專利名稱：雜環(huán)脲和硫脲衍生物及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)脲和硫脲衍生物、包括所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物的組合物、 以及使用所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物來治療或預(yù)防增生性病癥、抗增生性病癥、炎癥、關(guān)節(jié) 炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管疾病、脫發(fā)、神經(jīng)元疾病、缺血性損傷、病毒感染、真菌感染、 或與蛋白激酶活性有關(guān)的病癥的方法。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶為一個(gè)酶家族，其催化蛋白質(zhì)的磷?；貏e是催化蛋白質(zhì)中的特定 酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基的磷酸化。蛋白質(zhì)激酶在許多種細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)方面 起到關(guān)鍵的作用，所述細(xì)胞過程包括新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及細(xì)胞存活。不受控制 的增殖是癌細(xì)胞的標(biāo)志，且可以以下兩種方式之一表現(xiàn)為細(xì)胞分裂周期失調(diào)使刺激性基 因活動(dòng)過度或使抑制性基因失活。蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)制劑或調(diào)節(jié)劑改變激酶的功能， 所述激酶諸如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、分裂素活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原 合酶激酶3 (GSK3 β )、關(guān)卡(Chk)(例如，CHK-I、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK等。蛋白 質(zhì)激酶抑制劑的實(shí)例在WO 02/22610 Al中，以及由Y. Mettey等人在J.Med. Chem.，46 222-236(2003)中描述。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其是細(xì)胞周期與細(xì)胞增 殖背后的驅(qū)動(dòng)力。CDK功能的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)在許多重要的實(shí)體腫瘤中以高頻率發(fā)生。個(gè)別CDK， 例如⑶K1、⑶K2、⑶K3、⑶K4、⑶K5、⑶K6及⑶K7、⑶K8等，在細(xì)胞周期進(jìn)展中發(fā)揮出獨(dú)特 的作用，并且可被分類為GlS期酶或G2M期酶。CDK2與CDK4是特別令人感興趣的，因其活 性頻繁地在許多種人類癌癥中被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。CDK2活性是進(jìn)展通過細(xì)胞周期的Gl期至S期 所需要的，并且CDK2為Gl關(guān)卡的關(guān)鍵成份之一。關(guān)卡用以保持細(xì)胞周期事件的正確順序 并允許細(xì)胞對(duì)傷害或?qū)υ鲋承盘?hào)作出響應(yīng)，而癌細(xì)胞中正確的關(guān)卡控制的喪失有助于腫瘤 發(fā)生。CDK2途徑在腫瘤抑制劑功能(例如，p52、RB和p27)和致癌基因活化(細(xì)胞周期蛋 白E)的水平影響腫瘤發(fā)生。許多報(bào)告證明，CDK2的共活化劑(細(xì)胞周期蛋白E)和抑制劑 (P27) 二者在乳癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢 癌和其它癌癥中分別是超量表達(dá)或過低表達(dá)。已經(jīng)證明，它們的表達(dá)改變與CDK2活動(dòng)水平 升高和總體存活差有關(guān)。這些觀察結(jié)果使得CDK2及其調(diào)制性途徑成為開發(fā)癌癥療法的引 人注目的靶標(biāo)。已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)告了許多腺苷5’ -三磷酸酯(ATP)競爭性有機(jī)小分子以及肽作 為⑶K抑制劑用于可能的癌癥療法。美國專利6，413，974，第1欄第23行-第15欄第 10行提供了關(guān)于各種CDK和它們與各種類型的癌癥的相互關(guān)系的充分描述。黃酮吡啶醇 (Flavopiridol，如下所示)是一種非選擇性⑶K抑制劑，其目前正在進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)， A. M. Sanderowicz 等人，J. Clin. Oncol. 16 :2986_2999 (1998)。 其它已知的CDK抑制劑包括例如奧羅莫星(J. Vesely等人，Eur. J. Biochem.， 224 771-786(1994))和洛斯可維汀(roscovitine) (1. Mei jer 等人，Eur. J. Biochem. ,243 527-536(1997))。美國專利6，107，305描述了作為CDK抑制劑的某些吡唑并[3，4_b]吡啶 化合物。得自‘305專利的一個(gè)說明性化合物為 另一個(gè)系列的蛋白質(zhì)激酶是作為細(xì)胞周期進(jìn)展中的關(guān)卡起重要作用的那些。關(guān)卡 預(yù)防在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間發(fā)生細(xì)胞周期進(jìn)展(諸如響應(yīng)于DNA損傷)，并在細(xì)胞受到抑制時(shí)保 持細(xì)胞的代謝平衡，并且在有些情況下在對(duì)關(guān)卡的需求沒有得到滿足時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 (程序性細(xì)胞死亡)。關(guān)卡控制可以發(fā)生在Gl期(在DNA合成之前)和發(fā)生在G2期，在進(jìn) 入有絲分裂之前。有一個(gè)系列的關(guān)卡監(jiān)控基因組的完整性，并在感測DNA損傷時(shí)，這些“DNA損壞關(guān) 卡”在Gl和G2期阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，并延緩?fù)ㄟ^S期的進(jìn)展。這一行為允許DNA修復(fù)過 程在發(fā)生基因組復(fù)制并隨后將此遺傳物質(zhì)分離給新的子細(xì)胞之前完全其任務(wù)。已被證實(shí) CHKl的失活會(huì)轉(zhuǎn)導(dǎo)來自DNA-損壞感覺復(fù)合物的信號(hào)，以抑制細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2激酶的 活化(所述活化會(huì)促進(jìn)有絲分裂進(jìn)入)，以及消除因抗癌劑誘發(fā)的DNA損壞或內(nèi)源性DNA損 壞所誘導(dǎo)的G2抑制，以及會(huì)造成優(yōu)先殺死所形成的關(guān)卡缺損細(xì)胞。參見，例如，Peng等人， Science,277 1501-1505(1997) ；Sanchez 等人，Science，2II :1497_1501(1997)，Nurse, Cell,91 865-867(1997) ；ffeinert, Science, 277 1450-1451 (1997) ；Walworth 等人， Nature, 363 :368_371 (1993)；和 AI-Khodairy 等人，Molec. Biol. Cell. ,5 147-160 (1994)。對(duì)癌細(xì)胞中關(guān)卡控制的選擇性操縱可以在癌癥化療和放療方案中提供廣泛的應(yīng)用，并且另外可以提供要被用作癌細(xì)胞破壞的選擇性基礎(chǔ)的人癌癥“基因組不穩(wěn)定性” 的通用標(biāo)志。有許多因素使CHKl成為DNA-損壞關(guān)卡控制的關(guān)鍵靶標(biāo)。對(duì)于CHKl和功 能相關(guān)激酶諸如CDS1/CHK2(最近發(fā)現(xiàn)的一種與CHKl協(xié)作來調(diào)節(jié)S期進(jìn)展的激酶)的 抑制劑的闡明(參見 Zeng 等人，Nature, 395 507-510 (1998) ；Matsuoka, Science, 282 1893-1897(1998))可以提供用于癌癥治療的有價(jià)值的新的治療用實(shí)體。另一組激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體型的(具有細(xì)胞外、跨膜和細(xì) 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域)或非受體型的(完全在細(xì)胞內(nèi))。受體型酪氨酸激酶包括具有多種生物活性 的許多跨膜受體。事實(shí)上，已經(jīng)鑒定了大約20個(gè)不同的受體型酪氨酸激酶亞家族。被命 名為HER亞家族的一個(gè)酪氨酸激酶亞家族包括EGFR(HERl)，HER2，HER3和HER4。至今為 止，這個(gè)受體亞家族的得到鑒定的配體包括上皮生長因子、TGF-α、雙調(diào)蛋白、HB-EGF、β 細(xì)胞素和遺傳素(heregulin)。這些受體型酪氨酸激酶的另一個(gè)亞家族是胰島素亞家族， 包括 INS-R，IGF-IR, IR，禾口 IR-R0 PDGF 亞家族包括 PDGF-α 和 β 受體，CSFIR, c_kit 和 FLK-IL· FLK家族包括激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-I(FLK-I)、胎兒肝臟激 酶-4(FLK-4)以及fms樣酪氨酸激酶-l(flt-l)。關(guān)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見 Plowman 等人，DN&P 7(6) :334_339，1994。據(jù)認(rèn)為至少一種非受體蛋白酪氨酸激酶，即LCK，介導(dǎo)來自細(xì)胞表面蛋白(Cd4)與 交聯(lián)的抗_Cd4抗體的相互作用的信號(hào)在T-細(xì)胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)。關(guān)于非受體酪氨酸激酶的更詳 細(xì)討論提供在Bolen，Oncogene，8 =2025-2031 (1993)中。非受體型酪氨酸激酶也包括許多 的亞家族，包括 Src, Frk, Btk, Csk, Abl，Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack,和 LIMK0 這些亞家 族中的每一個(gè)都進(jìn)一步再分成多種受體。例如，Src亞家族是最大的一個(gè)亞家族，包括Src， Yes，F(xiàn)yn，Lyn，Lck，Blk，Hck，F(xiàn)grjPYrk。Src亞家族的酶已經(jīng)與腫瘤生成有牽連。關(guān)于非 受體類型的酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論，參見Bolen，Oncogene, 8 =2025-2031 (1993)。除了在細(xì)胞周期控制方面的作用之外，蛋白激酶還在血管生成中起到?jīng)Q定性作 用，血管生成是憑借其由已有血管形成新毛細(xì)血管的機(jī)制。在需要時(shí)，血管系統(tǒng)能夠生成新 的毛細(xì)管網(wǎng)以便保持組織和器官的正常功能。然而，在成年人中，血管生成被充分抑制，僅 在傷口愈合和月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜的新血管化時(shí)發(fā)生。另一方面，不希望的血管生成是若干 疾病的標(biāo)志，諸如視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)的黃斑變性、和癌癥(實(shí)體 瘤)。已經(jīng)被證明涉及血管生成過程的蛋白激酶包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的三個(gè) 成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2，也稱為KDR(激酶插入結(jié)構(gòu)域受體)和FLK 1) ；FGF-R(成纖維細(xì)胞生長因子受體)；和TEK(也稱為Tie-2)。僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的VEGF-R2結(jié)合有效力的血管生成生長因子VEGF并通過其 細(xì)胞內(nèi)激酶活性的活化來介導(dǎo)后續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)期對(duì)VEGF-R2的激酶活性的直接 抑制會(huì)導(dǎo)致血管生成的減少，即使在外源性VEGF的存在下也是這樣(參見Strawn等人， Cancer Res. ,56 :3540_3545 (1996))，如使用VEGF-R2突變型沒能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所顯示的。 Millauer等人，Cancer Res.，巡1615-1620 (1996)。此外，除了介導(dǎo)VEGF的血管生成活性 之外，VEGF-R2似乎在成年人中不起作用。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑幾 乎不表現(xiàn)出毒性。類似地，F(xiàn)GFR結(jié)合血管生成生長因子aFGF和bFGF并介導(dǎo)后續(xù)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)。最近提出，諸如bFGF的生長因子可以在已經(jīng)達(dá)到某一大小的實(shí)體瘤中在誘導(dǎo)血管生成方面起到關(guān)鍵性作用。Yoshiji 等人，Cancer Research, 57 =3924-3928(1997) 然而， 與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身的多個(gè)不同細(xì)胞型中表達(dá)，并且可能在成年人的其它正常生 理學(xué)過程中起到或不起到重要作用。盡管如此，已經(jīng)報(bào)告了將FGF-R激酶活性的小分子抑 制劑系統(tǒng)給藥阻斷了小鼠中的由bFGF誘導(dǎo)的血管生成，沒有明顯的毒性。Mohammad等人， EMBO Journal，H :5996-5904(1998)。TEK(也稱為Tie-2)是另一種僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的受體酪氨酸激酶，已經(jīng)表明 其在血管生成中起作用。所述因子血管生成素-1的結(jié)合引起TEK的激酶結(jié)構(gòu)域的自磷酸 化，并且引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程似乎是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮周圍支持細(xì)胞 的相互作用，從而促進(jìn)新形成血管的成熟。另一方面，因子血管生成素_2似乎是拮抗血管 生成素-1對(duì)TEK的作用并破壞血管生成。Maisonpierre等人，Science，2U 55-60(1997)。激酶JNK屬于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族。JNK在炎癥性反應(yīng)、應(yīng)激反 應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、和腫瘤生成中起到?jīng)Q定性作用。JNK激酶活性可以通過多種刺激 物來活化，所述刺激物包括促炎細(xì)胞因子(TNF-α和白細(xì)胞介素-1)、淋巴細(xì)胞共刺激受體 (⑶28和⑶40)、DNA-損壞性化學(xué)品、輻射、和Fas信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。得自JNK剃除小鼠的結(jié)果表 明，JNK涉及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)和T輔助細(xì)胞分化。Pim-I是一種小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。已在淋巴和骨髓惡性腫瘤中檢測到 Pim-I的表達(dá)水平升高，并且Pim-I在最近被確定為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)記物。K. Peltola， "Signaling in Cancer :Pim_l Kinase and its Partners，，，Annales Universitatis Turkuensis, Sarja-Ser. D Osa-Tom. 616, (2005 年 8 月 30 El )，http//kir jasto. utu. fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616. html。Pim-I 起到細(xì)胞存活因子的作用， 并且可阻止惡性細(xì)胞的凋亡。K.Petersen Shay等人，Molecular Cancer Research 3 170-181(2005)。極光激酶(Aurora kinase)(極光-A (Aurora-A)、極光-B (Aurora-B) > 極 光-C(Aurora-C))是絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其與人類癌癥例如結(jié)腸癌、乳癌及其它 實(shí)體瘤有牽連。極光-A(有時(shí)也稱為AIK)被認(rèn)為與調(diào)制細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)磷酸化事件 有關(guān)。具體地，極光-A可以在控制有絲分裂過程中的染色體精確分離方面起作用。細(xì) 胞周期的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖和其它異常。在人結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)極光-A、極 光-B、極光-C 都被超量表達(dá)。(參見 Bischoff 等人，EMBO J. ,17 =3052-3065(1998)； Schumacher 等人，J. Cell Biol. 143 1635-1646 (1998) ；Kimura 等人，J. Biol. Chem.，272 13766-13771(1997))。c-Met是一種原癌基因，它們編碼肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)的酪氨酸 激酶受體。c-Met蛋白主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)，并且由于其功能，其亦稱為肝細(xì)胞生長因 子受體或HGFR。在HGF/SF活化c-Met時(shí)，c-Met又可以活化多種激酶途徑，包括從Ras到 Raf到Mek到促分裂原活化蛋白激酶ERKl到轉(zhuǎn)錄因子ETSl的途徑。Met信號(hào)已經(jīng)在人癌 癥的病因?qū)W和惡性進(jìn)展中有所牽連(參見Birchmeier等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4 915-925 (2003) ；Zhang ^A, Journal of Cellular Biochemistry, 88 408-417(2003)；和 Paumelle 等人，Oncogene, 21 :2309_2319 (2002))。促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2 (MAPKAP K2或MK2)介導(dǎo)多種p38 MAPK-依賴性細(xì)胞反應(yīng)。MK2是一種重要的細(xì)胞內(nèi)調(diào)制劑，調(diào)制在許多急性和慢性炎癥性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病)中有牽連的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，所述細(xì)胞因子 諸如腫瘤壞死因子α (TNFa)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和干擾素Y (IFNg)。MK2存在于未受 刺激的細(xì)胞的細(xì)胞核中，并在刺激時(shí)移到細(xì)胞質(zhì)并使馬鈴薯球蛋白和HSP27磷酸化和活 化。MK2還涉及心衰、腦缺血性損傷、應(yīng)激耐力的調(diào)節(jié)和TNF-α的產(chǎn)生(參見Deak等人， ΕΜΒ0. 17 4426-4441 (1998) ；Shi 等人，Biol. Chem. 383 1519-1536 (2002) ；Staklatvala.， Curr. Opin. Pharmacol. 4 :372_377 (2004)；和 Shiroto 等人，J. Mol. Cell Cardiol. 38 93-97(2005))。需要有效的蛋白質(zhì)激酶抑制劑來治療或預(yù)防與異常的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病狀態(tài)。 此外，期望激酶抑制劑對(duì)目標(biāo)激酶具有高親合力，以及具有相對(duì)于其它蛋白質(zhì)激酶的高選 擇性?？梢匀菀椎睾铣刹⑶易鳛榧?xì)胞增殖的有效力的抑制劑的小分子化合物是例如以下的 那些一種或多種蛋白質(zhì)激酶(諸如CHKl、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim_l、CDKs或CDK/細(xì)胞 周期蛋白復(fù)合物)的抑制劑，以及受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶二者的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式(I)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中虛線表示任 選的和另外的鍵，且其中M 是-C (0) N (R2) 2，-C (0) OR2，-S (0) R2 或-S (0) 2R2 ；R1是-H或-烷基；R2的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，烯基，炔基，_(亞烷基)m_芳基，_(亞烷基)m-環(huán) 烷基，_(亞烷基)m_雜芳基，_(亞烷基)m_雜環(huán)基或_(亞烷基)m_雜環(huán)烯基，其中任何芳 基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地且獨(dú)立地在環(huán)碳原子或環(huán)氮原子上 被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自商代，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基，鹵代 烷基，-0-烷基，-0-芳基，-0-鹵代烷基，-S-烷基，-N(R9)2, -C(O)OR7, -CN或-0H;且其中 任何芳基或雜芳基取代基基團(tuán)可以被至多5個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同且 選自鹵代，0H，烷基，鹵代烷基，-C(O)OH, -C(O)O-烷基，-N(R9)2, -0-鹵代烷基和-0-烷基； 且其中任何芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地稠合至芳基，環(huán)烷基， 雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)；
R3的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0) N (R6) 2，-(亞烷基)m_NHC (0) R6或-(亞烷基)m-N (R6) 2，或R3和其連接的環(huán)碳原子合起來形 成羰基基團(tuán)；R4是H，-烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0)N(R8)2，_(亞烷基) ffl-NHC(O)-R9或_(亞烷基)m_N(R9)2,或R4和R4a連同其各自連接的同一碳原子結(jié)合形成羰 基基團(tuán)或螺環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；R4a是H，-烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0)N(R8)2，_(亞烷基) m-NHC (0) -R9 或-(亞烷基)m_N (R9) 2 ；R5的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，_烷基，_ (亞烷基)m_芳基，_ (亞烷基)m_雜芳基，_ (亞 烷基)m_雜環(huán)基，“(亞烷基)m_N(R9)2,-(亞烷基)m_0H，-(亞烷基)m-NHC (0) R9,羥基烷基，鹵 代烷基，-C (0) R6，-C (0) OR9, -C (0)-(亞烷基)m-N (R9)2,-(亞烷基)m_NHC (0) R7，-NHC (0) OR9 或-NHS (O)2R7 ；R6是H，烷基，芳基，雜芳基或-NHOH ；R7是H，烷基或鹵代烷基；R8是H，-0H，烷基，-0-烷基，或鹵代烷基；R9是H，烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基或環(huán)烷基；R10是H，-烷基，鹵代烷基，羥基烷基，-(亞烷基)m_C (0) N(R8)2,-(亞烷基)m_NHC (0) R9或_(亞烷基)m_N(R9)2,或Rki和Rltla連同其各自連接的同一碳原子結(jié)合形成羰基基團(tuán)或 螺環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；Rltla是H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0)N(R8)2，_(亞烷基) m-NHC (0) -R9 或-(亞烷基)m_N (R9) 2 ；R11的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，_(亞烷基)m_C(0) N (R8) 2，-(亞烷基)m_NHC (0) -R9或-(亞烷基)m_N (R9) 2，或R11和其連接的環(huán)碳原子合起來形 成羰基基團(tuán)；R12的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，_ (亞烷基)m_芳基，_(亞烷基)m_雜芳基，_(亞烷基) m_雜環(huán)基，-S (0) 2"烷基，-S (0) 2"芳基，-S (0) 2"雜芳基，羥基烷基，-C (0) R9或-C (0) OR9 ；Ar是亞芳基或亞雜芳基，其中所述亞芳基或亞雜芳基通過任何兩個(gè)其相鄰的環(huán)碳 原子進(jìn)行連接，且其中所述亞芳基或亞雜芳基基團(tuán)可任選地被至多4個(gè)取代基取代，所述 取代基可以相同或不同且獨(dú)立地選自鹵代，烷基，烷氧基，芳基氧基，-NH2, -NH-烷基，-N(烷 基)2，-SR8，-S (0) R8，-S (0) 2R8，-C (0) R8，-C (0) OR8, -C (0) N(R8)2, -NHC (0) R8，商代燒基，-CN 和 NO2,使得當(dāng)Ar為四氫亞萘基時(shí)，R3和R4都不是氫；W 為-N(R12)2-, -S-, -0-或-C(R5)2-,其中在 W 為-C(R5)2-時(shí)，兩個(gè) R5 基團(tuán)和它 們所連接的同一碳原子可以合起來形成螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中這種螺環(huán)基 團(tuán)可以任選地被至多4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同的或不同的且選自鹵代，烷基， 烯基，炔基，鹵代烷基，羥基烷基，-OR6，_(亞烷基)m_N (R6)2, -C(O)OR6, -NHC(O)R6, -C(O) N (R6)2, -S (0) 2R7，-CN, -OH, -NO2，-(亞烷基)m_ 芳基，-(亞烷基)m_ 環(huán)烷基，_ (亞烷基)m_ 雜 芳基，-(亞烷基)m_雜環(huán)烷基和_ (亞烷基)m_雜環(huán)烯基；Y為H，鹵代，烷基或-CN ；在所述任選的和另外的鍵不存在時(shí)，Z為-C(R8)-或-N-；在所述任選的和另外的鍵存在時(shí)，Z為-C- ·’m的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0或1 ；η為0-2的整數(shù)；禾口ρ 為 0 或 1。在一個(gè)方面中，所述式(I)的化合物(“雜環(huán)脲和硫脲衍生物”)可用作蛋白質(zhì)激 酶抑制劑。在另一個(gè)方面中，所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防增殖性病癥、抗增 殖病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管疾病、脫發(fā)、神經(jīng)元疾病、缺血性損傷、病 毒感染、真菌感染、或與蛋白激酶活性有關(guān)的病癥(各自為“病況”)。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，包括有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲 衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。所述組合物可用于治療或預(yù)防患者的病況。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防患者的病況的方法，所述方法包括對(duì)患 者給予有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，所述方法包括對(duì)患者給予 有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，所述方法包括對(duì)患者給予 至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和至少一種非雜環(huán)脲和硫脲衍生物的另外的抗癌劑，其中的 給藥量在一起時(shí)對(duì)于治療癌癥是有效的。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的雜環(huán)脲和硫脲衍生物和或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物。所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病 況。定義和縮寫如上所用并貫穿本公開，除非另有陳述，以下術(shù)語應(yīng)當(dāng)被理解具有以下的含義“酰基”是指H-C (0) _，烷基-C (0)-或環(huán)烷基-C (0) _基團(tuán)，其中各基團(tuán)如前所述。 對(duì)母體部分的結(jié)合通過羰基進(jìn)行的。在一個(gè)實(shí)施方案中，?；图?jí)烷基。適合的?；?基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲?；?，乙酰基和丙?；！巴檠趸笔侵竿榛?0-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述。適合的烷氧基基團(tuán)的非 限制性實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和正丁氧基。對(duì)母體部分的結(jié)合通過 醚氧進(jìn)行的?！巴檠趸驶笔侵竿榛?0-C0-基團(tuán)。適合的烷氧基羰基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包 括甲氧基羰基和乙氧基羰基。對(duì)母體部分的結(jié)合通過羰基進(jìn)行的?！巴榛笔侵钢咀鍩N基團(tuán)，其可以是直鏈的或支鏈的，且在鏈中包含約1-約20個(gè) 碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)在鏈中包含約1-約12個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，烷基基團(tuán)在鏈中包含約1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)(諸 如，甲基，乙基或丙基)連接于直鏈的烷基鏈。低級(jí)烷基是指在鏈中具有約1-約6個(gè)碳原 子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的。烷基基團(tuán)可以是未取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵代，烷基，芳基，環(huán)烷 基，氰基，羥基，烷氧基，-S-烷基，氨基，-NH (烷基)，-NH (環(huán)烷基)，-N (烷基)2，-O-C (0)-烷基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-環(huán)烷基，羧基和-C (0) 0-烷基。適合的烷基基團(tuán)的非限制性實(shí) 例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊 基，正己基，正庚基和正辛基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)為"C1-C6烷基基團(tuán)”，具有1-6 個(gè)碳原子?！巴榛蓟笔侵竿榛鵢亞芳基_基團(tuán)，其中的烷基和亞芳基如前所述。在一個(gè)實(shí) 施方案中，烷基芳基包括低級(jí)烷基基團(tuán)。適合的烷基芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例為甲苯基。對(duì) 母體部分的結(jié)合通過亞芳基基團(tuán)進(jìn)行的?！巴榛酋；笔侵竿榛?S (O2) _基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基磺酰基基團(tuán)的所 述烷基部分為低級(jí)烷基(即，C1-C6烷基)。對(duì)母體部分的結(jié)合通過磺?；糠诌M(jìn)行的?！巴榱蚧笔侵竿榛?S-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述。適合的烷硫基基團(tuán)的非 限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。烷硫基基團(tuán)通過其硫原子結(jié)合于母體部分?！跋┗笔侵赴辽僖粋€(gè)碳-碳雙鍵的脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的且 在鏈中包括約2-約15個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)在鏈中具有約2-約12個(gè) 碳原子；在另一個(gè)實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)在鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€(gè) 或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)(諸如，甲基，乙基或丙基)連接于直鏈的烯基鏈。低級(jí)烯基是指在鏈 中具有約2-約6個(gè)碳原子，可以是直鏈或支鏈的。烯基基團(tuán)可以是未取代的或任選地被一 個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自商代，烷 基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基和-S (烷基)。適合的烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙烯基， 丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁 -2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。“亞烷基”是指上述定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個(gè)氫原子已經(jīng)替換為鍵。 亞烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3) CH2CH2-, -CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-O在一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)具有1_約6個(gè)碳 原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)是支鏈的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)是直 鏈的。“亞烯基”是指通過從上述定義的烯基基團(tuán)去掉一個(gè)氫所得到的雙官能基團(tuán)。亞烯 基的非限制性實(shí)例包括-CH = CH-, -C(CH3) = CH-，和-CH = CHCH2-0“炔基”是指包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的且 在鏈中包括約2-約15個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)在鏈中具有約2-約12個(gè)碳 原子；而在另一個(gè)實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)在鏈中具有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€(gè) 或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)(諸如，甲基，乙基或丙基)連接于直鏈的炔基鏈。低級(jí)炔基是指在鏈 中具有約2-約6個(gè)碳原子，所述鏈可以是直鏈的或支鏈的。適合的炔基基團(tuán)的非限制性實(shí) 例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基基團(tuán)可以是未取代的或任選地被 一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基， 芳基和環(huán)烷基?！叭不榛笔侵溉不鵢烷基_基團(tuán)，其中所述炔基和烷基如前所述。在一個(gè)實(shí)施 方案中，炔基烷基包含低級(jí)炔基和低級(jí)烷基基團(tuán)。對(duì)母體部分的結(jié)合通過烷基進(jìn)行的。適 合的炔基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括丙炔基甲基?！胺纪檠趸笔侵阜纪榛?0-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適合的芳烷基 氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括芐基氧基和1-或2-萘甲氧基。對(duì)母體部分的結(jié)合是通過醚氧進(jìn)行的?！胺纪檠趸驶笔侵阜纪榛?O-C(O)-基團(tuán)。適合的芳烷氧基羰基基團(tuán)的非限制 性實(shí)例為芐基氧基羰基。對(duì)母體部分的結(jié)合通過羰基進(jìn)行的?！胺纪榛被颉胺蓟榛笔侵阜蓟鵢亞烷基_基團(tuán)，其中所述芳基和亞烷基如前所 述。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳烷基包括低級(jí)亞烷基基團(tuán)。適合的芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例 包括芐基，2-苯乙基和萘基甲基。對(duì)母體部分的結(jié)合是通過亞烷基基團(tuán)進(jìn)行的。“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適合的芳烷硫 基基團(tuán)的非限制性實(shí)例為芐硫基。對(duì)母體部分的結(jié)合是通過硫進(jìn)行的?！胺蓟笔侵赴s6-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳香族單環(huán)或 多環(huán)環(huán)系。所述芳基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代并且是如本文 中定義的，所述“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”可以是相同的或不同的。適合的芳基基團(tuán)的非限制性實(shí) 例包括苯基和萘基。“亞芳基”是指芳基基團(tuán)，其中連接于一個(gè)芳基基團(tuán)的環(huán)碳原子的氫原子被替換為 單鍵?！胺蓟趸笔侵阜蓟?0-基團(tuán)，其中的芳基基團(tuán)如前所述。適合的芳基氧基基團(tuán) 的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。對(duì)母體部分的結(jié)合是通過醚氧進(jìn)行的?！胺蓟趸驶笔侵阜蓟?O-C(O)-基團(tuán)。適合的芳基氧基羰基基團(tuán)的非限制性 實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。對(duì)母體部分的結(jié)合是通過羰基進(jìn)行的?！胺蓟酋；笔侵阜蓟?S (O2)-基團(tuán)。對(duì)母體部分的連接是通過磺?；M(jìn)行的?！胺剂蚧笔侵阜蓟?S-基團(tuán)，其中的芳基基團(tuán)如前所述。適合的芳硫基基團(tuán)的非 限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。對(duì)母體部分的結(jié)合是通過硫進(jìn)行的?！氨讲⒊砗系沫h(huán)烷基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的環(huán)烷基部分。苯并稠合的環(huán)烷 基的非限制性實(shí)例是2，3- 二氫化茚基和四氫亞萘基。“苯并稠合的環(huán)烯基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的環(huán)烯基部分。苯并稠合的環(huán)烷 基的非限制性實(shí)例包括茚基?！氨讲⒊砗系碾s環(huán)基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的雜環(huán)基部分。苯并稠合的雜環(huán) 基的非限制性實(shí)例包括二氫吲哚基和2，3- 二氫苯并呋喃?！氨讲⒊砗系碾s芳基”是指稠合于苯環(huán)的上述定義的雜芳基部分。苯并稠合的雜芳 基的非限制性實(shí)例是吲哚基、噴唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、噴哚基、 苯并咪唑基和苯并噻吩基?！敖M合物”是指包括指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及從指定量的指定成分的組合直 接或間接得到的任何產(chǎn)物。“環(huán)烷基”是指包括約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳香族單 環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基環(huán)包含約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基基團(tuán)可以任 選地被“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代并且是如上述定義的，所述“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”可以是相同 的或不同的。環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)。環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán) 碳原子可以任選地與氧原子以雙鍵結(jié)合，以形成羰基基團(tuán)并產(chǎn)生環(huán)烷?；鶊F(tuán)。適合的單 環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊?；h(huán)己?；取＿m 合的多環(huán)的環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括十氫化萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的環(huán)烷基部 分。適合的環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基，金剛烷基甲基等?！碍h(huán)烯基”是指非芳香族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包括3-約10個(gè)碳原子且具有至少一 個(gè)環(huán)內(nèi)碳-碳雙鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烯基基團(tuán)具有約5-約10個(gè)環(huán)碳原子。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烯基基團(tuán)具有約5-約7個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多 個(gè)相同或不同的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代，并且如上述定義的。適合的單環(huán)的環(huán)烯基的非限 制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚-1，3-二烯基等。適合的多環(huán)的環(huán)烯基的非限制性 實(shí)例為降冰片烯基?！碍h(huán)烯基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的環(huán)烯基部 分。適合的環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己烯基甲基等?！坝行Я俊被颉爸委熡行Я俊笔侵冈趯?duì)罹患病況的患者給藥時(shí)有效產(chǎn)生期望的治療、 改善、抑制性或預(yù)防效果的雜環(huán)脲或硫脲衍生物和/或另外的治療劑、或其組合物的量。在 本發(fā)明的組合治療中，有效量可以是指每個(gè)單獨(dú)的試劑的有效量或者是指所述組合作為整 體的有效量，其中所給藥的所有試劑的量在一起時(shí)是有效的，但是其中所述組合中的組分 試劑可能并不是分別地以有效量存在?！胞u代”是指-F，-Cl，-Br或-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵代是指-Cl或-Br。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，鹵代是指-F?！胞u代烷基”是指上述定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子 已經(jīng)替換為鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)具有1-6個(gè)碳原子。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，鹵代烷基基團(tuán)被1-3個(gè)F原子取代。鹵代烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包 括-CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 和 _CC13。“雜芳基”是指芳香族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包括約5-約14個(gè)環(huán)原子，其中1-4個(gè)環(huán) 原子獨(dú)立地為0，N或S，其余的環(huán)原子是碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)具有5-10 個(gè)環(huán)原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是單環(huán)的且具有5或6個(gè)環(huán)原子。雜芳基基 團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代，并且如本文中以下定義 的。雜芳基基團(tuán)通過環(huán)碳原子進(jìn)行連接，且雜芳基的任何氮原子可以任選地被氧化為相應(yīng) 的N-氧化物。術(shù)語“雜芳基”還包括稠合于苯環(huán)的上述定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基的非限 制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異 噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪 基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b] 噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩 并嘧啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲 哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，諸如例 如，四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是未被取代的。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是5元的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)是6元的雜 方基。如本文中使用的，術(shù)語“亞雜芳基”是指雜芳基基團(tuán)，其中連接于雜芳基基團(tuán)的一 個(gè)環(huán)原子的氫原子被單鍵代替。“雜芳基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的雜芳基部
16分。適合的雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”是指非芳香族的飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系包括3-約10個(gè)環(huán)原子，其中的 1-4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地是0、S或N，其余的環(huán)原子是碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán) 具有約5-約10個(gè)環(huán)原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)具有5或6個(gè)環(huán)原子。在環(huán) 系中不能有相鄰的氧和/或硫原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以以被保護(hù)形式存在，諸如 例如，作為-N(BOC)，-N(Cbz)，-N(Tos)基團(tuán)等；這種被保護(hù)的雜環(huán)基基團(tuán)也被認(rèn)為是本發(fā) 明的一部分。術(shù)語“雜環(huán)基”還包括稠合于芳基(例如，苯)或雜芳基環(huán)的上述定義的雜環(huán) 基基團(tuán)。雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”取代，并且 如本文中以下定義的。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選地被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧 化物或S，S-二氧化物。單環(huán)的雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎 啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4- 二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯 等。雜環(huán)基基團(tuán)的環(huán)碳原子可以被官能化為羰基基團(tuán)。這種雜環(huán)基基團(tuán)的說明性實(shí)例為吡 咯烷酮基
在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)是未被取代的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán) 是5元的雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)是6元的雜環(huán)基?！半s環(huán)基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的雜環(huán)基部 分。適合的雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等。“雜環(huán)烯基”是指上述定義的雜環(huán)基基團(tuán)，其中雜環(huán)基基團(tuán)包含3-10個(gè)環(huán)原子和至 少一個(gè)環(huán)內(nèi)的碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基基團(tuán)具有5-10個(gè)環(huán) 原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基團(tuán)是單環(huán)的且具有5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基基團(tuán)可 以任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)狀系統(tǒng)取代基取代，其中環(huán)狀系統(tǒng)取代基如上述定義的。雜環(huán)烯 基的氮或硫原子可以任選地被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。雜環(huán) 烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2- 二氫吡啶基、1，4- 二氫吡啶基、 1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡 唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4- 二氫-2H-吡喃基、二氫 呋喃基、氟取代的二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。雜 環(huán)烯基基團(tuán)的環(huán)碳原子可以被官能化為羰基基團(tuán)。這種雜環(huán)烯基基團(tuán)的說明性實(shí)例為 在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基基團(tuán)是未被取代的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基基團(tuán)是5元的雜環(huán)烯基。“雜環(huán)烯基烷基”是指通過烷基部分(如上定義)連接于母核的上述定義的雜環(huán)烯 基部分。需要指出的是，在本發(fā)明的包含雜原子的環(huán)狀系統(tǒng)中，在與N、0或S相鄰的碳原子 上不能有羥基基團(tuán)，以及在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上不能有N或S基團(tuán)。因此，例如在以 下環(huán)中 不能有-OH直接連接于標(biāo)記為2和5的碳。還要指出的是，互變異構(gòu)形式，諸如例如，以下部分 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是同等的。“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述雜芳基和烷基如前所述。在一個(gè) 實(shí)施方案中，雜芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。適合的芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括吡啶基 甲基，和喹啉-3-基甲基。對(duì)母體部分的結(jié)合通過烷基進(jìn)行的?！傲u基烷基”是指上述定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng) 被-OH基團(tuán)代替。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥基烷基基團(tuán)具有1-6個(gè)碳原子。羥基烷基基團(tuán)的 非限制性實(shí)例包括-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 和-CH2CH (OH) CH3?！盎颊摺笔侨嘶蚍侨祟惖牟溉閯?dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是人。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，患者是非人類的哺乳動(dòng)物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或 兔。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者是伴侶動(dòng)物，包括但不限于狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個(gè)實(shí) 施方案中，患者是狗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者是貓。用于化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式的”或“經(jīng)過分離和純化的形式”是指所 述化合物在從合成過程(例如，從反應(yīng)混合物分離)、或天然來源或其組合分離之后的物理 狀態(tài)。因此，用于化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式的”或“經(jīng)過分離和純化的形式”是指 所述化合物在從本文中所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一種或多種純化過程(例如，色譜 法、重結(jié)晶等)以可以通過本文中所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來表征的 充分的純度得到之后物理狀態(tài)?！碍h(huán)狀系統(tǒng)取代基”是指連接于芳香族或非芳香族環(huán)系的取代基基團(tuán)，所述取代 基例如代替環(huán)系上的一個(gè)可用氫。環(huán)狀系統(tǒng)取代基可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自 燒基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，_烷基-芳基，_芳基-烷基，-亞烷基_雜芳基，-亞烯 基-雜芳基，-亞炔基-雜芳基，羥基，羥基烷基，鹵代烷基，-0-烷基，-ο-鹵代烷基，-亞烷基-ο-烷基，-0-芳基，芳烷氧基，?；?，-C (0)-芳基，鹵代，硝基，氰基，羧基，-C (0) 0-烷 基，-C (0) 0-芳基，-C (0) 0-亞烷基(alkelene)-芳基，-S (0)-烷基，-S (0) 2_ 烷基，-S (0)-芳 基，-S (0) 2-芳基，-S (0)-雜芳基，-S (0) 2-雜芳基，-S-烷基，-S-芳基，-S-雜芳基，-S-亞烷 基-芳基，-S-亞烷基-雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-O-C (0)-烷基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-環(huán) 烷基，-C( = N-CN) -NH2, -C( = NH)-NH2,-((=朋)-朋(烷基)，Y1Y2N-, Y1Y2N-烷基-， Y1Y2NC (0)-和Y1Y2NSO2-,其中Y1和Y2可以是相同或不同的且各自獨(dú)立地選自氫，烷基，芳 基，環(huán)烷基，和-亞烷基-芳基?！碍h(huán)狀系統(tǒng)取代基”還可以是指同時(shí)代替環(huán)狀系統(tǒng)上兩個(gè)相 鄰碳原子上的兩個(gè)可用氫(每個(gè)碳上的一個(gè)H)的單個(gè)部分。這種部分的實(shí)例是亞甲二氧 基、亞乙二氧基，-C(CH3)2-, -0-亞烷基-0-等，其形成諸如例如以下的部分術(shù)語“被取代的”是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被來自指定組的選擇所代替，條 件是沒有超過所述指定原子在現(xiàn)有情況下的正?；蟽r(jià)，且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。 取代基和/或變量的組合可被允許，只要這種組合獲得穩(wěn)定的化合物即可?！胺€(wěn)定的化合物” 或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)固，能夠經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離為有用的純度，并且 配制為有效的治療劑。術(shù)語“任選地被取代的”是指任選地被所述指定的基團(tuán)、自由基或部分取代。還需要指出的是，在正文、方案、實(shí)施例和表中的具有未得到滿足的化合價(jià)的任何 碳原子或雜原子被假定具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足所述化合價(jià)。在化合物中的官能團(tuán)被描述為“被保護(hù)的”時(shí)，這是指該基團(tuán)處于被修飾的形式， 以防止在化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)位置發(fā)生不期望的副反應(yīng)。適合的保護(hù)基是本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的，以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書諸如例如，T. W. Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991), Wiley, New York。在任何變量(例如，芳基，雜環(huán)，R2等)在任何構(gòu)成或本文所述任何化學(xué)結(jié)構(gòu)或化 學(xué)式中出現(xiàn)超過一次時(shí)，其在每次情況時(shí)的定義與其在所有其它情況中的定義是無關(guān)的。本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物也被本文考慮在內(nèi)。關(guān)于前體藥物的討論 提供在 T. Higuchi 禾口 N. Stella, Pro-drugs as Novel DeliverySystems (1987)H， the
B.Roche,編者，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press 中。術(shù)語“前 體藥物”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供雜環(huán)脲或硫脲衍生物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可以通過多種機(jī)制發(fā)生(例如，通 過代謝處理或化學(xué)加工)，諸如例如，通過在血液中水解。關(guān)于前體藥物的使用的討論由 T. Higuchi 禾口W.Stella，“Pro_drugs as Novel Delivery Systems,"the A. C. S. Symposium Series，卷 14，以及在 Bioreversible Carriers in Drug Design，編者 Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供。例如，如果雜環(huán)脲或硫脲衍生物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物包含羧酸官能團(tuán)，則前體藥物可以包括通過用以下的基團(tuán)代替酸基的氫原子所形成的酯，所述基團(tuán)諸如例如(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷?；趸谆哂?到9個(gè)碳原子的1_(烷 ?；趸?乙基，具有5到10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?_乙基，具有3到6個(gè) 碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4到7個(gè)碳原子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5 到8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3到9個(gè)碳原子的N-(烷氧基 羰基)氨基甲基，具有4到10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴 豆酸內(nèi)酯基，Y-丁內(nèi)酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲氨 基乙基)，氨基甲?；?(C1-C2)烷基，Ν，Ν-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶 子基、吡咯烷基或4-嗎啉基(C2-C3)烷基等。類似地，如果雜環(huán)脲或硫脲衍生物包含醇官能團(tuán)，則可以通過用以下基團(tuán)代替醇 基團(tuán)的氫原子來形成前體藥物，所述基團(tuán)諸如例如，(C1-C6)烷?；趸谆?，I-GC1-C6)烷 ?；趸?乙基，1-甲基-i-((crc6)烷?；趸?乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基， N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀?；?succinoyl), (C1-C6)烷?；?，α -氨基(C1-C4) 烷基，芳基?；挺?氨基?；?，或-氨基?；?α-氨基酰基，其中每個(gè)α-氨基酰基基團(tuán) 獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸，P(O) (OH)2,-P(O) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(從半縮醛式 的碳水化合物除去一個(gè)羥基基團(tuán)得到的自由基)等。如果雜環(huán)脲或硫脲衍生物包含胺官能團(tuán)，則可以通過用以下基團(tuán)來替換胺基團(tuán)的 氫來形成前體藥物，所述基團(tuán)諸如例如，R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R'各 自獨(dú)立地為(C1-Cltl)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芐基，或R-羰基是天然的α-氨基?；蛱烊?的α -氨基酰基，-C (OH) C (0) OY1 (其中Y1為H，(C1-C6)烷基或芐基)，-C (0Υ2) Y3 (其中Y2為 (C1-C4)烷基和Y3為(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N， N-(C1-C6)烷基氨基烷基)，-C (Y4) Y5(其中Y4為H或甲基和Y5為單-N-或二 -N，N-(C1-C6) 烷基氨基嗎啉子基、哌啶-ι-基或吡咯烷-ι-基)等。本發(fā)明的一種或多種化合物可以作為未溶劑化的形式以及作為與藥學(xué)上可接受 的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且意在溶劑化和未溶劑化的形式都被包括在 本發(fā)明內(nèi)?！叭軇┖衔铩笔侵副景l(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié)合。這種物理 結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如 在一個(gè)或多個(gè)溶劑分子并入到結(jié)晶固體的晶格中的情況中?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗳軇┖?物和可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八?合物”是其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。本發(fā)明的一種或多種化合物可以任選地被轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備通 常是已知的。因此，例如，Μ. Caira 等人，J. PharmaceuticalSci.，93 (3)，601-611 (2004)描 述了在乙酸乙酯中制備以及從水制備抗真菌藥氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合 物、水合物等的類似制備方法由Ε. C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，文章 12(2004)；和 A. L. Bingham 等人，Chem. Commun. ,603-604(2001)描述。典型的非限制性方 法涉及在高于環(huán)境溫度的溫度用期望量的期望的溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)溶解本 發(fā)明化合物，并以足以形成晶體的速率冷卻溶液，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離晶體。分析技術(shù)， 諸如例如，I.R.光譜學(xué)，顯示作為溶劑合物(或水合物)的晶體中溶劑(或水)的存在。雜環(huán)脲或硫脲衍生物可以形成鹽，所述鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)該理解，在本文中 描述雜環(huán)脲或硫脲衍生物時(shí)也包括描述其鹽，除非另有說明。如本文中使用的，術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。另外， 在雜環(huán)脲或硫脲衍生物同時(shí)包含堿性部分(諸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(諸如 但不限于羧酸)時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其也在如本文中使用的術(shù)語“鹽”的范圍 內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即，無毒的、生理學(xué)可接受的)鹽，但是其它鹽也是有用的。式 I化合物的鹽可以如下形成例如使雜環(huán)脲或硫脲衍生物與一定量(諸如一當(dāng)量)的酸或 堿在諸如鹽在其中沉淀的介質(zhì)中反應(yīng)或者含水介質(zhì)中反應(yīng)并隨后進(jìn)行冷凍干燥。示例性酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸 鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(又稱為甲苯磺酸鹽)等。另外，通常認(rèn)為適合于 從堿性藥用化合物形成藥學(xué)有用鹽的酸由例如P. Stahl等人，Camille G.(編者)Handb00k of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002)Zurich :ffiley-VCH ； S. Berge 等 人，Journal ofPharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1-19 ;P. Gould, International J. ofPharmaceutics (1986) 33 201-217 ；Anderson ^A The Practice of MedicinalChemistry (1996), Academic Press, New York;以及在 The OrangeBook (Food & Drug Administration,Washington,D. C.在其網(wǎng)站上)進(jìn)行了討論。這些公開被并入本文 作為參考。示例性堿性鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，諸如鈉、鋰、和鉀的鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣和 鎂的鹽；與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)形成的鹽，諸如二環(huán)己基胺、叔丁基胺的鹽；以及與氨基 酸形成的鹽，諸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。包含堿性氮的基團(tuán)可以用諸如低級(jí)烷基鹵化物 (例如，甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二甲基、二乙 基、和二丁基的硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和 碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基溴化物和苯乙基溴化物)、和其它的試劑進(jìn)行季銨化。意在所有這種酸性鹽和堿性鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對(duì)于本 發(fā)明的目的而言，所有的酸性鹽和堿性鹽都被考慮為等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下組(1)通過羥基基團(tuán)的酯化得到的 羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈的烷基(例如，乙?；?、正丙 基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳基氧基 烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任選地被例如鹵代，Cy烷基，或Cy烷氧基或氨基 取代的苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基-或芳烷基磺?；?例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯 (例如，L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?；(4)膦酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可以 進(jìn)一步被酯化，例如用C1J醇或其反應(yīng)性衍生物，或用2，3-二(C6_24)?；视?。雜環(huán)脲或硫脲衍生物及其鹽、溶劑合物、酯和前體藥物可以以其互變異構(gòu)形式存 在(例如，作為酰胺或亞氨醚)。在本文中，所有這種互變異構(gòu)形式都被考慮為本發(fā)明的一 部分。雜環(huán)脲或硫脲衍生物可以包含不對(duì)稱中心或手性中心，并由此以不同的立體異構(gòu) 形式存在。意在雜環(huán)脲或硫脲衍生物的所有立體異構(gòu)形式及其混合物，包括外消旋混合物， 形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明包含所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果雜環(huán) 脲或硫脲衍生物包含雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式形式以及混合物形式都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？梢曰谄湮锢砘瘜W(xué)差異通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將非對(duì)映體混合物分 離為單獨(dú)的非對(duì)映體，諸如例如通過色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶。可以如下分離對(duì)映異構(gòu)體通 過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如，手性助劑，諸如手性的醇或Mosher' s酰氯)反應(yīng)將 對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體混合物，分離非對(duì)映體并且將單獨(dú)的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例 如，水解)為相應(yīng)的純的對(duì)映異構(gòu)體。另外，一些雜環(huán)脲或硫脲衍生物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體 (例如，被取代的聯(lián)芳基)并且被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。對(duì)映異構(gòu)體還可以通過使用手性 的HPLC柱來分離。還有可能的是，雜環(huán)脲或硫脲衍生物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，且所有這 種形式都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，在本發(fā)明中包括該化合物的所有的酮-烯醇和亞 胺-烯胺形式。本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物，以及前體藥物的 鹽、溶劑合物和酯)的所有的立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，諸如可以由 于不同取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些(包括對(duì)映體形式(其甚至可以在沒有不對(duì)稱碳 的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、和非對(duì)映形式)，都被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)， 位置異構(gòu)體也是一樣(諸如例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果雜環(huán)脲或硫脲衍生 物包含雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式形式以及混合物形式都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，例 如，在本發(fā)明中包括該化合物的所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。)本發(fā)明化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體可以例如，基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以 是混合的，例如，作為外消旋物或與所有其它立體異構(gòu)體或其它選定立體異構(gòu)體混合。本發(fā) 明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。對(duì)于術(shù)語 “鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前體藥物”等的使用意在同樣地適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑合 物、酯和前體藥物。本發(fā)明還包含同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文中列舉的化合物相同，不同 之處在于一個(gè)或多個(gè)原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或 質(zhì)量數(shù)不同的原子所代替?？梢员徊⑷氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為諸如 2H,3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P,32P,35S, 18F,^P 36Cl0某些同位素標(biāo)記的雜環(huán)脲或硫脲衍生物(例如，用3H和14C標(biāo)記的那些)可用于 化合物和/或底物組織分布試驗(yàn)。氚化(即，3H)和碳_14(即，14C)同位素由于容易制備和 可檢測性是特別優(yōu)選的。另外，用較重同位素諸如氘(即，2H)置換可以實(shí)現(xiàn)由更大代謝穩(wěn) 定性所帶來的某些治療利益(例如，延長體內(nèi)半衰期或降低劑量需要)并因此在一些情況 中可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的雜環(huán)脲或硫脲衍生物通?？梢酝ㄟ^與以下方案和/或?qū)嵤?例中公開的那些相類似的方法來制備，用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試 劑。所述雜環(huán)脲或硫脲衍生物以及雜環(huán)脲或硫脲衍生物的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物 和立體異構(gòu)體的多晶型物意在被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。以下使用的下述的縮寫，并具有下述的含義Boc為叔丁氧基羰基，dba為二芐叉基丙酮，DMF為N，N- 二甲基甲酰胺，DMSO為二甲基亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，LCMS為液相色譜-質(zhì)譜，MeOH為甲醇，NMR為核磁共振，PBS 為磷酸鹽緩沖鹽水，SPA為閃爍親近測定法，Tf為三氟甲磺酸鹽/酯，TFA為三氟乙酸，和 Xantphos為9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦)咕噸。式(I)的雜環(huán)脲和硫脲衍牛物本發(fā)明提供式(I)的雜環(huán)脲和硫脲衍生物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中虛線表示任 選的和另外的鍵且其中R1，R3，R4，R4a, R10, R1Qa，R11，Ar, M，W, Y，Ζ，η和ρ如上針對(duì)式(I)所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是-C(O)N(R2)2_。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是-C(O)OR2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是-S(O)R2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，M是-S(0)2R2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是-C(O)NH-芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是-C(O)NH-苯基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，M是-C (0) NH-苯基，其中所述苯基基團(tuán)任選地被至多3個(gè) 基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷基，-O-芳基，-S-烷 基或-CN。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是烯基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2是炔基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是環(huán)烷基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R2是芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是雜芳基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是雜環(huán)烯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-亞烷基_環(huán)烷基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-亞烷基_芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是_亞烷基_雜芳基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是-亞烷基_雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-亞烷基_雜環(huán)烯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是苯基，其任選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立 地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷基，-0-芳基，-S-烷基或-CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是吡啶基，呋喃基或噻吩基(thiophenyl)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2是嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，四氫呋喃基或四氫吡喃基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-C(O)NHR2和R2是苯基，其任選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代， 所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷基，-0-芳基，-S-烷基或-CN。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是_CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-α-CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-β _CH3。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3是-亞烷基-NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-a-NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-β-NH2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3是-亞烷基-NH2。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-CH2NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和其連接的碳原子形成羰基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4a是-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R4a各自為-H。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是鹵代烷基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R4是羥基烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是_ (亞烷基)m_C (0) N (R8) 2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是_(亞烷基)m-NHC(0)-R9。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-(亞烷基)m-N (R9) 2。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是_CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-α-CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-β _CH3。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-a-NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是- β -NH2。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4是-亞烷基-ΝΗ2。 在再一個(gè)實(shí)施方案中，R4是-CH2NH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R4a與它們連接的同一碳原子結(jié)合以形成羰基基團(tuán)。
-碳原子結(jié)合以形成環(huán)烷基基團(tuán)< -碳原子結(jié)合以形成雜環(huán)基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R4a與它們連接的同-在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R4a與它們連接的同-在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4a各自為-H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是烷基和R4a是-H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-H和R4是烷基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Rltl是-H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rltla是-H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10和Rltla各自為-H。 在又一個(gè)實(shí)施方案中，R10是_烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是鹵代烷基。 在再一個(gè)實(shí)施方案中，R10是羥基烷基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Rltl是_ (亞烷基)m_C (0) N (R8) 2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是_(亞烷基)m_NHC(0)-R9。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是_(亞烷基)m_N(R9)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Rltl是-CH3。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rltl是_ α -CH3。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是- β -CH3。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R10是-NH2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rltl是_ α -NH2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是- β -NH2。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R10是_亞烷基-ΝΗ2。 在再一個(gè)實(shí)施方案中，R10是-CH2NH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10和Rltla與它們連接的同一碳原子結(jié)合以形成羰基基團(tuán)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rici和Rltla與它們連接的同一碳原子結(jié)合以形成環(huán)烷基基
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10和Rltla與它們連接的同一碳原子結(jié)合以形成雜環(huán)基團(tuán)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rn是_烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-α-CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-β-CH3。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R11是_亞烷基
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-NH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-α-NH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是-β-NH2。
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在另
在另
在一
在另
在又
在再
在另
在又
在進(jìn)
在一
在另
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在另
在一
在另
在另
在一
在另
在另
在另
在又是-H。
在再
在另
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，η是0，W是-CH2-, Z是_N_，R3是-H和R3a是_ΝΗ2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，η是0，W是-CH2-, Z是_N_，R3是-H和R3a是-α -ΝΗ2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，η是1，ff是-CH(NH2)-, Z是-N-, R3是-H和R3a是-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，η是1，ff是-CH(OH) _，Z是-N-, R3是-H和R3a是-H。在又一個(gè)實(shí)施方案中，η是1，W是-CH (NH2)(烷基)_，Z是_N_，R3是-H和R3a是-H。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y是-鹵代，-烷基或-CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-H和Z是-N-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是-H，Y是-H和Z是_Ν_.在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-H，R3是-H，Y是-H和Z是_Ν_。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-烷基，R3是-H，Y是-H和Z是_Ν_。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R2是-CH3, R3是-H，Y是-H和Z是_Ν_。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，其中R1，R3，R4，R4a, R10, R1Qa，R11, Ar, Μ，W，Y，Ζ，η和ρ是彼此 獨(dú)立地加以選擇的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物是經(jīng)過純化的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該雜環(huán)脲和硫脲衍生物具有式(IA) 及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體，其中X 是-N-或-CH-且R2如上針對(duì)式(I)的化合物所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該雜環(huán)脲和硫脲衍生物具有式(ΙΑ)，其中R2是苯基，其任 選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷 基，-0-芳基，-S-烷基或-CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該雜環(huán)脲和硫脲衍生物具有式(ΙΑ)，其中R2是苯基，其任 選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷 基，-0-芳基，-S-烷基或-CN ；和X是-N-。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該雜環(huán)脲和硫脲衍生物具有式(ΙΑ)，其中R2是苯基，其任 選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷 基，-0-芳基，-S-烷基或-CN ；和X是-CH-。
(IA)
29
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該雜環(huán)脲和硫脲衍生物具有式(IA)，其中X是-CH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該雜環(huán)脲和硫脲衍生物具有式(IA)，其中X是-N-。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶 劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，其中R2和X彼此獨(dú)立地被選擇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(IA)的化合物為經(jīng)過純化的形式。式(I)的雜環(huán)脲和硫脲衍生物的非限制性的說明性實(shí)例包括以下列舉的化合物 1-19 化合物編號(hào)結(jié)構(gòu)
及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu)體。式(I)的雜環(huán)脲和硫脲衍生物的額外的非限制性、說明性實(shí)例包括如以下實(shí)施例 部分所描繪的化合物20和21，及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物和立體異構(gòu) 體。制備雜環(huán)脲和硫脲衍生物的方法可用于制備式(I)的雜環(huán)脲和硫脲衍生物的方法如以下方案1-11中所述。可供 選擇的機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
33 方案1舉例說明制備式iv的化合物的方法，所述式iv的化合物可用作中間體用 于制備其中Z為-N-和W為-N(R12)-的式(I)的化合物。方案1 其中Xa為F或Cl，和R3，R4, Ar和η如上述對(duì)于式(I)的化合物所定義的。式i的硝基取代的芳基或雜芳基衍生物可以在二異丙基乙基胺(DIEA)的存在下 與式ii的哌嗪化合物借助微波輔助的過程進(jìn)行偶聯(lián)，得到經(jīng)過偶聯(lián)的化合物iii。然后可 以使用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑹絠ii的化合物的硝基基團(tuán)還原，得到式iv的中間體胺化合物。方案2舉例說明制備式iv的中間體化合物的備選方法。方案2 其中R3，R4, Ar和η如上針對(duì)式(I)的化合物所定義。式ν的芳基碘化合物可以和式ii的哌嗪化合物使用碘化亞銅催化方法進(jìn)行偶聯(lián) 以提供式iv的胺中間體化合物。方案3舉例說明用于制備式Viii的化合物的方法，其是用于制造式⑴的化合物 的有用中間體，其中Z是-N-并且W不是-N(R12)-。方案3
viviiν 其中Xa是F或Cl，且R3，R4, W，Ar和η如上針對(duì)式(I)的化合物所定義。式i的硝基-取代的芳基或雜芳基衍生物可以和式vi的環(huán)胺偶聯(lián)以提供偶聯(lián)的 化合物vii，使用描述于方案1中的DIEA偶聯(lián)方法。式vii的化合物的硝基然后可以使用 合適的方法還原提供式viii的中間體胺化合物。方案4舉例說明用于制備式Xi的化合物的方法，其是用于制造式(I)的化合物的 有用中間體，其中Z是碳且W是-N (R12)-。
方案4 其中X 是 Cl，Br 或-OTf ；M 是 B(OH)2, ZnX 或 SnBu3 ；禾口 R3，R4，Ar 和 η 如上針對(duì)式 (I)的化合物所定義。式i的硝基-取代的芳基或雜芳基衍生物可以與式ix的哌啶化合物使用Pd-催 化的偶聯(lián)方法(例如Suzuki偶聯(lián)，Negishi偶聯(lián)或Stille偶聯(lián))偶聯(lián)提供偶聯(lián)的化合物 X0式X的化合物的硝基然后可以使用合適的還原法還原提供式Xi的中間體胺化合物。方案5舉例說明用于制備式Xiv的化合物的方法，其是用于制造式(I)的化合物 的有用中間體，其中Z是碳和W不是-N(R12) _。方案5 其中X 是-Cl，-Br 或-OTf ；M 是 B(OH)2, ZnX 或 SnBu3 ；禾口 R3，R4，W, Ar 和 η 如上針 對(duì)式(I)的化合物所定義。式i的硝基-取代的芳基或雜芳基衍生物可以和式Xii的化合物偶聯(lián)提供式xiii 的化合物，使用描述于方案4中的Pd偶聯(lián)方法。式xiii的化合物的硝基然后可以使用合 適的方法還原提供式xiv的中間體胺化合物。方案6舉例說明方法適用于制備用于制造式⑴的化合物的有用中間體的2-脲 和硫脲_取代的噻唑-5-甲酸化合物的方法。方案6 其中X是0或S，和R2如上針對(duì)式(I)的化合物所定義。
2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(XV)可以與式R2NC = X的合適的異氰酸酯或異硫氰酸 酯化合物反應(yīng)，提供式xvi的中間體化合物。式xvi的化合物然后可以使用LiOH水解，例 如，以提供式xvii的中間體化合物。方案7舉例說明用于制造式⑴的化合物的方法，其中W是-N(R12)-并且Z是N。方案7
O -R"
其中X是0或S，和R2，R3, R4, Ar, W，Y和η如以上針對(duì)式(I)的化合物所定義[式xviii的2-氨基-噻唑-4-羧酸化合物可以與式iv的胺化合物使用 2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸鹽(HATU)在存在N，N-二 異丙基乙胺的情況下偶聯(lián)以提供式xix的酰氨基中間體。式xix的化合物然后可以和式 R2NC = X的異氰酸酯或異硫氰酸酯化合物如方案6所述偶聯(lián)以提供式XX的化合物。從式 χ的化合物使用酸，如TFA或甲酸去除Boc保護(hù)基，提供式(I)的苯胺基哌嗪衍生物，其中W 是-NH-并且Z是N。最終產(chǎn)品的哌啶基NH基團(tuán)可使用常見的方法進(jìn)一步衍生化以提供化 合物，其中W是-N (R12)-并且Z是N。方案8舉例說明用于制造式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W不是氮且Z是N。方案8 其中乂是0或5，和妒，妒，1 4，六1~^和11如以上針對(duì)式(1)的化合物所定義。使用描述于方案7中的方法并用中間體胺化合物Viii替代中間體胺化合物iv，可 以制備式(I)的化合物，其中W不是氮且Z是N。方案9舉例說明用于制造式(I)的苯胺基哌嗪衍生物的方法，其中W是-N(R12)-并 且Z是碳。方案9 其中X是0或S，和R2，R3，R4，Ar，W，Y和η如以上針對(duì)式(I)的化合物所定義。使用描述于方案7中的方法并用中間體胺化合物xi代替中間體胺化合物iv，可以 制備式(I)的化合物，其中W是-NH-并且Z是碳。最終產(chǎn)品的哌啶基NH基團(tuán)可使用常見 的方法進(jìn)一步衍生化以提供化合物，其中W是-N(R12)-并且Z是碳。方案10舉例說明用于制造式(I)的苯胺基哌嗪衍生物27的方法，其中W不是氮且Z是碳。方案10 其中X是0或S，和R2，R3，R4，Ar，W，Y和η如以上針對(duì)式(I)的化合物所定義。使用描述于方案7中的方法并用中間體胺化合物xi替代中間體胺化合物iv，可以 制備式(I)的化合物，其中W不是氮且Z是碳。方案11舉例說明用于制備式⑴的化合物的另一途徑。方案11 其中X是0或S，和R2，R3，R4，Ar，W，Y，Z和η如以上針對(duì)式(I)的化合物所定義。式xvii的2-取代的-噻唑-5羧酸可以和式iv，viii，Xi或Xiv的化合物使用在 方案7中闡述的HATU-介導(dǎo)的偶聯(lián)方法偶聯(lián)以提供式(I)的化合物。
實(shí)施例一般方法可商購的溶劑、試劑和中間體是以收貨狀態(tài)使用的。不可商購的試劑和中間體以 下文所述方式制備。1H NMR光譜是在Varian AS-400 (400MHz)上獲得，并以距Me4Si低磁 場的PPm作報(bào)告，其中質(zhì)子數(shù)、多重性及偶合常數(shù)(以Hz表示)是在括號(hào)中被指示。在 提供LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，使用以下進(jìn)行分析=Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和 Shimadzu SCL-10A LC 柱Altech 鉬 C18，3 微米，33mmx7mm ID ；梯度液流量0min_10 %CH3CN, 5min-95 % CH3CN, 7min-95 % CH3CN, 7. 5min_10 % CH3CN, 9min-終止。使用 Agilent Technologies LC/MSD SL或者1100系列LC/MSD質(zhì)譜儀獲得MS數(shù)據(jù)。通過制備型LC純 化最終化合物，使用Varian Pursuit XRs C18 IOym 250x21. 2mm柱，以及流動(dòng)相A和B 的洗脫液混合物。流動(dòng)相A組成為(is composed of)含0. TFA的H2O,流動(dòng)相B組成 為CH3CN (95% )/H20(5% )/TFA(0. 1% )0流動(dòng)相A和B的混合物在室溫下以20mL/min的 流速通過柱子洗脫。所有最終分離的化合物的純度是通過LCMS使用Higgins Haisil HL C18 5 μ m 150x4. 6mm柱以及流動(dòng)相A和B的洗脫液混合物來檢測的，其中流動(dòng)相A組成為 含 0. 1 % TFA 的 H2O,流動(dòng)相 B 組成為 CH3CN(95 % ) /H2O(5 % ) /TFA(0. 1 % )。在 60°C 的溫 度下以3mL/min的流速洗脫柱子。中間體化合物通過LCMS表征，使用Higgins Haisil HL C185 μ m 50x4. 6mm柱子以及流動(dòng)相A和B的洗脫液混合物，其中流動(dòng)相A組成為含0. 1 % TFA的H2O,流動(dòng)相B組成為CH3CN(95 % ) /H2O(5 % ) /TFA(0. 1 % ) 0在60°C的柱溫度下以 3mL/min的流速洗脫柱子。實(shí)施例1制備中間體化合物IC 2-氨基噻唑-4-羧酸(IA) (0.5克，3.47毫摩爾)和4-(3-氨基-吡啶-4-基)_哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯(IB) (lg，3. 59)與無水二甲基甲酰胺(15毫升)和N，N-二異丙基乙 胺(1毫升，5. 5毫摩爾)合并，之后添加N-[( 二甲基氨基)-1Η-1，2，3-三唑并[4，5_b]吡 啶-1-基亞甲基]-N-甲基甜菜堿(methylmethanaminium)六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU) (2 克，(5. 3毫摩爾)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16小時(shí)，然后脫去溶劑且與IM含水KOH和飽和NaHCO3 水溶液的混合物(25 75v/v)攪拌。過濾粘性的棕色殘余物，然后用丙酮沖洗以提供化合 物 IC(700 毫克，1.73 毫摩爾，50%)，為灰白色固體。HPLC-MS tE = 1.076min(UV 254J。式 C18H24N6O3S 的質(zhì)量計(jì)算值 404. 49 ；實(shí)測值 MH+(LCMS) 405. 1 (m/z)。實(shí)施例2制備化合物20 化合物IC (50毫克，0.12毫摩爾)與3_硫代甲基-苯基異氰酸酯(63毫克，0.38 毫摩爾)和無水乙腈(1毫升)合并到密封微波管中?；旌衔镌?20°C照射20分鐘，然后濃 縮至干。殘余物用無水甲醇處理和短暫攪拌以通過過濾提供化合物20(55毫克，0. 096毫摩 爾，80% )。HPLC-MS tE = 1. 653min(UV 254J。式 C26H31N7O4S2 569. 1 的質(zhì)量計(jì)算值；實(shí)測值 MH+(LCMS) 570. 1 (m/z)。實(shí)施例3制備化合物17 化合物20(55毫克，0.096毫摩爾)溶解于二氧雜環(huán)己烷(0. 5毫升)然后用4N HCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(0.48毫升，1.92毫摩爾)處理。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，之后 在真空條件下濃縮以提供化合物17，為白色固體。HPLC-MS tE= 1. 160min(UV 254J。式 C21H23N7O2S2 的質(zhì)量計(jì)算值 469. 1 ；實(shí)測值 MH+(LCMS) 470. 1 (m/z)。實(shí)施例4制備中間體化合物21 4-嗎啉-1-基-苯胺(50毫克，0.28毫摩爾)和吡啶(66毫克，0. 84毫摩爾)合并 到二氯甲烷(1. 4毫升)中，隨后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(57毫克，0. 28毫摩爾)。在濃縮 至干燥之前在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，然后再溶解在乙腈(1毫升)中并轉(zhuǎn)移到微波小瓶。添
M
υ
H2N
40加化合物IC (25mg, 0. 06毫摩爾)和混合物在100°C照射20分鐘。通過反相LC純化粗制的混 合物提供化合物21 (36毫克，0. 03毫摩爾)，為白色固體。HPLC-MS tE = 1. 305min (UV254J。 式 C29H36N8O5S 的質(zhì)量計(jì)算值 608. 2 ；實(shí)測值 MH+(LCMS) 609. 2 (m/z)。實(shí)施例5制備化合物19 使用描述于實(shí)施例3中的方法，化合物21轉(zhuǎn)化為化合物19。顯示于以下表的化合物使用闡述在以上實(shí)施例1-5中的方法并利用合適的反應(yīng) 物制備，其中化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于以上在說明書中闡述的化合物編號(hào)。
實(shí)施例6CHKl SPA 試驗(yàn)這個(gè)體外試驗(yàn)利用在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)的重組His-CHKl作為酶來源和基 于⑶C25C的生物素化的肽作為底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。材料和試劑1)CDC25C Ser 216C-端生物素化肽底物(25mg)，保存于 _20°C，由 Research Genetics 委托合成生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR2595. 4MW2) His-CHKl In House lot P976，235 μ g/mL，保存于 _80°C。3) D-PBS (不含 CaCl 和 MgCl) :GIBC0，Cat. # 14190-1444) SPA 珠Amersham，Cat. # SPQ0032 :500mg/ 瓶為500mg的SPA小珠添加IOmL D-PBS來制備50mg/mL的工作濃度。保存于4°C。 水合之后在2周內(nèi)使用。5)帶有結(jié)合的GF/B過濾器的96孔白色微板Packard，Cat. #60051776)頂部密封-96 孔粘性膜:Perkin Elmer, Cat. # 60051857)96孔無結(jié)合的白色聚苯乙烯板Corning，Cat. # 60051778)MgCl2 :Sigma, Cat. # M-82669)DTT :Promega，Cat. # V315510)ATP，保存于 4°C :Sigma，Cat. # A-539411) y 33P-ATP, 1000_3000Ci/mMol =Amersham, Cat. # AH996812)NaCl =Fisher Scientific, Cat. # BP358-21213)H3PO4 85% Fisher, Cat. # A242-50014)Tris-HCL pH 8. 0 =Bio-Whittaker, Cat.# 16-015V15)十字孢堿，100 μ g :CALBI0CHEM, Cat. # 56939716) Hypure 細(xì)胞培養(yǎng)級(jí)水，500mL =HyClone, Cat. # SH30529. 02反應(yīng)混合物1)激酶緩沖液50mM Tris pH 8. 0 ；IOmM MgCl2 ；ImM DTT2)His-CHKl, In House Lot P976, MW 3OKDa,保存于 _80°C。需要6nM以得到 5，000CPM的陽性對(duì)照。對(duì)于1個(gè)板(100個(gè)反應(yīng))將8 μ L的235 μ g/mL(7. 83 μ Μ)儲(chǔ)備溶液稀釋在2mL激酶緩沖液中。這樣得到31nM的混合物。添加 20 μ L/孔。這樣得到6ηΜ的最終反應(yīng)濃度。3) CDC25C生物素化的肽。將CDC25C稀釋為lmg/mL (385 μ Μ)的儲(chǔ)備溶液并保存于_20°C。對(duì)于1個(gè)板(100 個(gè)反應(yīng))將10 μ L的lmg/mL肽儲(chǔ)備溶液稀釋在2mL激酶緩沖液中。這樣得到1. 925 μ M的 混合物。加入20 μ L/反應(yīng)。這樣得到385ηΜ的最終反應(yīng)濃度。4) ATP 混合物。對(duì)于1個(gè)板(100個(gè)反應(yīng))將10 μ L的ImM ATP (冷的)儲(chǔ)備溶液和2 μ L的新 鮮的Ρ33-ΑΤΡ (20 μ Ci)稀釋在5mL激酶緩沖液中。這樣得到2 μ M ATP (冷的)溶液；添加 50 μ L/孔以啟動(dòng)反應(yīng)。最終體積為100 μ L/反應(yīng)，由此最終反應(yīng)濃度為1 μ M ATP (冷)和 0. 2μ Ci/ 反應(yīng)。5)終止溶液對(duì)于1個(gè)板的添加向IOmL洗滌緩沖液2 (2Μ NaCl 1 % H3PO4)中加入ImLSPA小 珠漿液(50mg)；添加100 μ L/孔6)洗滌緩沖液 1 :2M NaCl7)洗滌緩沖液 2 :2M NaCl，1 % H3PO4試驗(yàn)操作 *試驗(yàn)的總反應(yīng)體積。#反應(yīng)終點(diǎn)的最終反應(yīng)體積(添加終止溶液后)。1)將試驗(yàn)化合物在水/10% DMSO中稀釋為需要的濃度，這樣得到在反應(yīng)中為 的最終DMSO濃度。以10 μ L/反應(yīng)分配到適當(dāng)?shù)目字?。向陽性?duì)照孔(CHK1+⑶C25C+ATP) 和陰性對(duì)照孔(僅含CHKl+ATP)添加10 μ L的10% DMSO。2)將酶在冰上解凍-將酶在激酶緩沖液中稀釋到適當(dāng)?shù)臐舛?參見反應(yīng)混合物) 并為每個(gè)孔分配20 μ L。3)將生物素化的底物在冰上解凍并在激酶緩沖液中稀釋(參見反應(yīng)混合物)。除 了陰性對(duì)照孔之外，添加20 μ L/孔。作為替代，為陰性對(duì)照孔添加20 μ L的激酶緩沖液。4)將ATP(冷的)和Ρ33-ΑΤΡ在激酶緩沖液(參見反應(yīng)混合物)中稀釋。添加
4350 μ L/孔以啟動(dòng)反應(yīng)。5)使反應(yīng)在室溫進(jìn)行2小時(shí)。6)通過添加100 μ L的SPA小珠/終止溶液(參見反應(yīng)混合物)終止反應(yīng)，保溫 15分鐘后進(jìn)行收集。7)將空白Packard GF/B濾板置于真空過濾裝置(Packard板收集器)中，吸入 200mL水通過以潤濕該系統(tǒng)。8)取出該空白板并放入Packard GF/B濾板。9)抽吸反應(yīng)通過該濾板。10)洗滌:200mL/ 洗滌；用 2M NaCl 洗滌 1 次；用 2M NaCl/1 % H3PO4 洗滌 1 次。11)使濾板干燥15分鐘。12)將頂部密封-A粘性膜置于濾板頂部。13)濾板在Top Count中進(jìn)行計(jì)數(shù)設(shè)置數(shù)據(jù)模式CPM放射核素手動(dòng)SPA :P33閃爍器Liq/plast能量范圍低ICmJI^ 根據(jù)從抑制劑化合物的一式雙份的8-點(diǎn)系列稀釋液生成的抑制數(shù)據(jù)繪 制劑量響應(yīng)曲線。將化合物的濃度對(duì)％激酶活性繪圖，該％激酶活性是通過用經(jīng)過處理的 樣品的CPM除以未經(jīng)處理樣品的CPM來計(jì)算的。為了生成IC5tl值，然后將劑量響應(yīng)曲線擬 合成標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC5tl值。使用這個(gè)試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的雜環(huán)醚或硫醚衍生物，得到約InM-約10 μ M 的IC5tl值。實(shí)施例7CDK2 試驗(yàn)桿狀病毒構(gòu)建通過PCR將細(xì)胞周期蛋白E克隆到pVL1393 (Pharmingen, La Jolla,California)中，在氨基末端添加5個(gè)組氨酸殘基，以允許在鎳樹脂上純化。表達(dá)的 蛋白大約為45kDa。通過PCR將⑶K2克隆到pVL1393中，在羧基末端添加凝血素抗原表位 標(biāo)簽(YDVPDYAS)。表達(dá)的蛋白大小大約為34kDa。酶產(chǎn)生以相同的感染復(fù)數(shù)(Μ0Ι = 5)將表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E和⑶K2的重組桿狀 病毒共感染到SF9細(xì)胞中，進(jìn)行48小時(shí)。通過以1000RPM離心10分鐘收集細(xì)胞，然后以5倍 片狀沉淀物體積的溶胞緩沖液使片狀沉淀物在冰上溶胞30分鐘，該緩沖液含50mM Tris pH 8. 0,150mMNaCl, 1% NP40, ImM DTT 和蛋白酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim, Germany)。以15000RPM使溶胞產(chǎn)物旋轉(zhuǎn)10分鐘，保留上清液。將5mL鎳珠(對(duì)于1升的 SF9細(xì)胞)在溶胞緩沖液(Qiagen GmbH,Germany)中洗滌3次。將咪唑加至桿狀病毒上清 液中，使最終濃度為20mM，然后在4°C下與鎳珠保溫45分鐘。用含250mM咪唑的溶胞緩沖 液洗脫蛋白質(zhì)。在2升激酶緩沖液中使洗脫液透析過夜，該激酶緩沖液含有50mM Tris pH 8.0, ImM DTT, IOmM MgCl2,100 μ M原釩酸鈉和20%甘油。在_70°C下使酶分份保存。本發(fā)明所選的雜環(huán)醚或硫醚衍生物采用該試驗(yàn)進(jìn)行測試，提供約5μ M至約50μΜ 的IC5tl值。
實(shí)施例8體外細(xì)胞周期蛋白E/⑶K2激酶試驗(yàn)細(xì)胞周期蛋白E/CDK2激酶試驗(yàn)可以如下所述在低蛋白結(jié)合的96-孔板(Corning Inc, Corning, New York)中進(jìn)行。在激酶緩沖液中將酶稀釋成50 μ g/mL的最終濃度，該激酶緩沖液含有50mM Tris pH 8.0, IOmM MgCl2, ImM DTT，和0. ImM原釩酸鈉。用于這些反應(yīng)的底物為得自組蛋白Hl的 生物素化的肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上解凍，再在激酶緩沖液中稀釋成2 μ Μ。 使試驗(yàn)化合物在10% DMSO中稀釋至期望的濃度。對(duì)于每一激酶反應(yīng)，使20 μ L的50 μ g/mL 酶溶液(1 μ g的酶)和20 μ 1的2 μ M底物溶液混合，然后與10 μ L經(jīng)稀釋的化合物合并在 試驗(yàn)用的每個(gè)孔中。通過添加50 μ L的2 μ M ATP和0. 1 μ Ci的33Ρ-ΑΤΡ (得自Amersham， UK)來啟動(dòng)激酶反應(yīng)。使反應(yīng)在室溫進(jìn)行1小時(shí)。通過添加200 μ L終止緩沖液并保持15 分鐘來終止反應(yīng),該緩沖液含有0. 1 % Triton X-100，ImM ATP，5mM EDTA和5mg/mL鏈霉 抗生物素蛋白涂覆的SPA小珠(得自Amersham，UK)。然后使用Filtermate通用收集器 (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)，將 SPA 小珠收集到 96-孔 GF/B 濾板(Packard/ Perkin Elmer Life Sciences)中。通過用2M NaCl洗滌小珠2次，然后用含有1 %磷酸的 2M NaCl洗滌小珠2次，以清除非特異性信號(hào)。然后可使用例如TopCoimt 96孔液體閃爍計(jì) 數(shù)器(來自 Packard/Perkin Elmer Life Sciences)測定放射信號(hào)。IC50測定根據(jù)從抑制劑化合物的一式雙份的8-點(diǎn)系列稀釋液生成的抑制數(shù)據(jù)繪 制劑量響應(yīng)曲線。將化合物的濃度對(duì)％激酶活性繪圖，該％激酶活性是通過用經(jīng)過處理的 樣品的CPM除以未經(jīng)處理樣品的CPM來計(jì)算的。為了生成IC5tl值，然后將劑量響應(yīng)曲線擬 合成標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，可通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC5tl值。實(shí)施例9MEKl激酶試驗(yàn)通過Hi-Five細(xì)胞的桿狀病毒感染使全長活性磷酸化MEKl表達(dá)為6X組氨酸標(biāo)記 蛋白(His6-MEKl)，該Hi-Five細(xì)胞用表達(dá)未標(biāo)記的組成型活性的Raf-I的桿狀病毒共感 染。然后將幾毫克的活性His6-MEKl用M-NTA親和色譜純化，接著進(jìn)行凝膠過濾色譜純化。 將具有在亞結(jié)構(gòu)域II中的賴氨酸突變成精氨酸的全長鼠科催化無活性ERK2KR用作底物。 從在IPTG-誘導(dǎo)的BL21D3大腸桿菌中的載體pET32aRC使ERK2KR表達(dá)為生物素化的6X組 氨酸和硫氧還蛋白標(biāo)記的融合蛋白，并通過Ni-NTA親和色譜純化，接著通過Mono Q離子交 換色譜純化。在25°C下，在96孔板中一式兩份進(jìn)行激酶反應(yīng)15min，每孔33yL，并且該激 酶反應(yīng)的組成為 20nM His6-MEKl、2yM ERK2KR、2yM ATPUO μ Ci/μ L[ y-33P]-ATPUOmM MgCl2^O. 01% β-辛基葡糖苷、ImM DTT、20mM HEPES pH 7. 5、3% DMSO 和范圍為 20 μ M 降至 0. 08ηΜ的試驗(yàn)化合物。通過添加30 μ L的1. 5% ο-磷酸來終止激酶反應(yīng)，轉(zhuǎn)染到Mi Ilipore Multiscreen-PH板中，并保溫5分鐘以允許ERK2KR結(jié)合。根據(jù)其中在添加酶之前將30 μ L 的1. 5% ο-磷酸添加到每個(gè)孔中的預(yù)滅活反應(yīng)來估計(jì)非特異性活性。通過用0. 75% ο-磷 酸真空過濾將終止的板洗滌3次，接著用100%乙醇洗滌2次，并空氣干燥。為每個(gè)孔添加 50 μ L的閃爍合劑，再使用Wallac Microbeta 1450 JET閃爍計(jì)數(shù)器檢測結(jié)合到ERK2KR中 的33Ρ。使用ActivityBase軟件計(jì)算百分抑制率、IC50和Hill斜率值。使用這個(gè)試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的雜環(huán)醚或硫醚衍生物，得到約IOnM-約ΙΟΟμΜ 的 IC5tl 值。實(shí)施例10用于MEKl TdF試驗(yàn)的一般操作在白色96-孔PCR板中，使ΙμΜ蛋白與在20μ 1試驗(yàn)緩沖液(25mMHEPES，pH 7.4， 300mM NaCl, ImM DTT,2% DMSO, Sypro Orange 5x)中的微摩爾濃度(通常為 1-50 μ Μ)的 化合物混合。通過透明條帶將板密封，再置于熱循環(huán)儀(Chromo4，BioRad)上。在從25°C 至95°C熔化期間以每0.5°C增量監(jiān)測熒光強(qiáng)度。將數(shù)據(jù)輸出到excel表，再經(jīng)過自定義曲 線擬合算法得到TdF Kd值。所有TdF Kd值具有的誤差限為 50%，原因是結(jié)合的熱焓變 化所致的不確定性。使用這個(gè)試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的雜環(huán)醚或硫醚衍生物，得到約ΙμΜ-約 ΙΟΟμΜ 的 Kd值。實(shí)施例11用于MEKl Delfia酶活性試驗(yàn)的一般操作使用基于DELFIA(Perkin-Elmer)的酶試驗(yàn)測定化合物的抑制作用，其中測定了 化合物單獨(dú)的抑制％和劑量反應(yīng)曲線(IC5tl測定)。將在緩沖液中的活化的重組人MEKl (5 納摩爾最終濃度)預(yù)保溫10分鐘，之后通過添加包含生物素標(biāo)記的重組MEKl底物ERK(1 微摩最終濃度)啟動(dòng)反應(yīng)，其中所述的緩沖液包含H印es、氯化鎂、二硫蘇糖醇和ΑΤΡ(2微摩 爾最終濃度)。使反應(yīng)在20°C運(yùn)行60分鐘，之后通過將反應(yīng)等分樣品轉(zhuǎn)移到包含DELFIA 試驗(yàn)緩沖液(Perkin-Elmer #4002-0010)的ROCHE抗生蛋白鏈菌素微板(Perkin-Elmer #11734776001)上中止反應(yīng)。在攪拌下在室溫結(jié)合1小時(shí)之后，將板用DELFIA洗滌緩沖液 (Perkin-Elmer#4010-0010)洗滌，隨后為板添加包含磷酸酪氨酸特異性抗體的DELFIA試 驗(yàn)緩沖液(Perkin Elmer #AD0040)并如上所述保溫1小時(shí)。在第二次洗滌之后，通過添加 Perkin-Elmer增強(qiáng)溶液(#4001-0010)并隨后在攪拌下保溫10分鐘使板顯影。在Victor 1420熒光板讀板器上讀取銪熒光。通過將包含化合物的試驗(yàn)與反應(yīng)對(duì)照進(jìn)行對(duì)比來測定抑 制％和IC5。。使用這個(gè)試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的雜環(huán)醚或硫醚衍生物，得到約IOnM-約 ΙΟΟμΜ 的 IC5tl 值。實(shí)施例12體外極光TdF試驗(yàn)極光A試驗(yàn)極光體A激酶檢測是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全 部試劑在冰上解凍。將試驗(yàn)化合物在100% DMSO中稀釋至期望的濃度。每個(gè)反應(yīng)物組成 為 8nM 酶(極光體 A，Upstate 目錄 #14-511)、100nM Tamra-PKAtide (Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSIC00H)、25 μ M ATP (Roche)、ImM DTT (Pierce)及激酶緩沖液(IOmM Tris, IOmM MgC12，0. 01%吐溫 20)。將含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT 及激酶緩沖液的 14μ L 的 每個(gè)反應(yīng)與IyL的經(jīng)稀釋的化合物合并。通過添加5μ L稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使 反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時(shí)。通過添加60 μ L IMAP小珠(1 400珠粒，在遞增性(94. 7% 緩沖液A 5. 3%緩沖液B) IX緩沖液，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時(shí)后，使用 Analyst AD (Molecular devices)測定熒光極化。
極光B試驗(yàn)極光A激酶試驗(yàn)在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全部 試劑在冰上解凍。將試驗(yàn)化合物在100% DMSO中稀釋至期望的濃度。每個(gè)反應(yīng)物包含 26nM 酶(極光體 B，Invitrogen cat#pv3970)、IOOnM Tamra-PKAtide (Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSIC00H)、50 μ M ATP (Roche)、ImM DTT (Pierce)及激酶緩沖液(IOmM Tris, 10mMMgC12,0. 01% 吐溫 20)。將含有 TAMRA-PKAtide、ATP、DTT 及激酶緩沖液的 14 μ L 的每 個(gè)反應(yīng)與IyL的經(jīng)過稀釋的化合物合并。通過添加5 μ L稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使 反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時(shí)。通過添加60 μ L IMAP小珠(1 400珠粒，在遞增性(94. 7% 緩沖液A :5. 3%緩沖液B) IX緩沖液，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時(shí)后，使用 Analyst AD (Molecular devices)測定熒光極化。IC5tl 測定從一式兩份的試驗(yàn)化合物的8-點(diǎn)系列稀釋生成的抑制數(shù)據(jù)繪制劑量反應(yīng)曲線。 將化合物的濃度對(duì)激酶活性作圖，該激酶活性是通過熒光極化度數(shù)計(jì)算得到的。為了生成 IC50值，然后將劑量反應(yīng)曲線擬合成標(biāo)準(zhǔn)S狀曲線，并通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC5tl值。使用這個(gè)試驗(yàn)檢驗(yàn)了所選的本發(fā)明的雜環(huán)醚或硫醚衍生物，得到約InM-約 ΙΟΟμΜ 的 Kd值。雜環(huán)脲和硫脲衍牛物的用涂所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病況?？赏ㄟ^給予有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物來治療的其它疾病或病癥包 括但不限于在美國專利6，413，974中公開的那些，所述專利被并入本文作為參考。治療或預(yù)防心血管疾病所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的心血管疾病。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的心血管疾病的方法，包括對(duì)患者 給予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的心血管疾病的說明性實(shí)例包括但不限于動(dòng)脈粥 樣硬化、充血性心力衰竭、心律不齊、心肌梗塞、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、循環(huán)性休克、左 心室肥大、心室性心搏過速、室上性心動(dòng)過速、冠狀動(dòng)脈病、心絞痛、感染性心內(nèi)膜炎、非感 染性心內(nèi)膜炎、心肌病、外周動(dòng)脈疾病、雷諾氏病、深靜脈血栓形成、主動(dòng)脈瓣狹窄、二尖瓣 狹窄、肺動(dòng)脈狹窄和三尖瓣狹窄。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述心血管疾病為動(dòng)脈粥樣硬化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述心血管疾病為充血性心力衰竭。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述心血管疾病為冠狀動(dòng)脈病。治療或預(yù)防CNS病癥所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的CNS病癥的方法，包括對(duì)患者給 予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的CNS病癥的說明性實(shí)例包括但不限于中樞神經(jīng) 系統(tǒng)活動(dòng)不足、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)過度、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化 (ALS)、克雅病、亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化、萊維體病癥、痙攣病癥、圖雷綜合癥、帕金森病、皮克病、朊病毒病或精神分裂癥、癲癇癥、偏頭痛、焦慮癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、注意力 不足活動(dòng)過度病癥(ADHD)和癡呆。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CNS病癥為阿爾茨海默病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述CNS病癥為帕金森病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述CNS病癥為ALS。治療或預(yù)防病毒疾病所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病毒感染。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病毒感染的方法，包括對(duì)患者給 予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的病毒感染的說明性實(shí)例包括但不限于HIV、人乳 頭狀瘤病毒(HPV)、皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病毒感染為HIV。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述病毒感染為HPV。治療或預(yù)防真菌感染所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的真菌感染。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的真菌感染的方法，包括對(duì)患者給 予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的真菌感染的說明性實(shí)例包括但不限于曲霉病、芽 生菌病、念珠菌病、球孢子菌、隱球菌病、組織胞漿菌病、機(jī)會(huì)真菌(包括酵母菌和霉菌)、毛 霉菌病、足分支菌病、巴西芽生菌病和孢子絲菌病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述真菌感染為念珠菌病。治療或預(yù)防ijg白激舌件有關(guān)的疾病所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可以是蛋白激酶的抑制劑、調(diào)制劑或調(diào)節(jié)劑，并可用于 治療或預(yù)防患者的與蛋白激酶活性有關(guān)的疾病。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的與蛋白激酶活性有關(guān)的疾病的 方法，包括對(duì)患者給予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物。可使用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的與蛋白激酶活性有關(guān)的疾病的說明性實(shí)例包括 但不限于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(⑶K)，諸如⑶K1，⑶K2，⑶K3，⑶K4，⑶K5，⑶K6和⑶K7， CDK8 ；極光激酶，諸如極光-A，極光-B和極光-C ；分裂素活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)；糖 原合酶激酶3 (GSK3 β ) ；c-Met激酶，諸如c-Met ；Pim-I激酶；關(guān)卡激酶諸如Chkl和Chk2 ； 酪氨酸激酶，諸如HER亞家族(包括例如EGFR(HERl)，HER2，HER3和HER4)，胰島素亞家族 (包括例如，INS-R, IGF-IR，IR，禾口 IR-R), PDGF亞家族(包括例如，PDGF- α和β受體， CSFIR，c-kit和FLK-II)，F(xiàn)LK家族(包括例如，激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)，胎兒肝臟激 酶-I(FLK-I)，胎兒肝臟激酶-4 (FLK-4)和fms-樣酪氨酸激酶-1 (flt_l))；非受體蛋白酪 氨酸激酶，例如，LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack,和 LIMK ；和生 長因子受體酪氨酸激酶，諸如VEGF-R2，F(xiàn)GF-R，TEK, Akt激酶等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中抑制一種或多種關(guān)卡激酶的方 法，包括對(duì)患者給予治療有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種關(guān)卡激酶 有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍 生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種 雜環(huán)脲和硫脲衍生物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種關(guān)卡激酶 有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物組 合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，要加以抑制、調(diào)制或調(diào)節(jié)的關(guān)卡激酶是Chkl。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，要加以抑制、調(diào)制或調(diào)節(jié)的關(guān)卡激酶是Chk2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的 方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲 衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種 雜環(huán)脲和硫脲衍生物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物 組合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在特定的實(shí)施方案中，要加以抑制、調(diào)制或調(diào)節(jié)的所述酪氨酸激酶是 VEGFR(VEGF-R2)，EGFR, HER2, SRC, JAK 或 TEK，或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制有需要的患者的一種或多種Pim-I激酶的方 法，包括對(duì)患者給予治療有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種Pim-I激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括給予治療有效量的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與Pim-I激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種 雜環(huán)脲和硫脲衍生物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。
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在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種Pim-I激 酶有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物 組合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與一極光激酶有關(guān)的疾病的方 法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，以及至少一種另外的抗癌劑，其中所述至少一種 雜環(huán)脲和硫脲衍生物和至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中治療與一種或多種極光激酶 有關(guān)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物組 合物包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān) 的疾病的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予一定量的第一化合物，和一定量的至少一 種第二化合物，其中第一化合物是雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物， 酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，第二化合物是不同于所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物的抗癌劑，其中 第一化合物和第二化合物的量產(chǎn)生治療作用。所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物還可以用于抑制編碼蛋白質(zhì)激酶的致癌基因。這種致癌 基因的非限制性實(shí)例包括C-Met。治療或預(yù)防增殖性病癥所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的增殖性病癥。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的增殖性病癥的方法，包括對(duì)患者 給予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物?？墒褂帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的增殖性病癥的說明性實(shí)例包括但不限于癌癥、動(dòng) 脈粥樣硬化、良性前列腺過度增生、家族性腺瘤病息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺 纖維化、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)之后的再狹窄、肥厚性瘢 痕形成、炎癥性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克、特發(fā)性肺纖維化、硬皮病和肝硬化。誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于誘導(dǎo)或抑制患者的細(xì)胞凋亡。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供誘導(dǎo)或抑制患者的細(xì)胞凋亡的方法，包括對(duì) 患者給予有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物。在多種人類疾病中，細(xì)胞凋亡響應(yīng)是異常的，作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，所述雜環(huán)脲 和硫脲衍生物可用于治療癌癥、病毒感染、預(yù)防HIV感染個(gè)體的AIDS發(fā)展、自身免疫性疾 病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、銀屑病、炎癥性腸病、和自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括但不限于阿爾茨海默 病、AIDS相關(guān)癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變 性)、脊髓發(fā)育異常綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞、中風(fēng)和再灌注損傷有關(guān)的缺血性 損傷、心律不齊、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素誘導(dǎo)的或酒精相關(guān)的肝臟疾病、血液學(xué)疾病(包括但 不限于慢性貧血癥和再生障礙性貧血)、肌骨胳系統(tǒng)退行性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎臟疾病和癌癥疼痛。治療或預(yù)防癌癥所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物可用于治療或預(yù)防患者的癌癥。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者給予有 效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物。可以使用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的癌癥的說明性實(shí)例包括但不限于膀胱、乳房、 結(jié)腸、直腸、腎臟、肝臟、肺(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤和巨細(xì)胞癌)、頭和頸、 食管、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺和皮膚(包括鱗狀細(xì)胞癌和黑素瘤)的 癌癥；淋巴系統(tǒng)的造血性腫瘤(包括但不限于白血病，諸如急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴 細(xì)胞白血病或急性成淋巴細(xì)胞白血??；淋巴瘤，諸如B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤或伯基特淋巴瘤)；未明原因 的癌癥；骨髓系統(tǒng)的造血性腫瘤，包括但不限于急性和慢性的粒性白血病、脊髓發(fā)育異常綜 合征和早幼粒細(xì)胞性白血??；間質(zhì)起源的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中 樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括但不限于腦腫瘤，諸如星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤(諸如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；和其它腫瘤，包括精原細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤、 骨肉瘤、色素性干皮癥、角化棘細(xì)胞瘤、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。所述雜環(huán)脲和硫脲衍 生物可用于治療原發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性癌癥。所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物還可以用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防定義為通過阻斷 引發(fā)致突變事件或通過阻斷已經(jīng)遭受傷害的惡化前細(xì)胞的進(jìn)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)而抑制侵 襲性癌癥的發(fā)展。 所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物還可以用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、前列腺 癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、白血病和淋巴瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥選自乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌和前 列腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為乳腺癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為肺癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為結(jié)腸直腸癌。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為前列腺癌。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為白血病。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所治療或預(yù)防的癌癥為淋巴瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是實(shí)體瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是血液或淋巴的癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是原發(fā)癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者正在由于原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移性癌癥接受治療。組合治療在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病況的方法，所述方法包括對(duì)患者給 藥一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及至少一種非雜環(huán)脲和硫脲衍生物的另外的治療劑，其中給藥量合起來對(duì)于治療或預(yù)防病況 是有效的?？捎糜诒景l(fā)明方法的另外的治療劑包括但不限于抗癌劑、可用于治療心血管疾病 的藥物、可用于治療CNS病癥的藥物、抗病毒藥、抗真菌藥、抗增殖藥、抗脫發(fā)藥、抗炎藥、可 用于治療蛋白激酶相關(guān)病癥的藥物、抗缺血藥或這些藥物的兩種或更多種的任何組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它治療劑是可用于減少雜環(huán)脲和硫脲衍生物的任何可能 的副作用的藥物。這種可能的副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、昏睡、肌肉酸痛、 腹瀉、全身疼痛、和注射部位的疼痛。在對(duì)需要這種給藥的患者給予組合治療時(shí)，所述組合治療的各種治療劑、或包括 治療劑的一種或多種組合物可以以任何順序給藥，諸如例如，順序給藥、并行給藥、共同給 藥、同時(shí)給藥等。在這種組合治療中的各種活性劑的量可以是不同的量(不同劑量)或相 同的量(相同劑量)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所示一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物在另外的治療劑發(fā)揮其 預(yù)防或治療作用時(shí)給藥，或者反之亦然。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑以在 將這種試劑作為用于治療病況的單獨(dú)療法時(shí)通常使用的劑量給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑的給 藥劑量低于在將這種試劑作為用于治療病況的單獨(dú)療法時(shí)通常使用的劑量。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑協(xié)同 地起作用，并且給藥劑量低于在將這種試劑作為用于治療病況的單獨(dú)療法時(shí)通常使用的劑 量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑存在于 同一組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種組合物適合于口服給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這 種組合物適合于靜脈內(nèi)給藥。所述一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑可以相加地或協(xié)同地起作 用。協(xié)同的組合可以允許使用較低劑量的一種或多種試劑和/或降低組合治療的一種或多 種試劑的給藥頻率。一種或多種試劑的較低劑量或較低給藥頻率可以降低治療的毒性而不 降低治療的效力。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑的給藥可以 抑制病況對(duì)這些藥物中的一種或多種的耐藥性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外的治療劑以其已知的治療有效劑量使用。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述另外的治療劑以其通常處方的劑量使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外 的治療劑的使用劑量低于其通常處方的劑量或其已知的治療有效劑量。用于治療或預(yù)防病況的在本發(fā)明的組合治療中使用的其它試劑的劑量和給藥方 案可以由在場的臨床醫(yī)師來決定并考慮到包裝說明書中批準(zhǔn)的劑量和給藥方案；患者的年 齡、性別和一般健康狀況；病毒感染或相關(guān)疾病或病癥的類型和嚴(yán)重度。在組合給藥時(shí)，用 于治療上述疾病或病況的雜環(huán)脲和硫脲衍生物和其它試劑可以同時(shí)給藥或順序給藥。這在 組合的各組分以不同的劑量給藥時(shí)間表給予時(shí)特別有用例如，一個(gè)組分每天給藥一次，而 另一個(gè)組分每六小時(shí)給藥一次；或者在所述組合物不同的情況中特別有用，例如一個(gè)是片劑，而另一個(gè)是膠囊。因此包括單獨(dú)的劑型的藥包是有利的。通常，所述一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和另外的治療劑在作為組合治療給藥 時(shí)的總?cè)談┝靠蔀榧s0. 1-約2000mg/天，但是取決于治療的目標(biāo)、患者和給藥途徑，其必然 會(huì)有所變化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為約0. 2-約IOOmg/天，作為單個(gè)劑量或作為2-4 個(gè)分開的劑量給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約500mg/天，作為單個(gè)劑量或 作為2-4個(gè)分開的劑量給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約200mg/天，作為單 個(gè)劑量或作為2-4個(gè)分開的劑量給藥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約IOOmg/ 天，作為單個(gè)劑量或作為2-4個(gè)分開的劑量給藥。在再一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為約1-約 50mg/天，作為單個(gè)劑量或作為2-4個(gè)分開的劑量給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為 約1-約20mg/天，作為單個(gè)劑量或作為2-4個(gè)分開的劑量給藥。用于治療癌癥的組合治療本發(fā)明的化合物還可以用于與一種或多種單獨(dú)的抗癌療法(諸如，手術(shù)、放射治 療、生物學(xué)療法(例如，抗癌疫苗療法))和/或至少一種不同于雜環(huán)脲和硫脲衍生物的另 外的抗癌劑的給藥相組合(一起給予或以任何順序依次給予)，用以治療或預(yù)防患者的癌 癥。本發(fā)明的化合物可以與另外的抗癌劑存在于同一劑量單元中或者存在于單獨(dú)的劑量單 元中。適用于與本發(fā)明化合物并用的另外的抗癌劑(也稱為抗腫瘤劑)的非限制性 實(shí)例包括細(xì)胞生長抑制劑、胞毒劑(諸如例如但不限于DNA干擾劑(例如順鉬或多柔 比星))；紫杉烷類(例如泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例 如依托泊苷或替尼泊苷)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如依立替康(或CPT-11)、坎斯達(dá) (camptostar)、或拓?fù)涮婵?；微管蛋白干擾劑(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxel)或 埃坡霉素(印othilones))；激素藥(例如他莫西芬)；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑 制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝劑(例如甲氨喋呤(methoxtrexate))；烷化劑(例如 替莫唑胺(TEM0DAR ，得自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey)、 環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如，SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二 溴-8-氯-6，11-二氫-5!1-苯并[5，6]環(huán)庚[l，2_b]吡啶_11_基]哌啶基]_2_氧代 Zi-]_1_ 甲酉先月安，自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey 的 SCH 66336)、tipifarnib ( Zarnestra 或 Rl 15777，得自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778，123(法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck & Company，Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, NewJersey)；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制齊Ll (例如，Iressa(得自 Astra ZenecaPharmaceuticals, England)、特羅凱(EGFR 激酶抑制劑)、EGFR 的抗體(例如， C225)、格列衛(wèi) (C_abl 激酶抑制劑，得自 NovartisPharmaceuticals，East Hanover, New Jersey)；干擾素類，諸如例如，因創(chuàng)(得自Schering-Plough Corporation)、聚乙二醇 化-因創(chuàng)(得自Schering-Plough Corporation)；激素治療組合法；芳香酶組合法；ara_C、 阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。其它有用的另外的抗癌劑包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺、美法倉、苯 丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三亞乙基密胺、ara_C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、氯苯吩嗪 (Clolar ,得自 Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts)、克拉屈濱(LeUStat ,
53得自 Janssen-Cilag Ltd.)、巴菲敵柯林(aphidicolon)、利妥昔單抗(rituxan)(得自 Genentech/Biogenldec)、舒尼替尼(Sutent ，得自 Pfizer)、達(dá)沙替尼(或 BMS_354825， 得自 Bristol-Myers Squibb)、替扎他濱(得自 Aventis Pharma)、Smll、氟達(dá)拉濱(得 自 Trigan Oncology Associates)、噴司他丁(得自 BC CancerAgency)、全平(triapine) (得自 Vion Pharmaceuticals)、地度斯(didox)(得自 Bioseeker Group)、全米多斯 (trimidox)(得 自 ALS Therapy DevelopmentFoundation)、amidox、3_AP (3_ 氨基 口比 啶-2-甲醛硫代半卡巴腙)、MDL-101，731((E)-2’ -脫氧-2’ _(氟亞甲基)胞啶)和吉西 他濱。其它有用的另外的抗癌劑包括但不限于三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己 亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、 磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉬、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉬(EL0XATIN ，得自Sanofi-Synthelab oPharmaceuticals, France)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素 D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、L-天 冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄酮、 睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯烯雌醚、羥 孕甾酮、氨魯米特、雌莫司汀、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順 鉬、卡鉬、奧沙利鉬、阿洛鉬(Aroplatin)、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦(Mitotane)、 米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲氰 胺、阿瓦斯汀(Avastin)、赫賽汀(Here印tin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈 (Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長春瑞濱、卩卜吩姆(Profimer)、愛必 妥、脂質(zhì)體(Liposomal)、噻替哌、六甲蜜胺、美法倉、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美 坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和坎帕斯(Campath)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉬、多柔比星、泰索 帝(taxotere)、紅豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯達(dá)(camptostar)、拓?fù)涮婵?、紫杉醇?多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、 R115777、L778、123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、EGFR 的抗體、格列衛(wèi) (Gleevec)、因創(chuàng)(intron)、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷 酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司 汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司 他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、 伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素_C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α -炔雌醇、 己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酪、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲 睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮酸酯、 亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽 醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲氰胺、阿瓦斯 汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達(dá)、長春瑞濱、卩卜吩姆(Profimer)、愛必 妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰 胺、利妥西單抗、C225、多西(Doxil，脂質(zhì)體阿霉素)、昂塔刻(Ontak)、帝波特(D印osyt)、 麥洛塔格(Mylotarg)、坎帕斯、塞來考昔、舒坦(Sutent)、阿法達(dá)貝泊汀(Aranesp)、優(yōu)保津(Neupogen)、新司他(Neulasta)、凱文斯(Ifepivance)、SU11248、和 PTK787。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是基于鉬的藥物，例如順鉬、卡鉬或奧沙利鉬。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是烷化劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是長春花生物堿，諸如長春新堿或長春堿。在又一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是抗代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是紡錘體毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它抗癌劑是抗腫瘤抗生素。如果配制為固定劑量，這種組合產(chǎn)物在本文中所述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化 合物以及在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)使用其它藥學(xué)活性劑或療法。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CDC2抑制 劑奧羅莫星(olomucine)在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡時(shí)與已知的胞毒劑協(xié)同地起作用(J. Cell Sci.， (1995)108,2897.在組合制劑不適當(dāng)時(shí)，雜環(huán)脲和硫脲衍生物也可以與已知的抗癌劑或胞 毒劑順序給藥。本發(fā)明在給藥順序方面沒有限制，雜環(huán)脲和硫脲衍生物可以在已知的抗癌 劑或胞毒劑之前或之后給藥。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶flavopiridol的細(xì)胞毒 活性受抗癌劑的給藥順序的影響。CancerResearch，(1997) 57, 33750這種技術(shù)在本領(lǐng)域技 術(shù)人員以及主治醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明包括治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者給予一定量 的至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異 構(gòu)體、以及一種或多種其它抗癌治療模式，其中雜環(huán)脲和硫脲衍生物/其它治療模式的量 產(chǎn)生期望的治療效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物和一種或多 種其它治療模式協(xié)同地起作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物 和一種或多種其它治療模式相加地起作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它治療模式是手術(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它治療模式是放射治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它治療模式是生物學(xué)療法，諸如激素治療或抗癌疫苗療 法。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過許多藥理學(xué)試驗(yàn)來證實(shí)。已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的化 合物和它們的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物進(jìn)行了本文中以下所述的示例性藥理學(xué)試驗(yàn)。組合物和給藥本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種雜環(huán)脲和硫脲衍生物或 所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物、以及至少一種藥學(xué)上可接受的 載體。對(duì)于從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物來說，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體 可以是固體或液體。固體形式制備物包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉 末和片劑可以包括約5-約95%的活性成分。適合的固體載體是本領(lǐng)域中已知的，例如，碳 酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖?？梢詫⑵瑒?、粉末、扁囊劑和膠囊用作適合于口服給藥的 固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例以及生產(chǎn)各種組合物的方法可以在A. Gennaro (編 者)，Remington’ s Pharmaceutical Sciences，第 18 片反，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton, Pennsylvania 中 戈至Ij0液體形式制備物包括溶液、懸浮液和乳劑。作為實(shí)例，可以提及用于非腸道注射的 水或水_丙二醇溶液，或?yàn)榭诜芤?、懸浮液和乳劑添加甜味劑和遮光劑。液體形式制備物 還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。適合于吸入的氣霧劑制備物可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)上可 接受的載體(諸如惰性的壓縮氣體，例如氮?dú)?組合。還包括在即將使用之前意圖轉(zhuǎn)化為用于口服或非腸道給藥的液體形式制備物的 固體形式制備物。這種液體形式制備物包括溶液、懸浮液和乳劑。本發(fā)明的化合物還可以是可透皮遞送的。透皮組合物可以為霜?jiǎng)?、洗液、氣霧劑和 /或乳劑的形式，并可以如本領(lǐng)域中對(duì)于這種目的慣用的將其包括在基質(zhì)型或儲(chǔ)庫型透皮 貼片中。本發(fā)明的化合物還可以皮下遞送。優(yōu)選地，將化合物經(jīng)口給藥或靜脈內(nèi)給藥或鞘內(nèi)給藥或以某些適當(dāng)?shù)慕M合方式給藥。優(yōu)選地，藥物制劑為單元?jiǎng)┬?。在這種形式中，制備物被再分成包含適量的活性組 分的適當(dāng)大小的單元?jiǎng)┝?，所述適當(dāng)量例如是用于實(shí)現(xiàn)期望的目的有效量。單元?jiǎng)┝恐苽湮镏械幕钚曰衔锏牧靠梢詮募s0. OOlmg-約500mg變化或加以調(diào) 節(jié)。在一個(gè)實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┝恐苽湮镏械幕钚曰衔锏牧繛榧s0. Olmg-約250mg。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┝恐苽湮镏械幕钚曰衔锏牧繛榧s0. Img-約lOOmg。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，單元?jiǎng)┝恐苽湮镏械幕钚曰衔锏牧繛榧s1. Omg-約lOOmg。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，單元?jiǎng)┝恐苽湮镏械幕钚曰衔锏牧繛榧s1. Omg-約50mg。在又一個(gè)實(shí)施方案中，單元 劑量制備物中的活性化合物的量為約1. Omg-約25mg。所使用的實(shí)際劑量可以取決于患者的需要和所治療的病況的嚴(yán)重程度而變化。對(duì) 于特定情況的適當(dāng)?shù)慕o藥方案的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。為了方便起見，可 以根據(jù)需要將總的日劑量分開并且在一天中作為多個(gè)部分給藥。根據(jù)在場的臨床醫(yī)師的判斷來調(diào)制本發(fā)明的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽 的給藥量和給藥頻率，并考慮到諸如年齡、病況和患者大小以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等 因素。口服給藥的典型的推薦日劑量給藥方案可以為約0. Olmg/天-約2000mg/天的雜環(huán) 脲和硫脲衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-IOOOmg/ 天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-500mg/天。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約IOOmg/天-500mg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-250mg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日 劑量給藥方案為約IOOmg/天-250mg/天。在又一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方 案為約Img/天-IOOmg/天。在又一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約50mg/ 天-lOOmg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-50mg/天。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約25mg/天-50mg/天。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，口服給藥的日劑量給藥方案為約Img/天-25mg/天。所述日劑量可以以單獨(dú)的劑 量給藥，或者可以分為2-4個(gè)分開的劑量。藥包
56
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥包，所述藥包包括有效量的一種或多種雜環(huán)脲和硫 脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥包，所述藥包包括一定量的一種或多種雜環(huán)脲和 硫脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及一定量的至少一種上述 列舉的另外的治療劑，其中所述組合的量對(duì)于治療或預(yù)防患者的病況是有效的。在組合治療方案的各組分在不止一個(gè)組合物中給藥時(shí)，可以將它們提供于包括單 獨(dú)包裝的藥包中，所述單獨(dú)的包裝包含一個(gè)或多個(gè)容器，其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接 受的載體中的一種或多種雜環(huán)脲和硫脲衍生物，第二個(gè)單獨(dú)的容器包括在藥學(xué)上可接受的 載體中的另外的治療劑，每個(gè)組合物的活性組分的量使得所述組合是治療有效的。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥包，所述藥包包括一定量的至少一種雜環(huán)脲和硫 脲衍生物或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，以及一定量的至少一 種抗癌療法和/或上述列舉的另外的抗癌劑，其中所述兩種或更多種成分的量產(chǎn)生期望的 治療效果。本發(fā)明的范圍不限于實(shí)施例中公開的特定的實(shí)施方案，其意在舉例說明本發(fā)明的 一些方面，且任何功能等效的實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了所示出的和本文 中所述的那些之外的本發(fā)明的各種改進(jìn)對(duì)于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且 意在也落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用了許多參考文獻(xiàn)，所述參考文獻(xiàn)的全部公開都被全文并入本文作為參考。
權(quán)利要求
化合物，具有下式或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，其中虛線表示任選的和另外的鍵，且其中M是 C(O)N(R2)2， C(O)OR2， S(O)R2或 S(O)2R2；R1是 H或 烷基；R2的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，烯基，炔基， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 環(huán)烷基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)基或 (亞烷基)m 雜環(huán)烯基，其中任何芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地且獨(dú)立地在環(huán)碳原子或環(huán)氮原子上被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基，鹵代烷基， O 烷基， O 芳基， O 鹵代烷基， S 烷基， N(R9)2， C(O)OR7， CN或 OH；且其中任何芳基或雜芳基取代基基團(tuán)可以被至多5個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同且選自鹵代，OH，烷基，鹵代烷基， C(O)OH， C(O)O 烷基， N(R9)2， O 鹵代烷基和 O 烷基；且其中任何芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地稠合至芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)烯基基團(tuán)；R3的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R6)2， (亞烷基)m NHC(O)R6或 (亞烷基)m N(R6)2，或R3和其連接的環(huán)碳原子合起來形成羰基基團(tuán)；R4是H， 烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R8)2， (亞烷基)m NHC(O) R9或 (亞烷基)m N(R9)2，或R4和R4a連同其各自連接的同一碳原子結(jié)合形成羰基基團(tuán)或螺環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；R4a是H， 烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R8)2， (亞烷基)m NHC(O) R9或 (亞烷基)m N(R9)2；R5的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H， 烷基， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)基， (亞烷基)m N(R9)2， (亞烷基)m OH， (亞烷基)m NHC(O)R9，羥基烷基，鹵代烷基， C(O)R6， C(O)OR9， C(O) (亞烷基)m N(R9)2， (亞烷基)m NHC(O)R7， NHC(O)OR9或 NHS(O)2R7；R6是H，烷基，芳基，雜芳基或 NHOH；R7是H，烷基或鹵代烷基；R8是H， OH，烷基， O 烷基，或鹵代烷基；R9是H，烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基或環(huán)烷基；R10是H， 烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R8)2， (亞烷基)m NHC(O)R9或 (亞烷基)m N(R9)2，或R10和R10a連同其各自連接的同一碳原子結(jié)合形成羰基基團(tuán)或螺環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)；R10a是H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R8)2， (亞烷基)m NHC(O) R9或 (亞烷基)m N(R9)2；R11的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基， (亞烷基)m C(O)N(R8)2， (亞烷基)m NHC(O) R9或 (亞烷基)m N(R9)2，或R11和其連接的環(huán)碳原子合起來形成羰基基團(tuán)；R12的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)基， S(O)2 烷基， S(O)2 芳基， S(O)2 雜芳基，羥基烷基， C(O)R9或 C(O)OR9；Ar是亞芳基或亞雜芳基，其中所述亞芳基或亞雜芳基通過任何兩個(gè)其相鄰的環(huán)碳原子進(jìn)行連接，且其中所述亞芳基或亞雜芳基基團(tuán)可任選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同且獨(dú)立地選自鹵代，烷基，烷氧基，芳基氧基， NH2， NH 烷基， N(烷基)2， SR8， S(O)R8， S(O)2R8， C(O)R8， C(O)OR8， C(O)N(R8)2， NHC(O)R8，鹵代烷基， CN和NO2，使得當(dāng)Ar為四氫亞萘基時(shí)，R3和R4都不是氫；W為 N(R12)2 ， S ， O 或 C(R5)2 ，其中在W為 C(R5)2 時(shí)，兩個(gè)R5基團(tuán)和它們所連接的同一碳原子可以合起來形成螺環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中這種螺環(huán)基團(tuán)可以任選地被至多4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同的或不同的且選自鹵代，烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，羥基烷基， OR6， (亞烷基)m N(R6)2， C(O)OR6， NHC(O)R6， C(O)N(R6)2， S(O)2R7， CN， OH， NO2， (亞烷基)m 芳基， (亞烷基)m 環(huán)烷基， (亞烷基)m 雜芳基， (亞烷基)m 雜環(huán)烷基和 (亞烷基)m 雜環(huán)烯基；Y為H，鹵代，烷基或 CN；在所述任選的和另外的鍵不存在時(shí)，Z為 C(R8) 或 N ；在所述任選的和另外的鍵存在時(shí)，Z為 C ；m的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為0或1；n為0 2的整數(shù)；和p為0或1。FPA00001171897400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中M是-C(O)N(R2)215
4.權(quán)利要求3的化合物，其中M是-C(O)NH-芳基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中M是-C(0) NH-苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述苯基基團(tuán)任選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自 獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷基，-0-芳基，-S"烷基或-CN。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中η和ρ各自為1。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3，R4，R4a,R10, R1Qa，R11各自為-H，且Z是-N-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中W是ΝΗ。
10.權(quán)利要求1 的化合物，其中 W 是-CH(NH2) -，-C (R4) (NH2)-或-CH(OH)-。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Z是-N-，Y是H和R1是H。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Z是-N-，Y是H和R1是H。
15.權(quán)利要求1的化合物，具有下式 (IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，其中X是-CH-或-N-。
16.權(quán)利要求18的化合物，其中R2是苯基，其任選地被至多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各 自獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，-0-烷基，-0-芳基，-S-烷基或-CN。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中X是-N-。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中X是-CH-。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中X是-N-。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中X是-CH-。
21.化合物，具有結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體。
22.權(quán)利要求1的化合物，其為經(jīng)過純化的形式。
23.藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 溶劑合物，酯，前體藥物或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
24.權(quán)利要求23的組合物，另外包括至少一種另外的抗癌劑，其中所述另外的抗癌劑 不同于權(quán)利要求1的化合物。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述至少一種另外的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順 鉬、多柔比星、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯達(dá)、拓?fù)涮婵怠⒆仙即?、多西?賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、 L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特羅凱、EGFR的抗體、格列衛(wèi)、因創(chuàng)、ara_C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙 烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌 呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線 菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、 L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄 酮、睪內(nèi)酪、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨 魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基 脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、 雷洛沙芬、度洛沙芬、六甲氰胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅 達(dá)、長春瑞濱、嚇吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟 維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥西單抗、C225、多西、昂塔刻、帝波特、麥洛塔格、坎帕 斯、塞來考昔、舒坦、阿法達(dá)貝泊汀、優(yōu)保津、新司他、凱文斯、SU11248、和ΡΤΚ787。
26.治療患者的與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效 量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為CDK1。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為CDK2。
29.治療患者的與關(guān)卡激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少一種權(quán) 利要求1的化合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述關(guān)卡激酶為Chkl。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述關(guān)卡激酶為Chk2。
32.治療患者的與極光激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少一種權(quán) 利要求1的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述極光激酶為極光-A。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述極光激酶為極光-B。
35.權(quán)利要求32的方法，其中所述極光激酶為極光-C。
36.治療患者的與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少一種 權(quán)利要求1的化合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述酪氨酸激酶選自VEGF-R2，EGFR，HER2，SRC,JAK和TEK。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述酪氨酸激酶為VEGF-R2。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述酪氨酸激酶為EGFR。
40.抑制治療患者的與Pim-I激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少 一種權(quán)利要求1的化合物。
41.治療患者的與c-Met激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少一種 權(quán)利要求1的化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述c-Met激酶為c_Met。
43.治療患者的與MEK激酶有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少一種權(quán) 利要求1的化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述mek激酶為MEK-I。
45.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者給予有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
46.權(quán)利要求45的方法，另外包括對(duì)患者給予有效量的至少一種另外的抗癌劑，其中 所述另外的抗癌劑不同于權(quán)利要求1的化合物。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述癌癥為膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、腦癌或 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它癌癥、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭和頸癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、 胰腺癌、胃癌、頸部癌癥、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨髓瘤、精原細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤、骨 肉瘤、色素性干皮癥、角化棘細(xì)胞瘤、甲狀腺毛囊癌或卡波西肉瘤。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述至少一種另外的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順 鉬、阿洛鉬、多柔比星、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、伊立替康、坎斯達(dá)、拓?fù)涮婵?、紫杉醇?多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、 Rl 15777、L778123、BMS 214662、易瑞沙、特羅凱、EGFR的抗體、格列衛(wèi)、因創(chuàng)-A、干擾素、白 細(xì)胞介素、ara-C、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴 烷、曲他胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿 糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地 辛、長春瑞濱、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧柯福霉 素、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲 睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酪、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、氫化潑尼松、曲安西龍、氯 烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈 舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安吖啶、丙卡巴胼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、 來曲唑、吉西他濱、卡培他濱、雷洛沙芬、度洛沙芬、六甲氰胺、阿瓦斯汀、赫賽汀、百克沙、萬 珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達(dá)、P卜吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥 珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、利妥西單抗、C225、多西、昂塔刻、帝波特、麥洛塔格、 坎帕斯、舒坦、阿法達(dá)貝泊汀、新司他、凱文斯、SU11248、和ΡΤΚ787。
49.權(quán)利要求45的方法，另外包括對(duì)患者給予放射治療。全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的雜環(huán)脲和硫脲衍生物、包括所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物的組合物、以及使用所述雜環(huán)脲和硫脲衍生物來治療或預(yù)防增生性病癥、抗增生性病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管疾病、脫發(fā)、神經(jīng)元的疾病、缺血性的損傷、病毒感染、真菌感染、或與蛋白激酶活性有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101910163SQ200880123466
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者A·M·西迪昆, D·F·小考布爾, P·K·塔迪康達(dá), T·J·古奇 申請(qǐng)人:先靈公司