專利名稱：改善的抗癌治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿普立定(aplidine)和其它的抗癌藥的組合，特別地其它的抗癌藥 選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物(temsirolimus)，并且本發(fā)明涉及該組合治療 癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
當(dāng)身體的一部分的細(xì)胞開始失去控制地生長時(shí)，癌癥就產(chǎn)生了。雖然有許多種癌 癥，但是它們?nèi)际怯僧惓＜?xì)胞的不受控制的生長所引發(fā)的。癌細(xì)胞能夠侵入鄰近的組織， 并能夠通過血流和淋巴系統(tǒng)蔓延至身體的其它部分。癌癥有幾種主要類型。上皮癌是一種 產(chǎn)生于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其不受控制的和漸進(jìn)的異常生長。上皮細(xì)胞覆蓋身體的內(nèi)外 表面，包括器官，血管膜(lining of vessels)和其他的小腔。肉瘤是產(chǎn)生于骨、軟骨、脂肪、 肌肉、血管或其它的結(jié)締組織或支持組織中的細(xì)胞的癌。白血病是產(chǎn)生于血液形成組織例 如骨髓的癌，導(dǎo)致大量的異常的血細(xì)胞產(chǎn)生并進(jìn)入血流。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤是產(chǎn)生于 免疫系統(tǒng)的細(xì)胞的癌。此外，癌癥具有擴(kuò)散性，傾向于滲入到周圍組織并引起轉(zhuǎn)移。它能夠直接地?cái)U(kuò)散到 周圍組織，也可以通過淋巴和循環(huán)系統(tǒng)擴(kuò)散至身體的其他部分。對于癌癥有許多治療方法，包括對局部病灶的手術(shù)和放射療法，以及化療。然而， 現(xiàn)有的治療方法對于許多癌癥類型的效力是有限的，需要表現(xiàn)臨床受益的新的、改進(jìn)形式 的療法。對于患有晚期和/或轉(zhuǎn)移性的疾病的患者尤其如此，并且對于以前曾經(jīng)用已有療 法治療過的復(fù)發(fā)進(jìn)行性疾病的患者也是如此，在這些病人中，由于獲得了耐藥性或由于相 關(guān)毒性而導(dǎo)致的治療實(shí)施的限制，已有治療通常沒有效果或無法忍受。自從20世紀(jì)50年代，在癌癥的化學(xué)治療的管理上已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步。令人 遺憾地，所有癌癥患者中50%以上對最初的治療沒有響應(yīng)，或者在對療法初始響應(yīng)后經(jīng)歷 復(fù)發(fā)，并且最終死于進(jìn)行性轉(zhuǎn)移疾病。因此，目前致力于設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新的抗癌試劑是非常重 要的。經(jīng)典形式的化療主要集中在通過靶向常規(guī)細(xì)胞的代謝過程來殺死迅速增殖的癌 細(xì)胞，所述代謝過程包含DNA、RNA和蛋白質(zhì)生物合成?；熕幬锔鶕?jù)它們?nèi)绾斡绊懓┘?xì)胞 內(nèi)特定的化學(xué)物質(zhì)、該藥物干擾了何種細(xì)胞的活性或過程和該藥物影響了細(xì)胞周期的哪個(gè) 特定的階段而被分成幾個(gè)組。最常用的化療藥物的類型包括DNA-烷基化藥物(如環(huán)磷酰 胺、異環(huán)磷酰胺、順鉬、卡鉬、氮烯唑胺)，抗代謝物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱、6-巰基嘌呤、氨 甲蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱)，有絲分裂抑制劑(如紫杉醇、多西紫杉醇、長春花 堿、長春新堿)，蒽環(huán)類抗生素(如柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、米托蒽醌)，拓?fù)?異構(gòu)酶I和II抑制劑(如托泊替康、依立替康、依托泊苷、替尼泊苷)，和激素治療(如它莫 西芬、氟他胺)。理想抗腫瘤藥物可以選擇性地殺死癌細(xì)胞，同時(shí)針對非癌細(xì)胞相對于其毒性具有 一個(gè)廣義指數(shù)，并且即使在長時(shí)間暴露于藥物之后，也可以保持它對于癌細(xì)胞的效力。令人 遺憾地，用已知的試劑的現(xiàn)有的化療都不具有理想的性質(zhì)。大部分的具有非常窄的治療指數(shù)，此外，暴露于稍低于致死濃度的化療藥物中的癌細(xì)胞可能形成對類似試劑的耐藥性，并 常常形成對幾種其它的抗腫瘤試劑的交叉耐藥性。阿普立定(脫氫膜海鞘素B)是環(huán)狀縮酚肽，它是從地中海海洋被囊動(dòng)物Aplidium albicans中分離出來的，并且是WO 91/04985的主題。其涉及已知為膜海鞘素的化合物，并
具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
一種治療癌癥的方法，其包括給需要治療的患者施用治療有效量的阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和治療有效量的另一個(gè)選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
2.一種增強(qiáng)選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物的癌癥治療的治療 效果的方法，其包括給需要的患者施用治療有效量的阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和另一個(gè) 選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，形成同 一組合物的一部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中提供阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽和另 一個(gè)選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，它 們作為獨(dú)立的組合物在相同時(shí)間或不同時(shí)間給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中提供阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽和另一個(gè) 選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，它們作 為獨(dú)立的組合物在不同時(shí)間給藥。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中與阿普立定聯(lián)合的抗癌藥物是索拉非尼 或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與阿普立定聯(lián)合的抗癌藥物是西羅莫 司脂化物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與阿普立定聯(lián)合的抗癌藥物是舒尼替 尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所要治療的癌癥選自由腎癌、肝癌、黑 素瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)組成的組中。
10.阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽在用于根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述方法的 藥物的制備中的用途。
11.選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 在用于根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述方法的藥物的制備中的用途。
12.用于根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法的阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的
13.用于根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法的選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫 司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
14.一種藥物組合物，其包含阿普立定或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和另一個(gè)選自索拉非 尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
15.一種用于癌癥治療的試劑盒，其包含阿普立定或其藥物學(xué)上可接受鹽的劑型，另一 種選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物或其藥物學(xué)上可接受鹽的劑型， 和兩種藥物聯(lián)合使用的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿普立定和另一個(gè)選自索拉非尼、舒尼替尼和西羅莫司脂化物的抗癌藥物的聯(lián)合，和所述聯(lián)合在癌癥治療中的用途。
文檔編號A61K31/404GK101965191SQ200980108136
公開日2011年2月2日 申請日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者多琳·萊帕赫, 巴勃羅曼努埃爾·阿維萊斯馬林, 瑪麗亞何塞·紀(jì)廉納瓦羅 申請人:法馬馬有限公司