專利名稱：醫(yī)用級氰基丙烯酸酯的單瓶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及儲存穩(wěn)定的可用于使血管動脈瘤栓塞或者使身體空間或體腔封閉的 氰基丙烯酸酯，其中利用了具有含有4個以上烷基碳原子的烷基鏈的氰基丙烯酸烷基酯。 本發(fā)明還涉及可用于體內(nèi)的氰基丙烯酸酯的單瓶制劑，以及制備適用于這種單瓶制劑的氰 基丙烯酸酯單體的方法。相關(guān)領(lǐng)域的描述腦動脈瘤是腦中血管壁的氣球樣腫脹。腦血管壁的衰弱經(jīng)常引起破裂、出血和死 亡。腦動脈瘤在65歲以上的人中更為常見，并且可以出現(xiàn)在高達5%的人口中。吸煙和高 血壓似乎顯著地提高人患腦動脈瘤的可能性。據(jù)估計，美國每年約有30，000人被診斷為患 有腦動脈瘤。但是，據(jù)估計美國有450萬人患有無癥狀的、未被診斷出的腦動脈瘤。預(yù)計這 部分人群將隨著人口的老齡化而增加。能夠通過直接的(顱部)手術(shù)或血管內(nèi)方法治療動脈瘤。直接手術(shù)是在全身麻醉 下，通過打開顱骨并確定動脈瘤的頸部來進行的。其為正常血管與衰弱的膨脹動脈瘤的接 合處。如果可能的話，將夾子跨越該區(qū)域而放置。這個手術(shù)涉及漫長的、需要住院數(shù)天的顱 部手術(shù)。血管內(nèi)的手術(shù)也是在全身麻醉下，通過使小管或?qū)Ч茉赬射線的引導(dǎo)下由腿動脈 中的血管導(dǎo)航進入動脈瘤中來進行的。使用微小的鉬圈填充動脈瘤。根據(jù)個體患者和動脈 瘤解剖來選擇患者。血管內(nèi)圈放置手術(shù)需要高達3-5個小時的時間并且需要放置6-12個 的多個圈。隨著本發(fā)明公開的組合物和方法的出現(xiàn)，使用氰基丙烯酸酯組合物的栓塞術(shù)代表 著代替放置鈦圈的實用方法，其所需的手術(shù)時間更少并且產(chǎn)生更好的效果。全文并入本文的美國專利No. 6，037，366公開了氰基丙烯酸酯組合物，其中包括 使兩種獨立組分混合后立即給藥。組份I由含有純磷酸(250ppm)、對苯二酚(IOOppm)和4-甲氧基苯酚(1200ppm) 的氰基丙烯酸酯液態(tài)單體組成。該組份在兩年之內(nèi)穩(wěn)定不變。雖然其長期儲存是穩(wěn)定的， 但是儲存組份I的容器也需要清理和準備才能實現(xiàn)這種穩(wěn)定。組份I中使用的液體單體優(yōu) 選氰基丙烯酸2-己酯。組份II由純金粉、少量同一氰基丙烯酸酯的部分聚合物和增塑劑組成。優(yōu)選的增 塑劑是肉豆蔻酸乙酯，但是任何液態(tài)的長鏈脂肪酸酯都可以在該制劑中起作用。該專利公 開了氰基丙烯酸酯的部分聚合物不穩(wěn)定，甚至在固態(tài)時其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)都會改變。此外，該專 利公開了這樣的改變是指數(shù)改變并且該聚合物必須在發(fā)生變質(zhì)之前的有限時間內(nèi)使用。
6
全文并入本文的美國專利No. 6，476，069公開了作為單體組份和第二組份制備和 保存的氰基丙烯酸酯組合物。這兩種組份在使用時混合。該單體組份能夠是氰基丙烯酸烷基酯和至少一種阻聚劑。所公開的單體組份的 實例由氰基丙烯酸酯單體和至少一種阻聚劑組成。在一個實例中單體組份由氰基丙烯酸 2-己酯、對苯二酚、4-甲氧基苯酚和磷酸組成。第二組份能夠是這樣的組合物其包括與氰基丙烯酸烷基酯聚合物材料和諸如肉 豆蔻酸乙酯的酯化的脂肪酸一起混合的造影材料，例如金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇等。該單 體組份和第二組份獨立包裝并且在混合后立即作為栓塞劑使用。全文并入本文的美國專利No. 6，476，070公開了被稱為NeuracrylM的發(fā)明，其中 Neuracryl Ml對應(yīng)于單體組份，而Neuracryl M2對應(yīng)于由金包被的丙烯酸2-己酯組成 的第二組份。Neuracryl M是由裝有1.25ml Neuracryl Ml的玻璃安瓿和裝有Neuracryl M2 (氰基丙烯酸2-己酯、酯化的脂肪酸和金顆粒的混合物)的橡膠塞玻璃小瓶組成的兩部 分的栓塞劑。使用前，將Neuracryl Ml瓶的內(nèi)容物注射到含有Neuracryl M2的小瓶中，然 后兩部分一起徹底振蕩直至混合。金顆粒和酯化的脂肪酸用來阻聚和提供顯影。為了避免 組份的分離或污染，這兩部分混合后立即使用。全文并入本文的美國專利No. RE39, 150公開了組合物，其為包括使兩個獨立容器 的物質(zhì)混合后立即給藥的氰基丙烯酸酯。該組合物可以包括7種成分，其在混合和使用前 分成兩個部分。上述專利公開的栓塞劑需要兩個小瓶的制劑。這兩個小瓶的內(nèi)容物組合形成栓塞 劑后立即應(yīng)用于臨床。由該兩瓶制劑形成的栓塞劑必須立即使用。此外，有人提出將溶解 在溶劑中的完全聚合材料(包括氰基丙烯酸酯)的組合物用于栓塞治療。這些溶液依靠注 射后溶劑(例如DMS0)的分散而將聚合物沉淀在使用位點。在使用時的混合通常需要大約 30分鐘?；颊呓邮芰讼喈敶髣┝康娜軇?和伴隨的風險)并且沉淀過程不能充分可控，沉 淀產(chǎn)物也不令人滿意。我們已經(jīng)開發(fā)出涉及用于血管栓塞和其它相關(guān)用途的涉及可聚合氰基丙烯酸酯 試劑的組合物和方法，在至少某些實施方案中具有一種或多種以下期望的性質(zhì)適度的內(nèi) 聚性、堅固的橡膠鑄件、顯影、主體的良好耐受性和/或能夠在儲存穩(wěn)定的單瓶制劑中生產(chǎn) 和包裝。發(fā)明_既述本發(fā)明公開的一個實施方案包括適用于應(yīng)用于人體或人體內(nèi)的醫(yī)用級組合物，包 括(a)可聚合的氰基丙烯酸烷基酯單體或低聚物；(b)至少一種阻聚劑；(c)造影劑；和(d) 增塑劑的混合物，其中該組合物被密封于單一容器中，在室溫下穩(wěn)定一個月以上并且適合 在體內(nèi)聚合。本發(fā)明公開的一個實施方案包括制備式(I)的氰基丙烯酸酯單體的方法 其中R是4至10個碳原子的烷基，所述方法包括(a)在催化劑的存在下使甲醛與式(I-A)化合物反應(yīng)， 以提供氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，其中R如上述式I所定義；(b)向氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物中加入選自4-甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合的第一阻聚劑；(c)在含有選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合的 第二阻聚劑的容器中裂化氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，以提供裂化的氰基丙烯酸烷基 (d)在含有選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合的 第三阻聚劑的容器中蒸餾(c)中的裂化的氰基丙烯酸烷基酯，以提供氰基丙烯酸烷基酯單 體餾分；以及 (e)從氰基丙烯酸烷基酯單體餾分中除去第三阻聚劑。本發(fā)明公開的一個實施方案包括在單一容器中制備醫(yī)用級氰基丙烯酸烷基酯組 合物的方法，所述方法包括(a)光化學處理氰基丙烯酸烷基酯單體，以提供粘度約5至約 1000厘泊的氰基丙烯酸烷基酯低聚物；以及(b)將氰基丙烯酸烷基酯低聚物與包含增塑劑 和阻聚劑的增塑劑溶液組合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物。本發(fā)明公開的一個實施方案包括提供單一容器的氰基丙烯酸烷基酯制劑的方法， 所述方法包括(a)提供通過輻射式(I)的單體使單體部分聚合而形成的氰基丙烯酸烷基酯低聚
物； 其中R是4至10個碳原子的烷基，其中式⑴的氰基丙烯酸烷基酯單體具有約3厘泊至約5厘泊的粘度；和氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有約10厘泊至約1000厘泊的粘度；(b)將氰基丙烯酸烷基酯低聚物與增塑劑和阻聚劑組合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物；以及(c)將得到的氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物置于單一容器中，這樣得到 的單一容器氰基丙烯酸烷基酯制劑在室溫下穩(wěn)定一個月以上并且適合在體內(nèi)聚合。本發(fā)明公開的一個實施方案包括組合物，所述組合物包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)至少一種阻聚劑；(C)造影劑；以及(d)增塑劑其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物已由氰基丙烯酸烷基酯單體制備；其中所述組合物在單一容器中并穩(wěn)定一個月以上，并且當所述組合物接觸陰離子環(huán)境時它聚合形成聚合結(jié)構(gòu)。本發(fā)明公開的一個實施方案包括組合物，所述組合物包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中組合物以重量計的30%至50%是所述的氰基 丙烯酸烷基酯低聚物，其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有約15厘泊至約500厘泊的粘度(b)增塑劑混合物，其中所述組合物以重量計的10%至30%是所述增塑劑混合物(c)造影劑，其中組合物以重量計的30%至50%是所述造影劑其中所述組合物在單一容器中并且穩(wěn)定一個月以上。本發(fā)明公開的一個實施方案包括制備栓塞劑的方法，所述方法包括(a)將氰基丙烯酸烷基酯和增塑劑溶液混合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增 塑劑溶液(b)在單一容器中，將該氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑溶液和造影劑混合，以提 供預(yù)消毒混合物(c)將預(yù)消毒混合物在惰性氣氛下存放(d)將包含預(yù)消毒混合物的單一容器加熱至足以將預(yù)消毒混合物消毒的溫度其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有約15厘泊至約500厘泊的粘度；并且該栓塞劑穩(wěn)定一個月以上。 本發(fā)明公開的一個實施方案包括用于重塑身體空間的制劑，所述制劑包含高至約50%重量百分比的量的氰基丙烯酸烷基酯；高至約30%重量百分比的量的增塑劑混合物，其中增塑劑混合物由?；鶛幟仕崛?烷基酯、4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫和其混合物組成；以及高至50%重量百分比的量的造影劑，其中造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇； 并且室溫下，該制劑儲存在單瓶中化學和物理穩(wěn)定至少30天。本發(fā)明公開的一個實施方案包括使體腔栓塞的試劑盒，所述試劑盒包括在單一容 器中的用于重塑身體空間的制劑和配置為用于將栓塞治療產(chǎn)品引入體腔的導(dǎo)管或注射器， 其中該試劑盒包括書面說明或信息。優(yōu)選實施方案的詳細描述雖然過去已經(jīng)提出過將氰基丙烯酸烷基酯用于動脈瘤的栓塞和填充身體中的其 它空間，但是這些早期的研究努力并沒有導(dǎo)致這類產(chǎn)品和方法在一般臨床治療上的可利用性。這部分地是由于制劑的缺陷，包括需要在使用前現(xiàn)場將兩個組分混合，或者需要注射大 量溶劑溶解的氰基丙烯酸酯聚合物。與現(xiàn)有技術(shù)中的預(yù)期和一般認識相反，我們發(fā)現(xiàn)了醫(yī) 學上有用的可聚合氰基丙烯酸烷基酯制劑能夠被制備并在單瓶中儲存超過1個月。本發(fā)明 的某些實施方案提供了包含至少一種氰基丙烯酸烷基酯單體的低聚物、至少一種阻聚劑、 造影劑和增塑劑的單瓶制劑的組合物。在某些實施方案中，低聚物組分能夠是一種或多種氰基丙烯酸烷基酯低聚物和至 少一種阻聚劑。在優(yōu)選的實施方案中，低聚物組分能夠是氰基丙烯酸正己酯。在優(yōu)選的實 施方案中，組合物能夠包括多種(例如三種)阻聚劑，例如，阻聚劑能夠是對苯二酚、4-甲氧 基苯酚和磷酸。在典型的實施方案中，阻聚劑能夠是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧 基苯酚和二氧化硫(SO2)。某些實施方案能夠包含將氰基丙烯酸烷基酯單體純化到其晶體形式的方法。在某 些實施方案中，純化氰基丙烯酸烷基酯的方法能夠提供約95%或更高純度的氰基丙烯酸烷 基酯單體。在優(yōu)選的實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯具有約97%或更高的純度。在更優(yōu)選 的實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯具有約98 %或更高的純度。在特別優(yōu)選的實施方案中，氰 基丙烯酸烷基酯純度至少為99%。某些實施方案包含基本上純的氰基丙烯酸烷基酯單體或低聚物。例如，氰基丙烯 酸烷基酯單體能夠是被純化到約95%或更高純度的氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、 氰基丙烯酸異丁酯、氰基丙烯酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯。在優(yōu)選 的實施方案中，能夠?qū)⑶杌┧峒柞?、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯、氰基丙?酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯純化到97%或更高的純度。在更優(yōu)選 的實施方案中，能夠?qū)⑶杌┧峒柞?、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯、氰基丙?酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯純化到98%或更高的純度。在最優(yōu)選 的實施方案中，能夠?qū)⑶杌┧峒柞?、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯、氰基丙?酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯純化到99%或更高的純度。在某些方 面，能夠?qū)⑶杌┧嵬榛误w以其晶體形式分離。由氰基丙烯酸烷基酯單體制得的制劑的穩(wěn)定性能夠與所用單體的純度有關(guān)。這些 性質(zhì)能夠包括但不限于聚合速率和單體儲存期間的穩(wěn)定性?；旧霞兊那杌┧嵬榛?的一個優(yōu)點能夠是并入基本上純的氰基丙烯酸烷基酯的組合物能夠需要更少量的添加劑， 例如阻聚劑、穩(wěn)定劑等，從而獲得期望的結(jié)果，否則將需要更大量的相同添加劑。該優(yōu)點的 一個益處是可以使用更少的原料從而節(jié)約成本。另一個益處能夠是該組合物會含有更少量 的添加劑。這能夠是任何在銷售前須經(jīng)美國食品和藥品管理局或類似管理機構(gòu)批準的組合 物的理想結(jié)果。極為重要的是該產(chǎn)品形成儲存穩(wěn)定制劑的能力。據(jù)信，由于氰基丙烯酸烷基酯單體的穩(wěn)定性，現(xiàn)有技術(shù)無法提供氰基丙烯酸烷基 酯的單瓶制劑，特別是包括烷基鏈中具有4、5、6或更多個碳原子的氰基丙烯酸烷基酯單體 (或者在目前的某些實施方案中是低聚物)的制劑。因此，本發(fā)明的某些方面提供合適純的 單體以及包括該單體的低聚物或由該單體的低聚物制得的單瓶制劑。某些實施方案包括其中具有部分聚合的氰基丙烯酸酯低聚物的組合物。我們發(fā) 現(xiàn)，使用紫外光使氰基丙烯酸烷基酯部分聚合導(dǎo)致具有延長的儲存期的特別適合于單瓶制 劑的有利的產(chǎn)品外形。
某些實施方案能夠提供聚合速率能夠被預(yù)測的氰基丙烯酸烷基酯，并且未反應(yīng)的 單體(“預(yù)聚物”)的組合物更加穩(wěn)定。為了期望的使用或者為了配制具有理想的聚合性質(zhì) 的單體組合物，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇具有適當聚合性質(zhì)的單體。以前，由于使用常 規(guī)的化學方法難以純化而無法得到基本上純的氰基丙烯酸烷基酯(特別是具有4、5、6或更 多個碳原子的碳鏈的那些)。此外，這些方法中的大多數(shù)涉及導(dǎo)致氰基丙烯酸烷基酯降解或 自發(fā)聚合的條件。迄今為止，這樣基本上純的具有理想鏈長(例如4、5和特別是6個碳的 烷基基團)的氰基丙烯酸烷基酯單體還沒有可以普遍得到。本發(fā)明另一個實施方案能夠提供填充、封閉、部分填充或部分封閉體內(nèi)未填充的 體積或空間的方法。本發(fā)明公開的組合物作為栓塞劑用于填充血管動脈瘤的用途是特別優(yōu) 選的。^JL本文中使用的術(shù)語“氰基丙烯酸烷基酯”是指基于式I的氰基丙烯酸酯單體的粘 性化合物或化合物的混合物 其中R選自1至16個碳原子的烷基。這個定義中也涵蓋這些氰基丙烯酸酯的部 分聚合物(即低聚物)。優(yōu)選的R烷基基團為4至8個碳原子，包括例如甲基、乙基、正丁 基、異丁基、戊基、正己基、2-己基、正庚基、2-庚基、正辛基和2-辛基。更優(yōu)選地，R是正己 基、2-己基、異丁基、2-庚基和2-辛基，最優(yōu)選地，R是正己基。本文中使用的術(shù)語“部分聚合物”或“低聚物”表示只由幾個單體單元組成的聚合 物，例如二聚物、三聚物、四聚物等或它們的混合物。部分聚合物中單體的平均數(shù)一般能夠 達到約10，或者，如果允許繼續(xù)聚合，單體單元數(shù)能夠有利地在10和100之間?！安糠志酆?物”或“低聚物”能夠進一步聚合以形成聚合物。本文中使用的術(shù)語“聚合物”表示由重復(fù)的結(jié)構(gòu)單元或單體組成的大分子量分子 所組成的物質(zhì)?！熬酆衔铩北欢x為通常在發(fā)生聚合的特定制劑中處于聚合的限度下從而聚 合基本完成。這與“部分聚合物”或“低聚物”相反，“部分聚合物”或“低聚物”能夠通過組 合物的部分聚合而制備，從而實質(zhì)上的進一步聚合是可能的。本文使用的術(shù)語“烷基”是指具有1至16個碳原子的碳鏈，其中碳原子可以是直 鏈的或支鏈的。本文使用的術(shù)語“低級烷基”是指具有1至8個碳原子的碳鏈，其中碳原子可以是 直鏈的或支鏈的。低級烷基基團的例子包括但不限于甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、正 己基、2-己基、正庚基、2-庚基、正辛基和2-辛基。本文使用的術(shù)語“支鏈烷基”是指具有1至16個碳原子的碳鏈，其中碳鏈含有至 少一個二級或三級取代的碳原子。本文使用的術(shù)語“支鏈低級烷基”是指具有1至8個碳原子的碳鏈，其中碳鏈含有至少一個二級或三級取代的碳原子，例如2-己基、異丁基、2-庚基和2-辛基。本文使用的術(shù)語“生物相容性增塑劑”是指在氰基丙烯酸烷基酯中可溶或可分 散的任何材料，其提高在皮膚表面所得到的聚合物涂層的柔性，并通過皮膚刺激缺失測 量為與皮膚相容。合適的增塑劑是本領(lǐng)域公知的并且包括在美國專利Nos. 2，784，127和 4，444，933中公開的那些，二者公開內(nèi)容的全文以引用的方式并入本文中。具體的增塑劑 僅舉例來說，包括鄰苯二甲酸丁基芐基酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、?；鶛幟仕崛榛?、二羥基和多羥基的支鏈脂肪族化合 物的苯甲酸酯、磷酸三對甲苯酚酯等。有利地選擇所用的增塑劑以避免皮膚刺激。用于本 發(fā)明的優(yōu)選的增塑劑是?；鶛幟仕崛榛ィ渲忻總€烷基獨立地含有1至10個碳原子。 例如，?；鶛幟仕嵬榛グǖ幌抻?-乙?；鶛幟仕崛柞ァ?-乙?；鶛幟仕崛阴?、 0-乙?；鶛幟仕崛?、0-乙?；鶛幟仕崛□?、0-乙?；鶛幟仕崛祯ァ?-乙酰 基檸檬酸三正己酯、0-丙酰基檸檬酸三甲酯、0-丙酰基檸檬酸三乙酯、0-丙?；鶛幟仕崛?正丙酯、0-丙?；鶛幟仕崛□ァ?-丙?；鶛幟仕崛祯?、0-丙?；鶛幟仕崛乎?、 0- 丁?；鶛幟仕崛柞?、0- 丁酰基檸檬酸三乙酯、0- 丁?；鶛幟仕崛ァ?- 丁?；鶛?檬酸三正丁酯、0- 丁?；鶛幟仕崛祯ァ?- 丁?；鶛幟仕崛乎サ?。典型的增塑劑是 0-乙?；鶛幟仕崛□?。本文使用的術(shù)語“陰離子環(huán)境”是指具有游離陰離子，例如OH—的環(huán)境。在水或其 它含水介質(zhì)，例如血液中的陰離子能夠催化氰基丙烯酸酯的聚合。本文使用的術(shù)語“粘附”或“粘性的”是指一種材料被吸引到第二種材料表面的性 質(zhì)或趨向。粘附作為兩種材料之間相互作用的結(jié)果而發(fā)生。粘附發(fā)生與否取決于第二種材 料相對于第一種材料的性質(zhì)。本文使用的術(shù)語“內(nèi)聚”或“內(nèi)聚性的”是指材料與其本身粘合在一起的性質(zhì)或趨 向。例如，這種性質(zhì)表現(xiàn)在當材料或組合物被引入靜止的流體或者諸如血液的運動的液體 流時作為單一的團而保持完整。內(nèi)聚完整性的缺乏導(dǎo)致組合物分解為多個較小的亞單元。本文使用的術(shù)語“微粒”是指200目(0. 075mm)或更小、優(yōu)選400目或更小的小顆粒。本文使用的術(shù)語“烷基酯化的脂肪酸”是指脂肪酸衍生化形成具有烷基基團的酯 官能團，例如豆蔻酸乙酯。這些化合物被形成為具有烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基和辛基；以及具有烷基側(cè)鏈的羧酸，該烷基側(cè)鏈長度從1個碳即乙酸至17 個碳原子，例如丙酸、丁酸、異丁酸，戊酸，異戊酸，新戊酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸和硬脂酸。本文使用的術(shù)語“造影劑”是選擇性吸收或偏轉(zhuǎn)輻射使得材料在X射線或諸如MRI 和超聲波的其它類型成像下可見的化合物或組合物。X射線造影劑通常包括碘化油和溴化 油，以及可商購的組合物，例如Pantopaque、Lipiodol和Ethiodol。這些可商購的組合物作 為造影劑起作用，也稀釋了液體單體的量，從而減緩了聚合速率。此外，某些金屬，例如金、 鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇等，具有使其能夠作為造影劑起作用的性質(zhì)。這些造影劑特別是金屬 優(yōu)選具有平滑的、規(guī)則的形態(tài)，優(yōu)選球狀的形態(tài)。這能夠改善最終產(chǎn)品的粘度和流動性。本文使用的術(shù)語“聚合”是指單體單元或部分聚合物單元與其它的單體單元或部 分聚合物單元進行化學反應(yīng)以形成包含該單體單元或部分聚合物單元的更大的聚集體的化學過程。本文使用的術(shù)語“完全聚合”是指單體單元、部分聚合物單元或低聚物進行化學反 應(yīng)以形成不進行顯著的額外鏈延長聚合的聚合物的化學過程。本文中使用的術(shù)語“聚合物”表示由重復(fù)的結(jié)構(gòu)單元或單體通過共價化學鍵連接 組成的大分子量分子所組成的物質(zhì)。本文使用的術(shù)語“部分聚合物”是指由重復(fù)的結(jié)構(gòu)單元或單體通過共價化學鍵連 接組成的物質(zhì)，該物質(zhì)能夠進行進一步的鏈延長聚合以形成聚合物。本文使用的術(shù)語“空間”是指患者體內(nèi)未填充的體積或空腔。本文使用的術(shù)語“穩(wěn)定性”是指化合物或制劑在制備后使用前抵御降解或聚合的 能力。本文使用的術(shù)語“阻聚劑”是指通過抑制聚合來使氰基丙烯酸烷基酯單體或氰基 丙烯酸烷基酯單瓶制劑穩(wěn)定的試劑。在本發(fā)明的上下文之中，該術(shù)語是指通過至少一種機 理穩(wěn)定并抑制聚合的一種或多種特性(intrinsic)試劑。通過改變一種或多種阻聚劑的 量，能夠控制聚合速率。阻聚劑具有不同的活動方式，例如，對苯二酚主要作用于抑制高能 自由基；4-甲氧基苯酚主要作用于抑制低能自由基；以及，磷酸影響陰離子聚合的速率。在某些實施方案中，能夠由諸如氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸 異丁酯、氰基丙烯酸正己酯和氰基丙烯酸2-己酯的氰基丙烯酸烷基酯單體和/或低聚物單 元與至少一種諸如對苯二酚、4-甲氧基苯酚和磷酸的阻聚劑形成組合物。在優(yōu)選的實施方 案中，當組合物與諸如血液或組織的陰離子環(huán)境接觸時，能夠形成聚合物。本發(fā)明的組合物能夠有利地具有幾種或全部以下性質(zhì)。1)組合物能夠被制備并保持在可聚合組分和造影劑的單瓶組合中經(jīng)過可觀的時 間長度。2)組合物具有可靠地和可預(yù)期地在體內(nèi)由液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)的能力。3)組合物具有足夠低的粘度，以能夠通過注射器、導(dǎo)管、套管、軟管或其它類似的 裝置給藥。4)組合物具有內(nèi)聚性質(zhì)，使得當將該組合物給藥到諸如血液的含水流體環(huán)境中 時，組合物形成單一的聚合結(jié)構(gòu)(包括多相結(jié)構(gòu))。5)組合物聚合過程中的放熱速率足夠低，使得熱量不會對周圍可能對熱敏感的組 織產(chǎn)生不利的影響。6)組合物及其生物降解產(chǎn)物的組織毒性和細胞毒性足夠低，從而它在體內(nèi)存在的 耐受性良好。氰基丙烯酸酯在從單體形式轉(zhuǎn)變?yōu)榈途刍蚓酆闲问綍r能夠產(chǎn)生熱量。如果放熱量 和放熱速率過大，能夠?qū)ψ罱咏鼘?dǎo)管的活體組織有不利影響。在該技術(shù)的某些應(yīng)用中，對聚 合期間放熱量和放熱速率的控制是重要的。單體組分的制備如方案A所述，通過由相應(yīng)的烷基醇和氰基乙酸形成期望的前體酯，從而得到期 望的氰基乙酸烷基酯來制備本發(fā)明的單體組分。該反應(yīng)的起始原料是可商購的，例如得自 Sigma-Aldrich化學公司、VWR、Fisher、Lancaster或Fluka化學公司，或者能夠依照本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員已知的操作來制備。
方案A 式2化合物能夠是任意的烷基醇，其中R具有1至16個碳原子，包括但不限于基于 烷基的醇，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、 十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基和十六烷基，其中上述基團是直鏈的(例如正丙 基、正丁基、正戊基或正己基)或是各種支鏈的，例如仲丁基、異丁基、叔丁基、異丙基、2-丁 基、2-戊基、2-己基、2-庚基、2-辛基等。特別有利的醇是題為“氰基丙烯酸酯粘合劑組合 物”的美國專利No. 3，728，375中公開的那些，其全文并入本文。特別優(yōu)選的醇可以選自甲 醇、正丁醇、異丁醇、正己醇和2-己醇。在某些實施方案中，將約1摩爾當量的式I和式II化合物在約IOOml/摩爾當量 的諸如甲苯的溶劑中組合。能夠向該混合物中加入催化量的(約1.0X10—4摩爾當量)的 對甲苯磺酸。能夠?qū)⒃摶旌衔飻嚢璨⒓訜峄亓?。該制備方法能夠理想地得到純度約為95% 的期望的氰基乙酸烷基酯。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的情況下能夠很容易地修 改實驗條件。諸如溶劑的選擇、反應(yīng)時間、溫度和試劑的選擇等方面完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員 的能力范圍內(nèi)。如果需要，能夠使用多次蒸餾和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的純化技術(shù)和操 作，例如水萃取法、減壓蒸餾、柱色譜法等，對物質(zhì)進行進一步純化。氰基乙酸烷基酯優(yōu)選基 本上不含雜質(zhì)。在一個實施方案中，氰基乙酸酯具有約95%至約100%的純度。氰基丙烯酸烷基酯的制備由氰基乙酸烷基酯開始，通過使其在如方案B所述的Knoevengel型反應(yīng)中反應(yīng)， 能夠合成本發(fā)明期望的氰基丙烯酸烷基酯單體組分。方案B 在某些實施方案中，能夠?qū)⒓s1摩爾當量的由多聚甲醛制備的甲醛(式4)和哌啶 (約0.33ml/摩爾當量)在諸如甲醇的溶劑(約166ml/摩爾當量)中組合。能夠以滴加的 方式向該混合物中加入約1摩爾當量的氰基乙酸烷基酯(式3)。反應(yīng)混合物能夠在攪拌下 回流，以得到氰基丙烯酸烷基酯。能夠通過裂化和蒸餾將氰基丙烯酸烷基酯轉(zhuǎn)化為單體形 式。能夠用約0. 2至0. 7摩爾當量、優(yōu)選約0. 2至0. 6摩爾當量的五氧化二磷進一步處理 反應(yīng)混合物，得到期望的純化的氰基丙烯酸烷基酯。小心進行純化步驟以防止式(5)化合 物聚合是可取的。為此，能夠用痕量的二氧化硫處理該體系，并且能夠用4-甲氧基苯酚處 理接收瓶。在初步的裂化和蒸餾后，能夠使用多次蒸餾或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它 純化技術(shù)，例如減壓蒸餾、旋轉(zhuǎn)帶蒸餾柱等，進一步純化期望的氰基丙烯酸烷基酯。
在一個優(yōu)選的實施方案中，能夠使用以下技術(shù)來制備純化的式I的氰基丙烯酸烷 基酯，其中R是4-10個碳原子的烷基，優(yōu)選5-10或5-8個碳原子的烷基，最優(yōu)選6個碳原
子的烷基 設(shè)計該合成法以產(chǎn)生能夠用于制備用于醫(yī)療用途的可聚合的氰基丙烯酸烷基酯 的單一容器(例如單瓶)制劑的高純度氰基丙烯酸烷基酯。通過將反應(yīng)混合物和產(chǎn)品保持 在適當?shù)姆欠磻?yīng)性氣氛或真空下并通過認真的試驗方法以小心避免產(chǎn)品的污染、聚合和降 解。一個合適的合成方案包括以下某些或全部步驟(a)在反應(yīng)容器中將多聚甲醛顆粒、催化胺和第一溶劑(例如甲醇)組合。例如， 催化胺可以是仲胺，例如哌啶或二乙胺；(b)將反應(yīng)容器中的物質(zhì)加熱并攪拌，以得到高質(zhì)量的甲醛(溫度優(yōu)選在約65°C 至 80°C )；(c)降低施加至容器的熱量(優(yōu)選至約55°C )；(d)向容器中添加式(I-A)的氰基乙酸酯化合物 其中R如上述式I所定義；(e)增加施加至容器的熱量，使甲醛與氰基乙酸酯反應(yīng)以形成氰基丙烯酸烷基酯 (優(yōu)選在約72°C至約78°C )；(f)通過將反應(yīng)容器中含有的液體體積的75%至95%蒸出而從氰基丙烯酸烷基 酯中除去溶劑(例如甲醇)；然后使容器和內(nèi)容物冷卻；(g)除去第一溶劑后，向燒瓶中加入第二溶劑(例如甲苯)，與燒瓶中的內(nèi)容物形 成混合物；(h)蒸餾出燒瓶中含有的溶劑體積的約85%至約100%，包括共沸蒸餾剩余的第 一溶劑和催化胺；然后使反應(yīng)容器和內(nèi)容物冷卻；(i)在含有諸如4-甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚、對苯二酚或它們的 任意組合的阻聚劑的接收瓶中收集作為餾分的式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體；(j)將反應(yīng)容器置于真空下，其中真空優(yōu)選為約5mmHg至約0. ImmHg，更優(yōu)選為約 2mmHg 至約 0. 5mmHg ；(k)通過減壓蒸餾，將反應(yīng)瓶加熱以除去殘留的溶劑，溫度優(yōu)選在約150°C以下；(1)停止加熱反應(yīng)容器，其中使反應(yīng)容器和內(nèi)容物冷卻；
(m)使用諸如氬氣、氮氣、二氧化硫及其組合的非反應(yīng)性氣體破壞真空；(η)將反應(yīng)裝置覆以SO2。(ο)將反應(yīng)容器置于真空下，其中真空優(yōu)選為約5mmHg至約0. ImmHg，更優(yōu)選為約 2mmHg 至約 0. 5mmHg ；(ρ)將反應(yīng)容器加熱到足夠高的溫度，以蒸發(fā)氰基丙烯酸烷基酯，其中溫度優(yōu)選不 超過200°C，并且優(yōu)選在約170°C至約190°C ；(q)在含有諸如4-甲氧基苯酚、2，6- 二叔丁基_4_甲基苯酚、對苯二酚及其任意 組合的阻聚劑的接收瓶中收集作為餾分的式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體；(r)停止加熱；(s)使用諸如氬氣和氮氣及其組合的非反應(yīng)性氣體破壞真空；(t)將反應(yīng)裝置覆以SO2;(u)在收集餾出的氰基丙烯酸烷基酯后，使用諸如Aldrich 311332的阻聚劑去除 劑除去穩(wěn)定劑，以獲得粘度為約3厘泊至約8厘泊、通常約4厘泊的式(I)的氰基丙烯酸烷 基酯單體；以及(ν)通過向氰基丙烯酸烷基酯鼓泡或噴射諸如氬氣、氮氣或其組合的非反應(yīng)性氣 體，以除去SO2。在一個實施方案中，能夠處理氰基丙烯酸烷基酯單體，以形成比氰基丙烯酸烷基 酯單體粘度更大的氰基丙烯酸烷基酯低聚物。例如，能夠處理氰基丙烯酸正己酯，以形成氰 基丙烯酸正己酯低聚物。優(yōu)選的低聚物通過對氰基丙烯酸烷基酯單體進行光化學處理以形 成包括部分聚合的氰基丙烯酸酯并具有比制備它的氰基丙烯酸烷基酯單體更高的粘度的 混合物來得到。例如，用流變儀檢測，氰基丙烯酸烷基酯低聚物的粘度有利地能夠是約10 厘泊至約1000厘泊，并且形成氰基丙烯酸烷基酯低聚物的氰基丙烯酸烷基酯單體的粘度 能夠是約2厘泊至約5厘泊。低聚物通常會具有約10厘泊至約50厘泊的粘度。在典型的實施方案中，處理具有約4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯單體，以形成 具有約15厘泊至約50厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在示例性實施方案中，能夠 處理具有約4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯單體，以形成具有約25厘泊至約30厘泊粘度 的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些實施方案中，能夠?qū)η杌┧嵬榛误w進行光化 學處理以得到氰基丙烯酸烷基酯低聚物。在典型的實施方案中，能夠?qū)⒆贤廨椛溆糜诠饣?學處理。在示例性的實施方案中，紫外輻射能夠提供氰基丙烯酸烷基酯單體的非常可控的 聚合，以形成能夠進一步聚合的氰基丙烯酸烷基酯低聚物。公開號為20050197421的美國 專利公開了一些使用輻射使氰基丙烯酸酯單體聚合的方法，其全文以引用的方式并入本文 中。在典型的實施方案中，能夠使用紫外輻射處理具有約4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯 單體，以形成具有約15厘泊至約50厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在另一個示例 性實施方案中，能夠使用紫外輻射處理具有約4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯單體，以形 成具有約25厘泊至約30厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些實施方案中，紫外 輻射源能夠是汞汽燈。在典型的實施方案中，將Ace Glass Incorporated的光化學反應(yīng)器 中的550瓦汞汽燈用于光化學處理。MM在某些實施方案中，本發(fā)明的氰基丙烯酸烷基酯組分與至少一種阻聚劑組合。例
16如，適于氰基丙烯酸烷基酯的典型的抑制劑能夠是例如對苯二酚、4-甲氧基苯酚、純磷酸、 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫(SO2)、烷基羧酸等。還考慮了阻聚劑的混合物。在 一個典型的實施方案中，能夠獨立地或組合地使用4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基 苯酚和二氧化硫(SO2)中的兩種或更多種。不同的阻聚劑具有不同的物理性質(zhì)并從而改變組合物的最終性質(zhì)。例如，對苯二 酚能夠用作高能自由基的阻聚劑；4-甲氧基苯酚能夠用作低能自由基的阻聚劑并且磷酸 能夠起到抑制陰離子聚合及這樣的聚合的速率的作用。阻聚劑的用量能夠根據(jù)氰基丙烯酸烷基酯的百萬分率進行計量。例如，對于氰基 丙烯酸正己酯，對苯二酚能夠在約百萬分之50至約百萬分之500 (PPM)的范圍內(nèi)，4-甲氧 基苯酚能夠在約50至約500PPM的范圍內(nèi)，2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚能夠在約50至約 500PPM的范圍內(nèi)，SO2能夠在約25至約300PPM的范圍內(nèi)并且磷酸能夠在約125至約375PPM 的范圍內(nèi)。在典型的實施方案中，對苯二酚能夠在約100至約350PPM的范圍內(nèi)，4-甲氧基 苯酚能夠在約100至約350PPM的范圍內(nèi)，2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚能夠在約100至約 350PPM的范圍內(nèi)，SO2能夠在約50至約250PPM的范圍內(nèi)并且磷酸能夠在約185至約300PPM 的范圍內(nèi)。在更典型的實施方案中，4-甲氧基苯酚能夠在約200至約300PPM的范圍內(nèi)，2， 6- 二叔丁基-4-甲基苯酚能夠在約200至約300PPM的范圍內(nèi)并且SO2能夠在約75至約 125PPM的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，組合物能夠包括造影材料，例如金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇 等；氰基丙烯酸烷基酯低聚物，以及增塑劑。合適的造影劑(opacificants或contrast agents)進一步公開在例如公開號為No. 20050287216的美國專利中，其全文以引用的方式 并入本文。在某些實施方案中，增塑劑能夠是鄰苯二甲酸丁基芐基酯、鄰苯二甲酸二丁酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、?；鶛幟仕崛榛?、二羥基 和多羥基支鏈脂肪族化合物的苯甲酸酯、磷酸三對甲苯酚酯、其組合等。在示例性實施方案 中，增塑劑能夠是?；鶛幟仕崛榛ィ總€烷基獨立地具有1至10個碳原子。例如，?；??；鶛幟仕嵬榛ツ軌蚴?-乙?；鶛幟仕崛柞ァ?-乙?；鶛幟仕崛阴?、0-乙酰基檸檬 酸三正丙酯、0-乙酰基檸檬酸三正丁酯、0-乙?；鶛幟仕崛祯?、0-乙?；鶛幟仕崛?己酯、0-丙?；鶛幟仕崛柞?、0-丙酰基檸檬酸三乙酯、0-丙酰基檸檬酸三正丙酯、0-丙 酰基檸檬酸三正丁酯、0-丙酰基檸檬酸三正戊酯、0-丙?；鶛幟仕崛乎?、0- 丁?；鶛?檬酸三甲酯、0- 丁?；鶛幟仕崛阴?、0- 丁酰基檸檬酸三正丙酯、0- 丁?；鶛幟仕崛?酯、0-丁?；鶛幟仕崛祯ァ?-丁?；鶛幟仕崛乎サ取Ｔ诘湫偷膶嵤┓桨钢?，增塑劑 能夠是0-乙?；鶛幟仕崛□?。在某些實施方案中，造影劑是懸浮在氰基丙烯酸烷基酯中的液態(tài)或固態(tài)造影劑的 微?；蚣{米顆粒。在典型的實施方案中，造影劑能夠是固體造影劑，例如金、鉬、鉭、鈦、鎢和 硫酸鋇等。在更典型的實施方案中，固體造影劑能夠是懸浮在氰基丙烯酸烷基酯低聚物中 的金。例如，金能夠懸浮在氰基丙烯酸正己基酯低聚物中。影響造影劑的量的因素能夠包 括透視檢查所必需的造影劑的量。在某些實施方案中，能夠按照如Disinfection，Sterilization, and Preservation (消毒、殺菌禾口保存)，Seymour S Block ed. , Lippincott Williams & Wilkins，2000中公開的方法將密封的儲存容器加熱消毒，其全文并入本文之中。例如，能夠在約120°C至約190°C下將密封的儲存容器加熱消毒。在典型的實施方案中，能夠在180°C 下將密封的儲存容器加熱消毒約3分鐘至約15分鐘。在更典型的實施方案中，能夠在180°C 下將密封儲存容器加熱消毒約4分鐘至約6分鐘?，F(xiàn)有技術(shù)的包括氰基丙烯酸烷基酯聚合物的組合物通常使用溶劑或氰基丙烯酸 烷基酯單體溶解氰基丙烯酸烷基酯聚合物，并且本發(fā)明所考慮的至少某些組合物中不含有 大量的溶劑，特別是當溶劑的定義中排除了氰基丙烯酸烷基酯低聚物、氰基丙烯酸烷基酯 單體、穩(wěn)定劑和造影劑時。在某些實施方案中，組合物包括氰基丙烯酸烷基酯低聚物、阻聚劑和不含溶劑的 造影劑。在一個實施方案中，溶劑的量能夠少于組合物的約10% w/w，典型地溶劑的量能夠 少于組合物的約5% w/w，更典型地溶劑的量能夠少于組合物的約3%、1%或0. 5% w/w。在一個實施方案中，組合物也在很大程度上不含或基本上不含氰基丙烯酸酯單體 (除了當單體部分聚合以產(chǎn)生低聚物時可能偶然殘留的這樣的單體)?；蛘撸瑔误w的量可能 十分有限，使得它不足以溶解作為粘度改性劑使用的氰基丙烯酸酯聚合物。在某些實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯制劑能夠用于填充、封閉、部分填充或部分 封閉在物質(zhì)(mass)中未填充的體積或空間(“空間”)。特別地，組合物用于填充血管動脈 瘤。當其與含水的環(huán)境接觸時，例如當其與血液接觸或當其在體內(nèi)另一個大多數(shù)(most)腔 或空間原位放置(cbploy)時，組合物具有聚合的性質(zhì)。本發(fā)明公開的材料經(jīng)常能夠作為單體組份或單瓶制劑制備和保存直至需要時。它 們具有可靠地和可預(yù)期地從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)的能力，這對于其通過導(dǎo)管、套管、注射器等給 藥是重要的。在某些實施方案中，能夠?qū)⒔M合物給藥到諸如血液的含水流體環(huán)境中，組合物在 其中形成單一聚集結(jié)構(gòu)。換言之，它在體內(nèi)聚合之前、期間和之后具有足夠的內(nèi)聚性，從而 將破碎、分解和分離降至最少或消除。本發(fā)明的聚合時的放熱速率足夠低，從而熱量不會對 周圍可能對熱敏感的組織產(chǎn)生不利的影響。在某些實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯聚合物的組織毒性和細胞毒性足夠低，從 而其在體內(nèi)存在的耐受性良好。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物能夠用于填充、封閉、 部分填充或部分封閉在物質(zhì)(mass)中未填充的體積或空間。^M在某些實施方案中，能夠在包括但不局限于腦動脈瘤的治療、動靜脈畸形、子宮肌 瘤的治療、腹主動脈瘤的治療和血管支架術(shù)導(dǎo)致的內(nèi)漏的多種醫(yī)療操作中利用氰基丙烯酸 烷基酯制劑。在一個實施方案中，例如腦動脈瘤的治療中，在透視觀察下將微導(dǎo)管推進到動脈 瘤的位置。如果需要，在操作中使用封閉氣囊來抑制血管流動。將醫(yī)用級氰基丙烯酸烷基 酯制劑的單瓶制劑通過導(dǎo)管轉(zhuǎn)移到動脈瘤中，直到充滿動脈瘤。小心注意保持植入材料的 整體完整性，使得沒有顆?；蛩槠瑥闹踩胛锓蛛x。由于與血液接觸，氰基丙烯酸酯在放置時 即聚合。為了產(chǎn)生血液層流，聚合的氰基丙烯酸酯在使用氣囊或其它工具放置的期間和之 后成型，為流過動脈瘤位置的血液創(chuàng)造光滑的表面。這大大減少了血栓形成和由此帶來的 中風的風險。如果動脈瘤位于血管的分支，氰基丙烯酸酯能夠成型產(chǎn)生楔形的分流器，楔形 的尖端向血流的反方向延伸，平穩(wěn)地將血流引導(dǎo)并分流進入每個下游血管。
在典型的實施方案中，氰基丙烯酸酯的烷基部分的烷基鏈長大于4個碳原子，更 典型的為5-10個碳原子或5-7個碳原子，以及最典型的為6個碳原子。由于理想的形態(tài)、 粘度以及和制劑中的其它組份組合時的生物相容性的綜合因素，特別優(yōu)選氰基丙烯酸正己 酯。這些包括內(nèi)聚性結(jié)構(gòu)，使得沒有碎片從植入材料的主體上分離；粘度，允許通過微導(dǎo)管 注射同時注射后保持一體；低毒性；良好的體內(nèi)耐受性；以及在手術(shù)時的可成形性，允許為 最佳血流而成形。本文公開的某些實施方案包括適用于應(yīng)用于人體或人體中的醫(yī)用級組合物，包括 以下組分的混合物(a)可聚合的氰基丙烯酸烷基酯單體或低聚物；(b)至少一種阻聚劑；(C)造影劑；以及(d)增塑劑其中所述組合物能夠密封在單一容器中，并且在室溫下能夠穩(wěn)定一個月以上，并 且能夠適合于在體內(nèi)聚合。在某些實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯能夠是低聚物。例如，低聚物能夠是氰基丙 烯酸2-己酯、氰基丙烯酸正己酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸庚酯、氰基丙烯酸辛酯等。 在示例性實施方案中，低聚物能夠是氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠包括增塑劑。例如，增塑劑能夠是鄰苯二甲 酸丁基芐基酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二 辛酯、?；鶛幟仕崛榛ァ⒍u基和多羥基支鏈脂肪族化合物的苯甲酸酯、磷酸三對甲苯 酚酯等。在某些實施方案中，增塑劑能夠是?；鶛幟仕崛榛ィ渲忻總€烷基基團獨立地 具有1至10個碳原子。例如，?；鶛幟仕嵬榛グǖ幌抻?-乙酰基檸檬酸三甲酯、 0-乙?；鶛幟仕崛阴?、0-乙?；鶛幟仕崛ァ?-乙?；鶛幟仕崛□ァ?-乙?；?檸檬酸三正戊酯、0-乙酰基檸檬酸三正己酯、0-丙?；鶛幟仕崛柞ァ?-丙?；鶛幟仕崛?乙酯、0-丙?；鶛幟仕崛ァ?-丙?；鶛幟仕崛□ァ?-丙?；鶛幟仕崛祯?、 0-丙?；鶛幟仕崛乎?、0- 丁?；鶛幟仕崛柞ァ?- 丁?；鶛幟仕崛阴?、0- 丁酰基檸 檬酸三正丙酯、0- 丁酰基檸檬酸三正丁酯、0- 丁?；鶛幟仕崛祯?、0- 丁?；鶛幟仕崛?正己酯等。在典型的實施方案中，增塑劑能夠是0-乙?；鶛幟仕崛□?。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠包括阻聚劑，例如，阻聚劑能夠是4-甲氧 基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、對苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意組合等。在 典型的實施方案中，阻聚劑能夠是2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、二氧化硫及 其任意組合。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠包括造影劑。例如，造影劑能夠是金、鉬、 鉭、鈦、鎢和硫酸鋇及其任意組合等。在典型的實施方案中，造影劑能夠是金。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠包括氰基丙烯酸烷基酯單體和氰基丙烯酸 烷基酯低聚物。在某些實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能夠具有約5厘泊至約1000 厘泊的粘度。在典型的實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能夠具有約10厘泊至約100 厘泊的粘度。在更典型的實施方案中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能夠具有約15厘泊至約35 厘泊的粘度。
在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠基本上不含改變粘度的量的氰基丙烯酸烷 基酯聚合物。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠在基本上不透過紫外光和/或可見光的單 一容器中。這并非要求容器必須徹底不透光；相反地，除完全不透光之外，也可以使用部分 不透光的小瓶(例如棕色玻璃的)。或者，在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠在可透過 可見光或半透過可見光的單一容器中。本文公開的某些實施方案包括制備式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體的方法 其中R是4至10個碳原子的烷基，包括(a)在催化劑的存在下使甲醛與式(I-A)化合物反應(yīng)， 以提供氰基丙烯酸烷基酯部分聚合物，其中R如上述式I所定義；(b)向氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物中加入選自4-甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合的第一阻聚劑；(c)在含有選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合的 第二阻聚劑的容器中裂化氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，以提供裂化的氰基丙烯酸烷基(d)在含有選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合的 第三阻聚劑的容器中蒸餾(c)中的裂化的氰基丙烯酸烷基酯，以提供氰基丙烯酸烷基酯單 體餾分；(f)從氰基丙烯酸烷基酯單體餾分中除去第三阻聚劑。在某些實施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體的純度能夠是95%至100%。 在典型的實施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體的純度能夠是98%至100%。在更 典型的實施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體的純度能夠是99%至100%。本文公開的某些實施方案包括在單一容器中制備醫(yī)用級氰基丙烯酸烷基酯組合 物的方法，包括(a)光化學處理氰基丙烯酸烷基酯單體，以提供能夠具有約5至約1000厘泊粘度 的氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)將氰基丙烯酸烷基酯低聚物與包括增塑劑和阻聚劑的增塑劑溶液混合，以提 供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物中的增塑劑溶液的增塑劑能夠包括鄰苯二甲酸丁基芐基酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、?；鶛幟仕崛?基酯、二羥基和多羥基支鏈脂肪族化合物的苯甲酸酯、磷酸三對甲苯酚酯及其任意組合等。 在某些實施方案中，增塑劑能夠是酰基檸檬酸三烷基酯，其中每個烷基基團獨立地具有1 至10個碳原子。例如，酰基檸檬酸烷基酯可以包括0-乙?；鶛幟仕崛柞?、0-乙?；鶛?檬酸三乙酯、0-乙?；鶛幟仕崛?、0-乙?；鶛幟仕崛□?、0-乙?；鶛幟仕崛?戊酯、0-乙酰基檸檬酸三正己酯、0-丙?；鶛幟仕崛柞?、0-丙酰基檸檬酸三乙酯、0-丙 酰基檸檬酸三正丙酯、0-丙酰基檸檬酸三正丁酯、0-丙?；鶛幟仕崛祯?、0-丙酰基檸 檬酸三正己酯、0- 丁?；鶛幟仕崛柞?、0- 丁?；鶛幟仕崛阴?、0- 丁?；鶛幟仕崛?酯、0- 丁?；鶛幟仕崛□?、0- 丁?；鶛幟仕崛祯?、0- 丁?；鶛幟仕崛乎ゼ捌?任意組合等。在典型的實施方案中，增塑劑能夠是0-乙?；鶛幟仕崛□ァＴ谀承嵤┓桨钢?，醫(yī)用級組合物中的阻聚劑溶液能夠是4-甲氧基苯酚、2，6_ 二 叔丁基-4-甲基苯酚、對苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意組合等。在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠包括將造影劑與氰基丙烯酸烷基酯低聚物 增塑劑混合物組合。在某些實施方案中，造影劑能夠是金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇及其任意 組合等。在典型的實施方案中，造影劑能夠是金。在某些實施方案中，單一容器的醫(yī)用級組合物能夠在不透過見光的單一容器中儲 存。或者，在某些實施方案中，醫(yī)用級組合物能夠儲存在可透過可見光或半透過可見光的單
一容器中。本文公開的某些實施方案包括提供單一容器的氰基丙烯酸烷基酯制劑的方法，包 括(a)提供式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體 其中R是4至10個碳原子的烷基，其能夠用紫外線輻射形成氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體能夠具有約3厘泊至約5厘泊的粘度；并且氰基丙烯酸烷基酯低聚物能夠具有約10厘泊至約1000厘泊的粘度(b)將氰基丙烯酸烷基酯低聚物與增塑劑以及阻聚劑組合，以提供氰基丙烯酸烷 基酯低聚物增塑劑混合物(c)將得到的氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物置于單一容器中，使得所得 的單一容器氰基丙烯酸烷基酯制劑能夠在室溫下穩(wěn)定一個月以上并且能夠適合在體內(nèi)聚
I=I O在某些實施方案中，單一容器的氰基丙烯酸烷基酯制劑的增塑劑能夠是酰基檸檬 酸三烷基酯。在某些實施方案中，單一容器的氰基丙烯酸烷基酯制劑的阻聚劑能夠是4-甲 氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、對苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意組合。
21
在某些實施方案中，單一容器的氰基丙烯酸烷基酯制劑能夠包括造影劑。例如，造 影劑能夠選自金、鉬、鉭、鈦、鎢、碘化合物、硫酸鋇等。在某些實施方案中，單一容器氰基丙烯酸烷基酯制劑的單一容器能夠是不透過見 光的。或者，在某些實施方案中，單一容器氰基丙烯酸烷基酯制劑的單一容器能夠是可透過 可見光或半透過可見光的。本文公開的某些實施方案包括組合物，其包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)至少一種阻聚劑；(C)造影劑；以及(d)增塑劑其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物能夠由氰基丙烯酸烷基酯單體制備；所述的組合物能夠在單一容器中并能夠穩(wěn)定一個月以上，并且當所述組合物與陰離子環(huán)境接觸時它能夠聚合形成聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。在某些實施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一種阻聚劑、造影劑和 增塑劑的組合物中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能夠是氰基丙烯酸正己酯低聚物。在典型的 實施方案中，氰基丙烯酸正己酯低聚物能夠具有5至1000厘泊的粘度。在更典型的實施方 案中，氰基丙烯酸正己酯低聚物能夠具有15至100厘泊的粘度。在最典型的實施方案中， 氰基丙烯酸正己酯低聚物能夠具有20至35厘泊的粘度。 在某些實施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一種阻聚劑、造影劑和 增塑劑的組合物中，阻聚劑能夠是4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫 (SO2)、對苯二酚、磷酸及其任意組合等。在某些實施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一種阻聚劑、造影劑和 增塑劑的組合物中，造影劑能夠選自金、鉬、鉭、鈦、鎢、硫酸鋇等。在典型的實施方案中，造 影劑能夠是金。在某些實施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一種阻聚劑、造影劑和 增塑劑的組合物中，單一容器能夠是不透過可見光的?；蛘撸谀承嵤┓桨钢?，單一容器 能夠是可透過可見光或半透過可見光的。在某些實施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一種阻聚劑、造影劑和 增塑劑的組合物中，單一容器可以包括二氧化硫。在典型的實施方案中，組合物中二氧化硫 的量能夠是5ppm至500ppm。在更典型的實施方案中，組合物中二氧化硫的量能夠是IOppm 至 IOOppm0本文公開的某些實施方案包括制備栓塞劑的方法，包括(a)將氰基丙烯酸烷基酯和增塑劑溶液混合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增 塑劑溶液(b)在單一容器中，將該氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑溶液和造影劑混合，以提 供預(yù)消毒混合物(c)將預(yù)消毒混合物在惰性氣氛下存放(d)將含有預(yù)消毒混合物的單一容器加熱至足以將預(yù)消毒混合物消毒的溫度其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有約15厘泊至約500厘泊的粘度；并且
22栓塞劑能夠穩(wěn)定一個月以上。在某些實施方案中，栓塞劑中的增塑劑溶液能夠選自?；鶛幟仕崛榛?、一種 或多種阻聚劑、及其任意組合。在典型的實施方案中，增塑劑溶液能夠選自0-乙?；鶛幟?酸三丁酯、對甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫及其任意組合。在某些實施方案中，栓塞劑的造影劑能夠是金、鉬、鉭、鈦、鎢、硫酸鋇及其任意組 合。在典型的實施方案中，造影劑能夠是金。在典型的實施方案中，能夠?qū)㈩A(yù)消毒混合物消毒。例如，能夠通過輻射或加熱將預(yù) 消毒混合物消毒。在典型的實施方案中，能夠通過加熱將預(yù)消毒混合物消毒。例如，在示例 性實施方案中，足以將預(yù)消毒混合物消毒的溫度是約150°C至約200°C。在某些實施方案中，含有栓塞劑的單一容器能夠是不透過可見光的?；蛘?，在某些 實施方案中，單一容器能夠是可透過可見光或半透過可見光的。本文公開的某些實施方案包括用于重塑身體空間的制劑，其包括高至約50%重量百分比的量的氰基丙烯酸烷基酯；高至約30%重量百分比的量的增塑劑混合物，其中增塑劑混合物由酰基檸檬酸三 烷基酯、4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫和其混合物組成；以及高至50%重量百分比的量的造影劑，其中造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇； 并且室溫下，該制劑儲存在單瓶中能夠化學和物理穩(wěn)定至少30天。在優(yōu)選的實施方案 中，制劑在室溫下穩(wěn)定至少約45天，優(yōu)選2、3、4、5或6個月，最優(yōu)選一年、18個月或兩年。
在某些實施方案中，用于重塑身體空間的制劑中的氰基丙烯酸烷基酯能夠是氰基 丙烯酸正己酯。在典型的實施方案中，氰基丙烯酸正己酯能夠是氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些實施方案中，用于重塑身體空間的制劑中的?；鶛幟仕崛榛ツ軌蚴?O"乙?；鶛幟仕崛□ァＴ谀承嵤┓桨钢?，用于重塑身體空間的制劑中的造影劑能夠是金。本文公開的一個實施方案包括使體腔栓塞的試劑盒，包括在單一容器中的用于重 塑身體空間的制劑以及配置為用于將栓塞治療產(chǎn)品引入體腔的導(dǎo)管或注射器，其中該試劑 盒包括書面說明或信息。某些實施方案能夠包括制備式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體的方法，其中R能夠 是4至10個碳原子的烷基 在典型的實施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體能夠通過在溶劑中和仲胺 的存在下使甲醛與式(I-A)化合物反應(yīng)而形成氰基丙烯酸烷基酯來制備， 其中R如上述式(I)所定義。例如，仲胺能夠是哌啶、二甲胺等。在某些實施方案 中，能夠隨后通過蒸餾除去溶劑以提供氰基丙烯酸烷基酯殘留物。例如，氰基丙烯酸烷基酯 殘留物能夠是部分聚合物、聚合物等。在某些實施方案中，能夠向氰基丙烯酸烷基酯殘余物中加入溶劑以形成氰基丙烯 酸烷基酯溶劑混合物。通常，該溶劑能夠是與除去第一溶劑后剩余的殘留溶劑生成共沸物 的溶劑。例如，該溶劑能夠是諸如甲苯、苯等的溶劑。在某些實施方案中，能夠除去該溶劑。 例如，能夠通過蒸餾共沸除去溶劑以提供氰基丙烯酸烷基酯粗品，例如氰基丙烯酸烷基酯 部分聚合物粗品、氰基丙烯酸烷基酯聚合物粗品及其組合等。在某些實施方案中，能夠?qū)⒍嗔姿岷妥杈蹌┘尤胫燎杌┧嵬榛ァＴ诘湫偷?實施方案中，阻聚劑能夠是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、SO2及其任意組合 等。此外，在某些實施方案中，能夠在真空下除去任何殘留溶劑。例如，能夠通過減壓蒸餾 除去殘留溶劑。在某些實施方案中，能夠加熱氰基丙烯酸烷基酯粗品以提供氰基丙烯酸烷基酯單 體。例如能夠?qū)⑶杌┧嵬榛ゴ制方饩鄄⒛軌驅(qū)鈶B(tài)的氰基丙烯酸烷基酯單體收集到 含有阻聚劑的容器中。在典型的實施方案中，能夠通過裂化將氰基丙烯酸烷基酯解聚。例 如，能夠在約5mmHg至約0. ImmHg的真空度下將氰基丙烯酸烷基酯粗品加熱到約150°C至 約210°C。能夠通過冷凝將氣態(tài)的氰基丙烯酸烷基酯單體收集到含有阻聚劑的容器中。在 一個實施方案中，真空度不超過200°C并且真空度為約5mmHg至約ImmHg。在某些實施方案 中，能夠用諸如氬氣或氮氣的惰性氣體破壞真空，然后用SO2覆蓋系統(tǒng)。在某些實施方案中，能夠通過蒸餾進一步純化氰基丙烯酸烷基酯單體。例如減壓 蒸餾。在典型的實施方案中，能夠在真空下蒸餾氰基丙烯酸烷基酯單體并將其收集到含有 阻聚劑的容器中。例如，阻聚劑能夠是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、SO2及 其任意組合等。在示例性的實施方案中，真空度能夠是5mmHg至約0. ImmHgo在最典型的實 施方案中，真空度能夠是5mmHg至約ImmHg并且阻聚劑能夠是4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意組合等。此外，在某些實施方案中，能夠用諸如氬氣、氮氣等 的惰性氣體破壞真空。在某些實施方案中，能夠隨后將體系覆以SO2,以提供純的氰基丙烯 酸烷基酯單體阻聚劑混合物。在某些實施方案中，能夠通過阻聚劑去除劑除去阻聚劑并且能夠通過向純的氰基 丙烯酸烷基酯單體溶液中鼓泡通過惰性氣體除去SO2,以提供不含阻聚劑的純的氰基丙烯 酸烷基酯單體。
實施例給出下列實施例使得本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。實施 例不應(yīng)被理解為限定本發(fā)明的范圍，而應(yīng)被理解為說明和代表本發(fā)明。實施例1
穩(wěn)定化的氰基丙烯酸ιΗ己酯的制備步驟(a)初步反應(yīng)將甲醛顆粒(290g，9. 7摩爾)加入到裝有Dean-Stark蒸餾裝置的3000mL三頸反 應(yīng)器中，然后加入650mL甲醇，最后加入4. SmL哌啶。使用頂置式攪拌器攪拌反應(yīng)混合物并 開始加熱。將混合物加熱至65°C至80°C并在此范圍保持45分鐘，在這期間溶液變?yōu)椤叭?狀”。降溫至 55°C并緩慢加入氰基丙烯酸正己酯(1600g，8.8摩爾)。在加入氰基丙烯酸 正己酯期間，溫度保持在68°C至75°C。即將加完的時候反應(yīng)混合物的顏色變?yōu)槲ⅫS色。用 額外的IOOml甲醇將殘留的氰基丙烯酸正己酯通過加料漏斗沖洗到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)加熱回流，在 1小時內(nèi)通過Dean-Stark蒸餾除去約610ml甲醇(在此 期間反應(yīng)溫度從72°C升至78°C)，此時形成氰基丙烯酸正己酯。隨后，通過加料漏斗加入 630ml甲苯。加熱含有氰基丙烯酸正己酯的混合物，通過在84°C至115°C (未校正的溫度) 下發(fā)生的共沸蒸餾除去殘留的甲醇和哌啶。當溫度升至115°C時停止蒸餾。讓體系冷卻至 室溫。步驟(b)裂化工藝重新組裝反應(yīng)儀器，用格氏(Vigreux)蒸餾柱替換Dean-Stark蒸餾裝置。將配有 接收燒瓶的冷凝器連接到蒸餾柱。建立體系，從而必要時可以應(yīng)用真空。向反應(yīng)容器中加 入50mg多磷酸和0. 8g 4-甲氧基苯酚，然后將體系密封。使用液氮將接收燒瓶冷卻，然后攪拌混合物并將體系置于真空下(5mmHg至Imm Hg)。通過通入氬氣來調(diào)節(jié)真空度。將反應(yīng)容器保持在150°C以下并且通過蒸餾收集含有加 入的全部甲苯的液體部分。用氬氣破壞真空并將體系覆以S023秒鐘。用含有4-甲氧基苯 酚(lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器含有IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已預(yù)先稱重的接收 燒瓶替換含有甲苯的接收燒瓶。將裝置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后將反應(yīng)容器加熱 到約170°C至約190°C (不超過200°C)以開始聚合物的裂化，氰基丙烯酸正己酯單體在上 述真空度下于80°C至95°C餾出。收集并舍棄50mL至IOOmL氰基丙烯酸正己酯前餾分，用 氬氣破壞真空并將體系覆以S023秒鐘。用含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器容量，例如 IL容器含有IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已預(yù)先稱重的接收燒瓶替換含有前餾分的接收燒 瓶。將裝置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后將反應(yīng)容器加熱到約170°C至約190°C (不 超過200°C)以開始聚合物的裂化，單體在上述真空度下于80°C至95°C餾出。當無法再收 集到淺黃色氰基丙烯酸正己酯單體時，停止加熱，用氬氣破壞真空然后將體系覆以3023秒 鐘。包括交換接收容器的步驟在內(nèi)，單體的收集速率約為每天1L。注意在前述工藝中，小 心保持覆蓋反應(yīng)混合物以及得到的產(chǎn)品的非反應(yīng)性氣氛，從而避免不需要的聚合和降解反 應(yīng)。這又提高了最終產(chǎn)品的質(zhì)量和純度，使得其在單瓶制劑中穩(wěn)定。步驟(c)蒸餾工藝用2L燒瓶(三頸圓底燒瓶)、磁力攪拌器和格氏蒸餾柱裝配真空蒸餾裝置。將 蒸餾裝置置于氬氣下，然后向蒸餾燒瓶中加入裂化步驟蒸餾得到的淺黃色氰基丙烯酸正己 酯。保持裝置在氬氣下并覆以S023秒鐘，并開始攪拌蒸餾燒瓶中的液體。用液氮冷卻接收 燒瓶，然后將蒸餾裝置置于真空(5mmHg至ImmHg)下。在攪拌下逐漸加熱淺黃色的氰基丙 烯酸正己酯，直至開始蒸餾。以每分鐘一滴的速率收集餾分。收集 50ml的前餾分后，用 氬氣破壞真空，然后覆以S02。棄去前餾分并放置含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器容
25量)的第二個接收燒瓶來接收餾分。收集到幾個餾分，可以舍棄最后的IOOmL餾分。每次 換燒瓶時，用氬氣破壞真空然后將體系覆以S02。收集含有4-甲氧基苯酚和SO2的純氰基 丙烯酸正己酯用于下一步驟。實施例2氰基丙烯酸單體粘度的光化學調(diào)整用美國密蘇里州圣路易的Sigma-Aldrich公司的Aldrich HQ &MEHQ阻聚劑去除 劑(2005-2006年目錄#306320)處理實施例1中的含有4-甲氧基苯酚的純化的氰基丙烯酸 正己酯，以除去對甲氧基苯酚，然后向氰基丙烯酸正己酯單體鼓泡通過氬氣以除去S02。不 含4-甲氧基苯酚和SO2的純化的氰基丙烯酸正己酯的粘度為 4厘泊。然后將純化的氰基丙烯酸正己酯(500g)引入到裝有中壓石英汞汽燈的Ace Glass光化學反應(yīng)器中。輻射氰基丙烯酸正己酯直至液體具有約20至約35厘泊的粘度。 所得到的低聚物材料被稱為組分A。這種粘度調(diào)整使得最終產(chǎn)物具有足夠高的粘度使得注 入的組合物作為一個完整的物質(zhì)保持在其被放置的地方，而且還同樣具有足夠低的粘度使 得其可以通過微導(dǎo)管注入，從而適用于患者的脈管系統(tǒng)。實施例3增塑劑組分的制備如下制備含有4-甲氧基苯酚和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚的0_乙酰基檸檬酸 三正丁酯的儲液。在氬氣下向0-乙酰基檸檬酸三正丁酯(500克，1.24摩爾)中加入4-甲 氧基苯酚(750PPM)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(750PPM)。將混合物攪拌至均相。向含 有4-甲氧基苯酚和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚的0-乙?；鶛幟仕崛□ト芤褐泄呐?通過二氧化硫(S02，600PPM)。得到的物質(zhì)被稱為組分B。實施例4組分C 組分A和組分B的制劑在室溫下將紫外線處理過的氰基丙烯酸正丁酯(組分A，500g)與組分B (250g)組 合并混合至均相。得到的產(chǎn)物的粘度為約20至約35厘泊。組分A和組分B的上述組合得 到組分C。實施例5單瓶制劑的制備向含有細目金(0. 9g)的5mL小瓶中加入組分C(l. 5mL)，然后將小瓶置于氬氣下。 隨后將小瓶密封并加熱消毒。該單瓶制劑在一年內(nèi)穩(wěn)定。實施例6氰基丙烯酸2-己酯的制備該預(yù)期工藝是以前述實施例中教導(dǎo)的用于制備氰基丙烯酸正己酯的工藝為基礎(chǔ) 的。為在5升加熱套中的5升三頸瓶裝配回流冷凝器、Dean-Stark分離器(trap)、加 料漏斗和具有玻璃攪拌槳的機械攪拌器。向燒瓶中加入以下組分多聚甲醛顆粒(136g， 4. 5摩爾)、甲醇(300mL)和吡啶(2. 2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱到65°C至80°C，保持 45分鐘。將加熱冷卻至 55°C，然后通過加料漏斗滴加氰基丙烯酸2-己酯(736g，4. 1摩 爾)。該反應(yīng)放熱，應(yīng)調(diào)節(jié)滴加速率以保持反應(yīng)混合物溫度為68°C至75°C。使用額外的46mL甲醇沖洗加料漏斗。通過Dean-Stark分離器從反應(yīng)燒瓶中收集餾出的甲醇。測定回 收量。在一小時的時間內(nèi)繼續(xù)蒸餾直至回收到原體積80%以上的甲醇。然后，通過加料漏 斗加入甲苯(290mL)。將混合物加熱，以通過共沸蒸餾除去殘留的甲醇和哌啶，蒸餾發(fā)生在 84°C至115°C (未校正的溫度)。當溫度達到115°C時停止蒸餾。在為下一步驟重組反應(yīng)裝 置前，使體系冷卻至室溫。重組反應(yīng)裝置，用格氏蒸餾柱替換Dean-Stark蒸餾裝置，格氏蒸餾柱上連接有冷 凝器和接收燒瓶。這樣建立起體系，使得在必要時能夠應(yīng)用真空。向反應(yīng)容器中加入多磷 酸(23mg)和4-甲氧基苯酚(0. 37g)，然后密封該體系。將接收燒瓶用液氮冷卻，然后將混合物攪拌并將體系置于真空下(5mmHg至 ImmHg)。通過通入氬氣來調(diào)節(jié)真空度。將反應(yīng)容器保持在150°C以下并且收集包含剩余甲 苯的液體餾分。將所應(yīng)用的真空與體系相分離并且用氬氣破壞真空。然后，將體系覆以S023 秒鐘。用氬氣破壞真空，然后將體系在SO2下放置3秒鐘。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器體積，例如IL容器包含IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已預(yù)先稱重的收集 容器替換含有餾分的收集容器。將反應(yīng)裝置至于真空(0. 1-0. 5mmHg)下并將反應(yīng)容器加熱 到約170°C至約190°C (不超過200°C )，以開始裂化聚合物。收集并舍棄50mL至IOOmL氰 基丙烯酸2-己酯前餾分，用氬氣破壞真空并將體系覆以S023秒鐘。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器包含IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已預(yù)先稱重的收集容 器替換含有前餾分的收集燒瓶。將裝置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后將反應(yīng)容器加 熱到約170°C至約190°C (不超過200°C)以開始裂化聚合物，單體餾分在上述真空度下于 80°C至95°C餾出。用另一個含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器體積)的已預(yù)先稱重的 空的收集容器替換含有氰基丙烯酸2-己酯單體的收集容器，并且重復(fù)上述操作直至收集 到大部分氰基丙烯酸2-己酯單體(每次交換燒瓶時覆以二氧化硫)。包括交換接收容器的 步驟在內(nèi)，單體的收集速率為每天1L。實施例7氰基丙烯酸ιΗ戊酯的制備該預(yù)期工藝是以前述實施例中教導(dǎo)的用于制備氰基丙烯酸正己酯的工藝為基礎(chǔ) 的。為10升三頸瓶裝配回流冷凝器、Dean-Stark分離器、加料漏斗和機械攪拌器。向 燒瓶中加入以下組分多聚甲醛顆粒(272g，9摩爾)、甲醇(600mL)和吡啶(4. 4mL)。將反 應(yīng)混合物攪拌并加熱到65°C至80°C，保持45分鐘。除去加熱并使混合物冷卻至 55°C， 然后通過加料漏斗滴加氰基丙烯酸正戊酯(1372g，8.2摩爾)。該反應(yīng)放熱，應(yīng)調(diào)節(jié)滴加 速度以保持反應(yīng)混合物溫度為68°C至75°C。使用額外的92mL甲醇沖洗加料漏斗。通過 Dean-Stark分離器從反應(yīng)燒瓶中蒸餾并收集甲醇。在一個小時時間內(nèi)繼續(xù)蒸餾直至回收到 原體積的80%以上的甲醇。然后，通過加料漏斗加入甲苯(580mL)。將混合物加熱，以通過 共沸蒸餾除去殘留的甲醇和哌啶，蒸餾發(fā)生在84°C至115°C (未校正的溫度)。當溫度達到 115°C時停止蒸餾。在為下一步驟重組反應(yīng)裝置前，使體系冷卻至室溫。重組反應(yīng)裝置，用格氏蒸餾柱替換Dean-Stark蒸餾裝置，格氏蒸餾柱上連接有冷 凝器和接收燒瓶。這樣建立起體系，使得在必要時能夠應(yīng)用真空。向反應(yīng)容器中加入多磷酸(46mg)和4-甲氧基苯酚(0. 74g)，然后密封該體系。將接收燒瓶用液氮冷卻，然后將混合物攪拌并將體系置于真空下(5mmHg至 ImmHg)。通過通入氬氣來調(diào)節(jié)真空度。將反應(yīng)容器保持在150°C以下并且收集包含剩余甲 苯的液體餾分。將所應(yīng)用的真空與體系相分離并且用氬氣破壞真空。然后，將體系覆以S023 秒鐘。用氬氣破壞真空，然后將體系在SO2下放置3秒鐘。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器含有IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已預(yù)先稱重的收集 容器替換含有餾分的收集容器。將反應(yīng)裝置至于真空(0. 1-0. 5mmHg)下并將反應(yīng)容器加熱 到約170°C至約190°C (不超過200°C )，以開始裂化聚合物。收集并舍棄50mL至IOOmL氰 基丙烯酸正戊酯前餾分，用氬氣破壞真空并將體系覆以S023秒鐘。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器包含IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已預(yù)先稱重的收集容 器替換含有前餾分的收集燒瓶。將裝置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后將反應(yīng)容器加 熱到約170°C至約190°C (不超過200°C)以開始裂化聚合物，單體餾分在上述真空度下于 80°C至95°C餾出。用另一個含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器體積)的已預(yù)先稱重的 空的收集容器替換含有氰基丙烯酸正戊酯單體的收集容器，并且重復(fù)上述操作直至收集到 大部分氰基丙烯酸正戊酯單體(每次交換燒瓶時覆以二氧化硫)。包括交換接收容器的步 驟在內(nèi)，單體的收集速率為每天1L。
權(quán)利要求
適用于應(yīng)用于人體或人體內(nèi)的醫(yī)用級組合物，包括以下的混合物(a)可聚合的氰基丙烯酸烷基酯單體或低聚物；(b)至少一種阻聚劑；(c)造影劑；和(d)增塑劑其中所述組合物被密封于單一容器中，在室溫下穩(wěn)定一個月以上，并且適合在體內(nèi)聚合。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯是低聚物并且選自氰基丙烯酸 2-己酯、氰基丙烯酸正己酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸庚酯和氰基丙烯酸辛酯。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯是氰基丙烯酸正己酯的低聚物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述阻聚劑選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基 苯酚、對苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意組合。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述阻聚劑是4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯 酚和二氧化硫。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述增塑劑是0-乙?；鶛幟仕崛□ァ?br> 7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇，及其任意組合。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述造影劑是金。
9.權(quán)利要求1的組合物，其包括氰基丙烯酸烷基酯單體和氰基丙烯酸烷基酯低聚物。
10.權(quán)利要求1的組合物，其具有約15至約35厘泊的粘度。
11.權(quán)利要求1的組合物，其基本上不含改變粘度的量的氰基丙烯酸烷基酯聚合物。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述單一容器基本上不透過紫外光。
13.制備式(I)的氰基丙烯酸烷基酯單體的方法 其中R是4至10個碳原子的烷基，所述方法包括 (a)在催化劑的存在下使甲醛和式(I-A)化合物反應(yīng)， 以提供氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物；(b)向氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物中加入選自4-甲氧基苯酚、2，6_二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意混合物的第一阻聚劑；(c)與選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意混合物的第二阻 聚劑組合，裂化氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，以提供裂化的氰基丙烯酸烷基酯；(d)與選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意混合物的第三阻 聚劑組合，蒸餾(c)中的裂化的氰基丙烯酸烷基酯，以提供氰基丙烯酸烷基酯單體餾分；以 及(e)從氰基丙烯酸烷基酯單體餾分中除去所述第三阻聚劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中式(I)的所述氰基丙烯酸烷基酯單體的純度是98%至 100%。
15.在單一容器中制備醫(yī)用級氰基丙烯酸烷基酯組合物的方法，包括(a)光化學處理氰基丙烯酸烷基酯單體，以提供具有約5至約1000厘泊粘度的氰基丙 烯酸烷基酯低聚物；以及(b)將所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物與增塑劑和阻聚劑組合，以提供氰基丙烯酸烷基 酯低聚物增塑劑混合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述增塑劑是?；鶛幟仕崛榛?；并且所述阻聚劑選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、對苯二酚、磷酸、二氧化 硫(SO2)及其任意組合。
17.權(quán)利要求15的方法，其還包括將造影劑與所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物組合，其中所述造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇，及其任意組合。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中所述單一容器基本上不透過紫外光。
19.提供單一容器氰基丙烯酸烷基酯制劑的方法，包括(a)提供式(I)單體的氰基丙烯酸烷基酯低聚物， 其中R是4至10個碳原子的烷基并且在低聚反應(yīng)前所述單體具有約3厘泊至約5厘 泊的粘度；和所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有約10厘泊至1000厘泊的粘度；(b)將所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物與增塑劑和阻聚劑組合，以提供氰基丙烯酸烷基 酯低聚物增塑劑混合物；以及(c)將得到的氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑劑混合物置于單一容器中，這樣得到的單 一容器氰基丙烯酸烷基酯制劑在室溫下穩(wěn)定一個月以上并且適合在體內(nèi)聚合。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述增塑劑是?；鶛幟仕崛榛?；并且所述阻聚劑選 自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、對苯二酚、磷酸、二氧化硫(S02)，及其任意 組合。
21.權(quán)利要求19的方法，其還包括將所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物與造影劑組合，其中所述造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、 鎢、碘化合物和硫酸鋇。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述單一容器不透過紫外光。
23.組合物，包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)至少一種阻聚劑；(c)造影劑；以及(d)增塑劑；其中所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物由權(quán)利要求13的氰基丙烯酸烷基酯單體制備； 其中所述組合物在單一容器中并穩(wěn)定一個月以上，并且 當所述組合物接觸陰離子環(huán)境時它聚合形成聚合結(jié)構(gòu)。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物是氰基丙烯酸正己酯低 聚物。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述氰基丙烯酸正己酯具有15至500厘泊的粘度。
26.權(quán)利要求23的組合物，其中所述阻聚劑選自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲 基苯酚、二氧化硫(SO2)、對苯二酚、磷酸及其任意組合。
27.權(quán)利要求23的組合物，其中所述造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述造影劑是金。
29.權(quán)利要求23的組合物，其中所述單一容器基本上不透過紫外光。
30.組合物，包括(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中所述組合物以重量計的約30%至約50%是所述的 氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有約15厘泊至約500厘泊 的粘度；(b)增塑劑混合物，其中所述組合物以重量計的10%至30%是所述增塑劑混合物；以及(c)造影劑，其中所述組合物以重量計的30%至50%是所述造影劑， 其中所述組合物在單一容器中并且在室溫下在其中穩(wěn)定儲存至少約一個月。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述增塑劑混合物由2-乙?；鶛幟仕崛□?、4-甲氧 基苯酚和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚組成；其中4-甲氧基苯酚的量是約100至約500ppm，并且 其中2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚的量是約100至約500ppm。
32.權(quán)利要求30的組合物，其還包括二氧化硫。
33.權(quán)利要求30的組合物，其中所述單一容器不透過可見光。
34.制備栓塞劑的方法，包括(a)將氰基丙烯酸烷基酯低聚物與增塑劑溶液和造影劑組合，以形成混合物；(b)在惰性氣氛下將混合物密封在單一容器中；以及(c)將含有所述混合物的容器加熱到足以將所述混合物消毒的溫度；其中所述氰基丙 烯酸烷基酯低聚物具有約15厘泊至約500厘泊的粘度；并且已殺菌的混合物在室溫下穩(wěn)定 儲存至少約1個月。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述增塑劑溶液選自2-乙?；鶛幟仕崛□?、對甲氧基 苯酚、2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫及其任意組合。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸鋇。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中所述造影劑是金。
38.權(quán)利要求34的方法，其中所述足以將所述混合物消毒的溫度是約150°C至約 200 "C。
39.權(quán)利要求34的方法，其中所述單一容器基本上不透過紫外光。
40.用于重塑身體空間的制劑，包含高至約50%重量百分比的量的氰基丙烯酸烷基酯；高至約30%重量百分比的量的增塑劑混合物，其中所述增塑劑混合物由?；鶛幟仕崛?烷基酯、4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫及其混合物組成；以及高至約50%重量百分比的量的造影劑，其中所述造影劑選自金、鉬、鉭、鈦、鎢和硫酸 鋇；其中在室溫下所述制劑儲存在單一密封容器中化學和物理穩(wěn)定至少30天。
41.權(quán)利要求40的制劑，其中所述氰基丙烯酸烷基酯是氰基丙烯酸正己酯；所述酰基 檸檬酸三烷基酯是0-乙?；鶛幟仕崛□ィ徊⑶宜鲈煊皠┦墙?。
42.使體腔栓塞的試劑盒，包括權(quán)利要求40的制劑和配置為將所述制劑引入體腔的導(dǎo) 管或注射器。
全文摘要
氰基丙烯酸烷基酯組合物和制備該組合物的方法，利用高純度單體起始原料形成粘性更高的低聚物，然后與增塑劑和阻聚劑組合提供單一容器的、儲存穩(wěn)定的醫(yī)用氰基丙烯酸酯。
文檔編號A61F2/00GK101917927SQ200880123445
公開日2010年12月15日 申請日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日
發(fā)明者克拉克·H·亞當斯, 查爾斯·W·科伯爾, 皮特爾·弗里德曼 申請人:維勒醫(yī)學有限公司