專利名稱：作為atp-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)劑的1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-n-(苯基)環(huán) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)器("CFTR")的ATP-結(jié)合盒("ABC")轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的調(diào)節(jié) 劑、其組合物和應(yīng)用方法。本發(fā)明還涉及使用這樣的調(diào)節(jié)劑治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
ABC轉(zhuǎn)運蛋白是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運大多數(shù)藥物、潛在的毒性藥物和異生素以及陰離子的膜轉(zhuǎn)運蛋白的蛋白家族。ABC轉(zhuǎn)運蛋白是結(jié)合和利用細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)作為其特殊活性的同源膜蛋白。一些這樣的轉(zhuǎn)運蛋白被發(fā)現(xiàn)作為多藥抗性蛋白(如MDRl-P糖蛋白質(zhì)或多藥抗性蛋白，MRP1)，使惡性癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生抵抗。迄今為止，已經(jīng)鑒定出48種ABC轉(zhuǎn)運蛋白并基于它們的序列特征和功效將它們分成7個家族。ABC轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)體內(nèi)多種重要的生理作用并且提供對于有害環(huán)境的化合物的防御。因此，它們表現(xiàn)為重要的潛在藥物標(biāo)靶，以治療與轉(zhuǎn)運蛋白缺陷相關(guān)的疾病，阻止藥物轉(zhuǎn)運出靶細(xì)胞和干預(yù)其中調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性可為有益的其它疾病。通常與疾病相關(guān)的ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族的一個成員是cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮細(xì)胞的多種細(xì)胞類型中表達(dá)，在那里它調(diào)節(jié)陰離子跨膜流動，以及其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對于維持電解質(zhì)周身轉(zhuǎn)運，包括在呼吸和消化組織的轉(zhuǎn)運是重要的。CFTR由約1480個氨基酸組成，其編碼細(xì)胞膜上形成跨膜區(qū)域的串聯(lián)重復(fù)(tandem repeat)的蛋白質(zhì),每一個含六個跨膜螺旋區(qū)和一個核苷酸結(jié)合域。兩個跨膜域由具有調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運輸?shù)亩嘀亓姿峄稽c的大的、極性的、調(diào)節(jié)性的(R)-域連接。已對編碼CFTR的基因進(jìn)行鑒定和測序(見Gregory, R. J.等(1990) Nature347:382-386 ；Rich,D.P.等(1990)Nature 347:358-362)、(Riordan, J. R.等(1989)Science 245:1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變生產(chǎn)囊性纖維化(〃CF〃)，此為人最常致命的遺傳性疾病。在美國，約每2，500個嬰兒中有一個受到囊性纖維化的侵襲。在全美人口中，多至1000萬人攜帶有缺陷的基因的單拷貝(single copy)而沒有明顯的疾病表現(xiàn)。與此形成對照的是，具有CF相關(guān)基因的雙拷貝的人罹患CF的衰弱和致命表現(xiàn)，包括慢性肺病。
在患有囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變導(dǎo)致減少頂端陰離子分泌，引起離子和液體轉(zhuǎn)運失衡。作為結(jié)果的陰離子轉(zhuǎn)運減少，引起粘液在肺中聚集的增加和隨后伴隨的微生物感染，最終引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者還典型地罹患胃腸疾病和胰腺機能不全，一旦放任不予治療，將導(dǎo)致死亡。另外，多數(shù)罹患囊性纖維化的男性無生育能力，并且罹患囊性纖維化的女性的生育能力降低。與CF相關(guān)基因的雙拷貝的嚴(yán)重影響形成對照的是，具有CF相關(guān)基因的單拷貝的人表現(xiàn)出對于霍亂和由腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗增強——或許解釋為CF基因在人群中具有相當(dāng)高的頻率。CF染色體的CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示，多種疾病發(fā)生突變(Cutting，G.R.等(1990)Nature 346:366-369 ；Dean, Μ.等(1990)Cell61:863:870 ;以及 Kerem, B_S.等(1989)Science 245:1073-1080 ;Kerem, B-S 等(1990)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA87:8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定了引起CF基因的突變的>1000種疾病(http://WWW.genet, sickkids.0n.ca/cftr/)。最普遍的突變是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被稱為Λ F508-CFTR。此突變發(fā)生在約70%的囊性纖維化病例中并且與嚴(yán)重疾病有關(guān)。AF508-CFTR中第508位殘基的缺失阻止新生的蛋白質(zhì)正確地折疊。此導(dǎo)致抑制突變體蛋白出ER和通過質(zhì)膜。作為結(jié)果，存在于膜上的通道數(shù)量比在表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中的觀察到的大大減少。除了減少通行，該突變還導(dǎo)致通道門控缺失。膜中通道數(shù)量的減少和門控的缺失一起導(dǎo)致陰離子轉(zhuǎn)運通過上皮減少，引起離子和液體轉(zhuǎn)運缺陷。(Quinton, P.Μ.(1990)，F(xiàn)ASEBJ.4:2709-2727)。然而，研究顯示，盡管少于野生型 CFTR，膜中AF508-CFTR 數(shù)量的減少是功能性的。(Dalemans 等(1991)，Nature Lond.354:526-528 ;Denning 等，同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了AF508-CFTR，其它引起導(dǎo)致通行、合成和/或通道門控缺失的CFTR突變的疾病，可通過向上或向下調(diào)節(jié)以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重程度。雖然CFTR轉(zhuǎn)運除了陰離子之外的多種分子，清楚的是此作用(陰離子的轉(zhuǎn)運)表示轉(zhuǎn)運離子和水通過上皮 細(xì)胞的重要機制中的一個要素。另外的要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+輔助-轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，負(fù)責(zé)將氯攝取入細(xì)胞內(nèi)。這些要素共同作用通過它們的在細(xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位，實現(xiàn)通過上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運。通過存在于頂端膜的ENaC和CFTR的協(xié)調(diào)的活性以及在細(xì)胞基底面表達(dá)的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，發(fā)生氯吸收。從管腔側(cè)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運氯導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯聚集，此然后可經(jīng)由Cl—通道被動離開細(xì)胞，產(chǎn)生矢量轉(zhuǎn)運。Na+/2C17K+輔助-轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔側(cè)的排列協(xié)調(diào)經(jīng)由在管腔側(cè)的CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運，其流過上皮依賴于由鈉和氯的大量流動產(chǎn)生的微小的透過上皮的滲透梯度。除了囊性纖維化，CFTR活性的調(diào)節(jié)可對不是直接由CFTR突變引起的其它疾病有益，所述疾病為諸如分泌性疾病和其它由CFTR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊疾病。這些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。COPD以進(jìn)行性且不完全可逆的氣流受限為特征。氣流受限是由于粘液過度分泌、肺氣腫和細(xì)支氣管炎。突變體或野生型CFTR的激活劑對在COPD中常見的粘液過度分泌和減弱的粘液纖毛清除功能提供可能的治療。具體是，增加陰離子通過CFTR的分泌可促進(jìn)液體轉(zhuǎn)運進(jìn)入氣道表面液體以使粘液水合并且使纖毛流體粘性最優(yōu)化。此將導(dǎo)致纖毛清除功能增強并且減輕與CCffD相關(guān)的癥狀。干眼病以淚液產(chǎn)生減少以及淚膜脂質(zhì)、蛋白和粘蛋白特性不正常為特征。干眼有許多原因，其中的一些包括年齡、準(zhǔn)分子激光(Lasik)眼科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、藥物治療、化學(xué)/熱燒傷、過敏和疾病，諸如囊性纖維化和Sj6grens's綜合征。經(jīng)由CFTR增加陰離子分泌將促進(jìn)液體從角膜內(nèi)皮細(xì)胞和眼周圍的分泌腺轉(zhuǎn)運以增加角膜水合。此將有助于減輕干眼病相關(guān)癥狀。Sjogrens's綜合征是自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)侵襲全身產(chǎn)生水份的腺體(moisture-producing glands),包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。癥狀包括干眼、口干和陰道干燥以及肺病。該疾病還與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)。相信蛋白轉(zhuǎn)運缺陷引起該疾病，對于該病的可選治療方法有限。CFTR活性調(diào)節(jié)劑可與受該病累及的器官水合并且有助于解除相關(guān)癥狀。 如上所討論的，相信Λ F508-CFTR的第508位殘基的缺失阻止新生蛋白正確的折疊，導(dǎo)致該突變體蛋白質(zhì)不能出ER并轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜。結(jié)果，不足量的成熟蛋白存在于質(zhì)膜和氯在上皮組織內(nèi)的轉(zhuǎn)運顯著減少。事實上，由ER機制所致的該ABC轉(zhuǎn)運蛋白的有缺陷的ER代謝過程的細(xì)胞現(xiàn)象，已經(jīng)顯示為不僅是CF病的基礎(chǔ)，而且是大量其它單獨的和遺傳病的基礎(chǔ)。ER機制可能失靈的兩個途徑是，或者通過降低與ER輸出蛋白的偶連導(dǎo)致降解，或者通過ER聚集這些缺陷/錯誤折疊的蛋白質(zhì)[Aridor Μ,等，Nature Med. , 5(7), pp745-751 (1999) ；Shastry, B. S.,等，Neurochem. International, 43., ppl~7 (2003) ；Rutishauser, J.,等，Swiss Medffklv. 132. PP211-222 (2002) ；Morello, JP 等，TIPS, 21, pp. 466-469 (2000) ；BrossP.,等，Human Mut.，14, PP. 186-198 (1999)]。與第一類ER功能障礙相關(guān)的疾病是囊性纖維化(如以上所討論的，由于錯誤折疊的AFSOS-CFTR)、遺傳性肺氣腫(由于al-抗胰蛋白酶；非Piz變量)、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質(zhì)C缺乏、I型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)代謝過程缺陷(lipid processing deficiencies),諸如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無β脂 蛋白血癥(Abetalipoproteinemia)、溶酶體忙積病，諸如I-細(xì)胞疾病/假胡爾勒氏(pseudo-Hurler)病、粘多醣病(由于溶酶體代謝酶)、Sandhof/Tay-Sachs (源于β _氨基己糖苷酶)、II型克-納綜合征(Crigler-Najjar)(源于UDP-葡糖醒酸基-唾液酸基(glucuronyl-sialyc)-轉(zhuǎn)移酶)、多發(fā)性內(nèi)分泌病/高胰島素血癥、糖尿病(源于胰島素受體)、拉龍侏儒(源于生長激素受體)、髓過氧化物酶缺乏、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退(源于前甲狀旁腺激素)、黑色素瘤(源于酪氨酸酶)。與后一類ER功能障礙相關(guān)的疾病是⑶Gl型糖基化病(glycanosis)、遺傳性肺氣腫(源于α I-抗胰蛋白酶(PiZ變量)、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全(源于I、II、IV型原骨膠原)、遺傳性低纖維蛋白原血癥(源于纖維蛋白原)、ACT缺乏(源于α I-抗糜蛋白酶)、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生理性尿崩癥(neurophyseal DI)(源于血管加壓素(vasopvessin)激素/V2_受體)、腎原性尿崩癥(源于水通道蛋白(Aquaporin) II)、進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮(Charcot-Marie Tooth)綜合征(源于外周髓鞘蛋白22)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經(jīng)退行性疾病，諸如阿爾茨海默病(源于β APP和早老蛋白(presenilins))、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克(Pick’ s)病、幾種多聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，諸如亨廷頓(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(dentatorubal pallidoluysian)和強直性肌營養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病(spongiform encephalopathies),諸如遺傳性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(源于朊病毒蛋白代謝過程缺陷)、法布里病(源于溶酶體α-半乳糖苷酶A)和施特勞斯納(Straussler-Scheinker)綜合征(源于Prp代謝過程缺陷)。除了向上調(diào)節(jié)CFTR活性，通過CFTR調(diào)節(jié)劑減少陰離子分泌可有益于治療分泌性腹瀉，其中作為促分泌素激活氯轉(zhuǎn)運的結(jié)果，上皮細(xì)胞水轉(zhuǎn)運引人注目地增加。此機制包括提升cAMP并刺激CFTR。雖然腹瀉有多種原因，腹瀉病的主要因果關(guān)系，最常見的由過多氯轉(zhuǎn)運產(chǎn)生，包括脫水、酸毒癥、生長減慢和凋亡。在世界許多地區(qū)，急性和慢性腹瀉呈現(xiàn)為主要的疾病。腹瀉是不足5歲的兒童營養(yǎng)不良和致死(5，000, 000人死亡/年)的重要因素。分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸病(IBD)患者的危險病癥。每年從工業(yè)化國家到發(fā)展中國家去的1600萬旅游者發(fā)生腹瀉，腹瀉嚴(yán)重程度和病例數(shù)，依旅游目的國和地區(qū)的不同而異。 家畜和寵物，諸如牛、豬和馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉，也已知為家畜腹瀉病，是這些動物致死的主因。腹瀉可由任何主要的變化，諸如斷奶或身體運動引起，以及應(yīng)答于多種細(xì)菌或病毒感染，并且一般發(fā)生在這些動物生命的最初幾個小時內(nèi)。產(chǎn)生腹灣的最常見的細(xì)菌是具有K99菌毛抗原的腸毒性(enterotoxogenic)E-coli (ETEC)。腹瀉的常見的致病病毒包括輪狀病毒和冠狀病毒。其它感染性因素，包括隱孢子蟲(Cryptosporidium)、藍(lán)伯氏賈第蟲和沙門氏菌屬等。輪狀病毒感染的癥狀包括排泄水樣糞便、脫水和虛弱。與輪狀病毒感染相比,冠狀病毒在新生動物中引起更嚴(yán)重的疾病并且具有更高的死亡率。然而，通常，年幼動物可被多于一種病毒感染，或者同時被病毒和細(xì)菌微生物感染。此極大地加大了該病的嚴(yán)重程度。因此，需要可用于調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞膜上的ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性調(diào)節(jié)劑及其組合物。需要使用這樣的ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性調(diào)節(jié)劑治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。需要在體外哺乳動物細(xì)胞膜中調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法。需要可用于調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞膜上的CFTR活性的CFTR活性調(diào)節(jié)劑。需要使用這樣的CFTR活性調(diào)節(jié)劑治療CFTR-介導(dǎo)的疾病的方法。需要在體外哺乳動物細(xì)胞膜中調(diào)節(jié)CFTR活性的方法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物，作為ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性調(diào)節(jié)劑是有用的。這些化合物具有通式1:
權(quán)利要求
1.一種式⑴化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中連接至苯基環(huán)的3-或4-位的一個R1是被1、2或3個Ra任選取代的芳基或雜芳基， 此處Ra是-ZaR5 ;其中每一 Za獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈CV6脂族鏈，其中Za的至多兩個碳單位任選且獨立地被-CO-、-CS-、-CONRb-、-CONRbNRb-、-CO2_、-OCCK-NRbCO2-' -O-、-NRbCONRb-' -0C0NRb-、-NRbNRb-' -NRbCCK -S' -SO-、-SO2' -NRb' -SO2NRb'-NRbSO2-或-NRbSO2NRb-置換；每一 R5 獨立為 RB、鹵代、-B (OH) 2、_0H、-NH2、-NO2、-CN 或-OCF3 ；以及每一 Rb獨立為氫、任選取代的Cu脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的雜脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R5獨立為任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的雜脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或鹵代。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是:
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是:
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是被1、2或3個-ZeR8任選取代的芳基或雜芳基，其中每一 Ze獨立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈CV6脂族鏈，其中Ze的至多兩個碳單位任選且獨立地被-CO-、-CS-、-CONRc-、-CONRcNRc-、-CO2-、-0C0-、-NRcCO2-, -O-、-NRcCONRc-、-OCONRc-、_NRcNRc-、-NRcCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRc-、-SO2NRc-、-NRcSO2-或-NRcSO2NRc-置換；每一 R8 獨立為Rg、鹵代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3 ；以及每一 Rg獨立為氫、任選取代的C1^脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的雜脂環(huán)族基團(tuán)、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自
8.一種式II化合物:
9.權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A是未取代的環(huán)丙基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式IIc:
11.依據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中T是-CH2-、-CF2-,-C(CH3)2_、
12.權(quán)利要求11的化合物，其中一個Ra是-ZaR5;其中Za選自CONH、CON(C1^6烷基)、NHC0、S02NH、SO2N (Cu 烷基)、NHSO2、CH2NHSO2、CH2N (CH3) SO2、CH2NHC0、CH2N (CH3) C0、C00、S02、SO 或 CO。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Za是SO2和R5是任選取代的直鏈或支鏈Cu脂族或任選取代的3-8元雜環(huán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Za是SO2和R5是甲基、乙基、異丙基、
15.權(quán)利要求12的化合物，其中Za是CO和R5是氨基、任選取代的C^6直鏈或支鏈脂族或任選取代的3-8元雜環(huán)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Za是CO和R5是二- (2-甲氧基乙基)氨基、二 _ (2-輕基乙基)氨基、
17.選自以下的化合物
18.一種藥用組合物，其包含: (i)依據(jù)權(quán)利要求1的化合物；以及 (ii)藥學(xué)上可接受的載體。
19.權(quán)利要求18的藥用組合物，其還任選包含粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎藥、CFTR調(diào)節(jié)劑或營養(yǎng)劑。
20.一種調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白與式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟:
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白是CFTR。
22.一種在患者中治療疾病或減輕疾病的嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白質(zhì)C缺乏、I型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)代謝過程缺陷，諸如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病，諸如I-細(xì)胞疾病/假胡爾勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-薩病、II型克-納綜合征、多發(fā)性內(nèi)分泌病/高胰島素血癥、糖尿病、拉龍侏儒、髓過氧化物酶缺乏、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、CDGl型糖基化病、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺乏、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生理性尿崩癥、腎原性尿崩癥、進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮、佩-梅病、神經(jīng)退行性疾病，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克病、幾種多聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，諸如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓和延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥和強直性肌營養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，諸如遺傳性克-雅病(源于朊病毒蛋白代謝過程缺陷)、法布里病、施特勞斯納綜合征、COPD、干眼病或斯耶格倫氏病，所述方法包括給予所述患者有效量的依據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物的步驟。
23.一種用于在體外或體內(nèi)檢測生物樣品的ABC轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的活性的試劑盒，所述試劑盒包含 (i)包含依據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物的組合物；以及 (ii)使用說明書，用于說明如何 a)使該組合物與生物樣品接觸；以及b) 檢測所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的活性。
全文摘要
本發(fā)明為作為ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)劑的1-(苯并[D][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(苯基)環(huán)丙烷-甲酰胺衍生物。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物是用作包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑的ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號C07D405/12GK103214450SQ201310067369
公開日2013年7月24日 申請日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日
發(fā)明者S.S.H.魯亞, M.T.米勒, B.比爾, J.麥卡特尼, P.D.J.格魯藤惠斯 申請人:弗特克斯藥品有限公司