)獲得純凈物。MS 800(M+H)+。
步驟C20分鐘內(nèi),向步驟B化合物(50mmol)在二氯甲烷(350mL)中的0℃溶液內(nèi)加入三氯乙?;惽杷狨?18.0mL,151mmol)。在0℃經(jīng)歷3小時后,加甲醇(30mL)終止反應(yīng),然后濃縮。將殘留物溶于甲醇(450mL)、水(45mL)與三乙胺(18mL)組成的混合物中,加熱回流2小時,濃縮。然后將殘留物溶于乙酸乙酯(500mL),繼用飽和NaHCO3(250mL)和鹽水(250mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。0℃下,將所得C-10差向異構(gòu)體混合物溶于THF(500mL),在15分鐘內(nèi)加入叔丁醇鉀(1.0M THF溶液,60.0mL,60.0mmol)。所得混合物在0℃-15℃下攪拌6小時。加入飽和NaHCO3(250mL),真空除去大部分THF,所剩溶液用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。鹽水(250mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4)、濃縮。所得物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。如果需要的話,可以通過層析(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)獲得純凈物。MS 844(M+H)+。
步驟D在室溫下攪拌步驟C化合物(50mmol)、三乙胺(13.0mL,93.3mmol)和乙酐(8.8mL,93.3mmol)在二氯甲烷(250mL)中形成的溶液共計(jì)20小時。然后用飽和NaHCO3(2×250mL)和鹽水(250mL)洗滌所得溶液,干燥(MgSO4)、濃縮。所得物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS 886(M+H)+。
步驟E將步驟D化合物(50mmol)溶于1.2N HCl(400mL)和乙醇(160mL)中,在室溫下攪拌20小時。冷卻混合物到0℃,用10%NaOH調(diào)成堿性,繼用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得10.4g(30%,按紅霉素計(jì))標(biāo)題化合物,為無色固體。MS 686(M+H)+。
步驟F0℃下,向步驟E化合物(2.00g,2.92mmol)和二甲亞砜(3.70mL,52.14mmol)在(10ml)中的溶液內(nèi)加入EDCI(3.92g,20.45mmol)。在10分鐘內(nèi)加入三氟乙酸吡啶鎓(3.94g,20.40mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,并在0℃下攪拌所得溶液2小時,之后加水(2mL)猝滅。5分鐘后,加二氯甲烷(50mL)稀釋混合物,繼用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。所得物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。如果需要的話,可以通過層析(SiO2,96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得到純凈物。MS 684(M+H)+。
步驟G在甲醇(20mL)中放置步驟F的粗產(chǎn)物24小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得1.39g(74%)標(biāo)題化合物,為無色固體。MS 642(M+H)+。
實(shí)施例2.化合物106(式1’R1為H,R2為H,R3為H,R4為F)在-60℃下,向?qū)嵤├?,步驟F的化合物(520mg,0.76mmol)在DMF(8mL)中的溶液內(nèi)加入六甲基二硅烷基氨化鈉(1.0M THF溶液,1.14mL,1.14mmol)。在-60℃經(jīng)歷30分鐘后,加入SELECTFLUORTM(324mg,0.91mmol)。在-60℃攪拌所得混合物10分鐘,加乙酸乙酯稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。將所得物質(zhì)在甲醇中放置24小時,然后濃縮。經(jīng)層析(SiO2,3-5%甲醇/二氯甲烷+0.1%濃NH4OH)和其后的二次層析(SiO2,丙酮)純化,得201mg(40%)標(biāo)題化合物。MS 660(M+H)+。
實(shí)施例3.化合物106的2’-乙酸酯向?qū)嵤├?,步驟f的化合物(120mg,0.18mmol)在THF(3mL)中的溶液(-78℃)內(nèi)逐滴加入叔丁醇鉀(1.0M THF溶液,0.23mL,0.23mmol)。在-78℃經(jīng)歷30分鐘后,加入N-氟代苯磺酰亞胺(N-fluorobenzensulfonimide),混合物在-78℃攪拌4小時。加入飽和NaHCO3,再攪拌混合物10分鐘,然后以乙酸乙酯萃取。鹽水洗滌有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得36mg(29%)標(biāo)題化合物。MS 702(M+H)+。
實(shí)施例4.化合物1(式1’R1為苯甲基,R2為H,R3為H,R4為H)步驟A在室溫下攪拌實(shí)施例1,步驟E化合物(100mg,0.15mmol)、三乙基硅烷(116μL,0.73mmol)、三氟乙酸(54μL,0.70mmol)以及苯甲醛(74μL,0.73mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液18小時,然后加熱到60℃再攪拌22小時。加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得72mg(64%)標(biāo)題化合物。MS 776(M+H)+。
步驟B向步驟A產(chǎn)物(68mg,0.088mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(75mg,0.18mmol),在室溫下攪拌混合物8小時。蒸發(fā)溶劑,殘留物加乙酸乙酯(10mL)稀釋,繼用1∶1的飽和NaHCO3水溶液/10%Na2S2O3(10mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。將所得物質(zhì)在甲醇(3mL)中攪拌24小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得31mg(48%)標(biāo)題化合物。MS 732(M+H)+。
實(shí)施例5.化合物2(式1’R1為3-苯基丙基,R2為H,R3為H,R4為H)
步驟A將實(shí)施例1,步驟E化合物(250mg,0.37mmol)、三乙基硅烷(290μL,1.82mmol)、三氟乙酸(135μL,1.75mmol)以及氫化肉桂醛(240μL,1.82mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液加熱到60℃保持3小時,然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(15mL)、10%NaHSO3水溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得212mg(74%)標(biāo)題化合物。MS 804(M+H)+。
步驟B向步驟A產(chǎn)物(160mg,0.20mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(169mg,0.40mmol),在室溫下攪拌混合物24小時。然后蒸發(fā)溶劑,加乙酸乙酯(30mL)稀釋殘留物,繼用1∶1的飽和NaHCO3水溶液/10%Na2S2O3(15mL)、水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。將所得物質(zhì)在甲醇(6mL)中攪拌24小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得52mg(34%)標(biāo)題化合物。MS 760(M+H)+。
實(shí)施例6.化合物3(式1’R1為2-苯基乙基,R2為H,R3為H,R4為H)步驟A在室溫下攪拌實(shí)施例1,步驟E化合物(100mg,0.15mmol)、三乙基硅烷(116μL,0.73mmol)、三氟乙酸(54μL,0.70mmol)以及苯乙醛(74μL,0.73mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液18小時,然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得93mg(81%)標(biāo)題化合物。MS 790(M+H)+。
步驟B向步驟A產(chǎn)物(93mg,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(150mg,0.36mmol),在室溫下攪拌混合物24小時。蒸發(fā)溶劑,殘留物加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用1∶1的飽和NaHCO3水溶液/10%Na2S2O3(15mL)、水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。將所得物質(zhì)在甲醇(6mL)中攪拌24小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得42mg(48%)標(biāo)題化合物。MS 746(M+H)+。
實(shí)施例7.化合物4(式1’R1為(2E)-3-苯基-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌實(shí)施例1,步驟F化合物(90mg,0.13mmol)、三乙基硅烷(105μL,0.66mmol)、三氟乙酸(50μL,0.65mmol)以及肉桂醛(85μL,0.67mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液5天。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。將所得產(chǎn)物在甲醇(3mL)中放置24小時,之后濃縮。層析純化(SiO2,97∶3∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得50mg(50%)標(biāo)題化合物,為無色固體。MS 758(M+H)+。
實(shí)施例8.化合物5(式1’R1為(4-溴苯基)甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(500mg,0.78mmol)、三乙基硅烷(0.63mL,3.94mmol)、三氟乙酸(0.30mL,3.89mmol)以及4-溴苯甲醛(720mg,3.89mmol)在CH3CN(2.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得500mg(79%)標(biāo)題化合物,為無色固體。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例9.化合物7(式1’R1為[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(134mg,0.78mmol,按J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到62℃保持3小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,97∶3∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得102mg(82%)標(biāo)題化合物。MS 798(M+H)+。
實(shí)施例10.化合物8(式1’R1為[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(200μL,1.25mmol)、三氟乙酸(96μL,1.25mmol)以及4-(1H-咪唑-1-基)-苯甲醛(108mg,0.62mmol,按J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到65℃保持4天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,97∶3∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得8.3mg(8%)標(biāo)題化合物。MS 798(M+H)+。
實(shí)施例11.化合物9(式1’R1為4-苯基丁基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(50μL,0.65mmol)以及參考實(shí)施例1化合物(93mg,0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持2小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得48mg(50%)標(biāo)題化合物。MS 774(M+H)+。
實(shí)施例12.化合物10(式1’R1為[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,
R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(48μL,0.62mmol)以及4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-苯甲醛(108mg,0.62mmol,按J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到65℃保持24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得78mg(78%)標(biāo)題化合物。MS 799(M+H)+。
實(shí)施例13.化合物11(式1’R1為3-苯基-2-丙炔基,R2為3-苯基-2-丙炔基,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(48μL,0.62mmol)以及苯基炔丙醛(81mg,0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持2小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得73mg(67%)標(biāo)題化合物。MS 870(M+H)+。
實(shí)施例14.化合物12(式1’R1為3-(3-吡啶基)丙基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(50μL,0.65mmol)以及3-吡啶丙醛(84mg,0.62mmol,按Bull.Chem.Soc.Jpn.1997,70,3061中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持24小時。然后再加入三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)和三氟乙酸(50μL,0.65mmol),在60℃繼續(xù)加熱24小時。之后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得58mg(61%)標(biāo)題化合物。MS 761(M+H)+。
實(shí)施例15.化合物13(式1’R1為3-苯基-2-丙炔基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(50μL,0.65mmol)以及苯基炔丙醛(81mg,0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液25分鐘。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得18mg(19%)標(biāo)題化合物。MS 756(M+H)+。
實(shí)施例16.化合物14(式1’R1為3-[4-(二甲氨基)苯基]丙基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(48μL,0.62mmol)以及4-(二甲氨基)肉桂醛(110mg,0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得38mg(38%)標(biāo)題化合物。MS 803(M+H)+。
實(shí)施例17.化合物15(式1’R1為(2E)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(48μL,0.62mmol)以及4-硝基肉桂醛(111mg,0.62mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室溫下攪拌18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得62mg(67%)標(biāo)題化合物。MS 803(M+H)+。
實(shí)施例18.化合物16(式1’R1為(2E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(256mg,0.40mmol)、三乙基硅烷(320μL,2.00mmol)、三氟乙酸(160μL,2.08mmol)以及4-溴肉桂醛(442mg,2.00mmol,如Tetrahedron 1998,54,10761中所述制備)在CH3CN(3.0mL)中形成的溶液在室溫下攪拌24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得156mg(47%)標(biāo)題化合物。MS 836(M+H)+。
實(shí)施例19.化合物18(式1’R1為(2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例30化合物(154mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室溫下攪拌24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得92mg(72%)標(biāo)題化合物。MS 824(M+H)+。
實(shí)施例20.化合物19(式1’R1為(2E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例32化合物(163mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱36小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得82mg(63%)標(biāo)題化合物。MS 835(M+H)+。
實(shí)施例21.化合物20(式1’R1為(2E)-3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G的化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例35化合物(155mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得96mg(75%)標(biāo)題化合物。MS 825(M+H)+。
實(shí)施例22.化合物21(式1’R1為(2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(125μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及α-甲基-反式-肉桂醛(110μL,0.79mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在室溫下攪拌40小時,然后加熱到60℃反應(yīng)48小時。加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得46mg(38%)標(biāo)題化合物,為灰白色固體。MS 772(M+H)+。
實(shí)施例23.化合物22(式1’R1為(2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3
為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(150mg,0.23mmol)、三乙基硅烷(186μL,1.169mmol)、三氟乙酸(90μL,1.169mmol)以及參考實(shí)施例37化合物(232mg,1.169mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得28mg(15%)標(biāo)題化合物。MS 824(M+H)+。
實(shí)施例24.化合物23(式1’R1為(2E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例24化合物(163mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液60℃下加熱48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得39mg(30%)標(biāo)題化合物。MS 835(M+H)+。
實(shí)施例25.化合物24(式1’R1為3-(4-吡啶基)丙基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.56mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例2化合物(105mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得26mg(24%)標(biāo)題化合物。MS 761(M+H)+。
實(shí)施例26.化合物25(式1’R1為3-(4-喹啉基)丙基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及4-喹啉丙醛(145mg,0.78mmol,按J.Med.Chem.1998,41,1660中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持18小時。然后再加入三氟乙酸(60μL,0.78mmol),在60℃下繼續(xù)加熱24小時。加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得20mg(16%)標(biāo)題化合物,為棕色固體。MS811(M+H)+。
實(shí)施例27.化合物26(式1’R1為(2E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例33化合物(163mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得106mg(82%)標(biāo)題化合物。MS 835(M+H)+。
實(shí)施例28.化合物27(式1’R1為(2E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(60mg,0.093mmol)、三乙基硅烷(150μL,0.94mmol)、三氟乙酸(72μL,0.94mmol)以及參考實(shí)施例34化合物(98mg,0.47mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得36mg(46%)標(biāo)題化合物。MS 836(M+H)+。
實(shí)施例29.化合物28(式1’R1為[4-(5-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及4-(5-嘧啶基)-苯甲醛(144mg,0.78mmol,按WO9828264所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱5天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得11mg(9%)標(biāo)題化合物。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例30.化合物29(式1’R1為3-(3-喹啉基)-2-丙炔基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(100μL,0.62mmol)、三氟乙酸(46μL,0.62mmol)以及參考實(shí)施例21化合物(113mg,0.62mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中形成的溶液在50℃下加熱6小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得36mg(36%)標(biāo)題化合物。MS 807(M+H)+。
實(shí)施例31.化合物30(式1’R1為(2E)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及β-(4-吡啶基)丙烯醛草酸鹽(175mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持18小時。然后再加入三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和三乙基硅烷(125μL,0.78mmol),在60℃下繼續(xù)加熱24小時。之后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得40mg(34%)標(biāo)題化合物,為灰白色固體。MS759(M+H)+。
實(shí)施例32.化合物31(式1’R1為[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G的化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(144mg,0.78mmol,按WO9828264所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱5天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)后得38mg(30%)標(biāo)題化合物。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例33.化合物32(氨基甲酸,[(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]-噁唑-11-基酯(式1’R1為(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例29化合物(170mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)后得62mg(48%)標(biāo)題化合物。MS 836(M+H)+。
實(shí)施例34.化合物33(式1’R1為(2E)-3-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例36化合物(160mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱5小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)后得63mg(49%)標(biāo)題化合物。MS 825(M+H)+。
實(shí)施例35.化合物34(式1’R1為(2E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例38化合物(143mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得62mg(49%)標(biāo)題化合物。MS 809(M+H)+。
實(shí)施例36.化合物35(式1’R1為[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例3化合物(155mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。經(jīng)層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得86mg(67%)標(biāo)題化合物。MS 824(M+H)+。
實(shí)施例37.化合物36(式1’R1為(2E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例39化合物(163mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得46mg(35%)標(biāo)題化合物。MS 835(M+H)+。
實(shí)施例38.化合物37(式1’R1為[3-(2-吡啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例11化合物(146mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱6天。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得38mg(35%)標(biāo)題化合物。MS 809(M+H)+。
實(shí)施例39.化合物38(式1’R1為(2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)
將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例28的化合物(145mg,0.79mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持18小時。然后再加入三氟乙酸(60μL,0.78mmol),在60℃下繼續(xù)加熱24小時。隨后加入第三份三氟乙酸(60μL,0.78mmol),于60℃繼續(xù)加熱24小時。加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.4二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得49mg(39%)標(biāo)題化合物,為黃色固體。MS 809(M+H)+。
實(shí)施例40.化合物39(式1’R1為[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醛(136mg,0.78mmol,按J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得80mg(65%)標(biāo)題化合物。MS 798(M+H)+。
實(shí)施例41.化合物41(式1’R1為(2E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例27化合物(145mg,0.79mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持20小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得69mg(55%)標(biāo)題化合物,為棕色固體。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例42.化合物42(式1’R1為[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例19化合物(178mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱36小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得40mg(30%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例43.化合物43(氨基甲酸,[(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]噁唑-11-基酯式1’R1為(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(110mg,0.17mmol)、三乙基硅烷(130μL,0.81mmol)、三氟乙酸(70μL,0.91mmol)以及參考實(shí)施例43化合物(182mg,0.86mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得56mg(39%)標(biāo)題化合物。MS 838(M+H)+。
實(shí)施例44.化合物44(式1’R1為(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯基,
R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(110mg,0.17mmol)、三乙基硅烷(130μL,0.81mmol)、三氟乙酸(70μL,0.91mmol)以及參考實(shí)施例44化合物(182mg,0.86mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱6小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得82mg(58%)標(biāo)題化合物。MS 838(M+H)+。
實(shí)施例45.化合物45(式1’R1為(2E)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基,R3為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(80mg,0.12mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(100μL,1.30mmol)以及參考實(shí)施例45化合物(158mg,0.62mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液加熱到60℃保持6小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得62mg(56%)標(biāo)題化合物。MS 880(M+H)+。
實(shí)施例46.化合物46(式1’R1為(2E)-3-(8-喹啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例46化合物(143mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得32mg(25%)標(biāo)題化合物。MS 809(M+H)+。
實(shí)施例47.化合物47(式1’R1為(2E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例47化合物(143mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得40mg標(biāo)題化合物(其中混有實(shí)施例1,步驟G的化合物)。將這一混合物再置于上述反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng),并按上所述加以純化,最后得15mg(12%)標(biāo)題化合物。MS 809(M+H)+。
實(shí)施例48.化合物48(式1’R1為(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例48化合物(156mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱48小時。然后再加入一定量的參考實(shí)施例78化合物(78mg,0.39mmol),在60℃再繼續(xù)加熱48小時。反應(yīng)混合物加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得24mg(19%)標(biāo)題化合物。MS 825(M+H)+。
實(shí)施例49.化合物49(式1’R1為(2E)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(50mg,0.078mmol)、三乙基硅烷(125μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,1.17mmol)以及參考實(shí)施例22化合物(78mg,0.39mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液加熱到60℃保持18小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.4二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得44mg(34%)標(biāo)題化合物。MS 825(M+H)+。
實(shí)施例50.化合物50和51(式1’,化合物50R1為(2E,4E)-5-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2,4-戊二烯基,R2為H,R3為H,R4為H;化合物51R1為(2E)-3-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基-2-吡啶基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例31化合物的混合物(157mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱48小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,92∶8∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得12mg(9%)化合物50[MS 852(M+H)+]和16mg(12%)化合物51[MS 826(M+H)+]。
實(shí)施例51.化合物52(式1’R1為(2E)-3-(4-[異喹啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例49化合物(143mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱72小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得28mg(22%)標(biāo)題化合物。MS 809(M+H)+。
實(shí)施例52.化合物53(式1’R1為(2E)-3-[3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例51化合物(170mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得102mg(78%)標(biāo)題化合物。MS 843(M+H)+。
實(shí)施例53.化合物54(式1’R1為3,3-二苯基-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及β-苯基肉桂醛(163mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱4小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得38mg(29%)標(biāo)題化合物。MS 834(M+H)+。
實(shí)施例54.化合物55(式1’R1為[3-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例7化合物(149mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱36小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,93∶7∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得78mg(61%)標(biāo)題化合物。MS 817(M+H)+。
實(shí)施例55.化合物56(式1’R1為[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛(148mg,0.78mmol,按J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2 1998,437中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱72小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得48mg(38%)標(biāo)題化合物。MS 815(M+H)+。
實(shí)施例56.化合物57(式1’R1為(2E)-3-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例52化合物(170mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱12小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得71mg(54%)標(biāo)題化合物。MS 841(M+H)+。
實(shí)施例57.化合物58(式1’R1為(2E)-2-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,
R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例50化合物(170mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室溫下攪拌24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得106mg(81%)標(biāo)題化合物。MS 842(M+H)+。
實(shí)施例58.化合物59(式1’R1為[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例6化合物(150mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得78mg(61%)標(biāo)題化合物。MS 816(M+H)+。
實(shí)施例59.化合物60(式1’R1為(2E,4E)-5-[4-(1H-吡比唑-1-基)苯基]-2,4-戊二烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(120mg,0.19mmol)、三乙基硅烷(145μL,0.91mmol)、三氟乙酸(72μL,0.93mmol)以及參考實(shí)施例53化合物(210mg,0.94mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃加熱4小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得98mg(62%)標(biāo)題化合物。MS 850(M+H)+。
實(shí)施例60.化合物61(式1’R1為(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基,R2為H,R3為H,R4為H)室溫?cái)嚢栌蓪?shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及1-苯基-1H-吡唑-4-基甲醛(134mg,0.78mmol,按Synth.Commun.1998,28,1299中所述制備)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液12小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得86mg(69%)標(biāo)題化合物。MS 798(M+H)+。
實(shí)施例61.化合物62(式1’R1為(2E)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例54化合物(155mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液12小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得46mg(36%)標(biāo)題化合物。MS 824(M+H)+。
實(shí)施例62.化合物64(式1’R1為[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(110mg,0.17mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例4化合物(152mg,0.82mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持4小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得70mg(50%)標(biāo)題化合物。MS 812(M+H)+。
實(shí)施例63.化合物65(式1’R1為[3-(2-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例12化合物(144mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱72小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得36mg(29%)標(biāo)題化合物。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例64.化合物66(式1’R1為(2E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例40化合物(170mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱3小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得38mg(27%)標(biāo)題化合物。MS 836(M+H)+。
實(shí)施例65.化合物67(式1’R1為(2E)-3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)
在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例55化合物(170mg,0.80mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得98mg(69%)標(biāo)題化合物。MS 838(M+H)+。
實(shí)施例66.化合物69(式1’R1為[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例14化合物(156mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱72小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得43mg(33%)標(biāo)題化合物。MS 824(M+H)+。
實(shí)施例67.化合物68(式1’R1為(2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmoL)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例41化合物(175mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱4小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得78mg(59%)標(biāo)題化合物。MS 850(M+H)+。
實(shí)施例68.化合物70(式1’R1為[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例13化合物(167mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱36小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得62mg(47%)標(biāo)題化合物。MS 840(M+H)+。
實(shí)施例69.化合物71(式1’R1為(2E)-[3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(150mmg,0.23mmol)、三乙基硅烷(180μL,1.17mmol)、三氟乙酸(90μL,1.17mmol)以及參考實(shí)施例56化合物(281mg,1.17mmol)在CH3CN(2.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱5小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得110mg(55%)標(biāo)題化合物。MS 866(M+H)+。
實(shí)施例70.化合物72(式1’R1為(2E)-3-(6-溴-3-嘧啶基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例23化合物(165mg,0.79mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃下保持18小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得94mg(72%)標(biāo)題化合物。MS 837(M+H)+。
實(shí)施例71.化合物73(式1’R1為[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例8化合物(148mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液48小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得75mg(59%)標(biāo)題化合物。MS 816(M+H)+。
實(shí)施例72.化合物74(式1’R1為(2E)-3-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例25化合物(168mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持4小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得58mg(44%)標(biāo)題化合物。MS 842(M+H)+。
實(shí)施例73.化合物76(式1’R1為(4-吡嗪基苯基)甲基,R2為H,R3為H,R4為H)
將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(12μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例17化合物(144mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱4小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得96mg(76%)標(biāo)題化合物。MS 810(M+H)1。
實(shí)施例74.化合物77(氨基甲酸,[(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]噁唑-11-基酯;式1’R1為(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例57化合物(164mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱12小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得116mg(89%)標(biāo)題化合物。MS 836(M+H)+。
實(shí)施例75.化合物78(式1’R1為(2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例58化合物(164mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得121mg(92%)標(biāo)題化合物.MS 836(M+H)+.
實(shí)施例76.化合物79(式1’R1為[4-(4-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例18化合物(144mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。然后再三乙基硅烷(250μL,1.56mmol)和三氟乙酸(120μL,1.56mmol),并在60℃下繼續(xù)加熱24小時。反應(yīng)混合物加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得121mg(92%)標(biāo)題化合物。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例77.化合物81(式1’R1為[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例5化合物(158mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃加熱18小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得82mg(64%)標(biāo)題化合物。MS 828(M+H)+。
實(shí)施例78.化合物82(式1’R1為3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔基,R2為H,R3為H,R4為H)
在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(50mg,0.078mmol)、三乙基硅烷(75μL,0.47mmol)、三氟乙酸(36μL,0.47mmol)以及參考實(shí)施例20化合物(46mg,0.23mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液72小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得22mg(34%)標(biāo)題化合物。MS 822(M+H)+。
實(shí)施例79.化合物83(式1’R1為[4-(2-嘧啶氧基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G的化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例9化合物(156mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室溫下攪拌24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得80mg(62%)標(biāo)題化合物。MS 826(M+H)+。
實(shí)施例80.化合物84(式1’R1為(2E)-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例26化合物(178mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液加熱到60℃保持5小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得72mg(54%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例81.化合物86(式1’R1為(2E)-3-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(124μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例59化合物(177mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得50mg(38%)標(biāo)題化合物。MS 852(M+H)+。
實(shí)施例82.化合物87(式1’R1為[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例15化合物(158mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共計(jì)18小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)后得96mg(74%)標(biāo)題化合物。MS 828(M+H)+。
實(shí)施例83.化合物88(式1’R1為(2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例60化合物(178mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共計(jì)18小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得106mg(80%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例84.化合物92(式1’R1為(2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例62化合物(156mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共計(jì)36小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得90mg(70%)標(biāo)題化合物。MS 826(M+H)+。
實(shí)施例85.化合物93(式1’R1為[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)在60℃下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例10化合物(136mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共計(jì)18小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得32mg(26%)標(biāo)題化合物。MS 800(M+H)+。
實(shí)施例86.化合物96(式1’R1為(2E)-3-[4-(3-噠嗪基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)
在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例61化合物(164mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共計(jì)120小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得50mg(38%)標(biāo)題化合物。MS 836(M+H)+。
實(shí)施例87.化合物97(式1’R1為[4-(3-噠嗪基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)在60℃下攪拌由實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例16化合物(144mg,0.78mmol)在CH3CN(1.0mL)中形成的溶液共計(jì)24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得28mg(22%)標(biāo)題化合物。MS 810(M+H)+。
實(shí)施例88.化合物63化合物20的2’-乙酸酯標(biāo)題化合物以化合物20為原料按照實(shí)施例1,步驟D的類似方法制備。MS 867(M+H)+。
實(shí)施例89.化合物94化合物32的2’-乙酸酯(R1為(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟F化合物(150mg,0.22mmol)、三乙基硅烷(340μL,2.13mmol)、三氟乙酸(170μL,2.21mmol)以及參考實(shí)施例29化合物(230mg,1.09mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液共計(jì)24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,25-50%丙酮/己烷)得80mg(42%)標(biāo)題化合物。MS 878(M+H)+。
實(shí)施例90.化合物40(式1’R1為(2E)-3-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為H)步驟A加熱回流氯化錫(II)(450mg,2.37mmol)和實(shí)施例17化合物(化合物15,375mg,0.47mmol)在乙醇(10mL)中的混合物1小時。冷卻反應(yīng)混合物,加15%NaOH水溶液(15mL)稀釋,用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得185mg(5%)胺。MS 773(M+H)+。
步驟B在吡啶(0.5mL)中加熱N,N-二甲基甲酰胺連氮二鹽酸鹽(N,N-dimethylformamide azine dihydrochloride)(32mg,0.15mmol)和步驟A的胺(75mg,0.097mol)到115℃保持18小時。加水(10mL)稀釋冷卻后的反應(yīng)混合物,繼用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。經(jīng)層析(SiO2,94∶6∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)和二次層析(SiO2,97∶3乙腈/三乙胺)純化得24mg(30%)標(biāo)題化合物。MS 825(M+H)+。
實(shí)施例91.化合物17(式1’R1為[1,1’-聯(lián)苯]-4-基甲基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例18化合物(化合物16,50mg,0.060mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(4.0mg,0.0035mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液用2M Na2CO3(1.0mL)和苯硼酸(8.8mg,0.072mmol)的甲醇(1.0mL)溶液處理。加熱回流兩相混合物4小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加二氯甲烷(20mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,97∶3∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得36mg(72%)標(biāo)題化合物。MS 834(M+H)+。
實(shí)施例92.化合物80(氨基甲酸,[3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基]-(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15 R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并(oxacyclotetradecino)[4,3-d]噁唑-11基酯;式1’R1為3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基,R2為H,R3為H,R4為H)向?qū)嵤├?3化合物(化合物32,55mg,0.066mmol)和甲酸銨(21mg,0.33mmol)在甲醇(1mL)中的溶液內(nèi)加入10%Pd/C(25mg)。30分鐘后通過硅藻土(Celite)墊濾除催化劑,濾餅用甲醇(20mL)洗滌。濃縮合并的濾液,殘留物經(jīng)層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得32mg(58%)標(biāo)題化合物。MS 838(M+H)+。
實(shí)施例93.化合物85(式1’R1是(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為甲基,R3為H,R4為H)將實(shí)施例33的化合物(化合物32,50mg,0.060mmol)、三乙基硅烷(95μL,0.58mmol)、三氟乙酸(45μL,0.58mmol)和低聚甲醛(9mg,0.30mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在60℃下加熱18小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得33mg(65%)標(biāo)題化合物。MS 850(M+H)+。
實(shí)施例94.化合物75
(式1”R1為(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F) 式1”將化合物105(92mg,0.14mmol)、三乙基硅烷(225μL,1.39mmol)、三氟乙酸(110μL,1.43mmol)和參考實(shí)施例29化合物(147mg,0.70mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌48小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得29mg(24%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例95.化合物89(式1’R1為(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(100mg,0.15mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例29化合物(160mg,0.76mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌6小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得71mg(55%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例96.化合物90(式1’R1為(2E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2的化合物(100mg,0.15mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)以及參考實(shí)施例28化合物(140mg,0.76mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌6小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得90mg(72%)標(biāo)題化合物。MS 827(M+H)+。
實(shí)施例97.化合物91(式1’R1為(2E)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(100mg,0.15mmol)、三乙基硅烷(240μL,1.50mmol)、三氟乙酸(120μL,1.56mmol)和參考實(shí)施例30化合物(150mg,0.76mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得80mg(63%)標(biāo)題化合物。MS 842(M+H)+。
實(shí)施例98.化合物98(式1’R1為(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為羥基)向?qū)嵤├?4的化合物(化合物77,879mg,1.05mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入活性炭(500mg),將混合物在空氣氛圍中攪拌18小時。然后通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物,濾出的固體物另用甲醇洗滌,之后濃縮合并的濾液。在由二氯甲烷(50mL)和10%NaHSO3(50mL)構(gòu)成的兩相混合物中攪拌所得殘留物3小時。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,5-6%甲醇/二氯甲烷,含0.2%濃NH4OH)得137mg回收原料和334mg(37%)標(biāo)題化合物。MS 852(M+H)+。
實(shí)施例99.化合物99(式1’R1為(2E)-3-[4-(3-噠嗪基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(66mg,0.10mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.50mmol)、三氟乙酸(40μL,0.52mmol)和參考實(shí)施例61化合物(105mg,0.50mmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。經(jīng)層析(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)和二次層析(SiO2,丙酮/三乙胺100∶1)純化,得34mg(40%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例100.化合物100(式1’R1為(2E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(50mg,0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例58化合物(80mg,0.38mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得42mg(65%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例101.化合物101(式1’R1為(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)
將實(shí)施例2化合物(50mg,0.076mmo1)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmo1)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例57化合物(80mg,0.38mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得26mg(40%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例102.化合物102(式1’R1為[4-(4-嘧啶基)苯基]甲基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2的化合物(60mg,0.091mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例18的化合物(84mg,0.45mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液在室溫下攪拌24小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得26mg(35%)標(biāo)題化合物。MS 828(M+H)+。
實(shí)施例103.化合物103(式1’R1為(2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(50mg,0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例62化合物(77mg,0.45mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌5小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得24mg(38%)標(biāo)題化合物。MS 844(M+H)+。
實(shí)施例104.化合物104(式1’R1為[4-(2-吡啶基)苯基]-甲基,R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(50mg,0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例32化合物(80mg,0.38mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得46mg(73%)標(biāo)題化合物。MS 853(M+H)+。
實(shí)施例105.制備化合物100的替代方法步驟A按類似于實(shí)施例1,步驟D的方法,將實(shí)施例73的化合物(化合物76)(38mg,0.045mmol)轉(zhuǎn)化成為其2’-乙酸酯衍生物。
步驟B在-60℃下,向步驟A產(chǎn)物(0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中滴加六甲基二硅烷基氨化鈉(1.0M的THF溶液,68μL,0.068mmol)?;旌衔镌?60℃下攪拌20分鐘,然后加入SELECTFLUORTM(19mg,0.054mmol)。在-60℃下攪拌所得混合物10分鐘,然后加乙酸乙酯稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。將所得物質(zhì)在甲醇中放置24小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得22mg(56%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例106制備化合物58的替代方法步驟A在室溫下攪拌由實(shí)施例1,步驟D的化合物(200mg,0.23mmol)、三乙基硅烷(190μL,1.19mmol)、三氟乙酸(100μL,1.30mmol)和參考實(shí)施例50化合物(244mg,123mmol)在CH3CN(1.5mL)中形成的溶液24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得101mg(50%)標(biāo)題化合物。MS 886(M+H)+。
步驟B0℃下,向步驟A化合物(67.5mg,0.076mmol)和二甲亞砜(0.10mL,1.36mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液內(nèi)加入EDCI(104mg,0.54mmol)。滴加三氟乙酸吡啶鎓(106mg,0.54mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液,并在0℃下攪拌所得溶液2小時,然后加水(1mL)終止反應(yīng)。分鐘后,混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。將所得物質(zhì)在甲醇中放置24小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,94∶6∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得53mg(83%)標(biāo)題化合物。MS 842(M+H)+。
實(shí)施例107.制備化合物32的替代方法標(biāo)題化合物按類似于實(shí)施例106(替代制備)的方法,用參考實(shí)施例29化合物替代參考實(shí)施例50的化合物制得。
實(shí)施例108.化合物95
步驟A將實(shí)施例1,步驟E的化合物(1.00g,1.46mmol)、三乙基硅烷(1.20mL,7.51mmol)、三氟乙酸(0.55mL,7.14mmol)和參考實(shí)施例29化合物(1.30g,6.18mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液在60℃下加熱29小時。反應(yīng)混合物然后加飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋,繼用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,3-5%甲醇/二氯甲烷,含0.3%的濃NH4OH)得0.85g(66%)標(biāo)題化合物。MS 880(M+H)+。
步驟B將步驟A產(chǎn)物(23mg,0.026mmol)在甲醇(2mL)中放置21小時,然后濃縮。層析純化(SiO2,5-10%甲醇/二氯甲烷,含0.3%的濃NH4OH)得20mg(91%)標(biāo)題化合物。MS 838(M+H)+。
實(shí)施例109.化合物105(式1”R1為H,R2為H,R3為H,R4為F)0℃下,向?qū)嵤├?,步驟f的化合物(1.00g,1.51mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氫化鈉(60%/礦物油,120mg,3.00mmol)。在0℃下過30分鐘后,加入N-氟代苯磺酰亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide)(570mg,1.81mmol),混合物在0℃下攪拌2小時。加乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(100)、水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。然后在甲醇中放置這一物質(zhì)18小時,繼而濃縮。層析純化(SiO2,94∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得182mg(18%)標(biāo)題化合物。MS 660(M+H)+。
實(shí)施例110.化合物107(式1’R1為[2-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙基],R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G的化合物(50mg,0.078mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例63化合物(89mg,0.39mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌24小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得22mg(33%)標(biāo)題化合物。MS 854(M+H)+。
實(shí)施例111.化合物108(式1’R1為[2-[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙基],R2為H,R3為H,R4為F)將實(shí)施例2化合物(50mg,0.076mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)和參考實(shí)施例63的化合物(87mg,0.38mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得50mg(66%)標(biāo)題化合物。MS 872(M+H)+。
實(shí)施例112.化合物109(式1’R1為2-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基,R2為H,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G的化合物(400mg,0.62mmol)、三乙基硅烷(960μL,5.9mmol)、三氟乙酸(480μL,5.9mmol)和參考實(shí)施例64化合物(350mg,1.86mmol)在CH3CN(4.0mL)中的溶液在室溫下攪拌24小時。然后再加入?yún)⒖紝?shí)施例64化合物(100mg)、三氟乙酸(120μL)和三乙基硅烷(240μL),加熱反應(yīng)混合物到60℃保持48小時。之后加乙酸乙酯(60mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得300mg(59%)標(biāo)題化合物。MS 815(M+H)+。
實(shí)施例113.化合物110(式1’R1為2-氨基乙基,R2為H,R3為H,R4為H)
加熱回流實(shí)施例112化合物(300mg,0.37mmol)和肼(25μL,0.81mmol)在乙醇(6mL)中的溶液6小時。冷卻反應(yīng)混合物到室溫,蒸發(fā)溶劑。殘留物加二氯甲烷(40mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得110mg(44%)標(biāo)題化合物。MS 685(M+H)+。
實(shí)施例114.化合物111(式1’R1為2-[([1,1’-聯(lián)苯]-4-基羰基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌實(shí)施例113化合物(30mg,0.044mmol)、4-聯(lián)苯碳酰氯(21mg,0.097mmol)和三乙胺(14μL,0.097mmol)在二氯甲烷(1mL)中形成的溶液6小時。然后加二氯甲烷(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。
將粗產(chǎn)物溶于甲醇(5mL),加熱到60℃持續(xù)3小時。濃縮反應(yīng)混合物。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得20mg(53%)標(biāo)題化合物。MS 865(M+H)+。
實(shí)施例115.化合物112(式1’R1為2-[(3-吡啶基羰基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌實(shí)施例113化合物(30mg,0.044mmol)、煙酰氯鹽酸鹽(17mg,0.097mmol)和三乙胺(14μL,0.097mmol)在二氯甲烷(1mL)中形成的溶液1小時。然后加二氯甲烷(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。
將粗產(chǎn)物溶于甲醇(5mL),加熱到60℃持續(xù)3小時。濃縮反應(yīng)混合物。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得21mg(62%)標(biāo)題化合物。MS 790(M+H)+。
實(shí)施例116.化合物113(式1’R1為2-[(3-喹啉基羰基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌實(shí)施例113化合物(30mg,0.044mmol)、3-喹啉碳酰氯(19mg,0.097mmol)和三乙胺(14μL,0.097mmol)在二氯甲烷(1mL)中形成的溶液6小時。然后加二氯甲烷(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。
將粗產(chǎn)物溶于甲醇(5mL),加熱到60℃持續(xù)3小時。濃縮反應(yīng)混合物。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得23mg(62%)標(biāo)題化合物。MS 840(M+H)+。
實(shí)施例117.化合物114(式1’R1為2-[(3-喹啉基甲基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)向?qū)嵤├?13化合物(30mg,0.044mmol)、3-喹啉甲醛(42mg,0.26mmol)和乙酸(25μL,0.44mmol)在甲醇(2mL)中形成的溶液內(nèi)加入NaCNBH3(6mg,0.088mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。蒸發(fā)甲醇。殘留物用EtOAc(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得24mg(67%)標(biāo)題化合物。MS 826(M+H)+。
實(shí)施例118.化合物115(式1’R1為2-[[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)向?qū)嵤├?13化合物(30mg,0.044mmol)、參考實(shí)施例29化合物(24mg,0.13mmol)和乙酸(25μL,0.44mmol)在甲醇(2mL)中形成的溶液內(nèi)加入NaCNBH3(6mg,0.088mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。蒸發(fā)甲醇。殘留物用EtOAc(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)后得25mg(68%)標(biāo)題化合物。MS 853(M+H)+。
實(shí)施例119.化合物116(式1’R1為2-[(3-吡啶基甲基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)向?qū)嵤├?13化合物(30mg,0.044mmol)、3-吡啶甲醛(14mg,0.13mmol)和乙酸(25μL,0.44mmol)在甲醇(2mL)中形成的溶液內(nèi)加入NaCNBH3(6mg,0.088mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)甲醇。殘留物用EtOAc(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)后得23mg(68%)標(biāo)題化合物。MS 776(M+H)+。
實(shí)施例120.化合物117(式1’R1為2-[甲基[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基]甲基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)向?qū)嵤├?18化合物(18mg,0.021mmol)、低聚甲醛(4mg,0.13mmol)和乙酸(13μL,0.21mmol)在甲醇(1mL)中形成的溶液內(nèi)加入NaCNBH3(3mg,0.042mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。蒸發(fā)甲醇。殘留物用EtOAc(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得9mg(50%)標(biāo)題化合物。MS 867(M+H)+。
實(shí)施例121.化合物118(式1’R1為2-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)
向?qū)嵤├?19化合物(13mg,0.019mmol)、低聚甲醛(3.4mg,0.11mmol)和乙酸(12μL,0.19mmol)在甲醇(1mL)中形成的溶液內(nèi)加入NaCNBH3(2mg,0.038mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。蒸發(fā)甲醇。殘留物用EtOAc(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得6.5mg(43%)標(biāo)題化合物。MS 790(M+H)+。
實(shí)施例122.化合物119(式1’R1為2-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]乙基,R2為H,R3為H,R4為H)向?qū)嵤├?17化合物(9mg,0.011mmol)、低聚甲醛(1mg,0.03mmol)和乙酸(7μL,0.11mmol)在甲醇(1mL)中形成的溶液內(nèi)加入NaCNBH3(1.4mg,0.022mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。蒸發(fā)甲醇。殘留物用EtOAc(15mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,蒸發(fā)。層析純化(SiO2,96∶4∶0.1二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得4.8mg(52%)標(biāo)題化合物。MS 840(M+H)+。
實(shí)施例123.化合物120(方案14中的1l’化合物)向?qū)嵤├?,步驟C化合物在異丙醇(7mL)的攪拌混合物中加入50%羥胺水溶液(3.0g)。加入乙酸(1.3mL),回流反應(yīng)混合物36小時。冷卻混合物到室溫,蒸發(fā)異丙醇。向殘留物中加入飽和NaHCO3(30mL),用CH2Cl2(3×75mL)萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。
將上述粗產(chǎn)物溶于乙醇(10mL)和10%HCl(20mL)中,在室溫下攪拌2小時。混合物用10%NaOH調(diào)成堿性,以CH2Cl2(3×75mL)萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,96∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得508mg(22%)所需化合物。MS 659(M+H)+。
實(shí)施例124.化合物121(方案14中的1m’化合物)將實(shí)施例123的化合物(500mg,0.76mmol)、三乙胺(233μL,1.52mmol)和乙酐(158μL,1.52mmol)在CH2Cl2(10mL)中形成的溶液在室溫下攪拌24小時。加CH2Cl2(20mL)稀釋所得溶液,繼用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層,然后濃縮。所得產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。
0℃下,向上述化合物(340mg,0.46mmol)和DMSO(0.62mL,8.74mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液內(nèi)加入EDCI(0.65g,3.23mmol)。逐滴加入三氟乙酸吡啶鎓(0.65g,3.37mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,并在室溫下攪所得溶液2小時。混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,98∶2∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得310mg(55%)所需化合物。MS 741(M+H)+。
實(shí)施例125.化合物122(方案14中的1n’化合物)-60℃下,向?qū)嵤├?24產(chǎn)物(98mg,0.13mmol)的DMF(3mL)溶液中逐滴加入六甲基二硅烷基氨化鈉(1.0M THF溶液,200μL,0.2mmol)。攪拌混合物20分鐘,然后加入SELECTFLUORTM(60mg,0.16mmol)。緩慢溫?zé)岱磻?yīng)混合物到10℃(約需1.5小時),加EtOAc稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥并濃縮。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟.MS 759(M+H)+。
實(shí)施例126.化合物123(方案14中的式1r’化合物RCH2-是(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)
將實(shí)施例125的化合物(50mg,0.066mmol)、三乙基硅烷(120μL,0.75mmol)、三氟乙酸(60μL,0.75mmol)和參考實(shí)施例29化合物(69mg,0.33mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下攪拌12h。然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋反應(yīng)混合物,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。然后濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥并濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得35mg(61%)所需化合物。MS 869(M+H)+。
實(shí)施例127.化合物124(方案14中的式1r’化合物RCH2-為(2E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基)將實(shí)施例125的化合物(35mg,0.046mmol)、三乙基硅烷(42μL,0.26mmol)、三氟乙酸(42μL,0.53mmol)以及參考實(shí)施例62化合物(46mg,0.23mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得6.2mg(16%)所需化合物。MS 859(M+H)+。
實(shí)施例128.化合物125(方案14中的式1r’化合物RCH2-為(2E)-3-[4-(3-噠嗪基)苯基]-2-丙烯基)將實(shí)施例125的化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及參考實(shí)施例61化合物(42mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得17mg(49%)所需化合物。MS 869(M+H)+。
實(shí)施例129.化合物126(方案14中的式1r’化合物RCH2-為[4-(2-嘧啶氧基)苯基]甲基)將實(shí)施例125的化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及參考實(shí)施例9化合物(45mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得16mg(46%)所需化合物。MS 887(M+H)+。
實(shí)施例130.化合物127(方案14中的式1r’化合物RCH2-為(2E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基)將實(shí)施例125化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及參考實(shí)施例69化合物(37mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得17mg(52%)所需化合物.MS 842(M+H)+。
實(shí)施例131.化合物128(方案14中的式1r’化合物RCH2-為[4-(2-嘧啶基)苯基]甲基)將實(shí)施例125化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(37mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)。混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得6mg(18%)所需化合物。MS 843(M+H)+。
實(shí)施例132.化合物129(方案14中的式1r’化合物RCH2-為(2E)-3-苯基-2-丙烯基)將實(shí)施例125化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及肉桂醛(27mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱18小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。然后濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得8mg(26%)所需化合物。MS 791(M+H)+。
實(shí)施例133.化合物130(方案14中的式1r’化合物RCH2-為(2E)-4-(2-溴吡啶基)-2-丙烯基)將實(shí)施例125化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及參考實(shí)施例23化合物(45mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。然后濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得16mg(34%)所需化合物。MS 870(M+H)+。
實(shí)施例134.化合物131(方案14中的式1p’化合物RCH2-為(2E)-3-吡啶基-2-丙烯基)將實(shí)施例125化合物(30mg,0.04mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及參考實(shí)施例70化合物(27mg,0.20mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在60℃下加熱36小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得16mg(46%)所需化合物。MS 876(M+H)+。
實(shí)施例135.化合物132(方案14中的式1r’化合物RCH2-為(2E)-3-吡啶基-2-丙烯基)將實(shí)施例134化合物(8mg)溶于甲醇(2mL)。在60℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。濃縮甲醇得到所需產(chǎn)物(7mg).MS 792(M+H)+。
實(shí)施例136.化合物133(方案14中的式1q’化合物RCH2-為(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)將實(shí)施例124化合物(37mg,0.05mmol)、三乙基硅烷(80μL,0.5mmol)、三氟乙酸(40μL,0.5mmol)以及參考實(shí)施例29化合物(53mg,0.25mmol)在CH3CN(1mL)中形成的溶液在60℃下加熱24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(15mL)稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。
向上述粗產(chǎn)物/甲醇(5mL)中加入飽和NaHCO3(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物,加二氯甲烷稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得36mg(86%)所需化合物。MS 852(M+H)+。
實(shí)施例137.化合物134(方案15中的式1s’化合物RCH2-為(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基)攪拌下向?qū)嵤├?5化合物(200mg,0.24mmol)的乙醇(2mL)混合液中加入50%甲氧基胺水溶液(0.24ml,1.2mmol)?;亓鞣磻?yīng)混合物48小時。冷卻混合物到室溫,蒸發(fā)乙醇。向殘留物中加入飽和NaHCO3(10mL),混合物用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。所需化合物經(jīng)HPLC分離獲得。MS 894(M+H)+。
實(shí)施例138.化合物135(式1’R1為[3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁基]甲基,R2為H,R3為H,R4為H)在室溫下攪拌由參考實(shí)施例67化合物(20mg,0.028mmol)和參考實(shí)施例71化合物(8mg,0.033mmol)在DMSO(0.2mL)中形成的溶液過夜?;旌衔锶缓蠹右宜嵋阴ハ♂?,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得8.0mg(33%)標(biāo)題化合物。MS 864(M+H)+。
實(shí)施例139.化合物136(式1’R1為3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁基,R2為H,R3為H,R4為H)
在室溫下攪拌參考實(shí)施例67化合物(26mg,0.037mmol)和參考實(shí)施例72化合物(10mg,0.044mmol)在DMSO(0.3mL)中的溶液過夜。混合物然后加乙酸乙酯稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得5.3mg(18%)標(biāo)題化合物。MS 850(M+H)+。
實(shí)施例140.化合物137(式1’NR1R2為1-(4-苯基哌啶基),R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(50mg,0.078mmol)、三乙基硅烷(125μL,0.78mmol)、三氟乙酸(60μL,0.78mmol)以及參考實(shí)施例66化合物(90mg,0.39mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在室溫下攪拌40小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得17mg(28%)標(biāo)題化合物。MS 786(M+H)+。
實(shí)施例141.化合物138(式1’NR1R2為1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基,R3為H,R4為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(100mg,0.16mmol)、三乙基硅烷(250μL,1.57mmol)、三氟乙酸(120μL,0.78mmol)以及鄰苯二醛(105mg,0.78mmol)在CH3CN(0.5mL)中形成的溶液在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(30mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。先后通過層析(SiO2,96∶4∶0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)和HPLC(C18柱,30-50%CH3CN/H2O+0.1%TFA)純化,得12mg(10%)標(biāo)題化合物。MS 744(M+H)+。
參考實(shí)施例14-苯基丁醛的制備向Dess-Matrin試劑(2.40g,5.66mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入4-苯基丁醇(700mg,4.66mmol)。在RT下30分鐘后,溶液用10%Na2S2O3水溶液猝滅,繼用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,9∶1己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物.MS 149(M+H)+。
參考實(shí)施例24-吡啶丙醛的制備向Dess-Matrin試劑(2.37g,5.58mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入4-吡啶丙醇(0.60mL,4.65mmol)。在RT下60分鐘后,溶液用10%Na2S2O3水溶液猝滅,繼用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,4∶1己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物。MS 136(M+H)+。
參考實(shí)施例33-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛在空氣氛圍中攪拌由3-甲?;脚鹚?2.00g,13.34mmol)、吡唑(0.46g,6.67mmol)、乙酸銅(II)(1.82g,10.01mmol)、吡啶(1.10mL,13.34mmol)和4A分子篩粉(2.5g)在二氯甲烷(20mL)中形成的混合物24小時。混合物然后通過Celite過濾,濾出固體以MeOH洗滌,并濃縮合并的濾液。層析純化(SiO2,3∶1己烷/乙酸乙酯)后得到標(biāo)題化合物。MS 173(M+H)+。
參考實(shí)施例44-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛向氫化鈉(60%/油,0.97g,24.25mmol)/DMF(6mL)中加入4-甲基吡唑(1.98g,24.11mmol)的DMF(8mL)溶液,并在RT下攪拌所得混合物2小時。逐滴加入4-氟苯甲醛(1.26g,7.45mmol),加熱所得混合物至80℃保持3小時。之后將反應(yīng)混合物傾入冰水中,用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。先后通過層析(SiO2,4∶1己烷/乙酸乙酯)和己烷重結(jié)晶純化,得到標(biāo)題化合物。MS 187(M+H)+。
參考實(shí)施例5
3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛加熱4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.00g,12.98mmol)、吡唑(1.32g,19.39mmol)和粉狀K2CO3(2.68g,19.39mmol)在DMF(20mL)中形成的混合物至120℃反應(yīng)20小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加乙酸乙酯(200mL)稀釋,繼用水(3×200mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,4∶1己烷/乙酸乙酯)得1.52g(58%)標(biāo)題化合物,為黃色油體。MS203(M+H)+。
參考實(shí)施例63-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例5的類似方法,使用3,4-二氟苯甲醛代替參考實(shí)施例5中的4-氟-3-甲氧基苯甲醛制得。MS 191(M+H)+。
參考實(shí)施例73-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例5的類似方法,使用3,4-二氟苯甲醛和1,2,4-三唑分別代替參考實(shí)施例5中的4-氟-3-甲氧基苯甲醛和吡唑制得。MS 192(M+H)+。
參考實(shí)施例82-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛步驟A2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)芐腈加熱回流由2-氟-4-肼基芐腈(3.03g,20.05mmol,按US 5,006,148所述制備)、丙二醛縮雙(二乙醇)(4.80mL,20.02mmol)和濃HCl(1mL)在乙醇(20mL)中形成的混合物1小時。冷卻到RT時反應(yīng)混合物發(fā)生固化。加水(40mL),冷卻混合物到0℃,用10%NaOH調(diào)成堿性。濾出固體,用水洗滌,真空干燥得到3.59g(96%)標(biāo)題化合物,為亮棕色固體。
步驟B2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛-78℃下,在10分鐘內(nèi)向劇烈攪拌著的步驟A化合物(1.88g,10.04mmol)的甲苯(100mL)懸浮液中逐滴加入二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液,11.00mL,11.00mol)。在-78℃下1小時后,加入MeOH(1mL),攪拌混合物5分鐘,然后倒入攪拌著1.2N HCl(100mL)與乙酸乙酯(100mL)的冰冷(0℃)混合物中。在RT下攪拌30分鐘后,分層,水層另用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。以IPA重結(jié)晶,其后層析(SiO2,二氯甲烷),得1.25g(65%)標(biāo)題化合物,為無色固體。MS191(M+H)+。
參考實(shí)施例94-(2-嘧啶氧基)苯甲醛向4-羥基苯甲醛(4.40g,36.03mmol)在DMF(16mL)中的0℃溶液內(nèi)加入氫化鈉(60%/油,1.4g,36.00mmol)。在0℃攪拌20分鐘后,使混合物溫度回升至室溫,加入2-氯嘧啶(4.12g,35.97mmol)的DMF(8mL)溶液。加熱所得混合物至100℃保持18小時。蒸發(fā)溶劑,將殘留物溶于乙酸乙酯,以水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮后得6.2g(86%)標(biāo)題化合物。MS 201(M+H)+。
參考實(shí)施例101-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例9的類似方法,使用1H-咪唑-4-甲醛替代參考實(shí)施例9中的4-羥基苯甲醛制得。MS 175(M+H)+。
參考實(shí)施例113-(2-吡啶基)苯甲醛加2M Na2CO3水溶液(5mL)和3-甲酰基苯硼酸(1.14g,7.60mmol)的甲醇(5mL)溶液到2-溴吡啶(1.00g,6.33mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.22g,0.19mmol)在甲苯(10mL)中的溶液內(nèi),加熱回流所得混合物18小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加二氯甲烷稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,然后干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,4∶1己烷/乙酸乙酯)得1.03g(89%)標(biāo)題化合物。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例123-(2-嘧啶基)苯甲醛向2-溴嘧啶(3.00g,18.87mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.72g,0.62mmol)在DME(30mL)中的溶液內(nèi)加入由Na2CO3(4.74g,44.72mmol)和3-甲?;脚鹚?3.40g,22.67mmol)在水(15mL)中形成的混合物,加熱回流所得混合物24小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加二氯甲烷稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,然后干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯)得2.20g(63%)標(biāo)題化合物。MS 185(M+H)+。
參考實(shí)施例134-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛向2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.90g,20.06mmol,按Tetrahedron 1997,53,11595中所述制備)、4-甲酰基苯硼酸(3.90g,26.01mmol)和二氯化[1,4-雙(二苯膦基)丁烷]合鈀(II)(0.60g,0.99mmol)在甲苯(40mL)中的溶液內(nèi)加入1M Na2CO3水溶液(20mL)和乙醇(10mL),加熱回流所得混合物18小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加乙酸乙酯稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,然后干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,4∶1己烷/乙酸乙酯)得1.80g(42%)標(biāo)題化合物。MS 215(M+H)+。
參考實(shí)施例144-(4-甲基-2-嘧啶基)苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例12的類似方法,通過用4-甲酰基苯硼酸和2-溴-4-甲基嘧啶(按Helv.Chim.Acta 1992,75,1621所述制備)分別代替參考實(shí)施例12中的3-甲?;脚鹚岷?-溴吡啶制得。MS 199(M+H)+。
參考實(shí)施例152-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛步驟A向乙酸鉀(3.54g,36.07mmol)、二(頻哪醇根)合二硼(3.36g,13.23mmol)和二氯·[1,1’-雙(二苯膦基)茂]鈀(II)(294mg,0.36mmol)組成的混合物中加入二甲亞砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g,12.02mmol)。加熱混合物到80℃保持18小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加苯稀釋,水洗,干燥(MgSO4),濃縮。所得物質(zhì)直接用于下一步驟,無需進(jìn)一步純化。
步驟B標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例12的類似方法,用步驟A產(chǎn)物替代參考實(shí)施例12中的3-甲?;脚鹚嶂频谩S 203(M+H)+。
參考實(shí)施例164-(3-噠嗪基)苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例13的類似方法,用3-氯噠嗪(按WO9724124所述制備)替代參考實(shí)施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶制得。MS 185(M+H)+。
參考實(shí)施例174-吡嗪基苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例13的類似方法,用氯吡嗪替代參考實(shí)施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶制得。MS 185(M+H)+。
參考實(shí)施例184-(4-嘧啶基)苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例13的類似方法,用4-氯嘧啶鹽酸鹽(按WO9821188所述制備)替代參考實(shí)施例13中的2-氯-4-甲氧基嘧啶制得。MS 185(M+H)+。
參考實(shí)施例194-(5-硝基-2-吡啶基)苯甲醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例11的類似方法,通過用4-甲?;脚鹚岷?-溴-5-硝基吡啶相應(yīng)地替代參考實(shí)施例11中的3-甲?;脚鹚岷?-溴吡啶制得。MS 229(M+H)+。
參考實(shí)施例203-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛步驟A3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔-1-醇將1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(按Bull.Soc.Chim.Fr.1966,2832中所述制備)(2.24g,10.04mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(180mg,0.26mmol)和碘化銅(I)(95mg,0.50mmol)在TEA(20mL)中形成的混合物攪拌5分鐘,加入炔丙醇(0.70mL,12.02mmol),加熱混合物到80℃保持48小時。蒸發(fā)揮發(fā)物,向殘留物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),混合物通過硅藻土(Celite)墊過濾。鹽水(50mL)洗滌濾液的有機(jī)層,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,3∶2己烷/乙酸乙酯)得0.73g(37%)標(biāo)題化合物,為棕色固體。MS 199(M+H)+。
步驟B3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛加熱回流步驟A化合物(0.71g,3.58mmol)和MnO2(3.10g,35.66mmol)在丙酮(40mL)中的混合物3小時。冷卻后的反應(yīng)混合物通過硅藻土(Celite)過濾,濃縮濾液。層析純化(SiO2,6∶1己烷/乙酸乙酯)得0.19g(27%)標(biāo)題化合物,為灰白色固體。MS 197(M+H)+。
參考實(shí)施例213-(3-喹啉基)-2-丙炔醛在RT下攪拌3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(按J.Med.Chem.1996,39,3179中所述制備)(360mg,1.96mmol)和Dess-Martin試劑(1.00g,2.36mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物1.5小時。將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,1∶4己烷/乙酸乙酯)得258mg(72%)標(biāo)題化合物。MS 182(M+H)+。
參考實(shí)施例223-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯醛步驟A5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶將吡唑(2.05g,30.11mol)分?jǐn)?shù)批加到氫化鈉(60%/油,1.20g,30.00mmol)/DMF(40mL)中,在RT下攪拌所得混合物1小時。加入2,5-二溴吡啶(4.75g,20.05mmol),加熱混合物到100℃保持2小時。向冷卻后的反應(yīng)混合物中加入冰水(100mL),濾出析出的固體,風(fēng)干。以己烷重結(jié)晶得3.31g(74%)標(biāo)題化合物,為褐色固體。MS 224(M+H)+。
步驟B3-([6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2-丙烯酸甲酯將步驟A化合物(450mg,2.01mmol)和三(甲苯基)膦(123mg,0.40mmol)在DMF(8mL)中的溶液冷卻到0℃,通氮?dú)?5分鐘。加入TEA(0.56mL,4.02mmol)和丙烯酸甲酯(0.36mL,4.00mmol),繼續(xù)通氣5分鐘。加入乙酸鈀(45mg,0.20mmol),用塞子塞住燒瓶,加熱到120℃反應(yīng)24小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加乙醚(50mL)稀釋,繼用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,4∶1己烷/乙酸乙酯)得356mg(77%)標(biāo)題化合物。MS 230(M+H)+。
步驟C3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-醇-78℃下,向步驟B化合物(350mg,1.53mmol)在甲苯(10mL)和二氯甲烷(4mL)中的懸浮液內(nèi)滴加DIBAL(1.0M甲苯溶液,3.10mL,3.10mmol),混合物在室溫下攪拌2小時。加入MeOH(1mL),將混合物傾入乙酸乙酯(20mL)與10%酒石酸鉀鈉水溶液(20mL)的攪拌混合液中,繼而在RT下攪拌1小時。有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯)得185mg(59%)標(biāo)題化合物。MS 202(M+H)+。
步驟D3-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2-丙烯醛加熱回流步驟C化合物(185mg,0.92mmol)和MnO2(1.60g,18.40mmol)在丙酮(15mL)中的混合液1小時。冷卻后的反應(yīng)混合物通過硅藻土(Celite)過濾,濃縮濾液。層析純化(SiO2,2∶1己烷/乙酸乙酯)得78mg(43%)標(biāo)題化合物。MS 200(M+H)+。
參考實(shí)施例233-(6-溴-3-吡啶基)-2-丙烯醛RT下向2,5-二溴吡啶(2.37g,10.00mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入2-丙基氯化鎂(2.0M THF溶液,5.00mL,10.00mmol)。攪拌所產(chǎn)生的棕色懸浮液1小時,然后冷卻到0℃。加入3-二甲氨基丙烯醛(95%,1.30mL,12.36mmol),溫?zé)峄旌衔锏絉T,攪拌2小時。加入2N HCl,5分鐘后冷卻混合物到0℃。濾出析出的固體物,將其分配到乙酸乙酯(75mL)和10%NaOH(25mL)之間。乙酸乙酯層用鹽水(25mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。以乙酸乙酯重結(jié)晶得550mg(26%)標(biāo)題化合物,為有光澤的棕色薄片物。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例243-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛向4-溴肉桂醛(211mg,1.00mmol,按Tetrahedron 1998,54,10761中所述制備)和四(三苯膦)鈀(O)(35mg,0.030mmol)在甲苯(2mL)中形成的溶液內(nèi)加入2M Na2CO3水溶液(1mL)以及3-吡啶基硼酸(148mg,1.20mmol)的甲醇(1mL)溶液,加熱回流混合物36小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加二氯甲烷稀釋,繼用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯)得標(biāo)題化合物。MS 210(M+H)+。
參考實(shí)施例253-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛將2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.06g,5.57mmol,按參考實(shí)施例8所述制備)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(3.60g,8.39mmol),和TDA-1(1.80mL,5.63mmol)在二氯甲烷(30mL)和飽和K2CO3水溶液(30mL)中的混合物加熱回流20小時。分離各層,水層用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。加入THF(15mL)和10%HCl(15mL),在室溫下攪拌所得混合物1小時。冷卻混合物到0℃,濾出析出的固體物,水洗、真空干燥。以IPA重結(jié)晶得0.84g(70%)標(biāo)題化合物,為褐色針狀物。MS 217(M+H)+。
參考實(shí)施例263-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛將3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.52g,7.52mmol,按參考實(shí)施例5所述制備)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(4.85g,11.30mmol)和TDA-1(2.40mL,7.50mmol)在二氯甲烷(35mL)和飽和K2CO3水溶液(35mL)中的混合物加熱回流18小時。分層,水層用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有機(jī)層以水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。加入THF(20mL)和10%HCl(20mL),室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。然后冷卻反應(yīng)混合物到0℃,用10%NaOH調(diào)成堿性,用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)層再以水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,2∶1己烷/乙酸乙酯)得1.47g(86%)標(biāo)題化合物,為黃色固體。MS 229(M+H)+。
參考實(shí)施例273-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛將6-喹喔啉甲醛(0.62g,3.92mmol,按Photochem.Photobiol.1991,54,7中所述制備)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(2.50g,5.82mmol),和TDA-1(1.20mL,3.75mmol)在二氯甲烷(20mL)和飽和K2CO3水溶液(20mL)中的混合物加熱回流4小時。分層,水層用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。加入THF(10mL)和10%HCl(10mL),在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后冷卻混合物到0℃,濾出析出的固體物,水洗、真空干燥后得0.47g(65%)標(biāo)題化合物,為褐色固體物。MS 185(M+H)+。
參考實(shí)施例283-(6-喹啉基)-2-丙烯醛將6-喹啉甲醛(1.58g,10.05mmol,按US 5,559,256所述制備)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(6.45g,15.02mmol),和TDA-1(3.20mL,10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)和飽和K2CO3水溶液(50mL)中的混合物加熱回流5小時。分層,水層用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。加入THF(25mL)和10%HCl(25mL),在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后冷卻混合物到0℃,用10%NaOH調(diào)成堿性,繼用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)層再以水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯+0.2%三乙胺)得一黃色固體,進(jìn)而分配到乙酸乙酯(20mL)和10%HCl(15mL)之間。水層用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌,然后用10%NaOH調(diào)成堿性。過濾收集析出的固體物,水洗、真空干燥得1.20g(65%)標(biāo)題化合物,為亮黃色固體。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例293-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛將4-(2-嘧啶基)苯甲醛(1.83g,9.94mmol,按WO9828264所述制備)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(6.45g,15.02mmol),和TDA-1(3.20mL,10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)和飽和K2CO3水溶液(50mL)中的混合物加熱回流20小時。分層,水層用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。加入THF(25mL)和10%HCl(25mL),在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后冷卻混合物到0℃,濾出析出的固體物,水洗、風(fēng)干。以2-丙醇重結(jié)晶得1.20g(57%)標(biāo)題化合物,為亮黃色固體。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例303-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛將4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(按J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)(1.65g,9.58mmol)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(6.45g,15.02mmol),和TDA-1(3.20mL,10.00mmol)在二氯甲烷(50mL)和飽和K2CO3水溶液(50mL)中的混合物加熱回流20小時。分層,水層用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。加入THF(25mL)和10%HCl(25mL),在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后冷卻混合物到0℃,用10%NaOH調(diào)成堿性,再以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,3∶1己烷/乙酸乙酯)得1.69g(89%)標(biāo)題化合物,為黃色固體。MS 199(M+H)+。
參考實(shí)施例313-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛和5-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2,4-戊二烯醛步驟A向氫化鈉(60%/油,0.90g,22.50mmol)/DMF(7mL)中加入1,2,4-三唑(1.55g,22.35mmol)的DMF(7mL)溶液,在RT下攪拌所得混合物2小時。滴加2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-6-氟吡啶(1.26g,7.45mmol,按J.Med.Chem.1998,41,5070所述制備),加熱所得混合物至80℃保持3小時。然后將反應(yīng)混合物傾入冰水中,用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層以水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。將所得殘留物溶于甲酸(12mL)與水(3mL)混合液中,加入CuSO4·5H2O(0.19g,0.76mmol),加熱混合物到65℃反應(yīng)5小時。濃縮反應(yīng)混合物,加10%NaOH水溶液稀釋至pH>10,以乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物用氫氧化銨稀水溶液和鹽水稀釋,干燥(MgSO4),濃縮。所得物質(zhì)直接用于下一步驟,無需進(jìn)一步純化。
步驟B將步驟A產(chǎn)物(0.80g,4.59mmol)、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)三苯基溴化(3.00g,6.99mmol),和TDA-1(2.00mL,6.25mmol)在二氯甲烷(20mL)和飽和K2CO3水溶液(20mL)中的混合物加熱回流20小時。分層,水層用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(Na2SO4),濃縮。加入THF(10mL)和10%HCl(10mL),在室溫下攪拌所得混合物1小時。冷卻混合物到0℃,用10%NaOH調(diào)成堿性,以乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,2∶1己烷/乙酸乙酯)得0.40g(43%)不可分的3-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛[MS 201(M+H)+]和5-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2,4-戊二烯醛[MS 227(M+H)+]。
參考實(shí)施例323-[4-(2-吡啶基)苯基1-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(2-吡啶基)-苯甲醛替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS210(M+H)+。
參考實(shí)施例333-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(4-吡啶基)-苯甲醛(如WO 9828264所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 210(M+H)+。
參考實(shí)施例343-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(5-嘧啶基)-苯甲醛(如WO 9828264所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例353-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 200(M+H)+。
參考實(shí)施例363-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 200(M+H)+。
參考實(shí)施例373-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(1H-咪唑-1-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 199(M+H)+。
參考實(shí)施例383-(4-喹啉基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-喹啉甲醛替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例393-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-(2-吡啶基)-苯甲醛(按參考實(shí)施例11所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 210(M+H)+。
參考實(shí)施例403-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-(2-嘧啶基)-苯甲醛(如參考實(shí)施例12所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例413-[4-(4-甲基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(4-甲基-2-嘧啶基)-苯甲醛(如參考實(shí)施例14所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 225(M+H)+。
參考實(shí)施例42
3-[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(如參考實(shí)施例3所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 199(M+H)+。
參考實(shí)施例433-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲醛(如J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 213(M+H)+。
參考實(shí)施例443-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(如J.Med.Chem.1998,41,2390中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 213(M+H)+。
參考實(shí)施例453-[4-(5-硝基-2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(5-硝基-2-吡啶基)-苯甲醛(如參考實(shí)施例19所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 255(M+H)+。
參考實(shí)施例463-(8-喹啉基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用8-喹啉甲醛(如J.Am.Chem.Soc.1997,119,8891中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例47
3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用7-喹啉甲醛(如J.Med.Chem.1993,36,3308中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例483-[6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲醛甲醛(如J.Med.Chem.1998,41,5070中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 200(M+H)+。
參考實(shí)施例493-(2-異喹啉基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-異喹啉甲醛替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例503-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(如參考實(shí)施例6所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 217(M+H)+。
參考實(shí)施例513-[3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛(如參考實(shí)施例7所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 218(M+H)+。
參考實(shí)施例523-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用5-(2-吡啶基)-2-噻吩甲醛(如J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2 1998,437中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 216(M+H)+。
參考實(shí)施例535-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2,4-戊二烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛(如參考實(shí)施例30所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 225(M+H)+。
參考實(shí)施例543-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用1-苯基-1H-吡唑-4-基甲醛(如Synth.Commun.1998,28,1299中所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 199(M+H)+。
參考實(shí)施例553-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲醛(如參考實(shí)施例4所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 213(M+H)+。
參考實(shí)施例563-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(4-甲氧基-2-嘧啶基)苯甲醛(如參考實(shí)施例13所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 241(M+H)+。
參考實(shí)施例573-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-吡嗪基苯甲醛(如參考實(shí)施例17所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例583-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(4-嘧啶基)苯甲醛(如參考實(shí)施例18所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例593-[4-(2-嘧啶氧基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(2-嘧啶氧基)苯甲醛(如參考實(shí)施例9所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 227(M+H)+。
參考實(shí)施例603-[2-氟-4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛(如參考實(shí)施例15所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 229(M+H)+。
參考實(shí)施例613-[4-(3-噠嗪基)苯基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用4-(3-噠嗪基)苯甲醛(如參考實(shí)施例16所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 211(M+H)+。
參考實(shí)施例623-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛(如參考實(shí)施例10所述制備)替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 201(M+H)+。
參考實(shí)施例63[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙醛步驟A4-(2-嘧啶基)苯甲醇標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例12的類似方法,使用4-(羥甲基)苯硼酸替代參考實(shí)施例12中的3-甲酰基苯硼酸制得。MS 187(M+H)+。
步驟B[[4-(2-嘧啶基)苯基]甲氧基]乙醛0℃下,向氫化鈉懸浮液(60%/礦物油,144mg,3.60mmol)中滴加步驟A產(chǎn)物(599mg,3.00mmol)的DMF(4mL)溶液。在0℃下攪拌所生成的溶液30分鐘,加入溴乙醛縮二乙醇(0.55mL,3.66mmol)和碘化四丁銨(111mg,0.30mmol),在70℃下攪拌所得混合物12小時。再加入氫化鈉(60%/油,70mg,1.75mmol)和溴乙醛縮二乙醇(0.55mL,3.66mmol),于70℃繼續(xù)加熱12小時。濃縮反應(yīng)混合物,殘留物加水稀釋,繼用乙酸乙酯萃取,干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層,濃縮。將層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯)得到的物質(zhì)再溶于乙醇(2mL)和10%HCl水溶液(10mL)中,攪拌12小時。反應(yīng)混合物用NaOH水溶液調(diào)成堿性,用乙酸乙酯萃取,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯)得80mg(12%)標(biāo)題化合物。MS 229(M+H)+。
參考實(shí)施例641,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-乙醛向N-(2-羥基乙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.92g,10mmol)和三乙胺(7mL,50mmol)在DMSO(25mL)中的溶液內(nèi)分?jǐn)?shù)批加入固體吡啶-三氧化硫(4.8g,30mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2和0.5N檸檬酸水溶液的混合液中。分層,有機(jī)層用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,真空除去溶劑。所得殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2,1∶1乙酸乙酯/己烷),得標(biāo)題化合物(0.6g,32%)。MS 190(M+H)+。
參考實(shí)施例65
3-喹啉碳酰氯室溫下,滴加草酰氯(2M CH2Cl2溶液,3.4mL,6.7mmol)到3-喹啉羧酸(580mg,3.35mmol)的二氯甲烷(25mL)懸浮液中。然后加入DMF(1滴),立刻有氣體產(chǎn)生。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時。蒸發(fā)二氯甲烷。向殘留物中另加入二氯甲烷(20mL)。濃縮有機(jī)溶劑,得到粗產(chǎn)物(640mg,99%)。
參考實(shí)施例662-丁氧基-3,4-二氫-4-苯基-2H-吡喃將肉桂醛(0.66g,4.99mmol)、丁基乙烯基醚(1.30mL,10.05mmol)和Yb(fod)3(265mg,0.25mmol)組成的混合物在室溫下攪拌72小時,然后加熱到50℃保持18小時。層析純化(SiO2,95∶5己烷/乙酸乙酯)得0.89g(77%)標(biāo)題化合物。MS 233(M+H)+。
參考實(shí)施例67方案16中的化合物1t’(Rd為CN,Re為H)將實(shí)施例1,步驟G化合物(5.00g,7.79mmol)、2-甲酰基-4,4-二甲氧基丁腈(5.40g,34.36mmol,如參考實(shí)施例68所述制備)以及三氟乙酸(6.0mL,77.88mmol)在CH3CN(40mL)中形成的溶液加熱到60℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯(250mL)稀釋,繼用飽和NaHCO3(250mL)、水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌,干燥(Na2SO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得3.00g(54%)標(biāo)題化合物。MS 717(M+H)+。
參考實(shí)施例682-甲?;?4,4-二甲氧基丁腈在-30℃下,向THF(100mL)中加入二異丙基氨化鋰一(四氫呋喃)(1.5M環(huán)己烷溶液,22.0mL,33.00mmol),攪拌所形成的溶液30分鐘,然后在5分鐘內(nèi)逐滴加入3-氰基丙醛縮二甲醇(3.90mL,29.90mmol)。15分鐘后,加入甲酸甲酯(2.80mmol,45.42mmol),所得溶液在-20℃至-15℃下攪拌2小時。加水(100mL)猝滅反應(yīng)混合物,繼用乙醚(2×50mL,棄去)洗滌。水層用10%Hcl酸化,繼用乙醚(3×50mL)萃取。合并的乙醚萃取物用鹽水(3×50mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷,濃縮除去痕量的THF,得到2.28g(49%)標(biāo)題化合物,為淺黃色油體。
參考實(shí)施例693-(3-喹啉基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例30的類似方法,使用3-喹啉甲醛替代參考實(shí)施例30中的4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲醛制得。MS 184(M+H)+。
參考實(shí)施例703-(3-吡啶基)-2-丙烯醛標(biāo)題化合物按照參考實(shí)施例23的類似方法,使用3-溴吡啶替代參考實(shí)施例23中的2,5-二溴吡啶制得。MS 134(M+H)+。
參考實(shí)施例713-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁烷甲胺步驟A.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁烷酮向2-溴嘧啶(1.1g,6.8mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.24g,0.21mmol)在DME(15mL)中的溶液內(nèi)加入由Na2CO3(1.58g,14.9mmol)和3-(4-二羥硼基苯基)-環(huán)丁烷酮縮乙二醇(1.6g,6.8mmol,按J.Org.Chem.1999,64,8495中所述制備)在水(10mL)中形成的混合物,并加熱回流所得混合物24小時。冷卻后的反應(yīng)混合物然后加乙酸乙酯稀釋,繼用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。
將上述粗產(chǎn)物溶于甲醇(30mL)以及濃HCl(2mL)中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時。減壓蒸發(fā)溶劑,將殘留物溶于乙酸乙酯,用10%NaOH和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,1∶1己烷/乙酸乙酯)得1.1g(72%)標(biāo)題化合物。MS 225(M+H)+。
步驟B.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁醇向步驟A化合物(370mg,1.65mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入LiAlH4(1M THF溶液,3.3mL,3.3mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘,加入飽和NH4Cl?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。}水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS 227(M+H)+。
步驟C.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁醇,甲磺酸酯向步驟A化合物(360mg,1.6mmol)在二氯甲烷(40mL)中的冰冷溶液內(nèi)逐滴加入三乙胺(0.34mL,2.4mmol)和甲磺酰氯(0.19mL,2.4mmol)。0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后加二氯甲烷(40mL)稀釋混合物,繼用水和鹽水洗滌,干燥并濃縮。層析純化(SiO2,2∶1己烷/乙酸乙酯)得330mg(68%)標(biāo)題化合物。MS 305(M+H)+。
步驟D.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁烷甲腈向步驟C化合物(150mg,0.49mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入氰化鉀(160mg,2.45mmol)和18-冠-6(130mg,0.49mmol)。在80℃下加熱反應(yīng)混合物72小時。冷卻后的反應(yīng)混合物加乙酸乙酯稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS 236(M+H)+。
步驟E.3-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁烷甲胺向步驟D化合物(80mg,0.34mmol)的甲醇(5mL)溶液中順序加入氯化鎳六水合物(82mg,0.35mmol)和硼氫化鈉(84mg,2.2mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。濾出產(chǎn)生的沉淀物,并蒸發(fā)甲醇。將殘留物溶于乙酸乙酯,用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。層析純化(SiO2,93∶7∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得10mg(12%)標(biāo)題化合物。MS 240(M+H)+。
參考實(shí)施例723-[4-(2-嘧啶基)苯基]環(huán)丁胺向參考實(shí)施例71,步驟C化合物(80mg,0.26mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入疊氮化鈉(34mg,0.52mmol)。60℃加熱反應(yīng)混合物過夜。冷卻后的反應(yīng)混合物加乙酸乙酯稀釋,繼用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
向上述化合物在THF(2mL)中的溶液內(nèi)逐滴加入氫化鋁鋰(1M THF溶液,0.52mL,0.52mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物15分鐘,加入飽和NH4Cl?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?,鹽水洗滌,干燥(MgSO4)、濃縮。層析純化(SiO2,95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)得16mg(27%)標(biāo)題化合物。MS 226(M+H)+。
本發(fā)明參照以上特定實(shí)施方案已進(jìn)行了詳細(xì)說明,但上述實(shí)施方案和實(shí)施例只是用來舉例說明本發(fā)明的范圍與主題。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言,這些實(shí)施方案與實(shí)施使得其它實(shí)施方案與實(shí)施例也變得顯而易見。這些其它實(shí)施方案與實(shí)施例也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解,在本發(fā)明的主題與范圍之內(nèi)可以進(jìn)行各種改進(jìn)和修飾;因此本發(fā)明應(yīng)僅受附加的權(quán)利要求書所限定。
權(quán)利要求
1.式1化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物,或其可藥用的鹽、酯或前藥 式1其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,任選取代的-CRfRg(C1-C8)烷基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)鏈烯基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)炔基,任選取代的環(huán)烷基,以及任選取代的(C5-C7)-環(huán)烯基,條件是R1和R2不能同時為氫,其中的取代基選自鹵素,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,氧代,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,CN,硝基,-COORa,-OCORa,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRaRb,-CONRaRb,-OCONRaRb,-NHCORa,-NHCOORa,和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;和Rf和Rg獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,COORa,和CONRaRb;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;R3為氫或-W-V,其中W選自(a)-NH-(CH2)p-,(b)-(CH2)q-,(c)-O-(CH2)r-,(d)-NH-C1-C6-鏈烯基-,(e)-C1-C6鏈烯基-,(f)-O-C1-C6鏈烯基-,(g)-NH-C1-C6-炔基,(h)-C1-C6-炔基-,和(i)-O-C1-C6-炔基-;p為0-5;q為0-5;和r為0-5;和V選自(a)氫,(b)芳基,(c)取代芳基,(d)雜芳基,(e)取代雜芳基,和(f)Ar1-Ar2,其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自(i)芳基,(ii)取代芳基,(iii)雜芳基,和(iv)取代雜芳基;R4選自氫,鹵素,和羥基;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基;和Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,-CHOH,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,任選取代的C1-C8烷基,任選取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,任選取代的-CH2C2-C8-炔基,其中取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;條件是R1和R2不能同時為氫;和R3為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物,其中R3為氫。
4.權(quán)利要求2的化合物,其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,取代的C1-C8烷基,取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,和取代的-CH2C2-C8-炔基,其中取代基選自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;條件是R1和R2不能同時為氫;R3為氫;R4選自氫,鹵素,和羥基;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基;和Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,-CHOH,C=NRc,或C=NORc,其中Rc獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基和炔基。
5.權(quán)利要求1的化合物,其中R1和R2選自氫,C1-C8烷基,-CH2C2-C8-鏈烯基,和-CH2C2-C8-炔基,并且所述C1-C8烷基、-CH2C2-C8-鏈烯基、和-CH2C2-C8-炔基被一個或多個選自-ORa的基團(tuán)取代,其中的Ra選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基,條件是R1和R2不能同時為氫。
6.權(quán)利要求1的化合物,其中R4為氫,X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,并且Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O。
7.權(quán)利要求1的化合物,其中R4為氟。
8.權(quán)利要求7的化合物,其中X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,并且Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O。
9.權(quán)利要求7的化合物,其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,取代的C1-C8烷基,取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,和取代的-CH2C2-C8-炔基,其中取代基選自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;條件是R1和R2不能同時為氫;R3選自氫;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基。
10.權(quán)利要求7的化合物,其中R3為氫。
11.權(quán)利要求9的化合物,其中X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,并且Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O。
12.權(quán)利要求10的化合物,其中X和X’與它們所連接的碳原子一起形成C=O,并且Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C=O。
13.權(quán)利要求1的化合物,其中R5選自?;头减;?br>
14.權(quán)利要求1的化合物,其中R6為乙基。
15.權(quán)利要求2的化合物,其中R6為乙基。
16.權(quán)利要求3的化合物,其中R6為乙基。
17.權(quán)利要求4的化合物,其中R6為乙基。
18.權(quán)利要求5的化合物,其中R6為乙基。
19.權(quán)利要求6的化合物,其中R6為乙基。
20.權(quán)利要求7的化合物,其中R6為乙基。
21.權(quán)利要求8的化合物,其中R6為乙基。
22.權(quán)利要求9的化合物,其中R6為乙基。
23.權(quán)利要求10的化合物,其中R6為乙基。
24.權(quán)利要求11的化合物,其中R6為乙基。
25.權(quán)利要求12的化合物,其中R6為乙基。
26.權(quán)利要求13的化合物,其中R6為乙基。
27.選自式1’或1”的化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物,或其可藥用的鹽、酯或前藥 或 式1’ 式1”其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,任選取代的-CRfRg(C1-C8)烷基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)鏈烯基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)炔基,任選取代的環(huán)烷基,和任選取代的(C5-C7)-環(huán)烯基,條件是R1和R2不能同時為氫,其中的取代基選自CN,硝基,-COORa,-OCORa,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRaRb,-CONRaRb,-OCONRaRb,-NHCORa,-NHCOORa,和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;和Rf和Rg獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,COORa,和CONRaRb;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;R3為氫或-W-V,其中W選自(a)-NH-(CH2)p-,(b)-(CH2)q-,(c)-O-(CH2)r-,(d)-NH-C1-C6-鏈烯基-,(e)-C1-C6鏈烯基-,(f)-O-C1-C6鏈烯基-,(g)-NH-C1-C6-炔基,(h)-C1-C6-炔基-,和(i)-O-C1-C6-炔基-;p為0-5;q為0-5;和r為0-5;和V選自(a)氫,(b)芳基,(c)取代芳基,(d)雜芳基,(e)取代雜芳基,和(f)Ar1-Ar2,其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自(i)芳基,(ii)取代芳基,(iii)雜芳基,和(iv)取代雜芳基;R4選自氫,鹵素,和羥基。
28.權(quán)利要求27的化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物,或其可藥用的鹽、酯或前藥,其中R1和R2獨(dú)立地選自氫,取代的C1-C8烷基,取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,和取代的-CH2C2-C8-炔基,其中取代基選自CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;條件是R1和R2不能同時為氫;R3為氫或-W-V,其中W選自(a)-NH-(CH2)p-,(b)-(CH2)q-,(c)-O-(CH2)r-,(d)-NH-C1-C6-鏈烯基-,(e)-C1-C6鏈烯基-,(f)-O-C1-C6鏈烯基-,(g)-NH-C1-C6-炔基,(h)-C1-C6-炔基-,和(i)-O-C1-C6-炔基-;p為0-5;q為0-5;和r為0-5;和V選自(a)氫,(b)芳基,(c)取代芳基,(d)雜芳基,(e)取代雜芳基,和(f)Ar1-Ar2,其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自(i)芳基,(ii)取代芳基,(iii)雜芳基,和(iv)取代雜芳基;R4選自氫,鹵素,和羥基。
29.權(quán)利要求27的化合物,其中R3為氫。
30.權(quán)利要求2 8的化合物,其中R3為氫。
31.權(quán)利要求30的化合物,其中R1和R2選自C1-C8烷基、-CH2C2-C8-鏈烯基、和-CH2C2-C8-炔基,并且所述C1-C8烷基、-CH2C2-C8-鏈烯基、和-CH2C2-C8-炔基被一個或多個選自-ORa的基團(tuán)取代,其中的Ra選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。
32.權(quán)利要求31的化合物,其中R4為氟。
33.權(quán)利要求30的化合物,其中R4為氟。
34.權(quán)利要求29的化合物,其中R4為氟。
35.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其為氨基甲酸,[(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]噁唑-11-基酯。
36.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其為氨基甲酸,[(2E)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]噁唑-11-基酯。
37.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其為氨基甲酸,[(2E)-3-(4-吡嗪基苯基)-2-丙烯基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,l1,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]噁唑-11-基酯。
38.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其為氨基甲酸,[3-[4-(2-嘧啶基)苯基]丙基]-,(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-乙基十四氫-3a,7,9,11,13,15-六甲基-2,6,8,14-四氧代-10-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基]-2H-氧雜十四環(huán)并[4,3-d]噁唑-11-基酯。
39.一種藥物組合物,其包括權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體。
40.一種治療患細(xì)菌感染所致疾病的受治療者的方法,該方法包括對所述受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1中所述的式1化合物。
41.一種預(yù)防受治療者患細(xì)菌感染所致疾病的方法,該方法包括對所述受治療者施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求1中所述的式1化合物。
42.權(quán)利要求40的方法,其中所述疾病選自社區(qū)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺部感染、以及骨骼和關(guān)節(jié)感染。
43.權(quán)利要求40的方法,其中其中所述細(xì)菌選自金黃色葡萄球菌(S.arurus),表皮葡萄球菌(S.epidermidis),肺炎鏈球菌(S.pneumoniae),腸球菌(Enterococcus spp.),卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)和流感嗜血桿菌(H.influenzae)。
44.權(quán)利要求40的方法,其中所述細(xì)菌是革蘭氏陽性球菌。
45.權(quán)利要求40的方法,其中所述革蘭氏陽性球菌是抗生素耐藥菌。
46.權(quán)利要求45的方法,其中所述革蘭氏球菌是紅霉素耐藥菌。
47.制備下式化合物的方法 其中R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;和R7為羥基保護(hù)基;該方法包括a)在惰性溶劑中,用三氯乙?;惽杷狨ヌ幚硐率交衔?其中R8為羥基保護(hù)基,且R6和R7如上定義,生成下式化合物 其中R6,R7和R8如上定義;b)在含水溶劑混合物中,用適當(dāng)堿處理步驟(a)所得化合物,生成下式化合物 其中R5,R6和R7如上定義;c)任選用平衡堿處理步驟(b)所得化合物;和d)當(dāng)R5為氫時,任選用羥基保護(hù)基對2’-羥基加以保護(hù)。
48.制備下式化合物的方法 其中R1選自氫,任選取代的C1-C8烷基,任選取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,和任選取代的-CH2C2-C8-炔基,其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;R5為氫或羥基保護(hù)基;和R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;該方法包括a)用適當(dāng)取代的醛,酸,和硅烷還原劑處理下式化合物 其中R7為羥基保護(hù)基,且R5和R6如上定義;b)當(dāng)R5為氫時,用羥基保護(hù)基保護(hù)2’-羥基;c)氧化3-羥基基團(tuán);和d)任選脫保護(hù)2’-羥基。
49.制備下式化合物的方法 或 其中R1選自氫,任選取代的C1-C8烷基,任選取代的-CH2C2-C8-鏈烯基,和任選取代的-CH2C2-C8-炔基,其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;R5為氫或羥基保護(hù)基;和R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;該方法包括a)在堿存在下用氟化劑處理下式化合物 其中R8為羥基保護(hù)基,且R1和R6如上定義;和b)任選脫保護(hù)2’-羥基基團(tuán)。
50.權(quán)利要求49的方法,其中氟化劑選自在DMF中的1-(氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)和六甲基二硅烷基氨化鈉,在THF中的N-氟代苯磺酰亞胺和叔丁醇鉀,或在DMF中的N-氟代苯磺酰亞胺和氫化鈉。
51.制備下式化合物的方法 其中Rj和Rk與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;R5為氫或羥基保護(hù)基;和R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;該方法包括a)在還原劑存在下,使用適當(dāng)取代的二醛或二醛等價物處理下式化合物 其中R5和R6如上定義;和b)當(dāng)R5為羥基保護(hù)基時,任選脫保護(hù)2’-羥基基團(tuán)。
52.制備下式化合物的方法 其中R1為氫,且R2選自任選取代的-CRfRg(C1-C8)烷基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)鏈烯基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)炔基,任選取代的環(huán)烷基,和任選取代的(C5-C7)-環(huán)烯基,其中的取代基選自鹵素,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,氧代,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,CN,硝基,-COORa,-OCORa,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRaRb,-CONRaRb,-OCONRaRb,-NHCORa,-NHCOORa,和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;和Rf和Rg獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,COORa,和CONRaRb;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;該方法包括a)使用適當(dāng)取代的1,4-二醛或1,4-二醛等價物和酸處理下式化合物 其中R5和R6如上定義,生成下式化合物 其中R5和R6如上定義,且Rd和Re獨(dú)立地選自氫,CN,硝基,-C(O)Rh,-C(O)ORh,-C(O)NRhRi,-SO2Rh,任選取代的C1-C8-烷基,任選取代的芳基,和任選取代的雜芳基,其中Rh和Ri獨(dú)立地選自氫,烷基,芳基,和雜芳基;b)用式R1R2NH的胺處理步驟(a)所得化合物,其中的R1和R2如上定義;和c)當(dāng)R5為羥基保護(hù)基時,任選脫保護(hù)2’-羥基基團(tuán)。
53.制備下式化合物的方法 其中R1為氫和R2選自任選取代的-CRfRg(C1-C8)烷基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)鏈烯基,任選取代的-CRfRg(C2-C8)炔基,任選取代的環(huán)烷基,和任選取代的(C5-C7)-環(huán)烯基,其中的取代基選自鹵素,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,氧代,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,CN,硝基,-COORa,-OCORa,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRaRb,-CONRaRb,-OCONRaRb,-NHCORa,-NHCOORa,和-NHCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳烷基,雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;和Rf和Rg獨(dú)立地選自氫,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,COORa,和CONRaRb;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;R5為氫或羥基保護(hù)基;R6選自氫,烷基,C2-C10-鏈烯基,C2-C10-炔基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳基(C1-C10)烷基,芳基(C2-C10)鏈烯基,芳基(C2-C10)炔基,雜環(huán)基(C1-C10)烷基,雜環(huán)基(C2-C10)鏈烯基,和雜環(huán)基(C2-C10)炔基,C3-C6-環(huán)烷基,C5-C8-環(huán)烯基,其中烷基或烷氧基各自含1-6個碳原子的烷氧基烷基,以及其中烷基或烷硫基各自含1-6個碳原子的烷硫基烷基;該方法包括a)使用其中R1和R2如上定義的式R1R2NH的胺處理下式化合物 其中R5和R6如上定義,且Rd和Re獨(dú)立地選自氫,CN,硝基,-C(O)Rh,-C(O)ORh,-C(O)NRhRi,-SO2Rh,任選取代的C1-C8-烷基,任選取代的芳基,和任選取代的雜芳基,其中Rh和Ri獨(dú)立地選自氫,烷基,芳基,和雜芳基;和b)當(dāng)R5為羥基保護(hù)基時,任選脫保護(hù)2’-羥基基團(tuán)。
54.權(quán)利要求27的化合物,其中R2為氫。
55.權(quán)利要求28的化合物,其中R2為氫。
56.權(quán)利要求29的化合物,其中R2為氫。
57.權(quán)利要求30的化合物,其中R2為氫。
58.權(quán)利要求56的化合物,其中R4為氟。
59.權(quán)利要求57的化合物,其中R4為氟。
60.權(quán)利要求31的化合物,其中R2為氫。
61.權(quán)利要求32的化合物,其中R2為氫。
62.權(quán)利要求1的化合物,其中R1選自任選取代的環(huán)烷基和任選取代的(C5-C7)-環(huán)烯基和R2為氫,其中的取代基選自鹵素,烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,氧代,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,CN,硝基,-COORa,-OCORa,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRaRb,-CONRaRb,-OCONRaRb,-NHCORa,-NHCOORa,和-NHCONRaRb;或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán),其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORa、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRh。
全文摘要
式(I)的6-O-氨基甲酰基酮內(nèi)酯抗菌劑其中R
文檔編號A61P31/04GK1543472SQ01822308
公開日2004年11月3日 申請日期2001年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月6日
發(fā)明者T·C·亨寧格, X·C·徐, T C 亨寧格, 徐 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司