專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的制備作為hdac抑制劑的磺?；量┑姆椒?br> 新穎的制備作為HDAC抑制劑的磺?；量┑姆椒òl(fā)明應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及N-磺酰基吡咯衍生物及其鹽的新穎的制備方法，所述衍生物及其鹽 在制藥工業(yè)上用于藥物組合物的制備。
背景技術(shù)：
細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是復(fù)雜的生物過(guò)程。一個(gè)基本的原理是通過(guò)組蛋白即形成八聚 體組蛋白核心復(fù)合體的組蛋白H2A/B、H3和H4的翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。這些通過(guò)乙?；蚣?基化作用在賴氨酸殘基上及通過(guò)磷酸化作用在絲氨酸殘基上進(jìn)行的復(fù)雜的N-末端修飾構(gòu) 成了所謂的“組蛋白編碼”的一部分(Strahl & Ellis, Nature 403，41-45，2000)。在簡(jiǎn)單 的模型中，帶正電荷的賴氨酸殘基的乙?；饔媒档土藢?duì)帶負(fù)電荷的DNA的親和力，所述 DNA就變得容易讓轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入。組蛋白的乙酰化作用和脫乙?；饔檬怯山M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白 脫乙酰酶(HDAC)催化的。HDAC與轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物締合，將染色質(zhì)轉(zhuǎn)變成無(wú)轉(zhuǎn)錄活性的沉 默結(jié)構(gòu)(Marks et al. Nature CancerRev 1，194-202，2001)。對(duì)立面適用于與轉(zhuǎn)錄激活 因子復(fù)合物締合的HAT。迄今為止已經(jīng)描述了三種不同類(lèi)型的HDAC，即Mr = 42-55kDa的 I型(HDAC 1_3，8)，主要位于細(xì)胞核中，并且對(duì)曲古霉素A(TSA)的抑制作用敏感，Mr = 120-130kDa 且對(duì) TSA 敏感的 II 型(HDAC 4-7,9,10)和 III 型(Sir2 同源物)，其以對(duì) NAD+ 的依賴性和TSA的不敏感性而顯得非常特別。癌癥的化學(xué)療法是基于這樣的構(gòu)想建立的優(yōu)先殺死增殖不受控制和有高比例的 細(xì)胞處于有絲分裂期的癌細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)癌癥化療藥物通過(guò)靶向基礎(chǔ)細(xì)胞過(guò)程和分子即RNA/ DNA(烷基化和氨甲?；瘎f類(lèi)似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)、新陳代謝(這種類(lèi)型的藥物被 稱(chēng)為抗代謝藥)以及有絲分裂紡錘體(穩(wěn)定和去穩(wěn)定微管蛋白抑制劑)，在誘導(dǎo)程序性細(xì) 胞死亡(“細(xì)胞凋亡”)后最終殺死癌細(xì)胞。組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDI)構(gòu)成了一類(lèi)新 的具有分化和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性的抗癌藥物。通過(guò)靶向組蛋白脫乙酰酶，HDI影響組蛋白 (蛋白)乙?；腿旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄重編程，例如腫瘤抑制基因的再活化和致癌 基因的抑制。除了影響核心組蛋白中N-末端賴氨酸殘基的乙?；饔猛?，還存在對(duì)癌細(xì)胞 生物學(xué)非常重要的非組蛋白靶點(diǎn)，如熱休克蛋白90(Hsp90)或p53腫瘤抑制蛋白。HDI的醫(yī) 藥用途可能不限于癌癥治療，因?yàn)槠滹@示出了對(duì)炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)退行性變 的模型的功效。苯甲?；蛞阴；〈倪量┗０吩诠_(kāi)文獻(xiàn)中被描述為HDAC抑制劑， 其中?；B接在吡咯骨架的2或3位(Mai et. al.，Journal Med. Chem. 2004，Vol. 47， No. 5，1098-1109 ；或 Ragno et ai.，Journal Med. Chem. 2004，VoL 47，No. 5，1351-1359)。 US4960787中進(jìn)一步描述了其它吡咯基取代的異羥肟酸衍生物作為脂氧合酶抑制劑或 US6432999中描述了其作為環(huán)加氧酶抑制劑或EP570594中描述了其作為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。本領(lǐng)域仍需尋找新型的、耐受性好的和更有效的HDAC抑制劑，國(guó)際申請(qǐng)WO 2005/087724,WO 2007/039403 和 WO 2007/039404 描述了 N-磺?；量┑?N-羥基-丙烯酰胺衍生物作為HDAC抑制劑。WO 2005/087724, WO 2007/039403 和 WO 2007/039404 也公開(kāi)了所述 N-羥基-丙
烯酰胺衍生物的制備方法。這些制備方法在最后步驟中包括從相應(yīng)的丙烯酸開(kāi)始合成N-羥基_丙烯酰胺衍 生物。在所述合成過(guò)程中，相應(yīng)的丙烯酸衍生物通過(guò)與酰胺連接試劑(EDCxHCl和HOBtxH2O) 反應(yīng)而與0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺偶聯(lián)。在通過(guò)與酸離子交換樹(shù)脂一起攪拌從而 脫去保護(hù)基后，得到各自的N-羥基-丙烯酰胺衍生物然而，使用0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺和EDCxHCl不僅在成本方面有劣勢(shì)， 而且因?yàn)檫@些試劑不能大批應(yīng)用而成為不利條件。此外，0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺 是易爆的并且需要另外的純化步驟如柱層析來(lái)去除副產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的目的是提供在商業(yè)上具有吸引力的、花費(fèi)較低的但至少與制備 N-磺?；量┗衔锏木哂蠬DAC抑制活性的N-羥基-丙烯酰胺衍生物的方法同等有效的 方法，該方法可以較少的步驟與高產(chǎn)率和純度獲得反應(yīng)產(chǎn)物。發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的制備N(xiāo)-磺?；量┗衔锏木哂?HDAC抑制活性的N-羥基-丙烯酰胺衍生物的方法，下面對(duì)該方法進(jìn)行了更詳細(xì)的描述， 該方法包括將丙烯酰氯中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-羥基-丙烯酰胺衍生物的步驟。出乎意料 地，該反應(yīng)能夠用水性羥胺控制而不會(huì)形成丙烯酸副產(chǎn)物并且能夠?qū)е滦纬上鄳?yīng)的N-羥 基_丙烯酰胺N-磺酰基吡咯的游離堿或其各自的鹽酸鹽。所述發(fā)現(xiàn)是特別意外的，因?yàn)轷Ｂ热缟厦娴闹虚g體通常在與水接觸時(shí)易于發(fā)生水 解。在這點(diǎn)上，眾所周知的Jerry March的教科書(shū)，Advanced Organic Chemistry (高等有 機(jī)化學(xué))[第四版，1992，p. 377]做了如下描述?；u是非?；顫姷囊灾劣谝子谶M(jìn)行水解 反應(yīng)。事實(shí)上，大多數(shù)簡(jiǎn)單的酰基鹵必須在無(wú)水條件下保存以免他們與空氣中的水反應(yīng)。因 此，雖然在困難的反應(yīng)中可能需要?dú)溲蹼x子，但水對(duì)于反應(yīng)來(lái)說(shuō)通常是足夠強(qiáng)的親核試劑。甚至更意外地是，在現(xiàn)有技術(shù)方法中使用受保護(hù)的羥胺會(huì)導(dǎo)致形成大量的丙烯酸 副產(chǎn)物。因此，新開(kāi)發(fā)的本發(fā)明所述的N-磺?；量┗衔锏木哂蠬DAC抑制活性的N-羥 基_丙烯酰胺衍生物的制備方法提供了如下有利條件比現(xiàn)有技術(shù)已知的方法更經(jīng)濟(jì)有效 和能夠不需要脫保護(hù)和純化的額外步驟而直接形成N-羥基-丙烯酰胺。因此，本發(fā)明在第一總方面涉及制備通式I的化合物的新方法，所述化合物為 N-磺?；量┗衔锏腘-羥基-丙烯酰胺衍生物并具有HDAC抑制活性。
權(quán)利要求
通式I的化合物的制備方法通式I其中R1為氫、C1 4烷基、鹵素、或C1 4烷氧基；R2為氫或C1 4烷基；R3為氫或C1 4烷基；R4為氫、C1 4烷基、鹵素、或C1 4烷氧基；R5為氫、C1 4烷基、鹵素、或C1 4烷氧基；R6為 T1 Q1，其中T1為鍵，Q1為Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中Ar1為苯基、或R61 和/或R62 取代的苯基，其中R61為C1 4烷基、或 T2 N(R611)R612，其中或者T2為鍵，并且R611為C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基、或苯基 C1 4烷基，R612為C1 4烷基或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或者R611和R612一起與和它們鍵合的氮原子形成雜環(huán)Het1，其中Het1為嗎啉基、硫代嗎啉基、S 氧代 硫代嗎啉基、S，S 二氧代 硫代嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，或者T2為C1 4亞烷基、或插入氧的C2 4亞烷基，并且R611為C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基、或苯基 C1 4烷基，R612為C1 4烷基、或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或R611和R612一起與和它們鍵合的氮原子形成雜環(huán)Het1，其中Het1為嗎啉基、硫代嗎啉基、S 氧代 硫代嗎啉基、S，S 二氧代 硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，R62為C1 4烷基、C1 4烷氧基、鹵素、氰基、C1 4烷氧基 C1 4烷基、C1 4烷基羰基氨基或C1 4烷基磺?；被?，Aa1為由兩個(gè)芳基組成的二芳基，所述兩個(gè)芳基獨(dú)立地選自苯基和萘基，并且它們通過(guò)單鍵連接在一起，Hh1為由兩個(gè)雜芳基組成的二雜芳基，所述兩個(gè)雜芳基獨(dú)立地選自含一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5元或6元單環(huán)雜芳基，每一雜原子選自氮、氧和硫，并且所述兩個(gè)雜芳基通過(guò)單鍵連接在一起，Ah1為由選自含一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5元或6元單環(huán)雜芳基的雜芳基和選自苯基和萘基的芳基組成的雜芳基 芳基或芳基 雜芳基，每一雜原子選自氮、氧和硫，并且所述芳雜基和芳基通過(guò)單鍵連接在一起，其中Aa1、Hh1和Ah1可以被R63和/或R64任選取代，其中R63為C1 4烷基、苯基 C1 4烷基、C1 4烷氧基、三氟甲基、氰基、鹵素、全部或主要被氟取代的C1 4烷氧基、C1 4烷氧基 C1 4烷基、C1 4烷基磺?；被⒓妆交酋；被⒈交酋；被?、C1 4烷基羰基氨基、氨基甲?；?或二 C1 4烷基氨基羰基、單 或二 C1 4烷基氨基磺?；⒒?T3 N(R631)R632，其中T3為鍵、C1 4亞烷基或插入氧的C2 4亞烷基，并且R631為C1 4烷基、C1 4烷氧基 C2 4烷基或苯基 C1 4烷基，R632為C1 4烷基或C1 4烷氧基 C2 4烷基，或者R631和R632一起與和它們鍵合的氮原子形成雜環(huán)Het2，其中Het2為嗎啉基、硫代嗎啉基、S 氧代 硫代嗎啉基、S，S 二氧代 硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，并且R64為C1 4烷基、C1 4烷氧基或鹵素；所述方法包括將通式II’的丙烯酰氯化合物與水性羥胺反應(yīng)的步驟，通式II’其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所規(guī)定的含義，并且任選地將所得化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。FPA00001216710500011.tif,FPA00001216710500031.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括如下步驟 i)提供通式II的化合物
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中用亞硫酰氯或草酰氯進(jìn)行步驟ii)。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中通過(guò)根據(jù)包括下述步驟的方法合成所述的通式II的化合物進(jìn)行步驟i)延長(zhǎng)通式V的化合物的碳鏈以獲得通式IV的化合物
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中以游離堿的形式獲得通式I的化 合物。
6.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中通過(guò)將通式II’的化合物與水 性羥胺反應(yīng)以其鹽酸鹽的形式直接獲得通式I的化合物。
7.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的用于制備通式I的化合物的除鹽酸鹽以外 的其它鹽的方法，所述方法包括將通式I的化合物的游離堿與合適的酸或酸衍生物反應(yīng)以形成相應(yīng)的酸加成鹽，或者 將通式I的化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為另一酸加成鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述通式I的化合物的除鹽酸鹽以外的酸加成鹽為甲磺酸鹽。
9.制備含有通式I的化合物或其藥物可接受的酸加成鹽的藥物組合物的方法，所述方 法包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求合成通式I的化合物或其酸加成鹽并將所得化 合物與常規(guī)的藥物賦形劑進(jìn)行配制。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述藥物組合物用于治療、預(yù)防或改善良性和/或 惡性瘤形成，如癌癥，良性或惡性性質(zhì)的高增殖性疾病和/或?qū)?xì)胞凋亡的誘導(dǎo)敏感的病 癥。
全文摘要
通式(I)的化合物的制備方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有說(shuō)明書(shū)所規(guī)定的含義，所述方法包括將通式(II’)的丙烯酰氯化合物與水性羥胺反應(yīng)并任選地將所得化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽的步驟，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有說(shuō)明書(shū)所規(guī)定的含義。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101970404SQ200980108277
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者托馬斯·梅艾爾, 波恩德·穆勒, 馬蒂亞斯·穆勒 申請(qǐng)人:4Sc股份公司