專(zhuān)利名稱(chēng)：一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法。
背景技術(shù)：
在1960年代末，Eli Iilly公開(kāi)了霉酚酸鈉鹽(MPS)對(duì)溫血?jiǎng)游飷盒阅[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。如今Novartis研制了一種霉酚酸鈉的腸溶衣制劑，稱(chēng)為Myfortic 。霉酚酸鈉(Mycophenolatesodium, MPS)，分子式為 C17H19Na06，分子量為；342. 32?，F(xiàn)有最新研究表明霉酚酸鈉是通過(guò)抑制肌苷一磷酸脫氫酶起作用，MPS有更好的耐受性，有值得關(guān)注的生物利用度和穩(wěn)定性，需要給藥的單位劑量比MMF小，使得病人更易接受，提高病人的順應(yīng)性。而胃腸道耐受性是免疫抑制治療的重要問(wèn)題，因?yàn)樗苡绊懼踩肫鞴偕媪Γ瑥亩绊懖∪说拇婊顧C(jī)會(huì)。作為新一代免疫抑制劑，MPS在美國(guó)的研究顯示副作用少，助換腎病人輕松過(guò)新生。海峽藥學(xué)2007年第19卷第8期《霉酚酸鈉的制備及化學(xué)分析測(cè)定并對(duì)合成》中提到霉酚酸和氫氧化鈉依次加入甲醇中反應(yīng)，冷卻至室溫后于5°C下結(jié)晶，晶體抽濾后丙酮洗滌，真空烘干和研磨后即可得到霉酚酸鈉。南非專(zhuān)利No. 6804959也描述了霉酚酸一鈉和二鈉的制備。在一摩爾當(dāng)量的甲醇鈉與霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反應(yīng)后，霉酚酸一鈉可通過(guò)用正戊烷沉淀分離。也描述了相應(yīng)的二鈉的制備。在該情況下，將兩摩爾當(dāng)量的甲醇鈉加入到霉酚酸的2:1苯-氯仿混合物溶液中，蒸發(fā)后的物質(zhì)用丙酮/水結(jié)晶。WO 97/38689的合成路線(xiàn)與南非專(zhuān)利NO. 6804959中描述的相同。化合物可通過(guò)在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重結(jié)晶以結(jié)晶形式獲得(m. ρ 189-191°C)。上述利用霉酚酸制備霉酚酸鈉的方法，其不足之處有上述工藝所用原料為霉酚酸粉末，從霉酚酸發(fā)酵液制備霉酚酸粉末的過(guò)程需要消耗大量的有機(jī)溶媒；從霉酚酸粉末到霉酚酸鈉的制備過(guò)程也需使用大量溶媒，生產(chǎn)成本高，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上問(wèn)題，本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發(fā)酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經(jīng)過(guò)濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末；其具體操作步驟如下
1、霉酚酸發(fā)酵液加入鈉堿霉酚酸發(fā)酵液在攪拌下緩慢流加鈉堿，調(diào)發(fā)酵液PH值，繼續(xù)攪拌30— 60分鐘；
2、霉酚酸鈉料液過(guò)濾霉酚酸鈉料液經(jīng)板框或微孔陶瓷膜過(guò)濾至澄清料液，運(yùn)行溫度彡 40 0C ；
3、澄清料液經(jīng)超濾進(jìn)一步去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等大分子雜質(zhì)；
4、超濾液經(jīng)納濾膜脫鹽、濃縮3 5次，濃縮液的體積約為超濾液的20 30%;
5、納濾膜收集液經(jīng)真空濃縮干燥或噴霧干燥成為霉酚酸鈉粉末。
本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟1中所指鈉堿為液體氫氧化鈉或固體氫氧化鈉的一種。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟1中調(diào)發(fā)酵液PH值到8. 0—11. 0，優(yōu)先選擇pH8 — 9. 5。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中板框壓濾機(jī)操作壓力為5. 0 6. Obar。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜膜通量30 50L/h · m2，優(yōu)先選擇35 45 L/h · m2。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜運(yùn)行壓力0. 15-0. !35Mpa、優(yōu)先選0. 2-0. 3Mpa。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜孔徑0. 03-0. 5um，優(yōu)先選0. 05-0. 15um。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜操作壓力為1. 5 6. Obar，優(yōu)先選擇3. 0 6. Obar操作壓力。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜截留分子量為5000 100000，優(yōu)先選擇6000 8000。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中所用超濾膜的膜通量為30L/h · m2 45 L/h · m2，優(yōu)先選擇40L/h · m2 45 L/h · m2。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中處理好的料液也可直接進(jìn)行操作步驟5處理。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中所用超濾膜為無(wú)機(jī)(含陶瓷材料、金屬、合金及其他非金屬材料)類(lèi)、聚砜類(lèi)、聚偏二氟乙烯類(lèi)、芳香聚酰胺類(lèi)、醋酸纖維素類(lèi)、復(fù)合膜類(lèi)膜材料中的一種或幾種。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中納濾膜操作壓力為6. 0 12. Obar，優(yōu)先選擇8. 0 12. Obar操作壓力。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中納濾膜截留分子量為300 800，優(yōu)先選擇600 800。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中所用納濾膜的膜通量為20L/h · m2 40 L/h · m2，優(yōu)先選擇30L/h · m2 ；35 L/h · m2.
本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中納濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中所用納濾膜為聚偏二氟乙烯類(lèi)、芳香聚酰胺類(lèi)、醋酸纖維素類(lèi)、復(fù)合膜類(lèi)膜材料中的一種或幾種。經(jīng)測(cè)試，此方法制備的類(lèi)白色粉末溶于水，不溶于無(wú)水乙醇，熔點(diǎn)為189. 6—192. 1°C，與文獻(xiàn)所報(bào)告的霉酚酸鈉熔點(diǎn)(189 — 191°C ) 一致，與霉酚酸的熔點(diǎn)(141°c )不同。與現(xiàn)有工藝技術(shù)相比，本發(fā)明具有顯著的特點(diǎn)
41.本方法直接從霉酚酸發(fā)酵制備霉酚酸鈉，去除了制備霉酚酸粉末的中間過(guò)程；
2.本方法制備霉酚酸鈉的過(guò)程中不使用有機(jī)溶媒，節(jié)省了生產(chǎn)成本；
3.本方法好處在于工藝簡(jiǎn)單、能耗物耗低、綠色清潔，便于實(shí)施，而且作業(yè)時(shí)間短，減少了環(huán)境的污染，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式為了更好的闡述本發(fā)明一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1
以含霉酚酸濃度為7. 5g/L的發(fā)酵濾液^OL為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調(diào)節(jié)pH至9. 0，再繼續(xù)攪拌35分鐘，之后采用孔徑為0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量為35L/ h ·Π12，操作壓力為0. 20Mpa，操作溫度30°C操作去除大顆粒；濾液采用截留分子量為5000Da 的復(fù)合膜，在超濾膜通量為30 L/h ·ιη2，操作壓力為5. Obar，操作溫度25°C的操作條件下經(jīng)超濾膜除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過(guò)液采用截留分子量為300Da的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度25°C的操作條件下，經(jīng)過(guò)納濾脫鹽、濃縮3次，真空干燥得類(lèi)白色霉酚酸鈉1. 98kg，收率為95%。實(shí)施例2
以含霉酚酸濃度為7. 8g/L的發(fā)酵液270L為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調(diào)節(jié)PH至9. 3，再繼續(xù)攪拌40分鐘，之后采用孔徑為0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量為 35L/h · m%操作壓力為0. 20Mpa，操作溫度35°C操作去除大顆粒；濾液采用截留分子量為 50000Da的復(fù)合膜，在超濾膜通量為40 L/h ·Π12，操作壓力為5. Obar，操作溫度30°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過(guò)液采用截留分子量為300Da 的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度30°C 的操作條件下，經(jīng)過(guò)納濾脫鹽、濃縮4次，-0. OSMpa真空干燥得類(lèi)白色霉酚酸鈉2. Ukg，回收率為94. 2%ο實(shí)施例3
以含霉酚酸濃度為8. 5g/L的發(fā)酵液250L為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調(diào)節(jié)PH至8. 5，再繼續(xù)攪拌35分鐘，之后采用孔徑為0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量為 40L/h · m%操作壓力為0. 20Mpa，操作溫度30°C操作去除大顆粒；濾液采用截留分子量為 50000Da的復(fù)合膜，在超濾膜通量為35 L/h ·Π12，操作壓力為5. Obar，操作溫度35°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過(guò)液采用截留分子量為500Da 的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為40 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度40°C 的操作條件下，經(jīng)過(guò)納濾脫鹽、濃縮3次，_0.09Mpa真空干燥得類(lèi)白色霉酚酸鈉2. Ukg，回收率為93. 2%ο實(shí)施例4
以含霉酚酸濃度為7. Og/L的發(fā)酵液270L為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調(diào)節(jié)pH至8. 9，再繼續(xù)攪拌55分鐘，之后采用板框壓濾機(jī)壓濾操作壓力為5. Obar,過(guò)濾液在 -0. 07Mpa真空干燥得類(lèi)白色霉酚酸鈉1. 89kg，回收率為93. 5%。實(shí)施例5以含霉酚酸濃度為7. 2g/L的發(fā)酵液^OL為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調(diào)節(jié)PH至8. 7，再繼續(xù)攪拌46分鐘，之后采用板框壓濾機(jī)壓濾操作壓力為6. Obar,過(guò)濾后采用截留分子量為SOOODa的復(fù)合膜，在超濾膜通量為40L/h ·Π12，操作壓力為3. Obar，操作溫度35°C的操作條件下經(jīng)超濾除雜，去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等。超濾透過(guò)液采用截留分子量為SOODa的復(fù)合膜進(jìn)行納濾處理，在納濾膜通量為40 L/h ·Π12，操作壓力為8. Obar，操作溫度40°C的操作條件下，經(jīng)過(guò)納濾脫鹽、濃縮3次，-0. 07Mpa真空干燥得類(lèi)白色霉酚酸鈉1.86kg，回收率為93. 0%。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發(fā)酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經(jīng)過(guò)濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末；其特征在于操作步驟如下a、霉酚酸發(fā)酵液加入鈉堿霉酚酸發(fā)酵液在攪拌下緩慢流加鈉堿，調(diào)發(fā)酵液PH值，繼續(xù)攪拌30— 60分鐘；b、霉酚酸鈉料液過(guò)濾霉酚酸鈉料液經(jīng)板框或微孔陶瓷膜過(guò)濾至澄清料液，運(yùn)行溫度彡 40 0C ；c、澄清料液經(jīng)超濾進(jìn)一步去除蛋白質(zhì)、多糖和成色物質(zhì)等大分子雜質(zhì)；d、超濾液經(jīng)納濾膜脫鹽、濃縮3 5次，濃縮液的體積約為超濾液的20 30%;e、納濾膜收集液經(jīng)真空濃縮、干燥成為霉酚酸鈉粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟a中所指鈉堿為液體氫氧化鈉或固體氫氧化鈉的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟a中調(diào)發(fā)酵液pH值到8. 0—10. 0，優(yōu)先選擇pH8— 9. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟b中板框壓濾機(jī)壓濾操作壓力為5. 0 6. Obar。
5.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟b中陶瓷膜膜通量30 50L/h · m%優(yōu)先選擇35 45 L/h · m2 ；運(yùn)行壓力 0. 15-0. !35Mpa，優(yōu)先選 0. 2-0. 3Mpa;孔徑 0. 03-0. 5um，優(yōu)先選 0. 05-0. 15um。
6.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟c中超濾膜操作壓力為1. 5 6. Obar,優(yōu)先選擇3. 0 6. Obar操作壓力；截留分子量為5000 100000，優(yōu)先選擇6000 8000;膜通量為30L/h · m2 45 L/h · m2，優(yōu)先選擇 40L/h · m2 45 L/h · m2。
7.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟中超濾膜，納濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優(yōu)先選擇25 30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟c中所用超濾膜為無(wú)機(jī)(含陶瓷材料、金屬、合金及其他非金屬材料)類(lèi)、聚砜類(lèi)、聚偏二氟乙烯類(lèi)、芳香聚酰胺類(lèi)、醋酸纖維素類(lèi)、復(fù)合膜類(lèi)膜材料中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟d中納濾膜操作壓力為6. 0 12. Obar，優(yōu)先選擇8. 0 12. Obar;截留分子量為300 800，優(yōu)先選擇600 800 ；膜通量為20L/h · m2 40 L/h · m2，優(yōu)先選擇30L/ h · m2 35 L/h · m2。
10.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟d中所用納濾膜為聚偏二氟乙烯類(lèi)、芳香聚酰胺類(lèi)、醋酸纖維素類(lèi)、復(fù)合膜類(lèi)膜材料中的一種或幾種。
11.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于其操作步驟b中處理好的料液也可直接進(jìn)行操作步驟e處理。
全文摘要
本發(fā)明提供一種從霉酚酸發(fā)酵液直接生產(chǎn)制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發(fā)酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經(jīng)過(guò)濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末，本方法直接從霉酚酸發(fā)酵制備霉酚酸鈉，去除了制備霉酚酸粉末的中間過(guò)程，不使用有機(jī)溶媒，減少污染，節(jié)省生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/88GK102532078SQ201210005778
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月10日
發(fā)明者楊斌, 陳灼湖 申請(qǐng)人:福建和泉生物科技有限公司