專利名稱：2-雜芳?；溥虿1,2-a]吡啶衍生物、其制備方法和治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-雜芳?；溥虿l，2-a]吡啶衍生物、其制備方法和其在治療或 者預(yù)防疾病中的治療用途，該疾病涉及Nurr-I細(xì)胞核受體(nuclearrec印tor)，也稱為 NR4A2、NOT、TINUR、RNR-I 禾口 HZF3。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個主題是堿形式或者酸加成鹽形式的式(I)化合物 其中X表示苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，或者經(jīng)碳原子與式(I)化合物分子的其余部分連 接的雜芳基，所述的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或雜芳基任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地 選自以下的基團(tuán)鹵素原子和(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者NRaRb ；R2 表示.氫原子，.鹵素原子，. (C1-C6)烷基，其任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的原子或基團(tuán) 鹵素、羥基和NRaRb，. (C1-C6)烷氧基，其任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的原子或基團(tuán) 鹵素、羥基和NRaRb，. (C1-C6)烷基硫基，. (C2-C6)烯基，. (C2-C6)炔基，. -CO-R5,. -CO-NR6R7,. -CO-O-R8,. -NR9-CO-R10,. -NR11R12,.氰基，.苯基，其任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)商素、(C1-C6)烷 氧基、(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任選取代有一個或者多個以下的原子或者基團(tuán)羥
5基、NRcRcU CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8,鹵素或者氰基，.雜環(huán)基，其任選取代有彼此獨(dú)立地選自下述原子或者基團(tuán)中的一個或者多個基 團(tuán)輕基、商素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任選取代有一個或者多個 以下基團(tuán)羥基、NRcRcU -CO-R5 基團(tuán)、-CO-NR6R7 基團(tuán)、-CO-O-R8 基團(tuán)、-NR9-CO-R10 基團(tuán)、氰 基或氧代基團(tuán)(oxido group),R1表示氫原子、鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者羥基或者氨基；所述 (C1-C6)烷基可取代有一個或者多個以下的原子或者基團(tuán)鹵素、羥基、氨基或(C1-C6)烷氧 基，且所述(C1-C6)烷氧基可取代有一個或者多個以下原子或者基團(tuán)鹵素、羥基、氨基或 (C1-C6)烷氧基；R3表示氫原子、鹵素原子或者(C1-C6)烷基或者羥基；R4表示氫原子或者鹵素原子；R5表示氫原子或者(C1-C6)烷基；R6和R7可相同或者不同且表示氫原子或者(C1-C6)烷基，或者與R6和R7它們所連 接的氮原子形成4-至7-元環(huán)，該環(huán)任選包括選自N、0和S的另外雜原子；R8 表示(C1-C6)烷基；R9和Rltl可相同或者不同且表示氫原子或者(C1-C6)烷基；R11 表示(C1-C6)烷基；R12表示氫原子或者(C1-C6)烷基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子、(C1-C6)烷基，或者與Ra和Rb它們所連接的氮原 子形成4-至7-元環(huán)，該環(huán)任選包括選自N、0和S的另外雜原子；Rc和Rd表示氫原子或者(C1-C6)烷基；所述化合物不包括(5-溴苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基甲酮和 (5-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲酮。式(I)化合物可含有一個或者多個不對稱碳原子。因此該化合物以對映異構(gòu)體或 者非對映異構(gòu)體的形式存在。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體和其混合物(包括外消旋混 合物)構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以堿形式或者酸加成鹽形式存在。該加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部 分。這些鹽可用藥用酸來制備，但是其它有用的酸的鹽，例如，用于純化或者分離式 (I)化合物的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物也可以水合物或者溶劑化物的形式存在，即其呈締合者結(jié)合有一個 或者多個水分子或者溶劑的形式。該水合物和溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。化合物(5-溴苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基甲酮和(5-甲氧基苯 并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲酮分別在化合物庫(chemical library)中 引用，序號分別為RN = 382640-89-3和RN = 382612-77-3。還沒有證實(shí)這些化合物有藥物 活性或者治療活性。這些化合物具體地不包括在本發(fā)明的式(I)化合物中。一種用于鑒別抑制cdc 34的化合物的方法還在文件US 2006/0211747中已知，一 種所要鑒別的化合物為咪唑并[l，2_a]吡啶，其不包括在本發(fā)明的式(I)化合物中。可用作藥物的的苯甲?；?2-咪唑并[l，2_a]吡啶衍生物，也在FR2638161中已知。在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)用如下定義鹵素原子氟、氯、溴或者碘；烷基直鏈的、支鏈的或者環(huán)狀的飽和脂肪族基團(tuán)，所述基團(tuán)任選取代有直鏈的、 支鏈的或者環(huán)狀的飽和烷基?？商峒暗膶?shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔 丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)丙基等基團(tuán)；(C2-C6)烯基直鏈的或者支鏈的，單_或者多不飽和的2至6個碳的脂肪族基團(tuán)， 所述基團(tuán)含有例如一個或者兩個乙烯性不飽和度(ethylenicunsaturation)；(C1-C6)烷氧基基團(tuán)0-烷基，其中烷基如前定義；(C2-C6)炔基直鏈的或者支鏈的，單_或者多不飽和的2至6個碳的脂肪族基團(tuán)， 所述基團(tuán)含有例如一個或者兩個乙炔性不飽和度(ethylynicunsaturation)；雜芳基單環(huán)或者二環(huán)，不飽和的或者部分不飽和的基團(tuán)，所述基團(tuán)含有5至10個 原子且包括1至4個選自N、0和S的雜原子?？商峒暗碾s芳基的實(shí)例包括吡咯基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑 基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并咪唑基、吡咯 并吡唑基、吡咯并三唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并三唑基、吲哚基、異吲哚基、 苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡 咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、 咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪 基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、四唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、吡唑并噠 嗪基、三唑并噠嗪基、四唑并噠嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、三唑并 三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、呋喃 并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并噠嗪基、噁唑并三嗪基、異 噁唑并吡啶基、異噁唑并嘧啶基、異噁唑并吡嗪基、異噁唑并噠嗪基、異噁唑并三嗪基、噁二 唑并吡啶基、噁二唑并嘧啶基、噁二唑并吡嗪基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁 唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并 噠嗪基、噻吩并三嗪基、三唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并噠嗪基、噻唑 并三嗪基、異噻唑并吡啶基、異噻唑并嘧啶基、異噻唑并吡嗪基、異噻唑并噠嗪基、異噻唑并 三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗪基、噻二唑并噠嗪基、噻二唑并三 嗪基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹噁 啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡 啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并三嗪基、吡嗪并吡嗪基、 吡嗪并噠嗪基、吡嗪并三嗪基、噠嗪并噠嗪基、噠嗪并三嗪基。雜環(huán)基如上定義的雜芳基，其也可任選為飽和的。應(yīng)該注意的是，在本發(fā)明的上下文中，設(shè)想的基團(tuán)(沒有任何偏向)可通過附加 “-基”或者其它方法后綴以“-基”命名。例如，“苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)”就 如同“苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl) ”。各壓組的化合物如下定義，且也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。在作為如前定義的本發(fā)明主題的通式(I)的化合物中，第二組化合物由以下化合物構(gòu)成，其中Ri、R2、R3和R4中至少一個不是氫原子，其它基團(tuán)如前定義。在作為如前定義的本發(fā)明主題的通式(I)的化合物中，第一組化合物由以下化合 物構(gòu)成，其中=R1和R2中至少一個不是氫原子，其它基團(tuán)如前定義。在作為如前定義的本發(fā)明主題的通式(I)的化合物中，第三組化合物由以下化合 物構(gòu)成，其中=R2表示以下基團(tuán)中的一個氫原子，鹵素原子，(C1-C6)烷基，具有5至6個原子的單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選取代有彼此獨(dú)立地選自下述的 原子或者基團(tuán)中的一個或者多個基團(tuán)羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基，所述的 (C1-C6)烷基任選取代有一個或者多個以下基團(tuán)羥基、NRcRd、-CO-R5、-CO-NR6R7、-CO-O-R8、 -NR9-CO-Rltl、氰基或氧代基團(tuán)；R5表示氫原子或者(C1-C6)烷基；Rc和Rd表示氫原子；其它基團(tuán)如前定義。在作為如前定義的本發(fā)明主題的通式(I)的化合物中，第四組化合物由以下化合 物構(gòu)成，其中=R2表示以下基團(tuán)中的一個氫原子，鹵素原子，(C1-C6)烷基，吡啶基，其它基團(tuán)如前定義。在作為如前定義的本發(fā)明主題的通式(I)的化合物中，第五組化合物由以下化合 物構(gòu)成，其中x表示吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或者苯 并噻唑基，其它基團(tuán)如前定義。在作為如前定義的本發(fā)明主題的通式(I)的化合物中，第六組化合物由以下化合 物構(gòu)成，其中R1表示氫原子或者(C1-C6)烷基，R3和R4表示氫原子；R2表示氫原子、氯原子、甲基或者吡啶基；X表示苯并噁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或者苯并噻唑基，所述 的基團(tuán)經(jīng)碳原子與式(I)化合物的分子的其余部分相連；且R1和R2中至少一個不是氫，所述化合物以堿或者酸加成鹽的形式存在。在作為本發(fā)明主題的式(I)化合物中，第七組化合物由以下化合物構(gòu)成，其中R1表示氫原子或者甲基，R3和R4表示氫原子；R2表示氫原子、氯原子、甲基或者吡啶基；
X表示吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或者苯并噻唑 基，且RpR^R3和R4中至少一個不是氫，所述化合物以堿或者酸加成鹽的形式存在。在作為本發(fā)明主題的式(I)化合物中，可具體地提及下述化合物· (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(吡啶_2_基)甲酮 苯并噁唑-2-基(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)甲酮· (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(呋喃_3_基)甲酮· (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(噻吩_2_基)甲酮· (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(噻吩_3_基)甲酮· (1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲酮·(苯并噻唑-2-基)(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)甲酮· (6-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)(噻吩_2_基)甲酮· (5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(噻吩_2_基)甲酮· ((6-吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(噻吩_2_基)甲酮根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可根據(jù)在方案1中所述的方法制備。 方案1第一步合成途徑(轉(zhuǎn)化步驟A2)是將式(II)的2-氨基吡啶與通式(III)的3_鹵 素-1-(雜)芳基丙-1，2-二酮衍生物縮合以產(chǎn)生咪唑并[l，2-a]吡啶環(huán)，所述的式(II) 中的隊(duì)、&、1 3和1 4如上定義，所述的通式(III)中的Hal是氯、溴或者碘原子且X如上定 義，上述途徑是根據(jù)例如 J-J. Bourguignon et al. inAust. J. Chem.，50，719 (1997)所述的 方法進(jìn)行。第二步合成途徑(轉(zhuǎn)化步驟B3或者B4)包括使通式(IV)的有機(jī)金屬衍生物與以 下物質(zhì)反應(yīng)，所述通式(IV)的衍生物中的X如上定義且M是鋰原子或者M(jìn)g-Hal基團(tuán)，所述的以下物質(zhì)包括-通式(V)的Weinreb酰胺(Weinrebamide)(或者N-烷氧基-N-烷基酰胺)， 其中禮、R2, R3和R4如上定義且不是溴或者碘，并且R和R'(可相同或者不同)表示烷 基，以上是根據(jù)在本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方法，如Weinreb，S. Μ. et al. in Tetrahedron Letters (1981)，22(39)，3815-18 禾口 Sibi，Μ· P. OrganicPreparations and Procedures Iht. 1993，25，15-40 (轉(zhuǎn)化步驟B3)中所述，或者-通式(VI)的咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸，其中禮、R2、R3和R4如上定義且 不是溴或者碘，并且Y表示羥基，或者通式(VI)的反應(yīng)性鹽或者衍生物，例如酯、酰鹵 (acid halide)、酸酐或者酰胺，以上是根據(jù)在本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方法，如J.March， Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p. 567and 1213 或者所引的參考文獻(xiàn) (轉(zhuǎn)化步驟B4)中所述。轉(zhuǎn)化步驟B4可如下進(jìn)行使(VI)的咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸的反應(yīng)性衍生 物(例如混合酸酐(其可在原位產(chǎn)生))與式(IV)的有機(jī)金屬衍生物在鈀催化劑存在下反 應(yīng)，所述的式(VI)中的￥是羥基且札、1 2、1 3和1 4如上定義且不是溴或者碘，所述的式(IV) 的衍生物中的X如上定義且M表示硼基，所述的催化劑例如四(三苯基膦)鈀。第三步合成途徑(轉(zhuǎn)化步驟C2)包括進(jìn)行通式(VII)的衍生物與式(VIII)的衍 生物R2-Z'的催化偶聯(lián)反應(yīng)，所述的通式(VII)的衍生物中的RpR3和R4如上定義且Z是 硼基、錫烷基或者甲硅烷基，所述的R2-Z'中的Z'表示鹵素原子例如溴或者碘，或者磺酰 基氧基，且R2是任選取代的下述基團(tuán)1_烯基、1-炔基、芳基或者雜芳基?？蛇x擇地，該偶 聯(lián)反應(yīng)可在通式(VII)的衍生物與衍生物R2-Z' (VIII)間進(jìn)行，所述的通式(VII)的衍生 物中的RpR3和R4如上定義且Z表示鹵素原子，例如溴或者碘，所述的R2-Z' (VIII)中的 V表示反應(yīng)性基團(tuán)，例如硼基、錫烷基或者甲硅烷基或者氫原子，且R2是任選取代的下述 基團(tuán)1_烯基、1-炔基、芳基或者雜芳基。式(II)的2-氨基吡啶可根據(jù)在文獻(xiàn)中或者本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方法來制 備。具體地，式(II)的2-氨基吡啶可通過轉(zhuǎn)化步驟A1，即催化偶聯(lián)反應(yīng)來制備，其中RpR3 和R4如上定義且R2是任選取代的下述基團(tuán)1-烯基、1-炔基、芳基或者雜芳基，該反應(yīng)可在 下述物質(zhì)間進(jìn)行-式(IX)的2-氨基吡啶衍生物與衍生物R2-Z'(VIII)，所述的式(IX)的 2-氨基吡啶衍生物中的禮、R3和R4如上定義且Z表示硼基、錫烷基或者甲硅烷基，所述的 R2-Z' (VIII)中的Z'表示鹵素原子例如溴或者碘，或者磺?；趸?，且R2是任選取代的 下述基團(tuán)1_烯基、1-炔基、芳基或者雜芳基，-或者式(IX)的2-氨基吡啶的衍生物與衍生物R2-Z'(VIII)，所述式(IX)的 2-氨基吡啶的衍生物中的禮、R3和R4如上定義且Z表示鹵素原子，例如溴或者碘，所述的 R2-Z' (VIII)中的Z'表示反應(yīng)性基團(tuán)，例如硼基、錫烷基或者甲硅烷基或者氫原子，且R2 是任選取代的下述基團(tuán)1_烯基、1-炔基、芳基或者雜芳基。式(III)的3-鹵素-1-(雜)芳基丙-1，2-二酮衍生物可根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員 所知的方法，通過相應(yīng)的1-(雜)芳基丙-1，2-二酮的鹵化作用來制備。式(V)的Weinreb酰胺可根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方法，通過式(VI)的酸 或者其反應(yīng)性衍生物與N，0-二烷基胺的偶聯(lián)反應(yīng)得到(轉(zhuǎn)化步驟B2),所述的式(VI)的酸中的Y表示羥基。該偶聯(lián)反應(yīng)可在偶聯(lián)劑和堿的存在下在惰性溶劑中進(jìn)行，所述的偶 聯(lián)劑例如⑶I (1，1’ -羰基二咪唑)、EDCI (1-(3- 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸 鹽)、HATU (0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N, N，，N，-四甲基銖)或者HBTU (0-苯并三 唑-1-基-N，N，N’，N’ -四甲基錁六氟磷酸鹽)，所述的堿例如二異丙基乙胺、三乙胺或者 吡唳，所述的惰性溶劑例如THF(四氫呋喃)、DMF( 二甲基甲酰胺)或者二氯甲烷。可選擇 地，N, 0-二烷基胺可在催化劑存在下與式(VI)的酯反應(yīng)，所述的式(VI)的酯中的Y表示 烷氧基，所述的催化劑例如三甲基鋁(ffeinreb. S. M. et al.，Synth. Commun. 1982，12，989)。式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸的衍生物(其中禮、R2> R3和R4如上定義且Y是 (C1-C6)烷氧基或者羥基或者鹵素原子)可通過將式(II)的2-氨基吡啶與式(VIII)的 3-鹵素-2-氧代丙酸酯縮合來制備，所述的式(II)中的隊(duì)、R2> R3和R4如上定義，所述 式(VIII)的酯中的Hal表示氯、溴或者碘原子且Y是(C1-C6)烷氧基，上述反應(yīng)在例如 J. G. Lombardino in J. Org. Chem.，巡，2403 (1965)所述的條件下進(jìn)行，接著適當(dāng)時將酯轉(zhuǎn) 化為酸，然后轉(zhuǎn)化為?；然蛘咂渌磻?yīng)性衍生物(轉(zhuǎn)化步驟B1)。式(VII)的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(其中X、R”R3和R4如上定義且Z表示鹵 素原子或者硼基、錫烷基或者甲硅烷基)可通過將式(II)的2-氨基吡啶與通式(III)的 3-鹵素-1-(雜)芳基丙-1，2-二酮的衍生物縮合來制備(轉(zhuǎn)化步驟C1),所述的式(II)中 的Z、RpR3和R4如上定義，所述的通式(III)的衍生物中的Hal表示氯、溴或者碘原子，以 上反應(yīng)在上述用于通過轉(zhuǎn)化步驟A2制備通式(I)的產(chǎn)物的條件下進(jìn)行?？蛇x擇地，式(VII)的咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物(其中X、R1, R3和R4如上定義 且Z表示鹵素原子或者硼基、錫烷基或者甲硅烷基)可如下制備使通式(IV)的有機(jī)金屬 衍生物與式(XI)的咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸或者其反應(yīng)性衍生物例如酰基氯反應(yīng)(轉(zhuǎn) 化步驟D4),或者與式(X)的相應(yīng)的Weinreb酰胺反應(yīng)(轉(zhuǎn)化步驟D3)，與其它任選經(jīng)保護(hù)的 反應(yīng)性官能團(tuán)反應(yīng)，所述的通式(IV)的有機(jī)金屬衍生物中的X如上定義且M表示鋰原子或 者M(jìn)g-Hal基團(tuán)，所述的式(XI)的咪唑并[1,2-a]批啶_2_羧酸中的RpHR4和Z如上 定義且不是溴或者碘，且Y表示羥基，以上反應(yīng)在上述用于通過轉(zhuǎn)化步驟B3或者B4制備通 式(I)的產(chǎn)物的條件下進(jìn)行。式⑴和(XI)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物可通過將式(IX)的2-氨基吡啶與 式(VIII)的3-鹵素-2-氧代丙酸酯縮合來制備，所述的式(IX)的2-氨基吡啶中的Z、Ri、 R3和R4如上定義，所述的式(VIII)的3-鹵素-2-氧代丙酸酯中的Hal表示氯、溴或者碘 原子且Y是(C1-C6)烷氧基，以上反應(yīng)根據(jù)上述用于制備式(V)和(VI)的衍生物(轉(zhuǎn)化步 驟01)的方法進(jìn)行。式(VII)、(IX)或者(X)的衍生物與式(VIII)的產(chǎn)物的偶聯(lián)反應(yīng)可通過本領(lǐng) 域的技術(shù)人員所知的任意方法進(jìn)行，特別是在銅基或者鈀基催化劑(copper-based or palladium-based catalyst)和配基存在下進(jìn)行所述方法，所述配基例如膦，以上反應(yīng)根據(jù) 或者類似于例如下述的參考文獻(xiàn)或者其所引的參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行-Suzuki-型反應(yīng)N.Miyaura，A.Suzuki，Chem. Rev.，迪，2457，(1995)，-Stille-型反應(yīng)V. Farina et al. , Org. React. ,50,1 (1997),-Hiyama-型反應(yīng)Τ· Hiyama et al. , Top. Curr. Chem. , 2002, 219,61 (2002),-Negishi-型反應(yīng)Ε· Negishi et al.，Chem. Rev.，103，1979 (2003)，
-Bellina-型反應(yīng)M. Miura et al. , Chem. Lett. ,200(2007) 為了進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可行的是作為中間體產(chǎn)生有機(jī)金屬衍生物，例如鋅衍生物，但 不分離該衍生物。根據(jù)本發(fā)明，通式(I)、(II)和(VI)的化合物也可根據(jù)在方案2中所述的方法來 制備，即將通式(XII)、(XIII)或者(XIV)的化合物分別轉(zhuǎn)化為通式(I)、(VI)和(II)的化 合物，所述的通式(XII)、(XIII)或者(XIV)的化合物中的禮、R3、R4和X如上定義，Y是羥 基、烷氧基或者N-烷氧基-N-烷基氨基且W是允許式R2的雜環(huán)構(gòu)建的前體基團(tuán)，以上轉(zhuǎn)化 反應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行(轉(zhuǎn)化步驟A、G2和G3)。 方案2

作為例子，W可以表示-2-鹵代酰基例如溴代乙?；蛘?-鹵代-2-氧代烷基例如1-溴-2-氧代乙 基，所述2-商代酰基或1-商代-2-氧代烷基可通過用硫脲衍生物、硫代酰胺衍生物、胍衍 生物、脲衍生物或者酰胺衍生物進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化為下述物質(zhì)例如，噻唑基、咪唑基或者噁唑 基；-炔基，例如乙炔基，其可轉(zhuǎn)化為1，2，3-三唑-4-基；_氰基，其可轉(zhuǎn)化為例如二氫咪唑基(2)或者1，3，4-三唑-2-基。通式(XII)的化合物可由式(XIII)的化合物得到，該反應(yīng)在就制備式⑴的化合 物所述的條件下進(jìn)行，由式(V)或者(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物通過轉(zhuǎn)化步驟B2或 者氏來制備。通式(XIII)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物可由式(XIV)的氨基吡啶得到，該反應(yīng)在就將式(II)的氨基吡啶通過轉(zhuǎn)化步驟A2轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物所述的條件下進(jìn)行。如果是期望或者必要時，為了得到式⑴的產(chǎn)物或者轉(zhuǎn)化為式⑴的其它產(chǎn)物，式 (I)的產(chǎn)物和式(II)、(V)或者(VI)的前體可按照任意順序進(jìn)行一種或多種下述的轉(zhuǎn)化反 應(yīng)a)酸官能團(tuán)的酯化或者酰胺化反應(yīng)，b)酯官能團(tuán)水解為酸官能團(tuán)的反應(yīng)，c)羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為烷氧基官能團(tuán)的反應(yīng)，d)醇官能團(tuán)氧化為醛或者酮官能團(tuán)的反應(yīng)，e)烯基氧化為醛或者酮官能團(tuán)的反應(yīng)，f)羥基烷基脫水(dehydration)為烯基的反應(yīng)，g)烯基或者炔基全氫化或者部分氫化為烯基或者烷基的反應(yīng)，h)鹵代衍生物與有機(jī)金屬衍生物的催化偶聯(lián)反應(yīng)，所述的有機(jī)金屬衍生物例如錫 或者硼的衍生物，該反應(yīng)為了引入烷基、烯基、炔基、芳基或者雜芳基取代基，i)鹵代衍生物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，其目的是引入硼基、錫烷基或者甲硅烷基取代基，i)對反應(yīng)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的反應(yīng)，k)受保護(hù)的反應(yīng)官能團(tuán)上進(jìn)行的保護(hù)基的脫除反應(yīng)，1)與無機(jī)酸或者有機(jī)酸或者與堿的成鹽反應(yīng)(salification)，以得到相應(yīng)的鹽；m)外消旋形式的拆分反應(yīng)以得到對映異構(gòu)體，因此適當(dāng)時獲得的所述的式(I)的產(chǎn)物以任意可能的異構(gòu)形式、外消旋混合物、 對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式存在。在方案1中，當(dāng)未描述起始化合物和反應(yīng)物的制備方法時，起始化合物和反應(yīng)物 可商購得到或者描述在文獻(xiàn)中，或者也可根據(jù)在此所述的或者本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方 法來制備。下述的實(shí)施例描述了本發(fā)明的某些化合物的制備方法。這些實(shí)施例不是對本發(fā)明 進(jìn)行限制而是僅用來舉例說明本發(fā)明。舉例說明的許多化合物在下文中的表格中提到，該 表格舉例說明了本發(fā)明的多種化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(吡啶_2_基)甲酮向冷卻至_20°C的1. 03g 2-碘化吡啶在25mL四氫呋喃中的溶液中逐滴加入6mL IM乙基溴化鎂在叔丁基甲酯中的溶液。將反應(yīng)混合物在-20°C攪拌20分鐘。加入0.24g N-甲氧基-N-甲基-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。將反應(yīng)混合物在_20°C攪拌2 小時。移除冷水浴并再繼續(xù)攪拌2小時。加入IOmL飽和氯化銨溶液、IOmL水和40mL乙酸 乙酯。在通過沉降分離各相后，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸干。殘余物在硅膠柱上通 過色譜進(jìn)行純化(用95/5 二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫)。將含有所要產(chǎn)物的餾分合并并 減壓濃縮至干燥，得到0. 153g(6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-吡啶-2-基甲酮，其形 式為白色固體。實(shí)施例2 :1，3-苯并噁唑-2-基(6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)甲酮在-78°C向163mg 1，3_苯并噁唑在THF中的溶液中加入0. 85mL 1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液。30分鐘后，加入163mg N-甲氧基-N-甲基酰胺在THF中的溶液并將反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢?6小時。加入飽和氯化銨水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相 經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸干。殘余物在硅膠柱上通過色譜進(jìn)行純化(用95/5 二氯甲烷和甲 醇的混合物洗脫)。將含有所要產(chǎn)物的餾分合并并減壓濃縮至干燥，得到36mg 1，3-苯并噁 唑-2-基(6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮，其形式為白色固體。實(shí)施例3 (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(呋喃_3_基)甲酮向98mg 6-氯咪唑并[1，2_a]吡啶_2_羧酸在2mL 二噁烷的溶液中加入288mg — 縮二碳酸二甲酯、23mg四(三苯基膦)鈀和154mg呋喃-3-基硼酸。將反應(yīng)混合物在110°C 加熱16小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液然后將混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng) 硫酸鈉干燥并減壓蒸干。殘余物在硅膠柱上通過色譜進(jìn)行純化(用95/5 二氯甲烷和甲醇 的混合物洗脫)。將含有所要產(chǎn)物的餾分合并并減壓濃縮至干燥，得到23mg(6-氯咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)(呋喃-3-基)甲酮，其形式為黃色固體。實(shí)施例4 (6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)(噻吩_2_基)甲酮向冷卻至0°C的IOOmg N-甲氧基-N-甲基_6_氯咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺 溶液中逐滴加入1. ImL IM噻吩-2-基溴化鎂在THF中的溶液。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫?cái)嚢?6 小時。加入飽和氯化銨溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并 減壓蒸干。殘余物在硅膠柱上通過色譜進(jìn)行純化(用9/1 二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗 脫)。將含有所要產(chǎn)物的餾分合并并減壓濃縮至干燥，得到65mg(6-氯咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基)(噻吩-2-基)甲酮，其形式為白色固體。下述的中間體用于制備本發(fā)明的化合物。中間體1 =N-甲氧基-N-甲基-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_2_甲酰胺向0.784g 6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶-2-羧酸在12mL 二氯甲烷的溶液中加入 1.67mL三乙胺、1.53g 1_ (3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1. 08g 1-羥基 苯并三唑。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入0.39g N-O-二甲基羥基胺。將反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢?小時。加入60mL 二氯甲烷和30mL水。在通過沉降分離各相后，將有機(jī) 相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸干然后在硅膠柱上通過色譜進(jìn)行純化(用體積比為95/5 二 氯甲烷和甲醇的混合物洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并并減壓濃縮至干燥，得到0. 6g N-甲 氧基N-甲基6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式為白色固體。1H NMR光譜(DMS0-d6，δ 以 ppm表示):3. 42 (寬單峰，3H) ；3. 75(s，3H) ；7. 37 (dd, J = 2. 0 和 9. 5Hz, 1H) ；7. 67 (d, J = 9. 5Hz, 1H) ；8. 39 (s, 1H) ；8. 85 (d, J = 2. OHz, 1H) ·質(zhì)譜(LCMS):m/z 240 :[M+H]+.中間體2 =N-甲氧基-N-甲基-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺N-甲氧基-N-甲基-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺由5_甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-羧酸制備，反應(yīng)條件與在制備中間體1中所述的條件類似。1H NMR 光譜(DMS0-d6, δ 以 ppm 表示):2.64(s，3H) ；3. 47 (寬單峰，3H) ；3.77 (s， 3H) ；6. 85 (寬二重峰，J = 7. 0Hz, 1H) ；7. 30 (dd, J = 7. 0 和 9· OHz, 1H) ；7. 51 (寬二重峰，J =9. 0Hz, 1H) ；8.21 (s，1H).質(zhì)譜(EI):m/z 219 [Μ+. ]，m/z 188 [M+. ]-0CH3, m/z 159(基峰) [M+. ] -C2H6NO.
中間體3 =N-甲氧基-N-甲基-6-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺N-甲氧基-N-甲基-6-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺由6_甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-羧酸制備，反應(yīng)條件與在制備中間體1中所述的條件類似。質(zhì)譜(EI):m/z 219 [M]+, m/z 188 [M-OCH3]+，m/z 159 (基峰)[M-C2H6NO]+·中間體4 =N-甲氧基-N-甲基_6-(吡啶_2_基)咪唑并[1，2_a]吡啶_2_甲酰胺1.6-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊_2_基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽.向4g 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吡啶在40mL 1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入4.26g 3-溴-2-氧代丙酸乙酯。將反應(yīng)混合物在20°C攪 拌40小時。沉淀通過抽濾濾出，用少量的1，2_ 二甲氧基乙烷和戊烷洗滌然后吸收在50mL 乙醇中并回流1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥。所得的油狀物重新在乙醚中溶解并 將溶液減壓濃縮。將固體通過抽濾濾出并用少量乙醚洗滌得到3. 78g 6-(4，4，5，5_四甲 基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸乙酯氫溴酸鹽，其形式 為白色固體。1H WR 光譜(DMS0_d6，δ 以 ppm 表示)1· 27-1. 38 (m，15Η)，4· 36 (q，J = 7. 3Hz， 2Η)，7. 59 (d, J = 9. 3Hz, 1Η)，7. 67 (d, J = 9. 3Hz, 1Η)，8. 68 (s, 1Η)，8. 97 (s, 1Η).質(zhì)譜(EI):m/z 316 [Μ]+，244 [M_C02Et+H]+.2. 6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸乙酯將含有以下物質(zhì)的混合物在110°C加熱2小時3. 18g碳酸銫、25mL 二噁烷、9. 3mL 水、500mg 2-碘化吡啶、89mg[l，l，-二 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀和848mg 6_(4，4， 5，5_四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸乙酯氫溴酸鹽， 然后部分濃縮并用二氯甲烷稀釋并過濾。將有機(jī)相用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓 濃縮至干燥。將殘余物在硅膠柱上通過色譜進(jìn)行純化(用二氯甲烷和環(huán)己烷(80/20)的混 合物洗脫)。將含有所要產(chǎn)物的餾分合并并減壓濃縮至干燥，得到317mg 6-(吡啶-2-基) 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式為棕色油狀物。1H NMR 光譜(DMS0_d6，δ 以 ppm 表示)1· 34 (t，J = 7. 0Hz，3Η)，4· 33 (q，J =
7.0Hz，2H)，7· 42(ddd, J = 7. 5,5. 5,2. OHz, 1H)，7. 73(d, J = 9. 3Hz, 1H)，7. 85-8. 02 (m, 2H)，
8.07(dd, J = 9. 3,2. OHz, 1H) ,8. 64 (s，1H) ,8. 70 (寬二重峰，J = 5. 5Hz, 1H)，9· 36 (寬單峰， 1Η).質(zhì)譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 268[M+H]+.3:6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸.將1. 78mL 2M氫氧化鋰水溶液加入到317mg 6_(吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-2-羧酸乙酯在3. 64mL四氫呋喃和0. 16mL甲醇混合物的溶液中。將反應(yīng)混合物在25°C 攪拌3小時然后在0°C逐滴用2N鹽酸HCl處理直到pH達(dá)到4。20分鐘后將形成的沉淀通 過抽濾濾出并用乙醚洗滌，然后在48°C減壓干燥，得到280mg 6-(吡啶-2-基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-羧酸，其形式為糊狀粉紅色固體。1H 匪R 光譜(DMS0-d6，δ 以 ppm 表示)7· 47 (m，1Η)，7· 83 (d，J = 9. 8Hz，1Η)，
7.99 (dt, J = 8. 5,2. OHz, 1Η)，8· 06 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，8· 31 (寬二重峰，J = 9. 8Hz, 1Η)，
8.73 (m, 2Η)，9. 52 (寬單峰，1H).
4. N-甲氧基-N-甲基_6-(吡啶_2_基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺N-甲氧基-N-甲基_6-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺由6_吡 啶-2-基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸制備，反應(yīng)條件與在制備中間體1中所述的條件類 似。1H NMR光譜(DMS0-d6，δ 以 ppm表示):3. 45 (寬單峰，3H)，3. 78 (s，3H)，7. 41 (ddd， J = 7. 6,5. 4，1. 2Hz, 1H)，7· 71 (d, J = 9. 3Hz, 1H)，7· 94 (td, J = 7. 6,2. OHz, 1Η)，8· 00 (寬 二重峰，J = 7. 6Hz, 1Η)，8· 05 (dd, J = 9. 3,2. OHz, 1Η)，8· 53 (s，1Η)，8· 70 (寬二重峰，J = 5. 4Hz, 1Η)，9· 38 (寬單峰，1Η) ·質(zhì)譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 283[M+H]+.下表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的化合物的許多實(shí)施例的化學(xué)結(jié)構(gòu)(表1)和光譜表 征(表2)。在這些表中，所述的化合物以堿的形式存在；“Me”表示甲基。
表 1
表2 本發(fā)明的化合物進(jìn)行了藥理學(xué)試驗(yàn)，該試驗(yàn)用于測定化合物對NOT的調(diào)節(jié)作用。
對N2A細(xì)胞的體外活性的評價(jià)本發(fā)明的化合物的活性在一種細(xì)胞系(N2A)上評價(jià)，該細(xì)胞系內(nèi)源性地表達(dá)小鼠 Nurrl受體并用NOT結(jié)合反應(yīng)元件(NBRE,N0T binding responseelement)穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染，該 NBRE偶聯(lián)到螢光素酶報(bào)告基因(luciferase reportergene)上。EC50值在0.01和IOOOnM 之間。本試驗(yàn)根據(jù)下述的方法進(jìn)行。Neuro_2A細(xì)胞系來自標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)來源(ATCC)。Neuro_2A克隆系由起源于小鼠A白化 體品系(A albino strain)的自生瘤得到，該A白化體品系由R. JKlebe等生產(chǎn)。Neuro-2A 細(xì)胞系隨后用8NBRE-螢光素酶穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。N2A-8NBRE細(xì)胞在75cm2的培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)至融 合，該培養(yǎng)瓶含有補(bǔ)充有10%胎牛血清、4. 5g/l葡萄糖和0. 4mg/ml遺傳霉素的DMEM。培 養(yǎng)一周后，細(xì)胞用0. 25%胰蛋白酶復(fù)原30秒，然后重新懸浮在無酚紅的且含有4. 5g/l葡 萄糖和10% Hyclone脫脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入 產(chǎn)物前，細(xì)胞以比例為每孔60000個細(xì)胞(75 μ 1)靜置24小時。加入25 μ 1產(chǎn)物并再孵育 24小時。在測量當(dāng)天，向每個孔中加入等體積(100μ1)的Steadylite，等候30分鐘以實(shí) 現(xiàn)細(xì)胞的完全溶解和信號的最大產(chǎn)生。在用粘性膜密封之后，將細(xì)胞板在微量培養(yǎng)板發(fā)光 計(jì)數(shù)器上進(jìn)行測量。產(chǎn)物以10_2M的母液形式制備，然后在100% DMSO中稀釋。在與細(xì)胞 一起孵育之前，每種產(chǎn)物濃度預(yù)先在培養(yǎng)基中稀釋，因此含有終濃度為0. 625%的DMS0。例如，化合物4的EC5tl值為4. 7nM。因此顯示出本發(fā)明的化合物對NOT具有調(diào)節(jié)作用。因此選自如上定義的式(I)化合物的化合物，和(5-溴苯并呋喃-2-基)咪唑并 [1,2-a]嘧啶-2-基甲酮和(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基甲酮，和這些化合物與藥用酸的加成鹽，可用于藥物的制備，所述藥物治療性用于治療或者預(yù)防 涉及NOT受體的疾病。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明的一個主題是藥物，其含有選自如上定義的式(I)化 合物的化合物，和(5-溴苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基甲酮和(5-甲氧基 苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基甲酮，和這些化合物與藥用酸的加成鹽，更具 體地是所述藥物含有式(I)化合物或者其與藥用酸的加成鹽。這些藥物用于治療，特別是用于治療和預(yù)防以下疾病神經(jīng)變性疾病，例如帕 金森病、阿爾茨海默病、tau病變(例如，進(jìn)行性核上性麻痹、額顳癡呆、皮質(zhì)基底變性 (corticobasal degeneration)、皮克病)；腦外傷，例如局部缺血和顱創(chuàng)傷和癲癇；精 神病，例如精神分裂癥、抑郁、精神活性物質(zhì)依賴(substance dependence)、注意缺陷障 礙伴多動；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、腦炎、脊髓炎和腦脊髓炎以及 其它炎性疾病，例如血管病狀(vascular pathology)、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎癥(joint inflammation)、關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎；過敏性 炎性疾病，例如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼瘡、硬皮病、吉-巴綜合征 (Guillain-Ban^syndrome)、阿狄森(氏)綜合征和其它免疫介導(dǎo)的疾??；骨質(zhì)疏松癥 ’癌 癥。因此，本發(fā)明涉及選自如上定義的式⑴化合物的化合物，(5-溴苯并呋 喃-2-基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基甲酮和(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2_a] 嘧啶-2-基甲酮，和這些化合物與藥用酸的加成鹽，用于治療或者預(yù)防上述的一種疾病。根據(jù)具體的實(shí)施方案，這些藥物的用途是治療或者預(yù)防上述的一種疾病，不包括癌癥。根據(jù)另一個具體的實(shí)施方案，這些藥物的用途是治療或者預(yù)防上述的一種疾病， 不包括炎性疾病。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及選自上面提到的化合物的化合物在制備旨在用于治療 或者預(yù)防一種上面提到的疾病的藥物中的用途。這些化合物也可用作與移植物和/或干細(xì)胞移植術(shù)結(jié)合的治療。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有作為有效成分的選自如上定義 的化合物的化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種選自如上定義的化合物的化 合物，或者所述化合物的其藥用鹽，和至少一種藥用賦形劑。所述的賦形劑根據(jù)藥物形式和理想的給藥方法選自本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的常 用賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物用于口服、舌下給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、表面 給藥(topical)、局部給藥(local)、氣管內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥或者直腸給藥，上述 的式(I)的有效成分或者其鹽，可作為混有標(biāo)準(zhǔn)藥物賦形劑的混合物以單位給藥的形式給 予動物和人類，用于預(yù)防或者治療上述的紊亂或者疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括口服給藥形式，例如片劑、軟明膠膠囊劑或者硬明膠膠 囊劑、粉末劑、顆粒劑和口服溶液劑或者混懸劑、舌下給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥、眼內(nèi)給 藥和鼻內(nèi)給藥形式，用于經(jīng)吸入給藥、表面給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥或者靜脈內(nèi) 給藥的形式、直腸給藥形式，和埋植劑。對于表面給藥，本發(fā)明的化合物可在乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或者洗劑(lotion)中使用。 作為舉例，呈片劑形式的本發(fā)明的化合物的單位給藥形式中可包括以下組分也包括其中更高劑量或者更低劑量均適用的特殊病例；該劑量不背離本發(fā)明的內(nèi) 容。根據(jù)常規(guī)實(shí)踐，適于每個患者的劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方法和所述的患者的體重和反應(yīng) 來確定。根據(jù)另一方面，本發(fā)明也涉及上面指出的用于治療病狀的方法，該方法包括給予 患者有效劑量的選自如上定義的化合物的化合物或者其藥用鹽?？衫斫獾氖牵缟隙x的所有主題，特別是藥物、藥物組合物和治療方法，也更特 別地應(yīng)用于如前定義的亞組的化合物中。本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223. 75mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 6.0mg 玉米淀粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg
權(quán)利要求
堿形式或者酸加成鹽形式的式(I)化合物其中X表示苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，或者經(jīng)碳原子與式(I)化合物分子的其余部分連接的雜芳基，所述的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或雜芳基任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素原子和(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基或者NRaRb；R2表示.氫原子，.鹵素原子，.(C1 C6)烷基，其任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的原子或基團(tuán)鹵素、羥基和NRaRb，.(C1 C6)烷氧基，其任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的原子或基團(tuán)鹵素、羥基和NRaRb，.(C1 C6)烷基硫基，.(C2 C6)烯基，.(C2 C6)炔基，. CO R5，. CO NR6R7，. CO O R8，. NR9 CO R10，. NR11R12，.氰基，.苯基，其任選取代有一個或者多個彼此獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基，所述的(C1 C6)烷基任選取代有一個或者多個以下原子或者基團(tuán)羥基、NRcRd、CO R5、 CO NR6R7、 CO O R8、鹵素或者氰基，.雜環(huán)基，其任選取代有彼此獨(dú)立地選自下述原子或者基團(tuán)中的一個或者多個基團(tuán)羥基、鹵素、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基，所述的(C1 C6)烷基任選取代有一個或者多個以下基團(tuán)羥基、NRcRd、 CO R5基團(tuán)、 CO NR6R7基團(tuán)、 CO O R8基團(tuán)、 NR9 CO R10基團(tuán)、氰基或氧代基團(tuán)，R1表示氫原子、鹵素原子、(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基或者羥基或者氨基；所述(C1 C6)烷基可取代有一個或者多個以下的原子或者基團(tuán)鹵素、羥基、氨基、(C1 C6)烷氧基，且所述(C1 C6)烷氧基可取代有一個或者多個以下的原子或者基團(tuán)鹵素、羥基、氨基或(C1 C6)烷氧基；R3表示氫原子、鹵素原子或者(C1 C6)烷基或者羥基；R4表示氫原子或者鹵素原子；R5表示氫原子或者(C1 C6)烷基；R6和R7可相同或者不同且表示氫原子或者(C1 C6)烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子形成4 至7 元環(huán)，該環(huán)任選包括選自N、O和S的另外雜原子；R8表示(C1 C6)烷基；R9和R10可相同或者不同且表示氫原子或者(C1 C6)烷基；R11表示(C1 C6)烷基；R12表示氫原子或者(C1 C6)烷基；Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫原子、(C1 C6)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子形成4 至7 元環(huán)，該環(huán)任選包括選自N、O和S的另外雜原子；Rc和Rd表示氫原子或者(C1 C6)烷基；所述化合物不包括(5 溴苯并呋喃 2 基)咪唑并[1，2 a]吡啶 2 基甲酮和(5 甲氧基苯并呋喃 2 基)咪唑并[1，2 a]吡啶 2 基甲酮。FPA00001177048500011.tif
2.根據(jù)前述權(quán)利要求的堿形式或者酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征是在Ri、R2、 R3和R4中至少一個基團(tuán)不是氫原子，其它基團(tuán)如權(quán)利要求1所定義。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的堿形式或者酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征是 R2表示一個以下基團(tuán)-氫原子， -鹵素原子， -(C1-C6)燒基，-具有5個或者6個原子的單環(huán)雜環(huán)基，其任選取代有彼此獨(dú)立地選自下述原子或者基 團(tuán)中的一個或者多個基團(tuán)輕基、商素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任 選取代有一個或者多個以下基團(tuán)羥基、NRcRcU -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, 氰基或氧代基團(tuán)；R5表示氫原子或者(C1-C6)烷基； Rc和Rd表示氫原子。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的堿形式或者酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征是 X表示吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或者苯并噻唑基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的堿形式或者酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征是R1表示氫原子或者甲基；R3和R4表示氫原子；R2表示氫原子、氯原子、甲基或者吡啶基；X表示吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或者苯并噻唑基， 且禮、R2, R3和R4中至少一個基團(tuán)不是氫。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征是該化合物選自 (6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲酮；苯并噁唑-2-基(6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮； (6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)(呋喃-3-基)甲酮；(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲酮；(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(噻吩-3-基)甲酮；(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮；(苯并噻唑-2-基)(6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲酮；(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲酮；(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲酮；((6-吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲酮；或者上述化合物與藥用酸的加成鹽。
7.藥物，其特征是所述藥物含有選自下列物質(zhì)的化合物根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一 項(xiàng)的式⑴化合物、(5-溴苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲酮和(5-甲氧 基苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲酮，以及這些化合物與藥用酸的加成鹽。
8.藥物，其特征是所述藥物含有根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或者該 化合物與藥用酸的加成鹽。
9.藥物組合物，其特征是所述藥物組合物含有根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物， 或者該化合物的藥用鹽，和至少一種藥用賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防神經(jīng)變性疾病的 藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防腦外傷和癲癇的 藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防精神病的藥物中 的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防炎性疾病的藥物 中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的藥 物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防癌癥的藥物中的 用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防帕金森病、阿爾茨 海默病、tau病變或者多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求6或者7所定義的化合物在制備用于治療或者預(yù)防精神分裂癥、抑 郁、精神活性物質(zhì)依賴和注意缺陷障礙伴多動的藥物中的用途。
18.中間體化合物N-甲氧基-N-甲基-6-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺， 6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_羧酸 乙酯氫溴酸鹽，6_ (吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，6_ (吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸，或N-甲氧基-N-甲基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物在合成在權(quán)利要求6或者7中定義的化合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X是苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或者經(jīng)碳原子連接的雜芳基，R2是氫原子、鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CO-R5基團(tuán)、-CO-NR6R7基團(tuán)、-CO-O-R8基團(tuán)、-NR9-CO-R10基團(tuán)、-NR11R12基團(tuán)、氰基、苯基或者雜環(huán)基，R1是氫原子、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、羥基或者氨基，R3是氫原子、(C1-C6)烷基、鹵素原子或者羥基，R4是氫原子或者鹵素原子，該化合物以堿或者酸加成鹽的狀態(tài)存在。本發(fā)明可用于治療。
文檔編號A61K31/437GK101910173SQ200880123836
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月2日
發(fā)明者讓-弗朗索瓦·佩羅內(nèi)爾 申請人:賽諾菲-安萬特