專利名稱：雙氫吡啶類化合物的改進制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物制備范疇，特別涉及一種雙氫吡啶類化合物(Dihydropyridine)的改進制法。
一種1，4-雙氫吡啶類化合物，具有下式結(jié)構(gòu)
式中，R1＝CH2CH2OCH3、R2＝3-NO2C6H4、R3＝CH(CH3)2，系由化合物(Ⅰ)
和化合物(Ⅱ)-CH3C(NH2)8CHCO2CH(CH3)2縮合而得。
系頗有前途的鈣通道拮抗劑，對心、腦及外周血管病，高血壓，偏頭痛，過敏性，內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有療效。
眾所周知，已有技術(shù)在制備1、4-不對稱的雙氫吡啶類化合物的雙酯時，最大的缺點是產(chǎn)品不純，不可避免地夾雜有對稱的雙氫吡啶類化合物的雙酯，并且用精制方法去除雜質(zhì)很困難。
鑒于1、4-不對稱的雙氫吡啶類化合物的雙酯，系作為藥物使用，故對質(zhì)量有特別嚴格的要求，已有技術(shù)沒能解決這一難題。
例如，A法DE 3，312，283系將化合物(Ⅰ)與化合物(Ⅱ)在異丙醇中回流24h，而得化合物(Ⅲ)，mp122～127℃，粗品產(chǎn)率92%。雖該專利聲稱經(jīng)薄層層析，無可見的副產(chǎn)物，但經(jīng)復(fù)核，實際此法副產(chǎn)物不少(僅熔距長達5℃，即可判斷其不純)。
此法的不足在于，不分離反應(yīng)中生成的水，且反應(yīng)時間長，致使主要副產(chǎn)物對稱的2、6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1、4-二氫-3、5-吡啶羧酸雙甲氧基乙基酯〔2、6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1、4-dihydro-3、5-pyridinebis-methoxyethylcarboxylate〕生成多;且該副產(chǎn)物與目的產(chǎn)物2、6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1、4-二氫-3、5-吡啶羧酸-2-甲氧基乙基-1-甲基乙基酯〔2、6-Dime-thyl-4-(3-nitrophenyl)-1、4-dihydro-3、5-pyridine-2-methoxyethyl-1-methylethyl-dicarboxylate〕溶解度相近，通過重結(jié)晶法不易除去，副產(chǎn)物始終夾雜在正產(chǎn)品中，影響藥品質(zhì)量和療效。
B法CN 88 1 05256.6其一，不用溶劑，向熔融態(tài)的化合物(Ⅰ)中加化合物(Ⅱ);
其二，雖然使用環(huán)己烷作反應(yīng)溶劑，但此處環(huán)己烷對物料溶解度小，反應(yīng)液分層，并在本反應(yīng)中脫水效果不佳，實際上是化合物(Ⅰ)在熔融態(tài)下與化合物(Ⅱ)反應(yīng)。
B法雖然激化了反應(yīng)條件，較DE 3，312，283縮短了反應(yīng)時間，但是條件過于激烈，亦有副反應(yīng)發(fā)生，除反應(yīng)時間縮短外，產(chǎn)率低于A法，且并未解決雜質(zhì)影響藥效的難題。
經(jīng)復(fù)核，在制備不對稱雙氫吡啶類化合物的雙酯時，夾雜副產(chǎn)的對稱雙氫吡啶類化合物雙酯的量，大于1～1.5%，產(chǎn)物熔點115～117℃，重結(jié)晶可提高熔點，但是很難除去夾雜的副產(chǎn)物-對稱雙氫吡啶類化合物雙酯。
C法BE 900，511亦在異丙醇中回流反應(yīng)，缺點同A法。
本發(fā)明的目的，就是找出合適的反應(yīng)條件，避免副反應(yīng)的發(fā)生，解決在制備1、4-不對稱的雙氫吡啶類化合物的雙酯時，夾雜副產(chǎn)雜質(zhì)，影響質(zhì)量的難題。
本發(fā)明的目的是如此實施的使化合物(Ⅰ)與化合物(Ⅱ)，在醇類溶劑中，或在醇類-環(huán)己烷混合溶劑中，溶解狀態(tài)下反應(yīng)，共沸蒸餾，制備化合物(Ⅲ)。
上述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的醇類溶劑可以是乙醇或異丙醇。
上述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的醇類-環(huán)己烷混合溶劑，可以是乙醇-環(huán)己烷、或異丙醇-環(huán)己烷。
上述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的原料配比是化合物(Ⅰ)∶化合物(Ⅱ)∶溶劑＝1∶0.5～0.65∶2～10。
上述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的混合溶劑中的配比是醇類∶環(huán)己烷＝1∶1～4。
上述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的反應(yīng)溫度是50～100℃。
上述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的反應(yīng)時間是0.5～6h。
使用本發(fā)明提供的方法，在制備不對稱雙氫吡啶類化合物的雙酯時，對稱雙氫吡啶類化合物的雙酯的含量，均小于1%，其中，0～0.2者占80%、0.3～0.5者占15%、0.8者僅占5%，熔點125～126℃，無需精制即可達到藥用規(guī)格。產(chǎn)率提高到87～89%。
本發(fā)明方法與已有技術(shù)相比，由于徹底除去了反應(yīng)生成的水，杜絕了副反應(yīng)產(chǎn)生的必要條件，所以質(zhì)量大幅度提高，周期縮短，節(jié)耗、節(jié)能，產(chǎn)率亦有提高。
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述實施例一配比，化合物(Ⅰ)∶化合物(Ⅱ)∶混合溶劑＝1∶0.5∶10;
混合溶劑中乙醇∶環(huán)己烷＝1∶4;
將化合物(Ⅰ)293.28kg，溶于乙醇-環(huán)己烷混合溶劑中，向其中加入化合物(Ⅱ)146.64kg，于50～55℃反應(yīng)4h，蒸餾，將反應(yīng)生成的水共沸帶出，至達理論量，攪拌下降至室溫，有化合物(Ⅲ)析出，于10～15℃間靜置至結(jié)晶完全，過濾，洗滌，≤80℃干燥，得化合物(Ⅲ)373.3kg，M P 125～126℃，薄層層析法檢測，副產(chǎn)物對稱雙氫吡啶類化合物雙酯的含量，為＜0.2%，產(chǎn)率89.21%，混合溶劑可回收套用。
實施例二配比，化合物(Ⅰ)∶化合物(Ⅱ)∶乙醇＝1∶0.65∶2;
將化合物(Ⅰ)293.28kg，溶于乙醇溶劑中，向其中加入化合物(Ⅱ)190.63kg，于70～80℃反應(yīng)0.5h，蒸餾，將反應(yīng)生成的水共沸帶出，至達理論量，攪拌下降至室溫，有化合物(Ⅲ)析出，于10～15℃間靜置至結(jié)晶完全，過濾，洗滌，≤80℃干燥，得到化合物(Ⅲ)364.43kg，M P 125～126℃，薄層層析法檢測，副產(chǎn)物對稱雙氫吡啶類化合物雙酯的含量，為＜0.8%，產(chǎn)率87.09%，溶劑可回收套用。
實施例三配比，化合物(Ⅰ)∶化合物(Ⅱ)∶混合溶劑＝1∶0.55∶6;
混合溶劑中，異丙醇∶環(huán)己烷∶＝1∶1。
將化合物(Ⅰ)293.28kg，溶于異丙醇-環(huán)己烷混合溶劑中，向其中加入化合物(Ⅱ)161.3kg，于50～70℃反應(yīng)2h。
其余操作同實施例一，得化合物(Ⅲ)369.4kg，M P 125～126℃，薄層層析法檢測，副產(chǎn)物對稱雙氫吡啶類化合物雙酯的含量，為＜0.3%，產(chǎn)率88.3%，混合溶劑回收套用。
實施例四配比，化合物(Ⅰ)∶化合物(Ⅱ)∶異丙醇＝1∶0.6∶3;
將化合物(Ⅰ)293.28kg，溶于異丙醇中，向其中加入化合物(Ⅱ)175.97kg，于70～100℃反應(yīng)6h。
其余操作同實施例一，得化合物(Ⅲ)366.15kg，M P 125～126℃，薄層層析法檢測，副產(chǎn)物對稱雙氫吡啶類化合物雙酯的含量，為＜0.8%，產(chǎn)率87.5%，溶劑回收套用。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物(Ⅲ)的雙氫吡啶類化合物的改進制法，
式中，R1=CH2CH2OCH3、R2=3-NO2C6H4、R3=CH(CH3)2，其特征在于，下式化合物(Ⅰ)
和下式化合物(Ⅱ)1.1.在醇類溶劑中，或1.2.在醇類-環(huán)己烷混合溶劑中，1.3.溶解狀態(tài)下反應(yīng)，1.4.共沸蒸餾，制備化合物(Ⅲ)。
2.按照權(quán)利要求1所述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的醇類溶劑可以是乙醇或異丙醇。
3.按照權(quán)利要求1所述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的醇類-環(huán)己烷混合溶劑，可以是乙醇-環(huán)己烷、或異丙醇-環(huán)己烷。
4.按照權(quán)利要求1所述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的原料配比是化合物(Ⅰ)∶化合物(Ⅱ)∶溶劑＝1∶0.5～0.65∶2～10。
5.按照權(quán)利要求1所述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的混合溶劑中的配比是醇類∶環(huán)己烷＝1∶1～4。
6.按照權(quán)利要求1所述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的反應(yīng)溫度是50～100℃。
7.按照權(quán)利要求1所述的雙氫吡啶類化合物的改進制法，其特征是所述的反應(yīng)時間是0.5～6h。
全文摘要
一種雙氫吡啶類化合物的改進制法，即在醇類或醇類-環(huán)已烷混合溶劑中，用化合物(I)與化合物(II)于溶解狀態(tài)下反應(yīng)，共沸蒸餾，制備化合物(III)。產(chǎn)率、質(zhì)量均優(yōu)于已有技術(shù)?？朔吮娝苤?，在制備1，4-不對稱的雙氫吡啶類化合物的雙酯時，不可避免地夾雜有對稱的雙氫吡啶類化合物的雙酯這一技術(shù)難點。
文檔編號C07D211/90GK1063684SQ9210640
公開日1992年8月19日 申請日期1992年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月18日
發(fā)明者樂偉佩, 高國芬 申請人:山東新華制藥廠