專利名稱：2，6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種屬于吡啶酮酸類抗菌藥物中間體制備領(lǐng)域，特別是一種2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的改進(jìn)制法。
該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
式中，R＝Me或Et，R1＝OCH3或Cl，文獻(xiàn)報(bào)道，5-氟菸?；宜嵬榛?5-Fluoronicotinylaceticacidalkylester)可通過(1)氟菸酸衍生物，經(jīng)由?；谋岫阴シ纸夥?日本公開特許公報(bào)61-72753，1986)或，(2)羰基咪唑(Carbonyldiimidazole)法(日本公開特許公報(bào)62-149661，1987)來合成，但是我們經(jīng)復(fù)核后發(fā)現(xiàn)，(1)法不能合成本發(fā)明的5-氟菸酰基乙酸烷基酯;(2)法的必需原料羰基咪唑，價(jià)昂、工藝條件苛刻、工業(yè)化困難。
本發(fā)明的目的是改進(jìn)已有技術(shù)的缺陷，通過簡單的、易于工業(yè)化的方法，制備5-氟菸?；宜嵬榛?。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)施的(1)由2、6-取代的-5-氟菸酰氯為起始原料，(2)經(jīng)與丙二酸單烷酯鎂螯合物脫羧縮合，(3)水解后制得2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛?。
上述的2、6-取代的5-氟菸?；宜嵬榛ブ品ǎ涮卣魇撬龅姆磻?yīng)時(shí)的物料分子比是2、6-取代的5-氟菸酰氯∶鎂∶丙二酸單烷酯＝1∶2～3∶2～3。
上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的丙二酸單烷酯鎂螯合物反應(yīng)的溫度范圍可以是0～25℃。
上述的2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛サ闹品ǎ涮卣魇撬龅谋釂瓮轷ユV螯合物反應(yīng)的時(shí)間，可以是3～5h。
上述的2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛サ闹品?，其特征是所述的鎂氯螯合物反應(yīng)的溫度可以是0～25℃。
上述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯的制法，其特征是所述的鎂氯螯合物反應(yīng)的時(shí)間，可以是2～4h。
上述的2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛サ闹品?，其特征是所述的反應(yīng)溶劑，可以是四氫呋喃。
其反應(yīng)過程是
與已有技術(shù)比較，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.避開了價(jià)昂、工藝條件苛刻、工業(yè)化困難的原料羰基咪唑;
2.簡化了工藝，產(chǎn)率相當(dāng)，成本降低。
以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述實(shí)施例一投料量2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯0.1摩爾，其它物料的摩爾比是2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯∶鎂∶丙二酸單乙酯＝1∶2∶3。
1.制備丙二酸單乙酯鎂螯合物將配量的鎂屑4.86g，四氯化碳0.5ml和無水乙醇25ml投入反應(yīng)瓶中，于0～10℃，攪拌下加入丙二酸單乙酯39.6g、乙醇25ml和四氫呋喃100ml的混合液，室溫反應(yīng)5h后，即得丙二酸單乙酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液，可直接用于下步?；磻?yīng)。
2.制備2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯將配量的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯-四氫呋喃混合液，100ml，于15～25℃，攪拌下逐漸加入丙二酸單乙酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液中，維持此溫度反應(yīng)2h，即獲得“鎂氯螯合物”。再加入飽和氯化銨溶液500ml，室溫下水解2h，用乙酸乙酯600ml提取，分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯提取，蒸去溶劑獲得油狀的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯，無需精制即可直接用于下步反應(yīng)。得量21g，產(chǎn)率73.94%。
質(zhì)譜測定m/e理論值284;實(shí)測值284。
實(shí)施例二
投料量2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯0.1摩爾，其它物料的摩爾比是2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯》∶鎂∶丙二酸單乙酯＝1∶3∶2。
1.制備丙二酸單乙酯鎂螯合物將配量的鎂屑7.29g，四氯化碳0.5ml和無水乙醇35ml投入反應(yīng)瓶中，于15～25℃，攪拌下加入丙二酸單乙酯26.4g、乙醇40ml和四氫呋喃100ml的混合液，室溫反應(yīng)3h后，即得丙二酸單乙酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液，可直接用于下步?；磻?yīng)。
2.制備2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯將配量的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰氯-四氫呋喃混合液，于0～15℃，攪拌下逐漸加入丙二酸單乙酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液中，維持此溫度反應(yīng)4h，即獲得“鎂氯螯合物”。再加入飽和氯化銨溶液500ml，室溫下水解2h，加乙酸乙酯600ml，分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯提取，蒸去溶劑獲得油狀的2-乙胺基-6-甲氧基-5-氟菸酰乙酸乙酯，無需精制即可直接用于下步反應(yīng)。
得量20.5g，產(chǎn)率72.18%。
質(zhì)譜測定m/e理論值284;實(shí)測值284。
實(shí)施例三投料量2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯0.1摩爾，其它物料的摩爾比是2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯∶鎂∶丙二酸單甲酯＝1∶2∶3。
1.制備丙二酸單甲酯鎂螯合物將配量的鎂屑4.86g，四氯化碳0.5ml和無水乙醇25ml投入反應(yīng)瓶中，于0～10℃，攪拌下加入丙二酸單甲酯35.4g、乙醇25ml和四氫呋喃100ml的混合液，室溫反應(yīng)5h后，即得丙二酸單甲酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液，可直接用于下步酰化反應(yīng)。
2.制備2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯將配量的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯-四氫呋喃混合液，于15～25℃，攪拌下逐漸加入丙二酸單甲酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液中，維持此溫度反應(yīng)2h，即獲得“鎂氯螯合物”。再加入飽和氯化銨溶液500ml，室溫下水解2h，加乙酸乙酯600ml分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯提取，蒸去溶劑獲得油狀的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯，無需精制即可直接用于下步反應(yīng)。
得量20.5g，產(chǎn)率74.68%。
質(zhì)譜測定m/e理論值274;實(shí)測值274.5。
實(shí)施例四投料量2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯1摩爾，其它物料的摩爾比是2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯∶鎂∶丙二酸單甲酯＝1∶3∶2。
1.制備丙二酸單甲酯鎂螯合物將配量的鎂屑7.29g，四氯化碳0.5ml和無水乙醇35ml投入反應(yīng)瓶中，于15～25℃，攪拌下加入丙二酸單甲酯23.6g、乙醇40ml和四氫呋喃100ml的混合液，室溫反應(yīng)3h后，即得丙二酸單甲酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液，可直接用于下步?；磻?yīng)。
2.制備2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯將配量的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰氯-四氫呋喃混合液，于0～15℃，攪拌下逐漸加入丙二酸單甲酯鎂螯合物-四氫呋喃溶液中，維持此溫度反應(yīng)4h，即獲得“鎂氯螯合物”。再加入飽和氯化銨溶液500ml，室溫下水解2h，加乙酸乙酯600ml，分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯提取，蒸去溶劑獲得油狀的2-乙胺基-6-氯-5-氟菸酰乙酸甲酯，無需精制即可直接用于下步反應(yīng)。
得量20g，產(chǎn)率72.85%。
質(zhì)譜測定m/e理論值274;實(shí)測值274.5。
權(quán)利要求
1.一種屬于吡啶酮酸類抗菌藥物中間體制備領(lǐng)域的，由2、6-取代的-5-氟菸酸經(jīng)與丙二酸單乙酯鎂鹽、羰基咪唑在四氫呋喃中制備2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛サ姆椒ǎ摶衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu)
式中，R=Me或Et，R1=OCH3或Cl，本發(fā)明的特征是(1)由2、6-取代的-5-氟菸酰氯為起始原料，(2)經(jīng)與丙二酸單烷酯鎂螯合物脫羧縮合，(3)水解后制得2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛?。
2.按照權(quán)利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛ブ品ǎ涮卣魇撬龅姆磻?yīng)時(shí)的物料分子比是2、6-取代的-5-氟菸酰氯∶鎂∶丙二酸單烷酯＝1∶2～3∶2～3。
3.按照權(quán)利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛ブ品ǎ涮卣魇撬龅谋釂瓮轷ユV螯合物反應(yīng)的溫度范圍是0～25℃。
4.按照權(quán)利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛ブ品?，其特征是所述的丙二酸單烷酯鎂螯合物反應(yīng)的時(shí)間，可以是3～5h。
5.按照權(quán)利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的鎂氯螯合物反應(yīng)的溫度可以是0～25℃。
6.按照權(quán)利要求1所述的2、6-取代的-5-氟菸酰基乙酸烷基酯制法，其特征是所述的鎂氯螯合物反應(yīng)的時(shí)間，可以是2～4h。
全文摘要
由2，6-取代的-5-氟菸酰氯為起始原料，經(jīng)與丙二酸單烷酯鎂螯合物脫羧縮合，水解后制得2，6-取代的-5-氟菸?；宜嵬榛?。與常規(guī)方法對比，避開了價(jià)昂、工藝條件苛刻、工業(yè)化困難的原料羰基咪唑；簡化了工藝，產(chǎn)率相當(dāng)，成本降低?？梢杂糜谶拎ね犷惪咕幬镏虚g體6-氟-1，8-萘啶衍生物的制備。
文檔編號C07D213/74GK1083051SQ92106680
公開日1994年3月2日 申請日期1992年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月21日
發(fā)明者楊文衡, 安英 申請人:山東新華制藥廠