專利名稱：合成n的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種合成N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式(I)表示的N4-酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物(化合物(I))，具有抗腫瘤活性[Japanese Journal of CancerResearch，Vol.81，pp.188-195(1990)] 式(I)中R為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
當(dāng)R為正戊基時，化合物(I)稱為卡培他濱(Capecitabine)，其抗腫瘤活性得到廣泛研究，見WO2005049031和US2005119337報道。
化合物(I)可由5′-脫氧-5-氟胞苷起始制得。如歐洲專利EP0316704A及中國專利CN1035675C所述。該方法相當(dāng)費(fèi)時，難以工業(yè)化規(guī)模操作，依次包括下述步驟在該化合物的糖部分的羥基引入保護(hù)性基團(tuán)如?；?、亞異丙基、硅烷基等，在該化合物的氨基中引入?；缓髲奶遣糠窒Ｗo(hù)性基團(tuán)。然而，但該方法的周期較長，并且隨著副反應(yīng)，使氨基上的酰基被除去，因而需要復(fù)雜的分離和純化操作。
中國專利CN1053194C描述了一種方法，在5′-脫氧-5-氟胞苷糖部分的羥基引入的保護(hù)性基團(tuán)和氨基中需要引入的酰基采用相同基團(tuán)，雖然簡化了工藝，但大量消耗昂貴的?；瘎?，增加了成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)簡化的制備化合物(I)的方法。
本發(fā)明提供了一種N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的合成方法。
本發(fā)明的方法以5′-脫氧-5-氟胞苷為起始原料，在該化合物的糖結(jié)構(gòu)部分的羥基引入保護(hù)性的環(huán)內(nèi)酯，在該化合物的氨基中引入酰基，然后從糖結(jié)構(gòu)的環(huán)內(nèi)酯快速水解，得到化合物(I)。經(jīng)過3步反應(yīng)以高產(chǎn)率，短操作時間得到N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如下 R為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基當(dāng)R為烷基時，R為具有1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的烷基是含有1-6個碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基等。
當(dāng)R為環(huán)烷基時，R為含有3-12個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或金剛烷基等。
當(dāng)R為鏈烯基時，R為含有2-22碳原子的取代或未取代的鏈烯基。優(yōu)選含有1-6個碳原子的低級鏈烯基。優(yōu)選的低級鏈烯基是烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。當(dāng)R為取代的鏈烯基時，優(yōu)選的取代基是低級烷基或芳基。
當(dāng)R為芳基時，R為取代或末取代的芳基?！胺蓟币辉~是指單核芳烴基團(tuán)如苯基，和多核芳基基團(tuán)如荼基、蔥基、菲基等。單核和多核芳基可以是在一個或多個位置上取代的。當(dāng)R為取代的單核芳基時，優(yōu)選的取代基為含有1-6個碳原子的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、硝基、氰基、乙?；?、氨基甲酰基或低級烷氧羰基。
所述芳基可以含有雜原子，其中雜原子選自氮、氧或硫。這些雜芳基可以是未取代的或者是被上述取代基取代的。
當(dāng)R為單核雜芳基時，R為噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基或硝基呋喃基等。
優(yōu)選的多核芳基包括萘基、聯(lián)苯基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基或吡嗪基等。
當(dāng)R為芳烷基時，芳烷基代表芳基低級烷基，其中芳基定義如上，并且低級烷基含有1-6個碳原子。所述芳基可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的未取代的芳烷基為芐基。取代的芳烷基包括甲基芐基、氟代芐基、氯代芐基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、硝基芐基、苯乙基、吡啶甲基、3-吲哚基甲基或1-苯基乙基等。
本發(fā)明以5′-脫氧-5-氟胞苷(化合物II)為起始原料，
該化合物是一種已知的化合物[J.Med.Chem，22 1330(1979)]并且可用已知的方法制備，例如從5-氟胞嘧啶到5-氟胞苷[ChemPharm Bull·，第26卷，第10期2990(1978)][USP4966891](參見日本專利公告第34479/1983號)，或按照文獻(xiàn)[Chem Pharm.Bull·，33，2575(1985)]所述的方法從5′-脫氧-5-氟尿苷制備。
化合物III和化合物IV是本發(fā)明的關(guān)鍵中間體，是新的化合物。
化合物III如下式 是由化合物II通過在惰性有機(jī)溶劑中在有機(jī)堿的存在下，與雙(三氯甲基)碳酸酯(也稱三光氣)反應(yīng)得到。
所述的惰性有機(jī)溶劑可以為惰性極性或非極性有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶、二甲基亞砜或鹵代烴如二氯甲烷。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是二氯甲烷；有機(jī)堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；優(yōu)選的有機(jī)堿是吡啶。
反應(yīng)溫度0℃到+60℃，優(yōu)選+20℃到+50℃。在25℃-40℃可獲得最佳結(jié)果。
本發(fā)明采用雙(三氯甲基)碳酸酯(也稱三光氣)作為糖結(jié)構(gòu)部分的羥基引入保護(hù)性環(huán)內(nèi)酯的酰化劑，其反應(yīng)條件溫和，選擇性高，來源豐富，價格低廉。
化合物IV如下式
該化合物是由化合物III通過在惰性有機(jī)溶劑中在有機(jī)堿的存在下，與下式化合物ROCOX反應(yīng)得到。
式中R為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
式中X為活性基團(tuán)，鹵化物、酐、混酐、硫酸化烷基甲磺?；蛄蛩峄蓟妆交酋；?，當(dāng)X炎鹵化物時，為如溴、氟或氯的鹵化物，優(yōu)選的鹵化物是氯化物。
所述的惰性有機(jī)溶劑為惰性極性或非極性有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶或二甲基亞砜或鹵代烴二氯甲烷；優(yōu)選的有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
所述有機(jī)堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；優(yōu)選的有機(jī)堿是吡啶。
反應(yīng)溫度為-30℃到+20℃，優(yōu)選-10℃到+10℃。在0℃可獲得最佳結(jié)果。
本發(fā)明化合物(I)
由化合物(IV)在水溶性有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，用低濃度無機(jī)堿選擇性水解糖部分羥基引入的保護(hù)性環(huán)內(nèi)酯，高效高產(chǎn)率得到。
水溶性有機(jī)溶劑為是醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)；及丙酮；優(yōu)選的溶劑是醚。
水溶性有機(jī)溶劑和水的比例為1/9～9/1；優(yōu)選比例4/6～6/4，最佳比例為5/5。
無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，濃度為0.1M～1M；優(yōu)選濃度為0.5M。
反應(yīng)溫度范圍為-30℃到+30℃，優(yōu)選0℃到+10℃。在5℃可獲得最佳結(jié)果。
為了更清楚地說明本發(fā)明，列舉以下實(shí)例，但其對本發(fā)明的范圍無任何限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)例1化合物III的制備將57.3g化合物II(0.233mol)溶于400ml無水二氯甲烷中，加入76.0ml吡啶(0.932mol)，于室溫逐滴加75.3g三光氣(0.256mol)的二氯甲烷溶液100ml，滴畢將混合物升至40℃攪拌反應(yīng)2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)液傾入到1000ml水中，分液，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用500ml二氯甲烷萃取兩遍。合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，抽濾旋蒸，得化合物化合物III微黃色油狀物56.2g，產(chǎn)率89.0％。
實(shí)例2化合物III的制備將61.3g化合物II(0.25mol)溶于400ml無水二氯甲烷中，加入122g N，N-二甲基氨基吡啶(1mol)，于室溫逐滴加75.3g三光氣(0.256mol)的二氯甲烷溶液100ml，滴畢將混合物升至30℃攪拌反應(yīng)2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)液傾入到1000ml水中，分液，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用500ml二氯甲烷萃取兩遍。合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，抽濾旋蒸，得化合物化合物III微黃色油狀物63.7g，產(chǎn)率94.0％。
實(shí)例3化合物IV的制備將56.2g化合物III(0.207mol)溶于1000ml無水二氯甲烷中，加入27.7ml吡啶(0.340mol)，冷卻至0℃，在此溫度逐滴加93.2g氯乙酰氧基正戊烷(0.621mol)，滴畢將混合物升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應(yīng)完全后，減壓蒸去溶劑。殘留物傾入到2000ml乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液(1/1)中。有機(jī)層再用飽和的食鹽水和水洗滌，用無水Na2SO4干燥，旋蒸。得化合物IV白色固體59.3g，產(chǎn)率74.4％。
實(shí)例4化合物IV的制備將63.7g化合物III(0.235mol)溶于1000ml無水二氯甲烷中，加入41.5g N，N-二甲基氨基吡啶(0.340mol)，冷卻至0℃，在此溫度逐滴加52.9g氯乙酰氧基正戊烷(0.353mol)，滴畢將混合物升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確定原料反應(yīng)完全后，減壓蒸去溶劑。殘留物傾入到2000ml乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液(1/1)中。有機(jī)層再用飽和的食鹽水和水洗滌，用無水Na2SO4干燥，旋蒸。得化合物IV白色固體76.8g，產(chǎn)率85.0％。
實(shí)例5化合物I的制備將59.3g化合物IV(0.154mol)溶于500ml二氧六環(huán)/水(1/1)中，加入375ml 0.5M的NaOH(0.185mol)，并于室溫反應(yīng)5min，TLC(EtOAc/石油醚＝1∶7)確認(rèn)反應(yīng)完全后終止反應(yīng)，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5-6。然后用500ml二氯甲烷/甲醇(95/5)萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，無水Na2SO4干燥。旋蒸，用乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物I，為白色晶體45.9g，產(chǎn)率82.9％。
權(quán)利要求
1.一種合成N4-酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特征在于該方法包括下列步驟(a)以5′-脫氧-5-氟胞苷化合物II為起始原料，在惰性有機(jī)溶劑中與有機(jī)堿的存在下，通過與雙三氯甲基碳酸酯反應(yīng)得到化合物III；(b)化合物III在惰性有機(jī)溶劑中與有機(jī)堿的存在下，通過與下式化合物ROCOX反應(yīng)得到化合物IV；(c)化合物IV在水溶性有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，用低濃度無機(jī)堿選擇性水解糖部分羥基引入的保護(hù)性環(huán)內(nèi)酯，得到化合物I，反應(yīng)式 其中R為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N4-酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特征在于其中所述化合物III，它是通過下列方法制得的是由化合物II通過在惰性有機(jī)溶劑中在有機(jī)堿的存在下，與雙三氯甲基碳酸酯反應(yīng)得到，是本發(fā)明的關(guān)鍵中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物化合物的方法，其特征在于其中所述步驟(c)的所述的水溶性有機(jī)溶劑為醇甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或醚四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮；水溶性有機(jī)溶劑和水的比例為1/9～9/1；無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，濃度為0.1M～1M；反應(yīng)溫度范圍為-30℃到+30℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體化合物IV的制備方法，其特征在于該方法中是由化合物III通過在惰性有機(jī)溶劑中在有機(jī)堿的存在下，與下式化合物ROCOX反應(yīng)得到，式中R為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基；式中X為活性基團(tuán)，鹵化物、酐、混酐或硫酸化烷基甲磺酰基或硫酸化芳基甲苯磺?；划?dāng)X為鹵化物時，X為溴、氟或氯的鹵化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中間體化合物IV的制備方法，其特征在于該方法中所述的惰性有機(jī)溶劑為惰性極性或非極性有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶或二甲基亞砜或鹵代烴二氯甲烷；所述有機(jī)堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；反應(yīng)溫度為-30℃到+20℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中間體化合物III的制備方法，其特征在于該方法中惰性有機(jī)溶劑為惰性極性或非極性有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶、二甲基亞砜或鹵代烴二氯甲烷；所述的有機(jī)堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶或N-甲基嗎啉；反應(yīng)溫度0℃到+60℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成N
文檔編號C07H19/06GK1896089SQ20051002777
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者俞迪虎 申請人:上海奧銳特國際貿(mào)易有限公司