專利名稱：(±)對氟－2－(2－甲基－丙?；?－4－氧－n,3－二苯基－苯丁酰胺的新合成方法以及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(±)對氟-2-(2-甲基-丙?；?-4-氧-N,3-二苯基-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體。
阿伐他定(atorvastatin)是一種具有肝臟組織選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床用于治療高膽固醇和高血脂(Roth,BD,Blankley,CJ,Chucholowski,AW,Ferguson,E,Hoefle,ML,Ortwine,DF,Newton,RS,Sekerke,CS,Sliskovic,DR,Stratton,CD,Wilson,M W.Inhibitors ofcholesterol biosynthesis,J.Med.Chem.1991,34,357-366.)。 據(jù)文獻(xiàn)報道該化合物的合成有兩類不同的策略一類是線形合成路線，另一類是會聚合成路線(Butler,DE,Le,TV,Millar,A,Nanninga,TN.Process forthe synthesis of(5R)-l,l-dimethylethyl-6-cyno-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate,US:5155251,1992-10-13；Butler,DE,Deering,CF,Millar,A,Nanninga,TN,Roth,BD,Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis,US:5097045,1992-05-17.)，但這兩類合成方法中有數(shù)條合成路線均使用了一個共同的中間體化合物(1)。
在US5155251中，化合物(1)的合成是以異丁酰乙酰苯胺為起始原料，在β-丙氨酸的催化下與苯甲醛進(jìn)行Knoevengale縮合，縮合產(chǎn)物與對氟苯甲醛進(jìn)行Stetter加成得到化合物(1)的立體異構(gòu)體的混合物 但是，該方法中使用的作為起始原料的4-氟苯甲醛價格較貴，不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。另外，Stetter加成所用的催化劑也是非市售試劑。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備化合物(1)的方法，其中所用的試劑均為常用的價格低廉的市售試劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述制備方法中涉及的中間體。
根據(jù)本發(fā)明，其提供一種制備化合物(1)的新方法，其包括以下步驟(1)新制的苯乙酰氯與氟苯在AlCl3催化下進(jìn)行Friedle-Craft?；磻?yīng)，得到對位?；a(chǎn)物(4)；(2)化合物(4)在少量AlCl3催化下進(jìn)行羰基α位溴化，得到化合物(5)；然后(3)異丁酰乙酰苯胺在乙醇鈉作用下與化合物(5)縮合得到化合物(1)。
根據(jù)本發(fā)明的方法與US 5155251中的方法相比具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)雖路線較長，但總收率為64.4％，仍然與文獻(xiàn)方法的68％相當(dāng)；(2)起始原料價廉，氟苯的價格僅為4-氟苯甲醛的十分之一；和(3)所用試劑均為常用試劑，避免了β-丙氨酸和3-乙基-4-甲基-5-噻唑乙醇溴化季銨鹽的使用。因此，本發(fā)明的方法更適合大量合成，為阿伐他定合成關(guān)鍵中間體提供了一個具有實(shí)用價值的合成方法。
根據(jù)化合物(1)的結(jié)構(gòu)，我們對其進(jìn)行反向了設(shè)計
并基于以上設(shè)計發(fā)明了本方法，具體而言，是將苯乙酸(2)和氯化亞砜作用而形成的新鮮制備的苯乙酰氯(3)與氟苯在AlCl3催化下進(jìn)行Friedle-Craft?；磻?yīng)，得到對位?；a(chǎn)物(4)。化合物(4)在少量AlCl3催化下進(jìn)行羰基α位溴化得到化合物(5)。然后將按照已知方法(US5155251)制備的化合物(6)在乙醇鈉作用下與化合物(5)縮合得到化合物(1)。 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，其還提供上述中間體(5)，即α-溴-4-氟苯基芐基酮。
以下將參考實(shí)施例具體描述本發(fā)明的方法。實(shí)施例1:4-氟-苯基芐基酮(4)的制備將苯乙酸13.6g(0.10mol)溶于14.5ml(0.20mol)氯化亞砜中，加熱回流1小時，減壓蒸除剩余的氯化亞砜。殘余物加入30ml氟苯備用。
將16g(0.12mol)AlCl3和17ml氟苯加入反應(yīng)瓶，冰浴冷卻下滴加苯乙酰氯的氟苯溶液，約40分鐘加完。反應(yīng)液在5～10℃攪拌3小時，升至室溫，傾入100g碎冰中，加入50ml乙醚，分去水層，有機(jī)相以1N HCl(50ml×3)洗，飽和NaHCO3洗，飽和NaCl水溶液洗至中性，無水Na2SO4干燥，濃縮。所得固體以75％乙醇重結(jié)晶得17.5g產(chǎn)物，收率81.7％。熔點(diǎn)80～82℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),7.40～7.20(m,5H),7.12(t,J=8.4Hz,2H),4.26(s,2H).實(shí)施例2:α-溴-4-氟-苯基芐基酮(5)的制備將化合物(4)17.5g(0.08mol)溶于300mL無水乙醚，冰浴冷卻下加入0.12g(0.81mmol)AlCl3，攪拌下滴加溴(13g,0.08mol)，1小時加完，繼續(xù)攪拌30分鐘，減壓蒸去乙醚。殘余物溶于乙酸乙酯，飽和NaCl溶液洗至pH5，無水Na2SO4干燥，濃縮。所得粗產(chǎn)物具有足夠純度用于下步反應(yīng)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J=8.7,5.1Hz,2H),7.50～7.20(m,5H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.23(s,1H)。實(shí)施例3:(±)-對-氟-2-(2-甲基-3-氧丙基)-4-氧-N,3-二苯基-苯丁酰胺(1)的制備將2.3g(0.1mol)金屬鈉溶于30mL無水乙醇中，室溫下加入異丁酰乙酰苯胺的無水乙醇溶液(25g,0.12mol,50mL)，攪拌10分鐘，加入上步反應(yīng)所得化合物(5)的無水乙醇溶液(200mL)。反應(yīng)混合物室溫攪拌反應(yīng)1小時，減壓濃縮。殘余物溶于200mL乙酸乙酯，水洗至中性，無水Na2SO4干燥，柱層析得26.5g產(chǎn)物，收率78.8％。熔點(diǎn)206～208℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.3～7.10(m,10H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),5.35(d,J=10.7Hz,1H),4.52(d,J=10.7Hz,1H),2.99(qintet,J=6.8Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。
權(quán)利要求
1.一種制備(±)對氟-2-(2-甲基-丙?；?-4-氧-N,3-二苯基-苯丁酰胺的方法，其包括以下步驟(1)新制的苯乙酰氯與氟苯在AlCl3催化下進(jìn)行Friedle-Craft?；磻?yīng)，得到對4-氟-苯基芐基酮(4)；(2)化合物(4)在少量AlCl3催化下進(jìn)行羰基α位溴化，得到α-溴-4-氟-苯基芐基酮(5)；然后(3)異丁酰乙酰苯胺在乙醇鈉作用下與化合物(5)進(jìn)行縮合。
2.α-溴-4-氟苯基芐基酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(±)對氟－2－(2－甲基－3－氧丙基)－4－氧－N,3－二苯基－苯丁酰胺(1)的方法,其包括以下步驟:新制的苯乙酰氯與氟苯在AlCl
文檔編號C07C49/00GK1325844SQ0010800
公開日2001年12月12日 申請日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月31日
發(fā)明者尹大力, 李春 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所