專利名稱：作為抗癌劑的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
式I的取代的吡唑并[3，4 d]嘧啶衍生物及其藥學上可接受的鹽，式I其中n和m為1、2或3；W為單鍵、C1 C6烷基、烯基、炔基、NH、S、SO、SO2、O、C＝O或酰胺基，R1各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基，或，R1各自獨立地選自C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、C1 C6烷氧基、C3 C6環(huán)烷氧基、(C1 C6)烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、C1 C6硫代烷氧基、C3 C6硫代環(huán)烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硝基、氨基、N 單(C1 C6)烷基氨基、N，N 二(C1 C6)烷基氨基、甲酰氨基、酰氨基、乙酰氨基、羥氨基、C1 C6烷氧基氨基、肼基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、芳基、雜環(huán)基、稠合芳基、稠合雜芳基和稠合雜環(huán)基；R1各自獨立地選自R3 磺酰氨基、苯二酰亞氨基 (C1 C4) 烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3 苯脲基、2 氧吡咯烷 1 基、2，5 二氧吡咯烷 1 基和C2 C4烷酰氨基，其中R1中所述苯磺酰氨基、苯基、苯氧基、苯胺基或苯硫基取代基可任選地帶有1或2個鹵原子、(C1 C4)烷基、氰基、甲磺?；?C1 C4)烷氧基取代基；或者任意兩個R1與它們所連接的碳原子一起形成一個含有至少1或2個選自氧、硫或氮的雜原子的5 8元環(huán)；并且其中烷氧基或烷氨基基團的烷基基團和烷基部分可為直鏈，或者在含有至少3個碳原子的情況下可為支鏈或環(huán)狀；其中R3選自C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基；R2選自氫、C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、C1 C6烷氧基羰基、芳基、雜芳基、C1 C6硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、雜環(huán)基、稠合芳基、稠合雜芳基和稠合雜環(huán)基，例如1，3 苯并二噁茂、1，4 苯并二氧芑，并且R2選自苯基或苯甲基，并被1、2、3或4個基團取代，取代基獨立地選自R4，其中R4選自氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氨甲?；?、氰基、三氟甲基、C1 C6 烷基、C3 C6環(huán)烷基、羥基、C1 C6烷氧基、C3 C6環(huán)烷氧基、C1 C6烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、C1 C6硫代烷氧基、C3 C6硫代環(huán)烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硝基、氨基、N 單(C1 C6)烷氨基、N，N 二(C1 C6)烷氨基、甲酰氨基、酰氨基、乙酰氨基、羥氨基、C1 C6烷氧基氨基、肼基、三氟甲基、三氟甲氧基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、稠合芳基、稠合雜芳基和稠合雜環(huán)基。FPA00001216668300011.tif
2.權利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，選自 A) 1-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氫苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)甲基)_[1_ (3-乙炔基-苯基)-IH-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺b)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧2啶-4-基]-胺c)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-胺d)(3，4_ 二甲氧基-苯甲基)-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺e)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基[1-(3_乙炔基-苯基)_1Η_吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]-胺f)苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺g)[l-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)3，4-二乙氧基-苯甲基-[1-(3-乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺i)[1-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯甲 基)_胺j) [4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[l-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-胺k) (4-甲氧基-苯甲基)-[1_(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺1) [4-(3_嗎啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]-胺B) [1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氫苯并[b][l，4]二氧芑_6_基)甲基)_[1_(3-三甲基硅烷基乙炔 基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺b)[2- (2-甲氧基-乙氧基)乙基]-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺c)[4-甲氧基-3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯甲基]-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺d)(3，4_ 二甲氧基-苯甲基)-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]-胺e)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺f)苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺g)[1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)3，4- 二乙氧基-苯甲基-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-基]-胺i)[1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三 甲氧基-苯甲基)-胺j) [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺k) (4-甲氧基-苯甲基-[1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺1) [4-(3_嗎啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺C) 3-碘苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氫苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)甲基)_[1_ (3-碘-苯基)-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基-胺b)[2-(2-甲氧基-乙氧基)_乙基]-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺c)[4-甲氧基-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯甲基]-[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺d)(3，4-二甲氧基-苯甲基)-[1_(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基]-胺e)[3，4- 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基]-胺f)苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺g)[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)(3，4_二乙氧基-苯甲基)-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]-胺i)[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯甲 基)_胺j) [4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[l-(3-碘-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-胺k) (4-甲氧基-苯甲基-[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺1) [4-(3_嗎啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺。
3.權利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，優(yōu)選選自3-氰基苯基-IH-吡唑 并[3，4-d]嘧啶衍生物a)3-{4-[(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧芑_6_基甲基)-氨基]-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基}-苯基氰b)3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基氨基]-吡唑并[3,4-d]-1-基}-苯基氰c)3-{4-[4-甲氧基-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯甲基氨基]-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-1-基}-苯基氰d)3-[4-(3，4-二甲氧基-苯甲基氨基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}_苯基氰e)3-{4-[3，4-二-(2-甲氧基-乙氧基)_苯甲基氨基]_吡唑并[3，4_d]嘧 啶-1-基}-苯基氰f)3-{4-[(苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基)-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基氰g)[1-(3-氰基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)3-[4-(3，4- 二乙氧基-苯甲基氨基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-苯基氰i) 3-[4- (3,4, 5-三甲氧基-苯甲基氨基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基]-苯基氰 j) 3- {4- [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基氨基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基氰k)3-[4-(4-甲氧基-苯甲基氨基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基氰1)3-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯甲基氨基]_吡唑并[3，4-d]嘧啶基}-苯基氰。
4.權利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，更優(yōu)選選自3，5_二甲基吡唑并 [3，4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氫苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)甲基)-1-(3，5-二甲基苯基)-IH-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺b)N-(苯并[d][l，3]二噁茂-5-基甲基)-l-(3，5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶-4-胺c)1-(3，5-二甲基苯基)-N-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺d)[1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-甲氧基_3-(3_嗎 啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-胺e)(3，4_ 二甲氧基-苯甲基)-[1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-基]-胺f)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)_苯甲基]-[1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1Η-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺g)[1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]乙酸h)3，4-二乙氧基-苯甲基)-[1-(3，5_二甲基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺i)[1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯 甲基)_胺j) [1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧 基)苯甲胺k) [1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-(甲氧基)苯甲胺 1) [1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-(3_嗎啉-4-基-丙 氧基)苯甲胺。
5.權利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，還優(yōu)選選自間甲苯基-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二氧芑-6-基)甲基)間甲苯基-IH-吡唑[3,4-d] 嘧啶-4-胺b)[2-(2-甲氧基-乙氧基)_乙基]-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺c)[4-甲氧基-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)-胺d)(3，4-二甲氧基-苯甲基)-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺e)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-基)_胺f)(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙酸 03，4-二乙氧基-苯甲基)-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺h)(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(3，4，5_三甲氧基-苯甲基)-胺i)[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺j) (4-甲氧基-苯甲基)-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 k) [4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-(1-間甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺。
6.化合物，其為權利要求1的式I的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的中間體，a)1-(3-碘苯基)_胼鹽酸鹽b)5-氨基-1- (3-碘苯基)-IH-吡唑-4-腈c)5-氨基-1- (3-碘苯基)-IH-吡唑-4-羧酸酰胺 (1)1-(3-碘苯基)-1，5-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮e)4-氯-1-(3-碘苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶f)5-氨基-1- (3，5- 二甲基苯基)-IH-吡唑-4-羧酸酰胺 8)1-(3，5-二甲基苯基)-1，5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮h)4-氯-1-(3，5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶i)5-氨基-1-間甲苯基-IH-吡唑-4-羧酸酰胺j) 1-間甲苯基-1,5- 二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮k)4-氯-1-間甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶1) 2- (2-甲氧基-乙氧基)-乙基苯磺酸酯m)2-(2-甲氧基-乙氧基)_乙胺η) 4-甲氧基-3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基苯甲胺ο) 3，4- 二 - (2-甲氧基-乙氧基)-苯甲胺ρ)2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧芑-6-基-甲胺鹽酸鹽。
7.一種制備N-苯環(huán)上被乙炔基取代的式I及其藥學上可接受的鹽的方法，所述制備可 通過適用于化學相關化合物的任意已知方法進行。本發(fā)明N-苯環(huán)上被乙炔基取代的活性 化合物可按照以下方法合成
8. 一種制備權利要求1的N-((2，3-二氫苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)甲基)-1-(3， 5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺或其鹽的方法，所述方法包括
9. 一種制備N-((2，3-二氫苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)甲基)-1-(3，5_ 二甲基苯 基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物序號49. HCl)的方法，
10. 一種制備N-苯環(huán)上被氰基取代的式I化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，所述 制備可通過適用于化學相關化合物的任意已知方法進行。N-苯環(huán)上被氰基取代的本發(fā)明活 性化合物可按照以下方法合成
11.一種用于治療哺乳動物過度增殖病癥的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要 求1的化合物和藥學上可接受的載體。
12.權利要求11的方法，其中所述癌癥為肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳 腺癌、頭癌、頸癌、食管癌、腦癌、婦科癌癥、前列腺癌、腎癌、白血病、淋巴癌或甲狀腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其具有抗增殖活性，例如抗癌活性，因而可用于治療人體或動物體的方法中。本發(fā)明還涉及制備取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的方法，涉及含有所述化合物的藥物組合物，并涉及其用于制備在溫血動物例如人類中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物的應用。
文檔編號A61K31/519GK101965350SQ200980108305
公開日2011年2月2日 申請日期2009年1月12日 優(yōu)先權日2008年1月11日
發(fā)明者D·P·科恩凱奇, R·皮利, 布疆加·勞·阿迪巴特拉卡利薩蒂亞, 拉克西米·安南特內(nèi)利, 穆達薩尼·普拉雷迪, 納納潘尼·委卡拉籌德利, 蘇巴·勞·普拉 申請人:納科法爾馬有限公司