本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法。
（二）
背景技術(shù)：
6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪是一種重要的藥物中間體，現(xiàn)有的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪制備過(guò)程中，反應(yīng)激烈，操作繁瑣，產(chǎn)品中雜質(zhì)含量高，產(chǎn)量低于45%，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，原料成本高，不利于企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。為了解決上述問(wèn)題本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法。
（三）
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，該合成方法操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高，適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：
以2-氨基-3,5-二溴吡嗪和氯乙醛為原料，在適當(dāng)溶劑中，于25-150℃反應(yīng)，經(jīng)提純后得純品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，2-氨基-3,5-二溴吡嗪和氯乙醛的物質(zhì)的量之比為1:0.95-3.1。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，氯乙醛的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，反應(yīng)物與溶劑的投料量為：2-氨基-3,5-二溴吡嗪：溶劑=1:1.0 -15，以上為重量比。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，反應(yīng)時(shí)間為4-12小時(shí)。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，所述溶劑為1,4-二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、DMF、乙腈、甲醇和異丙醇中的一種。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成方法，所述步驟中提純步驟為蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶，硅膠柱層析分離。
本發(fā)明的6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價(jià)格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
（四）具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（2.53g，10mmol）, 氯乙醛（1.96g，10mmol）,乙腈10ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率61.73%，純度98.30%(HPLC)，熔點(diǎn)114℃-117℃。核磁共振分析：1HNMR(400Hz，氘代氯仿)δ:8.288(d,1H)，7.887(dd,1H)，7.793(dd,1H)。
實(shí)施例2：
在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（2.53g，10mmol）, 氯乙醛（1.96g，10mmol）,乙酸乙酯12ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率65.39%，純度99.01%(HPLC)，熔點(diǎn)114℃-117℃。
實(shí)施例3：
在500mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（25.29g，100mmol），氯乙醛（23.55g，120mmol）,乙醇300ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率71.05%，純度98.72%(HPLC)。
實(shí)施例4：
在500mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（25.29g，100mmol），氯乙醛（29.44g，150mmol）,乙醇300ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)9小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率75.38%，純度98.74%(HPLC)。
實(shí)施例5：
在1000mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（43.18g，220mmol），氯乙醛（77.72g，396mmol）,DMF 550ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)8.5小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率83.71%，純度99.00%(HPLC)。
實(shí)施例6：
在1000mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（43.18g，220mmol），氯乙醛（86.35g，440mmol）,1,4-二氧六環(huán)600ml。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率76.25%，純度98.51%(HPLC)。
實(shí)施例7：
在2000mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（75.87g，300mmol），氯乙醛（147.19g，750mmol）,甲醇和異丙醇共1200ml（其中異丙醇800ml）。反應(yīng)瓶中的混合物在120℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率70.13%，純度98.60%(HPLC)。
實(shí)施例8：
在2000mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（75.87g，300mmol），氯乙醛（182.51g，930mmol）,DMF和乙腈共1200ml（其中 DMF 800ml）。反應(yīng)瓶中的混合物在120℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率76.24%，純度98.83%(HPLC)。
實(shí)施例8：
在2000mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（300mmol），氯乙醛（600mmol）,DMF和乙腈共1200ml（其中 DMF 800ml）。反應(yīng)瓶中的混合物在150℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率76.24%，純度98.83%(HPLC)。
實(shí)施例9：
在500mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（100mmol），氯乙醛（130mmol）,乙醇300ml。反應(yīng)瓶中的混合物在90℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率78.38%，純度98.74%(HPLC)。
實(shí)施例10：
在500mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪（100mmol），氯乙醛（130mmol）,甲醇200ml。反應(yīng)瓶中的混合物在45℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品6,8-二溴咪唑并[1,2a]吡嗪，干燥后，計(jì)算收率70.42%，純度98.11%(HPLC)。