專利名稱：氟化二氫丁苯那嗪醚成像劑和探針的制作方法
氟化二氫丁苯那嗪醚成像劑和探針
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及與二氫丁苯那嗪有關(guān)的氟化醚化合物以及用于制備這些氟化醚化合 物的中間體。自從 1957 年(Pletscher, A. (1957), Release of 5-hydroxytryptamine by benzoquinolizine derivatives with sedative action(通過(guò)具有鎮(zhèn)靜作用的苯并喹嗪 衍生物釋放5-羥色胺)，Science 126,507)的首次報(bào)道以來(lái)，廣泛研究了丁苯那嗪及結(jié) 構(gòu)上相關(guān)的化合物，多種丁苯那嗪(TBZ)化合物及丁苯那嗪衍生物已顯示有希望用于治療 影響人健康的多種疾病。例如，已確定二氫丁苯那嗪作為用于治療精神分裂癥和其他精神 病的藥物(例如參見(jiàn)WO 2007017654A1)，且丁苯那嗪已顯示有希望作為治療亨廷頓病的 藥物(Neurology (2006)，66 (3)，366-372)。雖然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物學(xué)研究 的大多數(shù)制劑用外消旋物進(jìn)行，在至少一種情況中，分別測(cè)試的各對(duì)映異構(gòu)體表現(xiàn)出的生 物學(xué)活性具有高度差異(參見(jiàn)Ko印pe，R. A.等人(1999) Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding site density using stereoisomers ofEllQdihydrotetrabenazine (使用[11C] 二氫丁苯那嗪的立體異構(gòu)體評(píng)價(jià)外紋狀體囊 泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合部位密度)，J Cereb Blood Flow Metab 19,1376-1384)。更近來(lái)，結(jié)合氟-18原子的9-去甲基(士)_ 二氫丁苯那嗪的衍生物已顯示可用作 PET成像劑，Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 685—694。還參見(jiàn)Nuclear Medicine and Biology 34 (2007)239-246 ；和 Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。本發(fā)明提供了一類新的氟化二氫丁苯那嗪衍生物和氟化二氫丁苯那嗪類似物，且 公開(kāi)了有效的合成方案，該合成方案可用于制備富對(duì)映異構(gòu)體或外消旋形式的此類氟化醚 化合物。本發(fā)明提供的氟化醚化合物可用作PET成像劑、用于PET成像劑研究的探針以及 治療劑。此外，本發(fā)明提供了新型合成中間體組合物，所述組合物可用于制備本二氫丁苯那 嗪衍生物和二氫丁苯那嗪類似物的一種或兩種對(duì)映異構(gòu)體。發(fā)明簡(jiǎn)述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有結(jié)構(gòu)I的氟化醚化合物
權(quán)利要求
具有結(jié)構(gòu)I的氟化醚化合物其中R1為C2 C10氟化脂族基團(tuán)；R2為C1 C10脂族基團(tuán)或C3 C10脂環(huán)族基團(tuán)；R3為氫或C1 C10脂族基團(tuán)；且R4為氫或C1 C10脂族基團(tuán)。FPA00001174760800011.tif
2.權(quán)利要求1的氟化醚化合物，所述化合物富對(duì)映異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1或2的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環(huán)的12-位具 有R構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環(huán)的 3-位具有R構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的氟化醚化合物，其中在環(huán)的2-位的-O-R1基團(tuán)相對(duì)于在環(huán) 的3-位的基團(tuán)R2具有反式構(gòu)型。
6.權(quán)利要求1的氟化醚化合物，所述化合物包含非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
7.富對(duì)映異構(gòu)體的氟化醚化合物，所述化合物包含具有結(jié)構(gòu)II的主組分對(duì)映異構(gòu)體
8.權(quán)利要求7的富對(duì)映異構(gòu)體的氟化醚化合物，所述化合物包含至少80摩爾％的具有 結(jié)構(gòu)II的對(duì)映異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求7的富對(duì)映異構(gòu)體的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的具有 結(jié)構(gòu)II的對(duì)映異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自C2-6氟烷基、Cp6氟烷氧基((V6烷 基)-、C2-6氟鹵烷基和Ch6氟烷基羰基((V6烷基)-;R2選自CV6烷基和C3-8環(huán)烷基；且R3和R4各自獨(dú)立選自Cp6烷基和Cp6烷氧基。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C2-Cltl氟化脂族基團(tuán)；R2為異丁基；且 R3和R4為甲氧基。
12.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)IV
13.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物包含氟-18原子。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物的鹽。
16.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接 受的賦形劑。
17.用作藥物的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物。
18.一種在受試者中檢測(cè)VMAT-2的方法，所述方法包括(i)給予所述受試者權(quán)利要求14的氟-18標(biāo)記的化合物或其鹽； ( )通過(guò)體內(nèi)PET成像檢測(cè)所述氟-18標(biāo)記的化合物的攝取。
19.一種在受試者優(yōu)選人中用于VMAT-2相關(guān)疾病體內(nèi)診斷或成像的方法，所述方法包 括給予權(quán)利要求14的氟-18標(biāo)記的化合物或其鹽并通過(guò)體內(nèi)PET成像技術(shù)檢測(cè)所述化合 物的攝取。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中VMAT-2相關(guān)疾病為糖尿病。
21.用于權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法的權(quán)利要求14的化合物或其鹽。
22.具有結(jié)構(gòu)VI的親氟化合物
23.權(quán)利要求22的親氟化合物，其中R1為C2-C2tl脂族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)或芳族基團(tuán)，所 述基團(tuán)包含至少一個(gè)對(duì)與親核氟離子反應(yīng)敏感的官能團(tuán)。
24.權(quán)利要求22或23的親氟化合物，所述化合物富對(duì)映異構(gòu)體。
25.權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)的親氟化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環(huán)的 12-位具有R構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體。
26.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的親氟化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環(huán)的 3-位具有R構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體。
27.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的親氟化合物，其中在環(huán)的2-位的基團(tuán)-O-R1相對(duì)于在 環(huán)的3-位的基團(tuán)R2具有反式構(gòu)型。
28.權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)的親氟化合物，其中R1包含至少一個(gè)芳族磺酸酯基團(tuán)。
29.權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)的親氟化合物，其中R1包含至少一個(gè)脂族磺酸酯基團(tuán)。
30.富對(duì)映異構(gòu)體的親氟化合物，所述化合物包含具有結(jié)構(gòu)VII的主組分對(duì)映異構(gòu)體
31.權(quán)利要求30的富對(duì)映異構(gòu)體的親氟化合物，所述化合物包含至少80摩爾％的具有 結(jié)構(gòu)VII的對(duì)映異構(gòu)體。
32.權(quán)利要求30的富對(duì)映異構(gòu)體的親氟化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的具有 結(jié)構(gòu)VII的對(duì)映異構(gòu)體。
33.權(quán)利要求30的富對(duì)映異構(gòu)體的親氟化合物，其中R1為C2-C2tl脂族基團(tuán)、脂環(huán)族基 團(tuán)或芳族基團(tuán)，所述基團(tuán)包含至少一個(gè)對(duì)與親核氟離子反應(yīng)敏感的官能團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型的與二氫丁苯那嗪有關(guān)的氟化醚化合物以及用于制備這些氟化醚化合物的中間體。所述氟化醚化合物以外消旋和富對(duì)映異構(gòu)體兩種形式提供并可包含氟-18和氟19中的一種或兩種。所述氟化醚化合物表現(xiàn)出對(duì)涉及尤其人糖尿病的一種生物標(biāo)記VMAT-2具有高度親合性。含氟-18基團(tuán)的氟化醚化合物可用作靶向VMAT-2生物標(biāo)記的PET成像劑。非放射性標(biāo)記的氟化醚化合物可用作發(fā)現(xiàn)PET成像劑的探針。
文檔編號(hào)A61K101/02GK101998956SQ200880123651
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日
發(fā)明者B·F·約翰遜, K·K·D·阿馬拉辛赫, M·J·里謝爾, S·R·迪恩 申請(qǐng)人:通用電氣公司