專利名稱：新穎嘧啶-吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體激動劑及其在藥物組合物制備中作為活性成 份的用途。本發(fā)明亦涉及相關(guān)方面，其包括制備該化合物的方法、含有式(I)化合物的藥物 組合物及其單獨或與其它活性化合物或治療組合作為改善血管功能的化合物及作為免疫 調(diào)節(jié)劑的用途。
背景技術(shù)：
人類免疫系統(tǒng)用來保護人體以對抗可引起感染或疾病的外來微生物及物質(zhì)。復(fù)雜 的調(diào)節(jié)機制可確保免疫應(yīng)答靶向?qū)谷肭治镔|(zhì)或有機體而并非對抗宿主。于某些情形下， 該控制機制未經(jīng)調(diào)節(jié)且可產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答。若不控制炎性應(yīng)答則可造成嚴重的器官、細 胞、組織或關(guān)節(jié)損傷。使用目前的治療，通常會抑制整個免疫系統(tǒng)且亦會嚴重危害身體對感 染的反應(yīng)能力。屬于此類的典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或胺甲 蝶呤。當在長期治療中使用可減輕炎癥并抑制該免疫應(yīng)答的腎上腺皮質(zhì)類固醇時，其可引 起副作用。盡管非類固醇類抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎癥，然而其呈現(xiàn)出相當大的副 作用。替代治療包括使用可激活或阻斷細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑。具有免疫調(diào)節(jié)特性、不會危害免疫應(yīng)答且具有減輕的副作用的口服活性化合物會 顯著改良目前對非受控炎性疾病的治療。在器官移植領(lǐng)域，必須抑制宿主的免疫應(yīng)答以防止器官排斥反應(yīng)。即使在器官移 植接受者服用免疫抑制藥物時，其亦會經(jīng)歷某一排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)最常發(fā)生在器官移植 后的前幾周，但移植后數(shù)月或甚至數(shù)年內(nèi)亦可出現(xiàn)排斥反應(yīng)發(fā)作。通常使用多達三或四種 藥物的組合來提供最大程度的保護抑制排斥反應(yīng)，同時使副作用降至最小。目前用于治療 移植器官排斥反應(yīng)的標準藥物在T-型或B-型白血球激活中會干擾各個細胞內(nèi)通路。該種 藥物的實例為干擾細胞因子釋放或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的環(huán)孢素、達克珠單抗(daclizumab)、巴利昔 單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或來氟 米特(leflimomide)；或15-脫氧精胍菌素(一種白細胞分化的抑制劑)。廣譜免疫抑制療法的有益效果可體現(xiàn)出其效果；然而，該藥物產(chǎn)生的全身免疫抑 制可降低免疫系統(tǒng)對感染及惡性腫瘤的防御。此外，標準免疫抑制藥物通常以高劑量使用 且可能造成或加速器官損傷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)的新穎化合物，其為G蛋白偶合受體S1P1/EDG1的激動劑且具 有強力且持久免疫調(diào)節(jié)效果，此效果通過減少循環(huán)及浸潤T-及B-淋巴細胞的數(shù)目而達成， 此并不影響其成熟、記憶或擴增。由S1P1/EDG1激動引起的循環(huán)T-/B-淋巴細胞的減少(以 及可能觀察到的涉及S1P1/EDG1激活的內(nèi)皮細胞層功能的改良)使該種化合物可用于治療 非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本發(fā)明化合物可單獨使用或與抑制T-細胞激活的標準藥物組合使用以提供一種與標準免疫抑制療法相比具有降低的感染傾向的新穎免疫調(diào)節(jié)療法。此外，本發(fā)明化合物 可與減少劑量的傳統(tǒng)免疫抑制療法組合使用，以一方面提供有效免疫調(diào)節(jié)活性，同時另一 方面減少與較高劑量標準免疫抑制藥物相關(guān)的終末器官損傷。與S1P1/EDG1激活有關(guān)的經(jīng) 改良內(nèi)皮細胞層功能的觀察結(jié)果提供化合物改良血管功能的額外益處。
人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及胺基酸序列已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所 習知且公布于(例如):Hla, Τ.及 Maciag, Τ. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 I7 日公開)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 I6 日公開)中。式(I) 化合物的效力及功效使用GTP y S分析測定EC5tl值及通過測量口服施用后大鼠體內(nèi)循環(huán)淋 巴細胞分別來評價(參見實例)。
i)本發(fā)明涉及式(I)的新穎嘧啶-吡啶化合物，
權(quán)利要求
一種式(I)化合物，式(I)其中A代表其中星號表示連接至式(I)的嘧啶基團的鍵結(jié)；R1代表C1 4 烷氧基、C1 4 烷氨基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷氨基、C3 5 環(huán)烷氨基、C3 5 環(huán)烷基甲氨基、吡咯啶基或六氫吡啶基；R2代表C1 2 烷基或C3 4 烷基；且吡啶1代表其中該等星號表示用以將該吡啶環(huán)與式(I)的環(huán)A連結(jié)的鍵結(jié)；且若R1代表C1 4 烷氨基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷氨基、C3 5 環(huán)烷氨基或C3 5 環(huán)烷基甲氨基，則吡啶1亦可代表其中該星號表示用以將該吡啶環(huán)與式(I)的該環(huán)A連結(jié)的鍵結(jié)；R3代表C1 4 烷基、C1 3 烷氧基或NR3aR3b；R3a代表C1 2 烷基；R3b代表氫或甲基；且R4代表氫、氯或C1 2 烷基；R5代表C1 4 烷基、C1 3 烷氧基或NR5aR5b；R5a代表C1 3 烷基；R5b代表氫或C1 2 烷基；且R6代表C1 2 烷基；R7代表C1 4 烷基，且R8代表C1 2 烷基；或R7代表C1 2 烷基，且R8代表C1 4 烷基；R9代表C1 2 烷基；且R10代表C1 4 烷基；且R11代表C1 4 烷基；且R12代表C1 2 烷基；或其鹽。FPA00001214252200011.tif,FPA00001214252200012.tif,FPA00001214252200013.tif,FPA00001214252200021.tif
1. 一種式(I)化合物，式⑴ 其中或
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中吡啶1代表其中該星號表示用以將該吡啶環(huán)與式(I)的該環(huán)A連結(jié)的鍵結(jié)。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中A代表
4.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中A代表
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R1代表Cy-烷氨基或N-Cy-烷 基-N-Ch-烷氨基；或其鹽。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R1代表Cy-烷氨基；或其鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中R2代表C"-烷基；或其鹽。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中吡啶1代表
9.如權(quán)利要求1、2或8的化合物，其中 A代表其中該星號表示連接至式(I)的該嘧啶基團的鍵結(jié)； R1代表CV2-烷氧基、C1^2-烷氨基或N-甲基-N-Ch-烷基-胺基；且 R2代表甲基; 或其鹽。
10.如權(quán)利要求1、2或8的化合物，其中 A代表
11.如權(quán)利要求1至7及9至10中任一項的化合物，其中 吡啶1代表
12.如權(quán)利要求1至7及9至10中任一項的化合物，其中 吡啶1代表
13.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中 A代表
14.如權(quán)利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的群{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-胺；乙基-{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-丙 基-胺；{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_甲基-嘧 啶-2-基}_丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-異 丙基-胺；{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_甲基-嘧 啶-2-基}_異丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-異 丁基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-甲基-胺；{4-[3- (2,6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-甲 基-丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-異 丁基-甲基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_乙基-嘧啶_2_基}-乙 基-胺；{4-[5-(2_異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_ 二甲基_胺；及{4-[5-(2-異丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-6-甲 基_嘧啶；或該化合物的鹽。
15.如權(quán)利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的群異丙基-{4-甲基-6-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧 啶-2-基}_胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-異 丙基-甲基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基} -二 乙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基_異丙基_胺；環(huán)丙基-{4-[3-(2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧 啶-2-基}_胺；環(huán)丙基-{4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}_胺；異丙基-{4-[3-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲 基-嘧啶-2-基}-胺；4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-異丙氧基_6_甲基-嘧啶；4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-異丁氧基-6-甲基-嘧啶；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-丙基-嘧啶-2-基}-甲 基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-丙基-嘧啶-2-基}-二 甲基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-丙 基-胺；{4-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-異 丙基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-乙基-嘧啶-2-基}-異 丁基-胺；{4- [3- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_6_乙基-嘧啶-2-基}-異 丁基-甲基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-丙 基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-異 丙基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-卩比啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-異 丁基-甲基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基} -二 乙基-胺；{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-丙基-胺；及{4- [5- (2，6- 二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶_2_基}-乙 基-異丙基-胺； 或該化合物的鹽。
16.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至15中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽及醫(yī)藥上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或如權(quán)利要求16的 藥物組合物，其用作藥劑。
18.一種如權(quán)利要求1至15中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用以 制備用于預(yù)防或治療與激活的免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物。
19.如權(quán)利要求18的用途，其用于預(yù)防或治療選自由下列組成的群的疾病或病癥諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚等移植器官的排斥反應(yīng)；由干細胞移植引起的移植物 抗宿主疾??；自身免疫綜合癥，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、諸如克隆氏病及潰瘍性 結(jié)腸炎等炎性腸疾病、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、諸如橋本氏甲狀腺炎等甲狀腺炎、葡萄膜 視網(wǎng)膜炎；諸如鼻炎、結(jié)膜炎、皮炎等特應(yīng)性疾?。幌?；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病， 包括風濕熱及感染后腎小球腎炎；實體癌癥及腫瘤轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎嘧啶-吡啶衍生物、其制備及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。所述化合物尤其可發(fā)揮作為免疫調(diào)節(jié)劑的功用。式(I)
文檔編號A61K31/506GK101965346SQ200980107858
公開日2011年2月2日 申請日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月6日
發(fā)明者克勞斯·米勒, 塞利亞·萊斯高普, 奧利弗·內(nèi)勒, 比特·施泰納, 馬丁·博利, 鮑里斯·馬泰斯 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司