專利名稱：包含霉酚酸的調節(jié)釋放藥物組合物及其方法
技術領域：
本發(fā)明涉及調節(jié)釋放藥物組合物，所述調節(jié)釋放藥物組合物包含霉酚酸或其可藥 用鹽、酯、多晶型物、異構體、前體藥物、溶劑合物、水合物或其衍生物作為活性藥劑，其中所 述組合物在經歷體外溶出時和/或體內給藥時表現(xiàn)出雙相釋放曲線。該組合物基本上包 含立即釋放級份(IR)和至少一種延遲釋放級份，并提供了這樣的藥物釋放方式，即所述方 式使得藥物水平在延長時段內恒定地保持在高于治療有效濃度(EC)但低于毒性濃度(TC) 的水平。此外，藥物的最大血漿濃度(Cmax)與藥物的最小血漿濃度(Cmin)之間的差以及接 著被定義為(Cmax-Cmin)/Cavg的通量，與已批準的霉酚酸組合物例如Myfortic (霉酚酸鈉) 相比，相對較小。此外，本發(fā)明的組合物被設計成在體內以這樣的方式釋放霉酚酸，即所述 方式使得它顯著減輕或至少減少引起任何相關胃腸副作用的機會，而不損失所述活性藥劑 的生物利用度/效力。本發(fā)明還提供了制備這類劑型組合物的方法以及使用這類組合物的 預防和/或治療方法。本發(fā)明的組合物安全、有效、被充分耐受，可用于適用免疫抑制劑治 療的疾病/病癥的處置例如預防、改善和/或治療，特別是用于在例如移植后治療或預防 器官、組織或細胞同種移植或異種移植排斥，或用于免疫介導的疾病(自體免疫疾病)的處 置。
背景技術：
霉酚酸(MPA)在1896年首次分離，作為具有潛在商業(yè)利益的藥物已經過廣泛研 究。已知它具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗銀屑病和抗炎活性[參見例如W. A. Lee等， Pharmaceutical Research (1990)，7，161-166 頁以及其中引用的參考文獻]。MPA 的衍 生物霉酚酸酯(MMF)在美國和其他地區(qū)已以商標名CellCept 上市，作為立即釋放形式 的免疫抑制劑用于治療或預防器官或組織移植排斥。包含霉酚酸鈉的藥物延遲釋放組合 物(Myfortic )在美國已被批準上市。在研究中已得出結論，在等摩爾MPA劑量下，霉酚 酸鈉與MMF在治療上是等效的。769. 4mg霉酚酸鈉與IOOOmg MMF相比含有等摩爾量的 MPA[Progress in Transplantation Jun 2004 ;Gabardi，S 等]。霉酚酸鈉鹽是已知的，例 如在南非專利68/4959中。美國專禾Ij Nos. 6025391,6172107和6306900描述了包含霉酚 酸鹽的藥物組合物，其中組合物包有腸溶包衣，從而防止霉酚酸鹽在胃中釋放，并在腸道的 上部釋放霉酚酸鹽。但是，配制這種霉酚酸組合物的主要限制在于，盡管意在使用腸溶包 衣以防止藥物在胃中釋放從而阻止相關的副作用，但在423例新生性腎同種移植接受者中 獲得的臨床研究結果表明，GI不良事件的發(fā)生率使用霉酚酸鈉時是79. 8%，使用MMF時是 77. 1% (P = NS)，并且由于GI毒性導致的劑量減低、放棄或暫時中斷療法的頻率也是相當 的。表1 在受控的新生性和保持性腎研究中，在20%的患者中報告的不良事件(％)。
權利要求
調節(jié)釋放藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性藥劑的霉酚酸或其可藥用鹽、酯、多晶型物、異構體、前體藥物、溶劑合物、水合物或其衍生物，至少一種釋放控制材料和任選的一種或多種可藥用賦形劑，其中所述組合物當經歷體外溶出和/或體內給藥時顯示出多相釋放曲線，并且其中所述組合物以這樣的方式釋放藥物，即所述方式使得藥物水平恒定地保持在治療有效濃度(EC)之上歷時延長的持續(xù)時間。
2.權利要求1的組合物，其中所述組合物提供霉酚酸的雙相/多相釋放，使得直到12 小時的藥物血漿濃度-時間曲線下的面積(AUCch12)與12-24小時期間的藥物血漿濃度-時 間曲線下的面積(AUC12_24)相對接近，從而確?；钚运巹┑闹委煗舛缺３州^長的持續(xù)時間。
3.權利要求1或2的組合物，其中AUCch12與AUC12_24&比從約4 1到約1 1，從而 確?；钚运巹┑闹委煗舛缺３州^長的持續(xù)時間。
4.權利要求3的組合物 ，其中AUCch12與AUC12_24的比從約3 1到約1 1，從而確保 活性藥劑的治療濃度保持較長的持續(xù)時間。
5.權利要求3的組合物，其中AUCch12與AUC12_24的比從約2.5 1到約1 1，從而確 保活性藥劑的治療濃度保持較長的持續(xù)時間。
6.權利要求1到5的組合物，其中組合物能夠以這樣的方式釋放藥物，即所述方式使得 藥物的最大血漿濃度(Cmax)與藥物的最小血漿濃度(Cmin)之間的差以及接著在本文中被定 義為(Cmax-Cmin)/Cavg的通量相對較低，并提供扁平的藥物釋放曲線歷時延長的時段，其中曲 線下面積(AUC)實際上保持不變歷時實質上較長的時段。
7.權利要求1到6的組合物，其中活性藥劑適合在預定時段期間釋放，顯示出雙相釋放 曲線，其中第一相是立即釋放相，且第二相是延長釋放相，或反之亦然。
8.權利要求1到7的組合物，其中提供藥物霉酚酸的雙相釋放的組合物允許立即釋放 一部分藥物進入胃腸道中以提供快速起效，然后持續(xù)釋放剩余部分的藥物以提供長效作用 歷時延長的持續(xù)時間。
9.權利要求1到8的組合物，其中第一相中的快速釋放誘導活性藥劑的立即起效，且第 二相中的持續(xù)釋放允許血液中的藥物水平保持在峰值水平或低于峰值水平，但高于使用立 即釋放劑型獲得的水平，同時在劑量給藥后達到保持適當?shù)暮退璧闹委熌Ｊ綒v時延長的 持續(xù)時間的目的。
10.權利要求1到9的組合物，允許持續(xù)釋放一部分藥物以提供長效作用歷時延長的持 續(xù)時間，同時在藥物的持續(xù)釋放發(fā)生之后，在中間立即釋放一部分藥物，以保持藥物的治療 有效濃度。
11.權利要求1到10的組合物，其中表現(xiàn)出藥物霉酚酸的雙相釋放的組合物允許持續(xù) 釋放一部分藥物以提供長效作用歷時延長的持續(xù)時間，隨后允許立即釋放一部分藥物。
12.權利要求11的組合物，其中表現(xiàn)出藥物霉酚酸的雙相釋放的組合物允許持續(xù)釋放 以作為活性藥劑的霉酚酸的約70%到99% w/w的范圍存在的那部分藥物，以提供長效作用 歷時延長的持續(xù)時間，隨后允許立即釋放以作為活性藥劑的霉酚酸的約到30% w/w的 范圍存在的那部分藥物。
13.權利要求1到12的組合物，其中表現(xiàn)出藥物霉酚酸的雙相釋放的組合物允許立即 釋放一部分藥物，然后允許持續(xù)釋放一部分藥物以提供長效作用歷時延長的持續(xù)時間。
14.權利要求13的組合物，其中表現(xiàn)出藥物霉酚酸的雙相釋放的組合物允許立即釋放以作為活性藥劑的霉酚酸的約70%到99% w/w的范圍存在的那部分藥物，然后允許持續(xù)釋 放以作為活性藥劑的霉酚酸的約到30% w/w的范圍存在的那部分藥物以提供長效作用 歷時延長的持續(xù)時間。
15.權利要求1到14的組合物，其中組合物當經歷體外溶出和/或體內給藥時表現(xiàn)出 非PH依賴性的雙相釋放曲線。
16.權利要求1到15的組合物，其中藥物組合物采用包含經口藥物調節(jié)遞送系統(tǒng)的球 ?；蛐×；蚝诵幕蛑樽?、顆粒、膠囊或片劑/迷你片劑的形式，所述藥物遞送系統(tǒng)(a)提供 藥物物質的多相釋放曲線，表現(xiàn)出立即釋放和延長或持續(xù)釋放兩種特征，(b)構成提供最初 的第一次脈沖用于快速起效的藥物物質的梯度包衣和釋放控制材料的梯度包衣。
17.權利要求1到16的組合物，其中釋放控制材料是在第二相中表現(xiàn)出延長或持續(xù)釋 放的、本質上是親水性或疏水性或兩親性的材料或其混合物。
18.權利要求1到17的組合物，其中藥物組合物包括膠囊、片劑/迷你片劑、多層的片 劑/迷你片劑或多包衣的片劑/迷你片劑。
19.權利要求1到18的組合物，其中釋放控制聚合物包括聚合物材料，所述聚合物材料 選自PH依賴性聚合物、非pH依賴性聚合物、膠、脂類試劑及其混合物。
20.權利要求19的組合物，其中pH依賴性聚合物選自藻酸鹽、卡波姆、丙酸纖維素 (低、中或高分子量的)、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素或甲基丙烯酸聚 合物或其混合物，它們單獨或組合使用。
21.權利要求19的組合物，其中非pH依賴性聚合物選自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合 物、或纖維素聚合物；可溶性或不溶性聚合物；溶脹性聚合物；親水性聚合物；疏水性聚合 物；離子型聚合物例如羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉；非離子型聚合物例如羥丙甲基 纖維素；合成或天然的多糖，選自烷基纖維素、羥基烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基 纖維素、糊精、瓊脂、卡拉膠、果膠、紅藻膠、淀粉和淀粉衍生物，及其混合物；纖維素聚合物、 甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯與季銨基團的共聚物(Eudragit )、聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯(PVP-PVA)共聚物、乙基纖維素、乙酸纖 維素、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸異癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯 基酯、聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酸十八烷基酯、聚乙烯、聚烷撐、聚氧化烯烴、聚對苯二甲酸 亞烷基酯、聚乙烯基異丁基醚、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯和聚氨酯或其混合物，它們單獨或 組合使用。
22.權利要求19的組合物，其中膠選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、卡拉膠、刺梧桐樹 膠、刺槐豆膠、金合歡樹膠、黃蓍膠、瓊脂等等，或其混合物。
23.權利要求19的組合物，其中脂類試劑選自山俞酸甘油酯例如 Compritol ΑΤ 888、Compritol HD ΑΤΟ 5等；氫化植物油例如氫化蓖麻油例如 Lubritab ;棕櫚酰硬脂酸甘油酯例如Precirol ATO 5等，或其混合物。
24.權利要求1到23任一項的組合物，其可作為試劑盒給藥，所述試劑盒中立即釋放實 體和延長或持續(xù)釋放實體同時給藥，但獨立地提供雙相或多相釋放。
25.權利要求24的組合物，其中持續(xù)或延遲釋放片劑能通過用擴散限制性聚合物包衣 來包覆立即釋放片劑來制備。
26.權利要求1到23任一項的組合物，其能采用膠囊的形式，所述膠囊包含延長或持續(xù)釋放球粒和立即釋放球粒的混合物。
27.權利要求1到23任一項的組合物，其中組合物能采取片劑的形式，所述片劑包含大 量的被包衣的延長或持續(xù)釋放球粒，該球粒包含被包埋在基質中的藥物。
28.權利要求1到23任一項的組合物，其中組合物能采取多層片劑的形式，所述多層 片劑包含(i) 一個或兩個延長或持續(xù)釋放層，包含藥物和親水性聚合物(優(yōu)選纖維素衍生 物)，( ) 一個或多個包含藥物的立即釋放層，以及可能的(iii)另一個不包含藥物、但包 含親水性聚合物例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或可溶性稀釋劑例如乳糖、山梨醇、甘露 醇或親水性聚合物和可溶性賦形劑的層，該層調節(jié)藥物從延長或持續(xù)釋放層的釋放，每一 層包含其他賦形劑，以便給出適合于壓縮、潤滑、粘合等的性質，這是本技術領域的專業(yè)人 員公知的。
29.權利要求1到23任一項的組合物，其中組合物能采取多包衣的片劑的形式，所述多 包衣的片劑包含(i)含有藥物例如霉酚酸以及任選的可藥用賦形劑的核心，(ii)提供藥 物從該核心緩慢釋放的聚合物包衣層，以及(iii)包含當劑型與流體接觸時快速或立即釋 放的藥物的包衣層。
30.權利要求1到23任一項的組合物，其中本發(fā)明的雙相調節(jié)釋放遞送系統(tǒng)是兩相 系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含(1)采取單獨的顆粒或粒子或珠子或核心形式的第一相，其包含作為活 性藥劑的霉酚酸或其可藥用鹽、酯、多晶型物、異構體、前體藥物、溶劑合物、水合物或其衍 生物，任選包含可藥用賦形劑，和(2)包含外部固體連續(xù)相的第二相，其中內部固體顆粒相 的顆?；蛄Ｗ踊蛑樽踊蚝诵谋环稚⒉瘢獠抗腆w連續(xù)相主要由持續(xù)或延長釋放材料形 成，這些材料由一種或多種親水性或疏水性或兩親性的材料或其混合物形成，其中所述組 合物當經歷體外溶出時顯示出雙相釋放曲線。
31.權利要求1到30的組合物，其中可藥用賦形劑選自稀釋劑；崩解劑；粘合劑；填充 劑；增量劑；有機酸；著色劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；潤滑劑；助流劑/抗粘附劑；螯合劑；介質； 穩(wěn)定劑；防腐劑；親水性聚合物；增溶劑；張力調節(jié)劑；PH調節(jié)劑；抗氧化劑；滲透劑；螯合 劑；增粘劑；潤濕劑；乳化劑；酸；糖醇；還原糖；非還原糖等，它們單獨或組合使用。
32.權利要求1到30的組合物，其中組合物可附加地包含抗氧化劑、至少一種潤濕劑、 至少一種絡合劑、脂類等，或其混合物。
33.權利要求1到31的組合物，其中組合物能采取被包衣的形式。
34.權利要求1到33任一項的組合物，其中組合物能采取片內片的形式，該形式包含一 部分采取小片劑形式的藥物。
35.權利要求1的組合物，其中組合物通過包含下述步驟的方法制備i) ·將活性藥劑霉酚酸鈉與至少一種親水性或疏水性的釋放控制材料或其混合物一起 進行處理， ).任選地加入一種另外的活性藥劑，iii).任選地與一種或多種可藥用賦形劑一起，和iv).配制成適合的劑型。
36.使用權利要求1的組合物的方法，用于適用免疫抑制劑治療的疾病/病癥的處置例 如預防、改善和/或治療，特別是用于在例如移植后器官、組織或細胞的同種移植或異種移 植排斥的治療或預防，或用于免疫介導的疾病(自體免疫疾病)的處置，所述方法包括向有需要的對象給藥包含藥學有效量的霉酚酸鈉作為活性藥劑的組合物。
37.權利要求1的組合物，其用作藥物。
38.權利要求1的藥物組合物在制備藥物中的應用，所述藥物組合物包含藥學有效量 的霉酚酸鈉，所述藥物用于適用免疫抑制劑治療的疾病/病癥的處置例如預防、改善和/或 治療，特別是用于在例如移植后器官、組織或細胞的同種移植或異種移植排斥，或用于免疫 介導的疾病(自體免疫疾病)的處置。
39.權利要求1到38任一項的藥物組合物，意在用于每日一次或每日兩次給藥，優(yōu)選用 于每日一次給藥。
40.基本上按照本文所描述的和如實施例所示例的藥物組合物和制備藥物組合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了調節(jié)釋放藥物組合物，所述調節(jié)釋放藥物組合物包含作為活性藥劑的霉酚酸或其可藥用鹽、酯、多晶型物、異構體、前體藥物、溶劑合物、水合物或其衍生物，其中所述組合物在經歷體外溶出時和/或體內給藥時表現(xiàn)出雙相釋放曲線。該組合物以這樣的方式提供藥物釋放，即所述方式使得藥物水平恒定地保持在治療有效濃度(EC)以上歷時延長的持續(xù)時間。此外，藥物的最大血漿濃度(Cmax)與藥物的最小血漿濃度(Cmin)之間的差以及接著被定義為(Cmax-Cmin)/Cavg的通量，被降到最低。本發(fā)明還提供了制備這類劑型組合物的方法以及使用這類組合物的預防和/或治療方法。
文檔編號A61K9/20GK101969931SQ200980107816
公開日2011年2月9日 申請日期2009年3月4日 優(yōu)先權日2008年3月5日
發(fā)明者拉杰什·賈殷, 蘇克吉特·辛格 申請人:萬能藥生物有限公司