專利名稱：Atp結合盒轉運蛋白的異喹啉調節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及ATP結合盒(“ABC”)轉運蛋白或其片段的調節(jié)劑，包括囊性纖維化跨 膜傳導調節(jié)蛋白(“CFTR”)、其組合物，以及與其有關的方法。本發(fā)明還涉及使用這種調節(jié) 劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。
背景技術：
ABC轉運蛋白是膜轉運蛋白家族，其調節(jié)多種藥理學試劑、潛在毒性的藥物、和外 源物、以及陰離子的轉運。ABC轉運蛋白是結合并利用細胞的三磷腺苷(ATP)來實現(xiàn)其特 定活性的同源膜蛋白。發(fā)現(xiàn)這些轉運蛋白中的一些是多藥抗性蛋白質(如MDRl-P糖蛋白， 或多藥抗性蛋白質，MRP1)，為惡性癌細胞提供針對化療劑的防御。到目前為止，已經(jīng)鑒定了 48種ABC轉運蛋白，并基于它們的序列同一性和功能分為7個家族。ABC轉運蛋白調節(jié)體內的多種重要的生理學作用，并提供針對有害的環(huán)境化合物 的防御。因此，它們代表了重要的潛在藥物靶標，用于治療與轉運蛋白缺陷有關的疾病、防 止藥物從靶細胞中轉運出來、和干預其中調節(jié)ABC轉運蛋白活性可能有利的其它疾病。通常與疾病有關的ABC轉運蛋白家族的一個成員是cAMP/ATP-介導的陰離子通道 CFTR。CFTR在多種細胞型中表達，包括吸收性和分泌性上皮細胞，在其中它調節(jié)陰離子的跨 膜流動，以及其它離子通道和蛋白質的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常功能對于維持包括 呼吸和消化組織在內的整個身體的電解質轉運是關鍵的。CFTR由大約1480個氨基酸組成， 編碼由串聯(lián)重復的跨膜結構域構成的蛋白質，每個跨膜結構域包含六個跨膜螺旋和一個核 苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域由具有多個磷酸化位置的大的、極性的、調節(jié)性(R)結構 域連接，所述結構域調節(jié)通道活性和細胞運輸。已經(jīng)鑒定了編碼CFTR的基因并進行了測序(參見Gregory，R.J.等人(1990) Nature 347 :382_386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature347 :358_362)，(Riordan, J. R.等人 (1989)Science245 1066-1073)。這個基因的缺陷引起CFTR突變，導致囊性纖維化(“CF”)， 囊性纖維化是最常見的人類致命性遺傳疾病。在美國，囊性纖維化影響大約1/2，500的嬰 兒。在所有美國人口中，高達1000萬人帶有該缺陷基因的一個單拷貝而沒有明顯的有害作 用。相比之下，帶有兩個CF相關基因拷貝的個體受到CF的致虛弱和致命作用的影響，包括 慢性肺病。在囊性纖維化患者中，在呼吸上皮中內源表達的CFTR的突變導致頂端陰離子分 泌(apical anion secretion)減少，引起離子和流體轉運失去平衡。產(chǎn)生的陰離子轉運減 少有助于肺內粘液蓄積增加和同時發(fā)生的最終引起CF患者死亡的微生物感染。除了呼吸 道疾病之外，CF患者典型地受到胃腸問題和胰腺機能不全的困擾，如果未經(jīng)治療，會導致死 亡。另外，大部分的囊性纖維化男性患者不能生育，而囊性纖維化的女性患者生育力降低。與CF相關基因兩個拷貝的嚴重影響相反，帶有CF相關基因單個拷貝的個體表現(xiàn)出對霍亂 和對由腹瀉引起的脫水的耐受力增加，可能是在該群體中CF基因的出現(xiàn)頻率比較高的原 因。CF染色體的CFTR基因的序列分析揭示了引起突變的多種疾病(Cutting，G.R.等 人(1990)Nature 346 :366_369 ；Dean, Μ.等人(1990)Cell 61 863 870 ；和 Kerem, B-S. 等人(1989)Science245 1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA87 8447-8451)。到目前為止，已經(jīng)鑒定了 > 1000種引起CF基因突變的疾病(http://www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常見的突變是在CFTR氨基酸序列的508位的苯丙氨酸 的缺失，其通常被稱為AF508-CFTR。這種突變發(fā)生在大約70%的囊性纖維化病例中，并涉 及重癥疾病。AF508-CFTR的殘基508的缺失阻止了新生蛋白正確地折疊。這導致突變的蛋白 不能離開ER和運輸?shù)劫|膜。因此，存在于膜中的通道數(shù)目遠少于在表達野生型CFTR的細 胞中所觀察到的通道數(shù)目。除了運輸受損之外，該突變導致有缺陷的通道門控。膜中通道 數(shù)目減少與有缺陷的門控結合起來，使得穿過上皮的陰離子運送減少，并導致有缺陷的離 子和流體轉運。(Quinton, P. Μ. (1990), FASEB J. 4 =2709-2727) 然而，研究顯示，盡管低 于野生型CFTR，但是膜中的AF508-CFTR數(shù)目減少也是有作用的。(Dalemans等人(1991)， NatureLond. 354 :526_528 ；Denning 等人，出處同前；Pasyk andFoskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 :12347_50)。除了 Δ F508-CFTR之外，引起導致有缺陷的運輸、合成、和/或通 道門控的CFTR突變的其它疾病可以被向上或向下調節(jié)，以改變陰離子分泌和調節(jié)疾病進 程和/或嚴重程度。盡管CFTR轉運除陰離子之外的多種分子，但是顯然，這種作用(轉運陰離子)代 表了將離子和水轉運穿過上皮的重要機制中的一個因素。其它因素包括上皮細胞的Na+通 道、ENaC、Na+/2C17K+協(xié)同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，它們都負責將氯離 子攝取到細胞中。這些因素一起起作用，通過它們的選擇性表達和在細胞內的定位實現(xiàn)穿過上皮的 定向轉運。通過存在于頂膜上的ENaC和CFTR與在細胞基底膜表面上表達的Na+-K+-ATP酶 泵和Cl_通道的協(xié)調的活性發(fā)生氯離子吸收。氯離子從腔側的繼發(fā)性主動轉運導致細胞內 氯離子蓄積，然后通過Cl_通道被動離開細胞，產(chǎn)生向量運輸。Na+/2C17K+協(xié)同轉運蛋白、 Na+-K+-ATP酶泵的排列和在基底側表面上的基底側膜K+通道與在腔側上的CFTR —起通過 腔側上的CFTR協(xié)調氯離子的分泌。因為水本身決不可能主動轉運，其借助由鈉和氯離子的 總體流動所生成的微小的跨上皮滲透梯度流過上皮。除了囊性纖維化之外，CFTR活性的調節(jié)可能有利于并非直接由CFTR突變引起的 其它疾病，諸如分泌性疾病和CFTR介導的其它蛋白質折疊疾病。這些包括但不限于慢性阻 塞性肺病(COPD)、干眼病、和斯耶格倫病。COPD的特征在于進行性的和不完全可逆的氣流受限。氣流受限歸因于粘液分泌過 多、肺氣腫、和細支氣管炎。突變型或野生型CFTR的活化劑提供了對COPD中常見的粘液分 泌過多和粘液纖毛清除受損的潛在治療。具體地，穿過CFTR的陰離子分泌增加可以促進流 體轉運到氣道表面液體中以便使粘液水合和優(yōu)化纖毛周圍流體粘度(periciliary fluid viscosity)。這會引起粘液纖毛清除增加和與COPD有關癥狀減少。干眼病的特征在于淚水產(chǎn)生減少和淚液膜脂質、蛋白質和粘蛋白分布異常。干眼有許多原因，其中一些包括年 齡、Lasik眼睛手術、關節(jié)炎、藥物、化學品/熱灼傷、變態(tài)反應、和疾病諸如囊性纖維化和斯 耶格倫綜合征。通過CFTR的陰離子分泌增加會增加來自角膜內皮細胞和眼睛周圍的分泌 腺的流體轉運，以加強角膜水合。這會有助于減輕與干眼病有關的癥狀。斯耶格倫綜合征 是一種自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊全身的產(chǎn)生水分的腺體，包括眼睛、口腔、皮膚、 呼吸組織、肝臟、陰道、和內臟。癥狀包括眼睛、口腔、和陰道干燥，以及肺疾病。該疾病還與 類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、和多發(fā)性肌炎(polymypositis)/皮膚肌 炎有關。有缺陷的蛋白質運輸被認為引起該疾病，其治療選擇有限。CFTR活性調節(jié)劑可以 使該疾病所影響的各器官水合并有助于相關癥狀的增加。正如以上的討論，認為AF508-CFTR中殘基508的缺失阻止新生蛋白質的正確折 疊，導致這種突變型蛋白質不能離開ER和運輸?shù)劫|膜。因此，存在于質膜中的成熟蛋白質 的數(shù)量不足，且上皮組織內的氯離子轉運顯著減少。事實上，已經(jīng)表明ER結構對ABC轉運蛋 白的有缺陷的ER處理的這種細胞現(xiàn)象不僅是CF疾病的潛在基礎，而且是多種其它孤立疾 病和遺傳疾病的潛在基礎。ER結構能機能失常的兩個途徑是對蛋白質的ER出口的偶聯(lián)喪 失導致降解，或者是這些有缺陷的/錯誤折疊的蛋白質的ER蓄積[Aridor M等人，Nature Med. ,5(7), ρρ745-751 (1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International,43, pp 1-7(2003) ；Rutishauser，J.等人，Swiss Med ffkly, 132,pp211~222 (2002) ；Morello，JP 等 A, TIPS, 21, pp. 466-469(2000) ；Bross P.等人，Human Mut.，Η，ΡΡ· 186-198 (1999)]。與第 一類ER機能失常有關的疾病是囊性纖維化(歸因于上述討論的錯誤折疊的AFSOS-CFTR)、 遺傳性肺氣腫(歸因于al-抗胰蛋白酶；非Piz變體)、遺傳性血色素沉著病、凝結_纖維 蛋白溶解缺陷諸如蛋白C缺陷、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷諸如家族性高膽固醇 血癥、1型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病諸如I-細胞病/假性赫爾勒病、 粘多糖累積癥(歸因于溶酶體加工酶)、Sandh0f/Tay-SaChS(歸因于β-氨基己糖苷酶)、 II型Crigler-Naj jar (歸因于UDP-葡糖苷酸-唾酸(sialyc)-轉移酶)、多內分泌腺病/ 高胰島素血癥、糖尿病(歸因于胰島素受體)、Lar0n侏儒癥(歸因于生長激素受體)、髓過 氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退(歸因于前甲狀旁腺激素原)、黑素瘤(歸因于 酪氨酸酶)。與后一類ER機能失常有關的疾病是GlycanosisCDG 1型、遺傳性肺氣腫(歸 因于al-抗胰蛋白酶(PiZ變體)、先天甲狀腺機能亢進、成骨不全(歸因于I、II、IV型前 膠原)、遺傳性血纖維蛋白原過少(歸因于纖維蛋白原)、ACT缺陷(歸因于α -抗凝乳 蛋白酶)、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生理性(NeurophyseaDDI (歸因于V加壓素激素(asopvessin hormone)/V2-受體)、腎性尿崩癥(歸因于 AquaporinII)、Charcot-Marie Tooth 綜合征 (歸因于外周髓鞘蛋白22)、Perlizaeus-Merzbacher病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默 氏病(歸因于βΑΡΡ和早老素)、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、皮克 病、幾種多谷氨酰胺神經(jīng)病癥(諸如亨廷頓病、脊腦小腦共濟失調I型、脊髓和延髓肌肉萎 縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮、和肌強直營養(yǎng)不良、和海綿狀腦病諸如遺傳性克-雅 二氏病(歸因于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(歸因于溶酶體α-半乳糖苷酶Α)和 Straussler-Scheinker綜合征(歸因于Prp加工缺陷)。除了 CFTR活性的向上調節(jié)之外，由CFTR調節(jié)劑減少陰離子分泌可能有利于分泌 性腹瀉的治療，在分泌性腹瀉中，由于促分泌活化的氯離子轉運使得上皮的水轉運顯著地
13增加。所述機制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。盡管腹瀉有許多的原因，但是由過量的氯離子轉運所引起的腹瀉疾病的主要后果 是所有腹瀉所共有的，且包括脫水、酸中毒、生長受損和死亡。急性和慢性的腹瀉代表了世界上許多地區(qū)的主要的醫(yī)療問題。腹瀉是發(fā)生營養(yǎng)不 良的主要因素，而且是在低于五歲的兒童中導致死亡的主要原因(5，000, 000死亡/年)。分泌性腹瀉在獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)患者和慢性炎癥性腸病(I BD)患者 中也是危險的狀況。每年有1600萬從工業(yè)化國家到發(fā)展中國家的旅行者發(fā)生腹瀉，腹瀉的 強度和病例數(shù)取決于旅行的國家和地區(qū)的不同而不同。圈養(yǎng)動物和寵物諸如牛、豬、和馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉也稱為家畜腹瀉，是 這些動物的主要死亡原因。腹瀉可以由任何較大的轉變引起，諸如斷奶或身體活動，以及響 應于多種細菌或病毒感染發(fā)生，并且通常在動物生命的前幾個小時內發(fā)生。最常見的致腹瀉細菌是具有K99纖毛抗原的腸產(chǎn)毒性大腸桿菌(ETEC)。腹瀉的常 見病毒誘因包括輪狀病毒和冠狀病毒。其它感染劑包括隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)、蘭 伯氏賈第蟲(giardialamblia)、和沙門氏菌等等。輪狀病毒感染的癥狀包括排泄水樣便、脫水和虛弱。冠狀病毒在新生動物中引起 更嚴重的疾病，并且具有高于輪狀病毒的致死率。然而，通常，子畜可能感染不止一種的病 毒，或同時感染病毒和細菌微生物。這顯著地增加了疾病的嚴重程度。因此，需要可用于調節(jié)哺乳動物細胞膜中的ABC轉運蛋白活性的ABC轉運蛋白活 性調節(jié)劑及其組合物。需要使用這種ABC轉運蛋白活性調節(jié)劑來治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。需要調節(jié)哺乳動物的離體細胞膜中的ABC轉運蛋白活性的方法。需要可用于調節(jié)哺乳動物細胞膜中的CFTR活性的CFTR活性調節(jié)劑。需要使用這種CFTR活性調節(jié)劑來治療CFTR-介導的疾病的方法。需要調節(jié)哺乳動物的離體細胞膜中的CFTR活性的方法。

發(fā)明內容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥學可接受的組合物可用作ABC轉運蛋白活性的 調節(jié)劑。這些化合物為通式(I)
權利要求
式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽，其中對于每種情況獨立地R1為任選被取代的C1 6脂族基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的3 10元雜環(huán)脂肪族基，條件是至少一個R1為連接于異喹啉環(huán)的1位的任選被取代的雜環(huán)脂肪族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；R2為氫、或任選被取代的C1 6脂族基；R3和R′3與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的C3 7環(huán)脂肪族基；R4為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；和n為1、2、3、4、5或6。FPA00001174775300011.tif
2.權利要求1的化合物，其中所述連接于異喹啉環(huán)的1位的一個禮被1、2、或3個-ZdR9 取代；其中各ZD獨立地為價鍵或任選被取代的支鏈或直鏈(V6脂族鏈，其中ZD的最多2 個碳單位任選地且獨立地被-co-、-conrk-、-CO2-、-o-、-NReCO-、-SO2-、-NRe-、-SO2NRe-、 或-NReSO2-代替；各R9獨立地為Re、-OH、-NH2、-N(CH3)2或-N+(CH3)3 ；和各Re獨立地為氫或 任選被取代的Ci_8脂族基團。
3.權利要求2的化合物，其中所述連接于異喹啉環(huán)的1位的一個禮是任選地被1或2 個-zDR9取代的苯基。
4.權利要求2的化合物，其中所述連接于異喹啉環(huán)的1位的一個隊是任選地被1 個-力&取代的雜芳基。
5.權利要求2的化合物，其中所述連接于異喹啉環(huán)的1位的一個隊是任選地被1 個-力&取代的雜環(huán)脂肪族基。
6.權利要求1的化合物，其中所述連接于異喹啉環(huán)的1位的一個禮選自
7.權利要求1的化合物，其中R3和R'族基■
8.權利要求1的化合物，其中R3和R'
9.權利要求1的化合物，其中R4為任選被取代的苯基。
10.權利要求1的化合物，其中禮為選自以下的一個與它們所連接的碳原子一起形成C3_7環(huán)脂肪 與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。
11.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(III)
12.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IV
13.權利要求12的化合物，其中T選自-CH2-和-CF2-。
14.權利要求12的化合物，其中RD1為連接于碳3”位的-C02H,RD2為H，T為-CF2-，和 R/ 為 H。
15.權利要求12的化合物，其中RD1為連接于碳4”位的-C02H,RD2為H，T為-CF2-，和 R/ 為 H。
16.權利要求12的化合物，其中RD1和RD2與它們所連接的碳一起形成任選被取代的3-8 元飽和的、部分不飽和的或芳香族的環(huán)，其中0-2個環(huán)原子獨立地選自0和NRe。
17.權利要求16的化合物，其中RD1和RD2與包含碳原子3”和4”的苯基一起為
18.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)其中
19.權利要求18的化合物，其中G為-0-。
20.權利要求18的化合物，其中G為-CHR9-。
21.權利要求18的化合物，其中G為-NR9-。
22.權利要求18的化合物，其中X為0。
23.權利要求18的化合物，其中X為H，H。
24.權利要求18的化合物，其中R9為脂族基。
25.權利要求18的化合物，其中R9為芳基。
26.權利要求18的化合物，其中R9為甲基或苯基。
27.權利要求18的化合物，其中Rn為烷氧基。
28.權利要求18的化合物，其中G為-NR9-，R9為甲基，和X為H，H。
29.權利要求18的化合物，其中G為-NR9-，R9為苯基，和X為0。 或村
30.權利要求18的化合物，其中G為-CHR9-，R9為苯基，和X為H，H。
31.權利要求18的化合物，其中G為-NR9-，R9為H，和X為0。
32.權利要求18的化合物，其中G為-NR9-，R9為甲基，X為H，H，Rn為甲氧基，和R10為
33.權利要求18的化合物，其中G為-CHR9-，R9為苯基，X為H，H，Rn為甲氧基，和R10 為H。
34.權利要求18的化合物，其中G為-NR9-，R9為H，X為0，Rn為甲氧基，和R1(1為H。
35.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VII)其中Y為CH或N，條件是至少一個Y為N ； m為0-4的整數(shù)(包含端值)；T為任選被取代的Ci_2脂族鏈，其中每個碳單位任選地和獨立地被-CF2-代替；和 R‘為氫或任選被取代的Cm脂族基。
36.權利要求35的化合物，其中T為-CH2-或-CF2-。
37.權利要求35的化合物，其中間位Y為N。
38.權利要求35的化合物，其中m為1。
39.權利要求35的化合物，其中禮為烷氧基。
40.權利要求35的化合物，其中隊為甲氧基。
41.權利要求1的化合物，其中所述化合物為以下之一
42.藥物組合物，包含(i)權利要求1的化合物；和(ii)藥學可接受的載體。
43.權利要求42的組合物，另外包含溶粘蛋白劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染藥、抗 炎藥、CFTR調節(jié)劑或營養(yǎng)劑。
44.調節(jié)ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉運蛋白接觸式(I)的化合物的步驟
45.權利要求44的方法，其中所述ABC轉運蛋白為CFTR。
46.治療患者的疾病或減輕患者的疾病的嚴重程度的方法，其中所述疾病選自囊性纖 維化、哮喘、吸煙誘導的C0PD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺機能不全、由輸精 管的先天性雙側缺失(CBAVD)引起的男性不育癥、輕度的肺病、特發(fā)性胰腺炎、變應性支氣 管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝結_纖維蛋白溶解缺陷 諸如蛋白C缺陷、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷，諸如家族性高膽固醇血癥、1型乳 糜微粒血癥、無3脂蛋白血癥、溶酶體貯積病，諸如I-細胞病/假性赫爾勒病、粘多糖累 積癥、Sandhof/Tay-SachiCrigler-Najjar II型、多內分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、 Laron侏儒癥、髓過氧化酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、glycanosis⑶G 1 型、先天甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性血纖維蛋白原過少、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、神 經(jīng)生理性DI、腎性尿崩癥、Charcot-Marie Tooth綜合征、Perlizaeus-Merzbacher疾病、神 經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、皮克 病、幾種多谷氨酰胺神經(jīng)病癥，諸如，亨廷頓病，脊腦小腦共濟失調I型，脊髓和延髓的肌肉 萎縮癥，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮、和肌強直營養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病諸如遺傳性 克-雅二氏病(歸因于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病、Straussler-Scheinker綜合征、 C0PD、干眼病或斯耶格倫病，所述方法包括對所述患者給予有效量的權利要求1的化合物 的步驟。
47.用于在體外或體內測量生物樣品中的ABC轉運蛋白或其片段的活性的試劑盒，包括(i)組合物，所述組合物包括權利要求1的化合物；和(ii)用于以下的說明書a)使所述組合物接觸所述生物樣品；和b)測量所述ABC轉運蛋白或其片段的活性。
48.權利要求47的試劑盒，另外包括用于以下的說明書a)使所述生物樣品接觸另外的組合物；b)在所述另外的化合物的存在下測量所述ABC轉運蛋白或其片段的活性，和c)將在存在所述另外的化合物時的ABC轉運蛋白活性與在存在權利要求1的化合物時 的ABC轉運蛋白的密度相比較。
49.權利要求48的試劑盒，其中所述試劑盒用于測量CFTR的密度。
全文摘要
本發(fā)明的化合物及其藥學可接受的組合物可用作ATP結合盒(“ABC”)轉運蛋白或其片段的調節(jié)劑，所述ATP結合盒(“ABC”)轉運蛋白或其片段包括囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)蛋白(“CFTR)”。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。
文檔編號A61P11/00GK101952254SQ200880123501
公開日2011年1月19日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權日2007年11月16日
發(fā)明者B·貝爾, M·米勒, P·D·J·赫羅滕胡伊斯, S·哈迪達魯阿, 周競蘭 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司