專利名稱：作為激酶抑制劑的吡咯并吡啶的制作方法
作為激酶抑制劑的吡咯并吡啶發(fā)明背景 發(fā)明 領(lǐng)域本發(fā)明涉及新型化合物，涉及包含所述化合物的藥物組合物，涉及用于制備所述 化合物的方法并且涉及所述化合物在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及可用于過度增 殖疾病的治療和預(yù)防的某些4-取代的IH-吡咯并[2，3-b]吡啶?，F(xiàn)有技術(shù)的狀況的描述蛋白激酶是使其他蛋白磷酸化的激酶。這些蛋白的磷酸化作用通常在蛋白中產(chǎn)生 功能性變化。大多數(shù)激酶作用于絲氨酸和蘇氨酸或酪氨酸，并且一些激酶作用于所有三個(gè)。 通過這些功能性變化，激酶可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞途徑。蛋白激酶抑制劑是抑制這些蛋白激酶 的化合物，并且因此可以用于影響細(xì)胞途徑。細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶1 (checkpoint kinase 1) ( “CHK1 ”)是絲氨酸/蘇氨酸 激酶。CHKl調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程(cell-cycle progression)并且是細(xì)胞內(nèi)DNA損傷響應(yīng) (DNA-damage response)的主要因素。CHKl抑制劑已經(jīng)顯示使腫瘤細(xì)胞對(duì)多種基因毒性 劑(genotoxic agent)例如化學(xué)療法和輻射敏感。(Tse，Archie N.等人，“Targeting Checkpoint Kinase Iin Cancer Therapeutics (癌癥療法中靶向細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶 1). ”，Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960)。已經(jīng)觀察到，許多腫瘤缺乏 G1DNA 損傷 檢測(cè)點(diǎn)途徑，導(dǎo)致對(duì)S和G2檢測(cè)點(diǎn)的依賴以便修復(fù)DNA損傷以及存活。(Janetka，James W.等人，“ Inhibitors of checkpoint kinases :From discovery to the clinic (細(xì)胞周 期檢測(cè)點(diǎn)激酶的抑制劑從發(fā)現(xiàn)到臨床)·，Drug Discovery &Development Il 10卷，第4期 (2007) 473-486)。S和G2檢測(cè)點(diǎn)通過CHKl來調(diào)節(jié)。CHKl的抑制已經(jīng)顯示取消S和G2檢測(cè) 點(diǎn)，從而削弱了 DNA修復(fù)并且導(dǎo)致增加的腫瘤細(xì)胞死亡。然而非癌細(xì)胞具有起作用的G1檢 測(cè)點(diǎn)，這允許DNA修復(fù)和存活。細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2 (“CHK2”)也是絲氨酸/蘇氨酸激酶。CHK2的功能對(duì)由DNA 損傷介導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯(cell cycle arrest)和細(xì)胞凋亡是重要的。(Ahn，Jimro0等人， "The Chk2protein kinase (Chk2 蛋白激酶)” .DNA Repair 3(2004) 1039-1047)。CHK2 響 應(yīng)于基因毒性損傷(genotoxic insult)而被激活，并且沿著若干途徑傳播檢測(cè)點(diǎn)信號(hào)，這 最終導(dǎo)致GpS和G2/M期中的細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)的激活和凋亡性細(xì)胞死亡(apoptotic cell death)。(Bartek，Jiri 等人，"CHK2 Kinase—A Busy Messenger (CHK2 激酶一忙碌 的信使)”,Nature Reviews Molecular Cell Biology 第 2 (12)卷(2001)877-886)。癌細(xì) 胞經(jīng)常缺乏一個(gè)或多個(gè)基因組完整性檢測(cè)點(diǎn)(genome-integrity checkpoint)，因此CHK2 的抑制可以使腫瘤細(xì)胞選擇性地對(duì)抗癌療法更敏感，抗癌療法例如Y輻射或損傷DNA的藥 物。正常的細(xì)胞將仍然激活其他檢測(cè)點(diǎn)并且修復(fù)，而失去了檢測(cè)點(diǎn)的癌細(xì)胞將更可能死亡。 已經(jīng)證明，CHK2的基于肽的抑制劑廢除了 G2檢測(cè)點(diǎn)并且使缺乏p53的癌細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑 敏感。(Pommier，Yves，等人，“Targeting Chk2Kinase :Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale (靶向Chk2激酶分子間相互作用圖和治療基本原理).”CurrentPharmaceutical Design 第 11 卷，第 22 期(2005)2855-2872)。CHKl和/或CHK2抑制劑是已知的，參見，例如，國(guó)際公布第W02007/090493號(hào)、國(guó)際公布第WO 2007/090494號(hào)、國(guó)際公布第W02006/106326號(hào)、國(guó)際公布第WO 2006/120573 號(hào)、國(guó)際公布第W02005/103036號(hào)和國(guó)際公布第WO 03/028724號(hào)。某些吡咯并吡啶是已知的，但不作為CHK1/2抑制劑，參見，例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公 布2005/0130954、美國(guó)專利申請(qǐng)公布2007/0135466、美國(guó)專利7，115，741和國(guó)際公布第WO 2007/002433 號(hào)。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及是CHKl和/或CHK2的抑制劑的化合物。因此，本發(fā)明的 化合物可用于可以通過對(duì)CHKl和/或CHK2蛋白激酶的抑制來治療的疾病和病狀的治療。更具體地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供式I的化合物以及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接 受的鹽
權(quán)利要求
選自式I的化合物以及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽其中G是環(huán)己基或苯基，所述基團(tuán)任選地用1 3個(gè)獨(dú)立的R4基團(tuán)取代，或當(dāng)m是0時(shí)，G可以另外地是不存在的或是C1 C4烷基；R1選自氫、鹵素、CN、任選地用鹵素取代的C1 C4烷基、 C(＝O)ORa、 ORe、C3 C6環(huán)烷基、5元或6元雜芳基、苯基或 O 苯基，其中所述雜芳基、苯基或 O 苯基可以任選地用一個(gè)或兩個(gè)Rb基團(tuán)取代；R2選自氫、CH3或 NHC(＝O)Rf，條件是當(dāng)R1是氫時(shí)，那么R2是 NHC(＝O)Rf；R3選自氫或C1 C3烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地選自鹵素、CF3、OCF3和CN；R5和R6獨(dú)立地選自氫或CH3；R7和R8獨(dú)立地選自氫或C1 C6烷基；Ra是C1 C4烷基；每個(gè)Rb基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、CN、OCH3或任選地用鹵素、OH、氧代、5元或6元雜芳基或NRgRh取代的C1 C4烷基；Re是任選地用OH或5元或6元雜環(huán)取代的C1 C4烷基；Rf是任選地用OH取代的C1 C4烷基、任選地用選自氧代、鹵素、CN、CF3或C1 C3烷基中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的5元或6元雜環(huán)或任選地用選自鹵素、CN、CF3或C1 C3烷基中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的5元或6元雜芳基；Rg和Rh獨(dú)立地是氫或C1 C4烷基；m、n和p獨(dú)立地是0或1；或R5是氫，R6和R7與它們所連接的原子一起形成任選地被取代的、具有一個(gè)環(huán)氮原子的5 6元雜環(huán)，并且R8選自由氫或任選地用OH或O(C1 C3烷基)取代的C1 C4烷基組成的組，使得所述式I的化合物具有式II的結(jié)構(gòu)其中Rc和Rd獨(dú)立地選自氫或C1 C4烷基；并且r是1或2。FPA00001216219100011.tif,FPA00001216219100021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是Br。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CN。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選地用鹵素取代的C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是CF3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是C(= 0)0Ra。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是C(= 0)0CH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-oir。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1選自-OCH(CH3) 2、-OCH2CH(OH) CH2CH3、-OCH2CH2-嗎啉-4-基和-OCH2CH2CH2-嗎啉-4-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選地用一個(gè)或兩個(gè)Rb基團(tuán)取代的5元 或6元雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述5元或6元雜芳基選自吡唑基、1-氧 雜-3，4- 二唑基、噻吩基和吡啶基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1選自1-甲基-IH-吡唑-基、2-異丙 基-1-氧雜-3，4-二唑-5-基、2-甲基-1-氧雜-3，4-二唑-5-基、吡啶-3-基和噻吩-2-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選地用一個(gè)或兩個(gè)Rb基團(tuán)取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯 基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-異丙基苯基、3-三氟甲基苯 基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-((1Η-吡唑-1-基)甲基)苯基、3-(CH2N(CH3)2)苯基、 4-(C( = 0)NHCH3)苯基、3-苯基乙酰胺基、3-(C( = 0)ΝΗ2)苯基、4_(C( = 0)ΝΗ2)苯基、3， 4-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基和3-氟-5-甲氧基苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫，并且R2是-NHC( = 0)Rf。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是CH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-NHC( = 0)Rf。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2選自-NHC(= 0)CH3、-NHC( = 0) CH2CH2CH3、-NHC ( = 0) CH2OH 和煙酰胺基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2選自-NHC(= 0)CH3、-NHC( = 0) CH2CH2CH3、-NHC ( = 0) CH20H、煙酰胺基、IH-吡唑-4-甲酰胺基、5-氯煙酰胺基和5-甲基煙酰胺基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是C1-C6烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R7是異丙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是甲基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中ρ是1。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是CH3。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中ρ是0。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是0。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是1。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中G是環(huán)己基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中G是任選地用一個(gè)至三個(gè)R4基 團(tuán)取代的苯基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中G選自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、 3-氟-4-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是0。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是1。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是0并且G是G1，所述化合 物具有式V的結(jié)構(gòu)(CR5R6)p其中G1是不存在的或是C1-C4烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中G1是不存在的。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中G1是C1-C4烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中G1是異丙基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫，R6和R7與它們所連接 的原子一起形成任選地被取代的、具有一個(gè)環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)，并且R8選自由氫或任 選地用OH或OK1-C3烷基)取代的C1-C4烷基組成的組，使得所述式I的化合物具有式II 的結(jié)構(gòu)
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中r是1。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中r是2。
47.根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Re是氫。
48.根據(jù)權(quán)利要求44至46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Re是甲基。
49.根據(jù)權(quán)利要求44至48中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rd是氫。
50.根據(jù)權(quán)利要求44至48中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rd是甲基。
51.根據(jù)權(quán)利要求44至50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫。
52.根據(jù)權(quán)利要求44至50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是甲基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的并且在本文的實(shí)施例1至74中任一個(gè)中命名的式I的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
54.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物以及藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
55.一種預(yù)防或治療通過CHKl和/或CHK2調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，所述方法包括對(duì) 需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物。
56.一種預(yù)防或治療癌癥的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物單獨(dú)使 用有效量的權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物，或者組合施用有效量的權(quán)利要求1至53 中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種具有抗癌性質(zhì)的另外化合物。
57.一種治療哺乳動(dòng)物中的過度增殖疾病的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用 治療有效量的權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物。
58.一種用于療法的權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物。
59.一種用于治療過度增殖疾病的權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物。
60.權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療過度增殖疾病的藥物中的用途。
61.權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)的化合物在制造在經(jīng)歷癌癥療法的患者的治療中用作 CHKl和/或CHK2抑制劑的藥物中的用途。
62.一種用于治療過度增殖疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至53 中任一項(xiàng)的化合物。
63.一種用于癌癥的治療的藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至53中任一 項(xiàng)的化合物。
64.一種用于制備權(quán)利要求1的式I的化合物的方法，所述方法包括 (a)在偶聯(lián)試劑的存在下用式A的化合物酰化式6的化合物；
全文摘要
式I的化合物可用于抑制CHK1和/或CHK2。公開了使用式I的化合物以及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽來體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的這樣的病癥或相關(guān)聯(lián)的病理狀況的方法。
文檔編號(hào)A61K31/496GK101959887SQ200980108198
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月8日
發(fā)明者伊范·勒許羅, 伊萊·M·華萊士, 彼得·J·莫爾, 王斌, 英德拉尼·W·古納沃達(dá)納, 詹姆斯·布拉克 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司