專利名稱：作為抗癌劑的螺吲哚滿酮衍生物的制作方法
作為抗癌劑的螺吲哚滿酮衍生物p53是在防止癌癥發(fā)展中起關(guān)鍵作用的腫瘤抑制蛋白。它保護(hù)細(xì)胞的完整性并通 過誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯或編程性細(xì)胞死亡預(yù)防細(xì)胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，P53 是可以激活一組涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和編程性細(xì)胞死亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。P53是在細(xì)胞水 平上受MDM2緊密調(diào)節(jié)的有效細(xì)胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環(huán)。MDM2可以結(jié) 合p53并抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)基因的能力。此外，MDM2介導(dǎo)依賴遍在蛋白的p53降 解。p53可以激活MDM2基因表達(dá)，由此增加MDM2蛋白的細(xì)胞水平。這種反饋控制環(huán)確保了 MDM2與p53在正常增殖細(xì)胞中均保持在低水平上。MDM2也是在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作 用的E2F的輔因子。MDM2與p53(E2F)之比在許多癌癥中受到異常調(diào)節(jié)。例如，已經(jīng)證實(shí)pl6INK4/ P19ARF基因座上經(jīng)常發(fā)生分子缺陷影響了 MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制在腫瘤細(xì)胞 中MDM2-p53的相互作用應(yīng)導(dǎo)致p53累積、細(xì)胞周期停滯和/或編程性細(xì)胞死亡。因此，MDM2 拮抗劑作為單一藥劑或與廣譜的其它抗腫瘤療法聯(lián)用可以為癌癥療法提供新手段。已經(jīng)通 過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類) 證實(shí)了這種策略的可行性。MDM2還通過作為p53的保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并激活細(xì)胞周期蛋 白A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細(xì)胞中具有作用。作為MDM2拮抗劑的一系列螺吲哚滿酮已經(jīng)先前公開于J. Am Chem. Soc.，2005， 127，10130中并且還公開于于2007年9月13日公布的US-2007-0213341-A1中。本發(fā)明提供了螺吲哚滿酮衍生物，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無 細(xì)胞和基于細(xì)胞的試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物顯示出抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用。 在基于細(xì)胞的試驗(yàn)中，這些化合物證明了機(jī)制活性(mechanistic activity)。將癌細(xì)胞與 野生型p53 —起溫育導(dǎo)致p53蛋白累積，誘導(dǎo)p53-調(diào)節(jié)的p21基因，和細(xì)胞周期停滯在Gl 和G2期，從而導(dǎo)致了在體外對(duì)野生型p53細(xì)胞的有效的抗增殖活性。相反，在相當(dāng)?shù)幕?物濃度下，在帶有突變體P53的癌細(xì)胞中沒有觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑的活性 很可能與其作用機(jī)制有關(guān)。這些化合物可以是有效和選擇性的抗癌劑。本發(fā)明涉及式(I)的螺吲哚滿酮類化合物， 其中X 是-Cl，-F 或-Br ；
X，是氫或-F ；V 是-F，-Cl 或-Br ；V，是氫或-F;Y是氫，甲基，甲氧基，-F或-Cl ；W是-F，-Cl，-Br, -I,乙炔基或異丙烯基；A 是-0-，-NH-, -CH2-, -C ( = 0) -，-C ( = 0) NH_，-NHC ( = 0)-或-NHS ( = 0) 2_ ；B 是鍵或-(CH2) JR1R2 (CH2) n_ ；111 = 0或1;η = 0 或 1 ；R1, R2是氫或低級(jí)烷基，并且在R1和R2的情況下，它們可以獨(dú)立地連接形成選自取代或未取代的環(huán)烷基的環(huán)狀 結(jié)構(gòu)；條件是如果B是鍵，則R選自雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜芳基，取代的雜芳基，芳基，取代的芳基或取代的環(huán) 烷基；并且如果B不是鍵，則R選自-0R，，，-NR，R，，，_C( = 0)NR，R，，，-NHC( = 0)R，，，-NHS( = 0)2R，，，-NHC(= 0) NR，R” 或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R”，并且R’，R”獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，芳基，低級(jí)烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜 芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R”不是氫，并且在R’和R”的情況下，它們可以獨(dú)立地連接以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自 取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基或取代或未取代 的雜環(huán)；和其藥用鹽、酯和對(duì)映異構(gòu)體。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中A是0。在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B是鍵。在根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B 是-(CH2)mCR1R2 (CH2) n-。在再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供式(I)化合物，其中X 是-Cl;X，是氫或-F ；A 是 0 ；V 是-F 或-Cl ；V，是氫或-F ；Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F;W 是-Cl，-F 或-Br ；并且余下的取代基具有上面給出的含義。在再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供式(I)化合物，其中
A 是 0 ；B 是-(CH2)mCR1R2(CH2)n-；m = 0 或 1 ；η = 0 或 1 ；R1, R2是氫或低級(jí)烷基；R 是-C ( = 0) NR，R，，或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R，，；禾口R’，R”獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，芳基，低級(jí)烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜 芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R”不是氫，并且在R’和R”的情況下，它們可以獨(dú)立地連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自取 代或未取代的雜芳基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基或取代或未取代的 雜環(huán)；并且余下的取代基具有上面給出的任何含義。在此最后的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選所述化合物，其中R是_C( = 0)NR’ R”。最優(yōu)選的化合物是下式的那些化合物外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[l-甲基_1-(1_ 甲基-哌啶 _4_ 基氨 基甲?；?_乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-環(huán)丁基氨基甲?；?1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [ 1 - (2-羥基-乙基氨基甲酰基)-1 -甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1Η)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[ 1 -(2-乙?；被?乙基氨基甲?；?_1_甲基-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[l-(S_2，3_ 二羥基-丙基氨基甲?；?-1_甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯-2_[1_(2-甲氧基-乙基氨基甲酰 基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _{5_氯_2-[1-(3_ 二甲基氨基-丙基氨基甲 ?；?-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 甲基 +(2-哌啶 基-乙 基氨基甲?；?_乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)_苯基]-6-氯_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2_(1_甲磺?；被驶?環(huán)丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) _6_氯_4’ - {5_氯_2_ [1_ (4_氟-苯磺?；被驶?_環(huán) 丁氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_ 氯-2-(2_ 甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2_(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_異丙烯基-2-(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基 甲氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-4，- [5-乙炔基 _2_ (3-甲 基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)_苯基]-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ -[2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙?；鵢4_哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2_(1_甲磺?；鵢4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯 _2_(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代 _3_ 吡咯 烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_ 二甲基氨基甲?；?2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_{[ (2_羥基-乙基)-甲基-氨基甲 ?；鵠_甲氧基}_苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_ 二甲基氨基甲?；籽趸?苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-(2_ 氧代 _2_ 吡咯烷 基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-溴-2-(l-二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，- {2_ [2_ (4_ 乙酰基-哌嗪 基)-1，1- 二甲基-2-氧 代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯-2_[1_ 甲基 (2，2，2_ 三氟-乙基氨 基甲?；?_乙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[2-(4，4_ 二氟-哌啶 基)_1， 1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [2_ (4，4_ 二氟-哌啶 基)-1，1- 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_甲磺?；被?乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-[2_ (3，3_ 二甲基-脲基)-乙氧 基]-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2-氟-5-氯-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2’S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴_2-(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R) -4’ - [5-溴 _2_ (4_ 哌啶基氧基)-苯基]-6-氯 _2’ - (5_ 氟 苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙?；鵢4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，
外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R) -4’ - [5-溴 _2_ (4_ 哌啶基氧基)-苯基]_6_ 氯 _2’ - (5_ 氯 苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙?；鵢4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2_(2_甲磺?；被?乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯_2，-(2_ 氯 _5_ 氟-苯基)_4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰 基氨基-I，1- 二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-甲氧基氨基甲?；谆?乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-氰基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-羥基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(2-甲磺?；被?_1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯 _2-(4_ 甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_ {5_氯_2_[ (2_環(huán)丁烷羰基-氨基)-乙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_ 氯-2_(2_ 氰基 _2_ 環(huán)丙基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2-(1_氰基-環(huán)戊基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯 _2_ 氰基甲氧基-苯基]_2’ - (5_ 氟 _2_ 甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_ 氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5_ 氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[2_ (4_叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[2_(4-乙?；?哌嗪基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[4-(2_羥基-乙基)_哌嗪-1-基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_環(huán)丙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_ 氯-2_(2_ 三氟-甲磺酰基氨基-1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2_甲磺?；被?1，1-二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_甲磺?；被?2-氧代-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯_4，-[5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；被驶?丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺?；被驶?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基二甲基氨基甲酰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基二甲基氨基甲?；?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1-(2_ 羥基-乙基氨基 甲?；?_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_ 氯-2_[1_ 乙基 ((S)_2，3_ 二羥基-丙 基氨基甲酰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R) _6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [ 1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羥基-丙基氨 基甲?；?_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙 氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _l-((S)-3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(⑶_3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基-l_((R)-3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _l-((R)-3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，_[5_氯_2-(1_氨基甲酰基乙基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氨基甲?；?1-乙基-丙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺?；被驶?丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-l-乙酰基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨 基羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；被驶?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2_乙磺?；被?1，1-二甲基-2-氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；被鵢1，1_二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4 ’ R) -6-氯-4 ’ - [5-氯-2- (3-甲磺酰基氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧 代-丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺?；被?_1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_ 甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺?；被?_1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_ 氯-2-(2_ 甲磺?；被?1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，- {5-氯 _2_ [2~ (2~ 甲氧基-乙磺?；被?_1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺?；被驶?1-丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2_ (1_甲磺?；被驶?丁 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(l-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_溴-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺?；被驶?丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，_(5_氯_2_甲烷亞磺?；籽趸?苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_[2_(叔丁基氨磺?；?甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，和外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2- (2-甲磺?；被?_1，1_ 二乙基 _2_氧 代-乙氧基)_苯基]-5-氟_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮。在本說明書中，在指示時(shí)，各種基團(tuán)可以被1-5個(gè)或優(yōu)選1-3個(gè)取代基“任選取 代”，所述的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)_烯基，低級(jí)_炔基，二氧代_低級(jí)_亞烷基(形成例如苯并二氧基)，鹵素，羥基，-CN, -CF3, -NH2, -N (H，低級(jí)-烷基)，N (低級(jí)-烷基)2， 氨基羰基，羧基，-NO2,低級(jí)-烷氧基，硫代_低級(jí)-烷氧基，低級(jí)_烷基磺?；?，氨基磺酰 基，低級(jí)_烷基羰基，低級(jí)_烷基羰基氧基，低級(jí)_烷氧羰基，低級(jí)-烷基-羰基-NH，氟-低 級(jí)-烷基，氟_低級(jí)-烷氧基，低級(jí)_烷氧基_羰基-低級(jí)-烷氧基，羧基-低級(jí)-烷氧基，氨 基甲酰基-低級(jí)-烷氧基，羥基-低級(jí)-烷氧基，-NH2-低級(jí)-烷氧基，-N(H，低級(jí)-烷基)-低 級(jí)_烷氧基，"N (低級(jí)_烷基)2_低級(jí)_烷氧基，芐氧基_低級(jí)_烷氧基，單-或二-低級(jí)烷 基取代的氨基_磺酰基和可以任選被鹵素，羥基，-NH2,-N(H，低級(jí)-烷基)或-N(低級(jí)-烷 基)2取代的低級(jí)-烷基。對(duì)于芳基，雜芳基和雜環(huán)的優(yōu)選取代基是鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí) 烷基和氨基。如果烷基，烯基，炔基或類似基團(tuán)用兩端連接到相同的部分上，則可以得到環(huán)狀結(jié) 構(gòu)，其中所述部分的兩個(gè)氫被烷基，烯基，炔基或類似基團(tuán)的兩端代替，由此產(chǎn)生環(huán)狀結(jié)構(gòu)， 如四氫化萘，大環(huán)或螺環(huán)化合物。術(shù)語“烷基”是指具有1至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實(shí)施方 案中，烷基取代基可以是低級(jí)烷基取代基。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至4 個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基， 叔丁基，正戊基和仲戊基。如本文使用的，“環(huán)烷基”意欲表示任何穩(wěn)定的、只由碳原子，優(yōu)選3-14個(gè)碳原子， 更優(yōu)選6-12個(gè)碳原子組成的單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)體系，它的任何一個(gè)環(huán)是飽和 的，并且術(shù)語“環(huán)烯基”意欲表示任何穩(wěn)定的、只由碳原子，優(yōu)選4-14個(gè)碳原子，更優(yōu)選6-12 個(gè)碳原子組成的單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)體系，其中它的至少一個(gè)環(huán)是部分不飽和的。 環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基， 雙環(huán)烷基，包括雙環(huán)辛烷如[2. 2. 2]雙環(huán)辛烷或[3. 3. 0]雙環(huán)辛烷，雙環(huán)壬烷如[4. 3. 0]雙 環(huán)壬烷和雙環(huán)癸烷如[4. 4. 0]雙環(huán)癸烷(萘烷)，或螺環(huán)化合物。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限 于環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。如本文所用的術(shù)語“烯基”是指含有一個(gè)雙鍵并且具有2至8個(gè)，優(yōu)選2至6個(gè)碳 原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的“烯基”的實(shí)例是乙烯基，烯丙基，異丙烯基，
1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲 基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，
2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。如本文所用的術(shù)語“炔基”是指含有一個(gè)叁鍵并且具有2至6個(gè)，優(yōu)選2至4個(gè)碳 原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的“炔基”的實(shí)例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，
1-丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，
2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。如在定義中所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、碘或溴，優(yōu)選氟和氯?！胺蓟北硎疽粌r(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，優(yōu)選6-10元芳族環(huán)體系。優(yōu)選的芳基包括
但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基?！半s芳基"是指含有至多兩個(gè)環(huán)的芳族烴，其優(yōu)選由6-12個(gè)原子構(gòu)成，其中至多4 個(gè)碳原子被雜原子代替。優(yōu)選的雜芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡 啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
作為雙環(huán)的芳基或雜芳基的情況下，應(yīng)當(dāng)理解一個(gè)環(huán)可以是芳基，而另一個(gè)是雜 芳基并且兩個(gè)都是取代或未取代的?！半s環(huán)”是指取代或未取代的4至12元，優(yōu)選5至8元單環(huán)或雙環(huán)非芳族烴，其中 1至4個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子被雜原子代替。實(shí)例包括氧雜環(huán)丁烷基；吡咯烷其(特別是 吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)；哌啶基；哌嗪基；嗎啉基(特別是嗎啉-4-基)；四氫吡喃
基等ο“雜原子”是指選自N、0和S中的原子?！巴檠?，烷氧基或低級(jí)烷氧基”是指連接到氧原子上的任何上述低級(jí)烷基。典型的 低級(jí)烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含義內(nèi)進(jìn)一步 包括的是多個(gè)烷氧基側(cè)鏈，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和 取代的烷氧基側(cè)鏈，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基_磷?；籽趸??！八幱玫摹比缢幱幂d體、賦形劑等是指對(duì)給予特定化合物的受試者而言是藥理上可 接受的且基本上無毒性的。“藥用鹽”是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性且由適宜的無毒性有機(jī)酸 或無機(jī)酸或有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成的鹽或堿加成的鹽。酸加成的鹽的實(shí)例包括 那些來源于無機(jī)酸、諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的鹽以及那些 來源于有機(jī)酸、諸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬 酸、三氟乙酸等的鹽。堿加成的鹽的實(shí)例包括那些來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽、諸 如氫氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物師眾所周知的獲得化合 物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性的技術(shù)。例如，參見Ansel等《藥物劑 型禾口藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)〉〉(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第 6 版 1995) 196 和 1456-1457 頁。式(I)化合物及它們的鹽具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可以作為外消旋混合 物或不同的立體異構(gòu)體存在?？梢杂梢阎姆蛛x方法如色譜分離各種異構(gòu)體。本發(fā)明包括 所有的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可用于治療或控制細(xì)胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合 物和含有這些化合物的制劑可以用于治療或控制實(shí)體瘤，諸如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其用作藥劑，更特別的是用 作抗癌藥劑，特別是用于治療實(shí)體瘤如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長(zhǎng) 治療對(duì)象存活的用量。治療有效量的測(cè)定屬于本領(lǐng)域技術(shù)的范圍。本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量可以在寬限內(nèi)改變并且可以按照本領(lǐng)域公知 的方式測(cè)定?？梢栽诿糠N特定情況中根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整這類劑量，包括所給予的具體化合 物、給藥途徑、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對(duì)體重約為70Kg的成年人的口 服或非腸道給藥而言，約IOmg至約10，OOOmg，優(yōu)選約200mg至約1，OOOmg的每日劑量應(yīng)是 合適的，不過，當(dāng)需要時(shí)，可以超過上限。可以將每日劑量作為單劑量或分劑量給藥，或就非 腸道給藥而言，可以作為連續(xù)輸注給藥。
本發(fā)明的制劑包括適宜于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或胃 腸外給藥的那些。該制劑可以方便地以單位劑量形式存在，并且可以由制藥學(xué)領(lǐng)域中周知 的任何方法制備?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量將根據(jù)將治療 的主體以及給藥的具體方式而變化?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分 的量通常將是產(chǎn)生治療效果的式I或II或III化合物的量。通常，在100百分比中，該量 的范圍為約1百分比至約99百分比活性成分，優(yōu)選約5百分比至約70百分比，最優(yōu)選約10 百分比至約30百分比。制備這些制劑或組合物的方法包括以下步驟將本發(fā)明的化合物與載體，以及任 選的一種或多種輔助成分組合。通常，通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或細(xì)碎的固體載 體，或它們兩者，均勻并且密切地組合，然后，如果需要，成型為產(chǎn)品。本發(fā)明適宜于口服給藥的制劑可以是以下形式膠囊劑、扁囊劑、小藥囊、丸劑、片 劑、錠劑(使用矯味的基質(zhì)(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆 粒劑或作為在水性或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑，或作為水包油或油包水液體乳劑， 或作為酏劑或糖漿劑，或作為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)(inert base)，如明膠和甘油，或蔗糖 和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。還可以將 本發(fā)明的化合物作為大丸劑(bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。“有效量”是指有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)治療對(duì)象存活的用量。"IC5tl”是指具體化合物抑制50%的特定測(cè)量活性所需的濃度。IC5tl可以尤其如隨 后所述進(jìn)行測(cè)量?！八幱悯ァ笔侵赋Ｒ?guī)酯化的具有羧基或羥基的式I化合物，該酯保留式I化合物的 生物學(xué)功效和性質(zhì)并且在體內(nèi)(在生物體中)裂解為相應(yīng)的活性羧酸或醇。本發(fā)明式(I)中的化合物可以根據(jù)下面的通用方案合成，其中除非另外明確指 出，所有取代基具有上面給出的含義。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易清楚的是，式(I)中的化合 物可以通過在通用合成路線上的試劑或藥劑的代替而制備。使用由手性色譜的純化，可以 以旋光純或富集的對(duì)映異構(gòu)體的形式得到式(I)中的化合物。 方案1通常，適宜選擇的醛I可以與六甲基二硅氨基化鋰、氯三烷基硅烷和乙酰氯在一
釜中，以多步的方式反應(yīng)，以產(chǎn)生2-氮雜-1，3- 丁二烯II (方案I)，并且可以作為粗制產(chǎn)
物使用。GhoSez，L.等人報(bào)道了 2-氮雜-1，3-丁二烯類的制備及它們的氮雜第爾斯-阿
爾德(aza Diels-Alder)反應(yīng)中形成雜環(huán)的應(yīng)用(參考 tetrahedron 1995,11021 J. Am.
Chem. Soc. 1999,2617 ；和其中引用的文獻(xiàn))。適宜選擇的醛I或是可商購的，或可以由是沿用已久的多種文獻(xiàn)方法合成t

加熱方案2在堿存在下，在加熱條件下，在質(zhì)子溶劑如甲醇，乙醇或非質(zhì)子溶劑如甲苯，鄰二 甲苯中，羥吲哚III可以與適宜取代的醛反應(yīng)，得到中間體IV。通常使用的堿是吡咯烷或 哌啶?？梢詫⒅虚g體IV進(jìn)行保護(hù)，以得到中間體V。根據(jù)沿用已久的文獻(xiàn)程序，通過使用 氯甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，SEM-C1，芐基溴和堿如4-( 二甲基胺)吡啶(DMAP)，三乙胺， NaH或LiH，可以連接保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)形成和它們的脫保護(hù)的實(shí)例已經(jīng)得到描述并且由 Greene, T. W.等綜述于"Protective Groups in OrganicSynthesis,第 2 版，John Wiley & Sons Inc.中。
外消旋混合物方案 3
在甲苯或鄰二甲苯中，在110°C至160°C的加熱并且無水條件下，中間體V可以與 在方案ι中制備的選定的2-氮雜-丁二烯II反應(yīng)，以形成中間體VI和VI’，其為顯示為 兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物形式的主要產(chǎn)物。隨后除去保護(hù)基團(tuán)(Pg)的反應(yīng)得到各 種R2衍生的化合物VII和VII’(方案3)。在Pg是Boc基團(tuán)的情況下，Boc基團(tuán)可以通過 三氟乙酸或在110至116°C之間的溫度延長(zhǎng)加熱而除去。VI和VI’或VII和VII’的外消 旋混合物可以由手性超級(jí)液相色譜(SFC)或手性HPLC或手性柱色譜容易地拆分為兩種手 性對(duì)映異構(gòu)體。 方案4當(dāng)A是0，B選自低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基時(shí)，可以通過如下方法制備中間體I 試 劑VIII和化合物R-B-L，堿如K2CO3或Cs2CO3在無水N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙 酰胺中，在加熱條件下反應(yīng)。L是良好的離去基團(tuán)如Cl，Br，I，OMs或OTs。化合物VIII或
者是可商購的，或者根據(jù)沿用已久的文獻(xiàn)程序容易制備的。 方案5當(dāng)式I中的A是0，B是鍵，并且R選自芳基，取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基 時(shí)，中間體I可以由化合物XI和R-OH在加熱條件下的Ullman反應(yīng)制備(方案5)。當(dāng)式I中的B選自低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基，如下制備同類物X-a:首先根據(jù)方案 1-3中的方法，接著是水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的酸，通過使用用于甲酰胺形成的周知方法，將相 應(yīng)的酸轉(zhuǎn)化為同類物X-b。 試劑和條件l)NaOH, Me0H/THF/H202) NHR' R，，，EDCl，HOBt，iPr2NEt，在 THF 中，于室溫方案6同類物ΧΙ-a首先根據(jù)方案1-3中的方法制備，然后可以將XI_a轉(zhuǎn)化為XI_b， XI-c，XI-d (方案 7)。 試劑和條件1)R，R”C( = 0)(1，吡啶，0011，室}
2)R”S( = 0)2C1，NEt3,在 DMF 中，室溫3) R，R” NC ( = 0) Cl，NEt3 或 R” NC0,室溫方案7提供下列實(shí)施例和參考例以幫助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實(shí)范圍如后附權(quán)利要求 所述。實(shí)施例Ia制備中間體2-(4-氯-2-甲?；鵢苯氧基)-2_甲基-丙酸乙酯 M. W. 270. 72 C13H15ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(7g，45mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(11. 4g， 58mmol), K2CO3 (18. 6g, 135mmol)和 KI (0. 97g，5. 8mmol)混合在 DMF(20mL)中。然后，將反 應(yīng)混合物于110°C加熱3h。將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物溶解于乙酸乙酯并且用 IN NaOH洗滌。然后，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物(7g)。實(shí)施例Ib制備中間體E/Z-2- {4-氯-2- [6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-亞基甲基]-苯 氧基}-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 420. 30 C21H19Cl2NO4于室溫，將2-(4-氯-2-甲?；鵢苯氧基)-2_甲基-丙酸乙酯(7g，26mmol)和 6-氯羥吲哚(3. 6g,22mmol)混合在無水甲醇(30mL)中。然后，慢慢地加入吡咯烷(1. 85g， 26mmol)。將反應(yīng)混合物于70°C加熱3h。然后，將混合物冷卻至室溫和過濾。將沉淀物干 燥并且收集，得到E/Z-2-[4-氯-2- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，為黃色固體(7. 2g)。實(shí)施例Ic制備中間體E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_亞芐 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M. W. 520. 41 C26H27Cl2NO6向于室溫的E/Z 2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)_苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(7. 2g，17. 2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(4. 5g，20. 6mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 2g，1. 72mmol)。將反應(yīng)混合 物于室溫?cái)嚢?. 5h，則將混合物用0. 5N HCl水溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥并且濃縮，得到 標(biāo)題化合物，為黃色固體(Sg)。實(shí)施例Id制備中間體1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二 烯 M. W. 251. 38 C13H18FNOSi在氮?dú)庀?，于室溫，?，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷(2. 18mL，10. 5mmol) (Aldrich)中加入正丁基鋰(2. 5M，4. 2mL，10. 5mmol) (Aldrich)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)?拌10分鐘。然后，加入無水四氫呋喃(30mL)，接著加入5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g， lOmmol) (Platte)。在將混合物于室溫?cái)嚢?. 5h之后，滴加氯化三甲基甲硅烷(1. 33mL， 10. 5mmol) (Aldrich)。然后，在冷卻的冰浴上將混合物的溫度降低至0°C。向此混合物中一 次性加入三乙胺(1. 9mL, 13. 6mmol)，接著滴加乙酰氯(0. 97mL, 13. 6mmol)在二乙醚(50mL) 中的溶液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢鑜h。在氮?dú)庀?，將混合物在硅藻土上快?過濾，并且將在減壓下濃縮濾液，得到粗制的1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧 基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠狀物，并且在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例Ie制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W 599. 49 C31H29Cl2FN2O5向1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (77mmol)的甲苯溶液(50mL)中，加入Ε/Ζ 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙 氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15-44mmol)。然后，將反 應(yīng)混合物于130°C加熱2。在將溶液冷卻至室溫之后，加入甲醇，然后將混合物濃縮。然后， 加入三氟乙酸(IOmL)和二氯甲烷(30mL)的混合物。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑜Omin。將 溶液濃縮，并且將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2. 7g)。m/z (M+H)+ 599實(shí)施例If 制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羥基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮
M. W 571. 44 C29H25Cl2FN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (2. 7g，4. 5mmol)溶解于THF(20mL)中。然后，添加KOH(0. 5g)的水溶液(IOmL)。將混合物回 流lh。在冷卻至室溫后，將溶液濃縮，然后通過加入濃HCl水溶液將剩余物酸化至“pH”2-3。 通過過濾收集白色固體，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。m/z (M+H)+ 571實(shí)施例Ig制備外消旋(2’ S，3S，4 ’ R) -6-氯-4 ’ - {5-氯-2- [ 1 -甲基-1 - (1 -甲基-哌啶-4-基 氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基} -2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 667. 605 C35H37Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入1-甲基-哌啶_4_基胺(21mg，0. 18mmol)。將混合物于室溫 攪拌過夜，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 667實(shí)施例2制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_環(huán)丁基氨基甲酰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 624. 537 C33H32Cl2FN3O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入環(huán)丁基胺(13mg，0. ISmmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，由制 備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(16mg)。m/z (M+H)+ 624實(shí)施例3制備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-(2-羥基-乙基氨基甲酰 基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 614. 498 C31H30Cl2FN3O5向外消旋(2，3，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基) 苯基]-2’ -[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，H0Bt(14mg,0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg，0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入2-氨基-乙醇(llmg，0. 18mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜， 由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(9mg)。m/z (M+H)+ 614實(shí)施例4制備外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[l-(2-乙酰基氨基-乙基氨基甲?；?-1_甲 基-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌 唳]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 655. 551 C33H33Cl2FN4O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，H0Bt(14mg,0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg，0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入N- (2-氨基-乙基)_乙酰胺(19mg，0. 18mmol)。將混合物于 室溫?cái)嚢柽^夜，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(Ilmg)。m/z (M+H)+ 655實(shí)施例5制備(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _{5_ 氯-2_[1_(S-2，3-二羥基-丙基氨基甲酰 基)-1-甲基_乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6‘(1H)－二酮 M. W. 644. 524 C32H32Cl2FN3O6向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入S_3_氨基-1，2-丙二醇(17mg，0. 18mmol)。將混合物于室溫 攪拌過夜，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 644實(shí)施例6制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯_2-[1-(2_甲氧基-乙基氨基甲 酰基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 628. 525 C32H32Cl2FN3O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入2-甲氧基-乙基胺(14mg，0. ISmmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?過夜，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 628.實(shí)施例7制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _{5_氯-2-[1_(3_ 二甲基氨基-丙基氨基 甲酰基)-1_甲基-乙氧基]-苯基} _2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 655. 594 C34H37Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(19mg，0. 18mmol)。將混合物于 室溫?cái)嚢柽^夜，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 655實(shí)施例8制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，-{5_ 氯 _2-[1_ 甲基 + (2-哌啶 基-乙 基氨基甲酰基)_乙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 681. 632 C36H39Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入2-哌啶-1-基-乙基胺(24mg，0. 18mmol)。將混合物于室溫 攪拌過夜，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 681實(shí)施例9a制備中間體2-[4-溴-2-(6-氯_2_氧代-1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯氧 基]-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 315. 17 C13H15BrO4將5-溴-2-羥基-苯甲醛(20g，1 OOmmo 1)，2-溴_2_甲基-丙酸乙酯(29g， 150mmol), K2CO3 (27. 6g,200mmol)和 KI (3. 2g，19mmol)混合在 DMF (IOOmL)中。然后，將反 應(yīng)混合物于110°C加熱3h。將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物溶解于乙酸乙酯中并且 用IN NaOH洗滌。然后，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物(21g)實(shí)施例9b制備中間體E/Z-2- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 464. 75 C21H19BrClNO4向6-氯羥吲哚(10. 6g,63mmol)和2_(4_溴_2_甲?；?苯氧基)_2_甲基-丙 酸乙酯(20g，63mmol)在甲醇(150mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. 5g，63mmol)。然后 將混合物于70°C加熱lh。在冷卻至4°C后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到E/ Z-2- [4-溴-2- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]_2_甲基-丙酸 乙酯的混合物(18. 5g，63% )。實(shí)施例9c制備中間體E/Z 3-[5-溴-2-(l-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 564. 87 C26H27BrClNO6向于室溫的Ε/Ζ-2- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，llmmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(2.4g，llmmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(lg，8.2mm0l)。將反應(yīng)混合物于室 溫?cái)嚢?h，用HCl水溶液(0. 5M)和水洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到E/Z3- [5-溴-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物(5. 5g,88% )0實(shí)施例9d制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R) _4’ _[5_溴_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 643. 94 C31H29BrClFN205以與實(shí)施例1 e中所述的方法類似的方式，將E/Z-3-[5_溴_2_(1_乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 5g， 2.6mmol)。)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (2M在甲苯中的溶液，5mL，10mmol)反應(yīng)，然后與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)，得到標(biāo)題化 合物(R05233645-000) (700mg)。m/z(M+H)+ 643實(shí)施例9e制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 615. 89 C29H25BrClFN2O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (120mg，0. 19mmol)在甲醇(4mL)中的混合物中，加入NaOH(24mg，0. 6mmol)在水(2mL)中的 溶液。將混合物于70°C加熱3h，蒸發(fā)以除去大部分甲醇，冷卻至室溫，并且用HCl水溶液酸 化至“pH”l。收集沉淀物并且干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(75mg)。m/z(M+H)+:615實(shí)施例9f制備外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-溴-2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，
6，(IH)-二酮 M. W. 692. 987 C30H28BrClFN3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(1_羥基羰基甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (20mg,0. 032mmol)和 CDI (llmg，0. 064mmol)在 DMF(0. 2mL)中的溶液于 60°C加熱 30min， 然后冷卻至室溫。向此溶液中，加入甲磺酰胺(19mg,0. 2mmol)和NaH(8mg，60%，0. 2mmol) 在DMF(0.2mL)中的混合物。將得到的混合物于室溫?cái)嚢鑜Omin，由制備型HPLC純化，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。實(shí)施例IOa制備中間體1-(4-氯-2-甲?；鵢苯氧基)_環(huán)丁烷羧酸甲酯 M. W. 268. 70 C13H13ClO4向5-氯-2-羥基-苯甲醛(10g，64讓ol)，KI (3g)禾Π K2CO3 (13g, 94mmol)在 DMF(IOOmL)中的混合物中，加入1_溴-環(huán)丁烷羧酸甲酯(15g，77mm0l)。將混合物于140°C 加熱1.5h。然后，加入另外的1-溴-環(huán)丁烷羧酸甲酯(0.5g，2.6mmol)，并且將混合物于 140°C加熱另外的lOmin，冷卻至室溫并且在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機(jī)層，用無 水Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為深色油狀物(18g)。實(shí)施例IOb制備中間體E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯 M. W. 418. 28 C21H17Cl2NO,
向6-氯羥吲哚(10g，60mmOl)和1_(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_環(huán)丁烷羧酸甲 酯(18g,67mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. 5mg,63mmol)。然后將混合 物于80°C加熱lh。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合 物(6g)。實(shí)施例IOc制備中間體E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (1_甲氧基羰基-環(huán)丁氧基)-亞芐基]_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 518. 40 C26H25Cl2NO6向于室溫的E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-環(huán)丁烷羧酸甲酯(6g，14mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (4. 7g，21mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(lg，8. 2mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?2h,用HCl水溶液(0. 5M)和水洗滌，用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體 (5g)實(shí)施例IOd制備中間體外消旋(2’ S, 3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基-環(huán)丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 597. 48 C31H27Cl2FN2O5向1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯在甲苯 中的甲苯溶液(2M，5mL，IOmmol)中，加入Ε/Ζ 6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-環(huán)丁氧 基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.9mm0l)。在氬氣保護(hù) 下，將反應(yīng)混合物于80°C加熱過夜，然后加入TFA(5mL)，并且將得到的混合物于室溫?cái)嚢?20min，真空中蒸發(fā)。將剩余物在乙基乙酸酯和NaOH水溶液(IM)之間分配。用水洗滌有機(jī) 層，用無水Na2SO4干燥，濃縮并且由柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(340mg)。實(shí)施例IOe制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羥基羰基-環(huán)丁氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 583. 45 C30H25Cl2FN2O5向外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基-環(huán)丁氧基)-苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(200mg， 0. 33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入Na0H(40mg，lmmol)在水(2mL)中的溶液。將混 合物于70°C加熱2h，蒸發(fā)以除去甲醇，冷卻至室溫，并且用HCl水溶液酸化至“pH”l。收集 沉淀物，用水洗滌并且干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(175mg)。實(shí)施例IOf制備外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2_ (1_甲磺?；被驶?環(huán)丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 660. 547 C31H28Cl2FN3O6S將外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羥基羰基-環(huán)丁氧基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg， 0. 086mmol)和 CDI (28mg,0. 17mmol)在 DMF (0. 5mL)中的溶液于 60°C加熱 30min，然后冷卻 至室溫。向此溶液中，加入甲磺酰胺(95mg，lmmol)和NaH(40mg，60%，lmmol)在DMF(ImL) 中的混合物。將得到的混合物于室溫?cái)嚢鑜Omin，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物t， 為白色固體(20mg)。實(shí)施例11制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _{5_氯_2-[1-(4_氟-苯磺?；被?基)_環(huán)丁氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 740. 608 C36H29Cl2F2N3O6S將外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羥基羰基-環(huán)丁氧基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(50mg， 0. 086mmol)和 CDI (28mg,0. 17mmol)在 DMF (0. 5mL)中的溶液于 60°C加熱 30min，然后冷卻 至室溫。向此溶液中，加入4-氟-苯磺酰胺(175mg，Immo 1)和NaH(40mg，60%，lmmol)在 DMF(ImL)中的混合物。將得到的混合物于室溫?cái)嚢鑜Omin，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體(20mg)。實(shí)施例12a制備中間體手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-d-羥基羰基-丨-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W 571. 44 C29H25Cl2FN2O5由手性HPLC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(1_羥基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_輕 基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]_2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮，為白色固體(8mg) (R05221490-000)和手性(2，R，3R， 4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(8mg) (R05221491-000)。m/z (M+H)+ 571實(shí)施例12b制備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺?；被?_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， M. W. 648. 536 C30H28Cl2FN3O6S將手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，- [5-氯 _2_ (2_ 羥基 ，1_ 二甲基-乙氧基)_ 苯 基]_2，-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮(20mg， 0. 035mmol)和 CDI (llmg，0. 068mmol)在 DMF(0. 2mL)中的溶液于 60°C 加熱 30min，然后 冷卻至室溫.向此溶液中，加入甲磺酰胺(19mg,0. 2mmol)和NaH(8mg，60 %，0. 2mmol)在 DMF(0. 2mL)中的混合物。將得到的混合物于室溫?cái)嚢鑜Omin，由制備型HPLC純化，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(7mg)。實(shí)施例13a制備5-氯-2-甲基-苯甲醛的中間體 M. W. 154. 60 C8H7ClO將低聚甲醛(11. 5g，0. 38mol)和羥胺鹽酸鹽(26. 3g，0. 38mol)在水(170mL)中的 混合物加熱，直到得到清澈溶液。然后，加入水合乙酸鈉(51g，0. 38mol)，并且將混合物在回 流下溫和沸騰15分鐘，得到甲醛肟的10%溶液。攪拌2-氯-4-甲基苯胺(35. 5g，0. 25mol) 和水(50mL)的混合物，并且慢慢地加入濃鹽酸(57mL)。將混合物冷卻至室溫，加入IOOg 的冰，并且通過冰鹽浴，將混合物的溫度保持在_5°C至+5°C。向攪拌的混合物中，加入亞硝 酸鈉(17.5g，0.25mol)在水(25mL)中的溶液。在加入完成后，將攪拌繼續(xù)15分鐘的時(shí)間。 通過加入水合乙酸鈉在水中的溶液(35mL)，使此重氮鹽的攪拌溶液為中性至剛果紅。加入 10 %甲醛肟水溶液，水合硫酸銅(6. 5g，0. 026mol)，亞硫酸鈉(1. Og, 0. 0079摩爾)，以及水 合乙酸鈉(160g)在水(ISOmL)中的溶液。通過冷水浴，將溶液保持在10_15°C，并且強(qiáng)力 攪拌。在甲醛肟的表面之下，慢慢地引入中性的重氮鹽溶液。在重氮鹽溶液的加入完成之 后，將攪拌繼續(xù)另外1小時(shí)，然后將混合物用濃鹽酸(230mL)處理。將混合物在回流下溫和 加熱2小時(shí)。將混合物用三份的乙醚(150mL)萃取，并且將乙醚萃取物用飽和NaCl溶液洗 滌，然后將有機(jī)層用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到黃色固體(收率21g，36% )。m/z (M+H)+ 155實(shí)施例13b制備中間體1-(5_氯-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二 烯 M. W. 267. 83 C13H18ClNOSi以與實(shí)施例Ic中所述的方法類似的方式，將5-氯-2-甲基苯甲醛(15g，97mm0l) 用作原料，以與LiHMDS的IM THF溶液(97mmol，97mL)，氯化三甲基硅烷(10. 3g，97mmol)， 三乙胺(13. 2g,126mmol)和乙酰氯(9. 5g, 126mmol)反應(yīng)，得到粗制的1_(5_氯-2-甲基苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠并且在沒有進(jìn)一步純化的情況 下使用實(shí)施例13c制備中間體甲苯-4-磺酸3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯 M. W. 256. 32 C12H16O4S向(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲醇(10. 2g，0. Imo 1) ^PDMAP(18. 3g，0. 15mol) 在DCM(IOOmL)中的混合物中，加入4-甲基-苯磺酰氯(19g，0. lmol)。將混合物于室溫?cái)?拌lh，然后過濾。將濾液用HCl水溶液(IM)和水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到 標(biāo)題化合物(18g)。實(shí)施例13d制備中間體5-溴-2- (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛 M. W. 285. 14 C12H13BrO3向 5-溴-2-羥基-苯甲醛(14g,70mmol)，KI (5g)和 K2CO3 (19g, 140mmol)在 DMF(IOOmL)中的混合物中，加入甲苯_4_磺酸3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯(18g， 70mmol)。將混合物于140°C加熱2h，然后冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌 有機(jī)層3次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10g)。實(shí)施例13e制備中間體Ε/Ζ 3-[5_溴-2_(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-亞芐 基]-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2-酮 M. W. 434. 72 C20H17BrClNO3向6-氯羥吲哚(1. 2g,7mmol)和4_氯_2_甲?；?苯甲酸甲酯(1. 4g,7mmol)在甲 醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(490mg，7mmol)。然后將混合物于70°C加熱3h。在冷卻 至4°C后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合物，為亮黃色固體(500mg)。實(shí)施例13f制備中間體E/Z-3- [5-溴-2- (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 448. 31 C22H19Cl2NO5向于室溫的E/Z-4-氯-2-(6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 甲酸甲酯(500mg, 1. 4mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(470mg, 2. lmmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(lOOmg，0. 82mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?h， 然后由柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(450mg)。實(shí)施例13g制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴-2_(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-6-氯-2’- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 M. W. 630. 37 C30H27BrCl2N2O4以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯-3-(5_氯-2-甲氧基 羰基-亞芐基)-2_氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，lmmol)與中間體 1- (5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯(1M在甲苯中的溶液，4mL，4mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(60mg)。m/z (M+H)+ 459實(shí)施例14制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_異丙烯基_2-(3_甲基-氧雜環(huán)丁 烷-3-基甲氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 591. 532 C33H32Cl2N2O4向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-溴-2-(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (50mg，0. 08mmol)，異丙烯基硼酸頻哪醇酯(40mg，0. 24mmol)和 K3PO4 (50mg，0. 24mmol)在 THF中的混合物中，加入Pd (PPh3) 4(15mg)。將混合物在氬氣氣氛下，于80°C加熱8h，由制備 型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(6mg)。實(shí)施例15a制備中間體三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯 M. W. 155. 06 C6H12BO2Si將三甲代甲硅烷基乙炔(0. 5ImL)在THF(4mL)中的溶液在氬氣下冷卻至_78°C，然 后經(jīng)由注射器加入n-BuLi在正己烷中的溶液(1. 6M，2. 25mL，3. 6mmol)。將得到的混合物于 相同的溫度攪拌15min，然后加入硼酸三甲酯(0.4mL，3.6mmol)。移走冷卻浴，并且將混合 物于室溫?cái)嚢?5min，得到標(biāo)題化合物的溶液。實(shí)施例15b制備中間體外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[2-(3_甲 基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-5_三甲基硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 Μ. W. 647. 68 C,,H,6Cl2N204Si
向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-溴-2_(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ - (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(50mg， 0. 08mmol)，三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯(0. 7M，0. 7mL,0. 49mmol)和 K3PO4(1 OOmg, 0. 48mmol)在THF中的混合物中，在氬氣下加入Pd (PPh3) 4(15mg)。將反應(yīng)混合物于80°C加 熱20h，由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。實(shí)施例15c制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _2，_(5_ 氯 _2_ 甲基-苯基)_4，_[5_ 乙炔 基-2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 575. 489 C32H28Cl2N2O4向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[2-(3_甲基-氧 雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-5_三甲基硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6’(IH)- 二酮在甲醇(5mL)中的溶液中，加入K2CO3(IOOmg)。將混合物于室溫?cái)嚢?h，由制 備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2. 5mg)。實(shí)施例16a制備中間體4-甲磺酰基氧基_哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 279. 36 C11H21NO5S向 4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，20mmol)禾Π DMAP (3g，24mmol)在 DCM(50mL) 中的溶液中，在冰浴中滴加甲磺酰氯(2.7g，24mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?h。然后， 將混合物過濾且由0. 5N HCl(50mL)、lN Na2CO3(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4干 燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率5g，90% )。實(shí)施例16b制備中間體4-(4-氯-2-甲?；?苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯
M. W. 339. 82 C17H22ClNO4向 5-氯-2-羥基-苯甲醛(3. 15g, 20mmol)，KI (0. Ig)和 K2CO3 (8. 28g, 60mmol)在 DMF (IOOmL)中的混合物中，加入4-甲磺?；趸?哌啶甲酸叔丁酯(7. 26g，26mmol)。 將混合物于100°C加熱2h，然后冷卻至室溫并且在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用IN NaOH(30mL)，水洗滌，并且用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率 5. 3g,78% )。實(shí)施例16c制備中間體E/Z-4- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 489. 40 C25H26Cl2N2O4向6-氯羥吲哚(0.84g，5mmol)和4_(4_氯_2_甲?；?苯氧基)_哌啶甲酸 叔丁酯(1. 7g,5mmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0. 4mL,5mmol)。然后將混 合物于70C加熱3h。在冷卻至4C之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合 物，為亮黃色固體(Ig)。實(shí)施例16d制備中間體E/Z-3- [2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 589. 52 C30H34Cl2N2O6向于室溫的E/Z-4- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.44g，5mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁 酯(1.6g，7. 5mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0. 06g，0. 5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌 2h且用0. 5N鹽酸洗滌，用無水Na2SO4干燥，然后除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(收率2. 7g， 92% )。實(shí)施例16e制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ -[2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W. 668. 60 C35H36Cl2FN3O5 向1- (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜_1，3_ 丁二烯(15mL， 30mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入E/Z_3-[2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧 基)-5-氯-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.6g，6mmol)。將 反應(yīng)混合物在氬氣下于65°C攪拌3h，然后于130°C加熱4h。在冷卻至室溫之后，將混合物 濃縮。將剩余物由色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率lg)。m/z (M+H)+ 669實(shí)施例17a制備外消旋(2，S，3S，4’ R)_6_氯-4’ -[5-氯_2-(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 568. 48 C30H28Cl2FN3O3將外消旋(2’ S，3S，4’ R) -4’ - [2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(0. 7g， lmmol)在TFA(IOmL)中的溶液于室溫?cái)嚢?. 5h。將溶液用DCM稀釋，用IN Na2CO3水溶液 (50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(收率 0. 6g)。實(shí)施例17b制備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙?；鵢4_哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮
M. W. 610. 52 C32H30Cl2FN3O4于室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(llOmg， 0. 2mmol)，乙酰氯(0. 017mL, 0. 24mmol)在DCM (5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg， 0. 3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并 且用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率10mg)。m/z (M+H)+ 611實(shí)施例18制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-甲磺?；?4-哌啶基氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 646. 57 C31H30Cl2FN3O5S于室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(llOmg， 0. 2mmol),甲磺酰氯(0. 0185mL,0. 24mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg， 0. 3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并 且用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC 純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率8mg)。m/z (M+H)+ 494實(shí)施例19a 制備中間體5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)_苯甲醛 M. W. 234. 64 C11H7ClN2O2將5-氯-2-羥基-苯甲醛(4g，25. 6mmol)，2_ 氯-嘧啶(5. 4g，4anmol)， t-BuOK(3. 5g,29mmol)混合在DMF(20mL)中。然后，將混合物于120°C加熱2小時(shí)。將混合 物過濾并且濃縮濾液。將剩余物溶解于乙酸乙酯并且用IN NaOH洗滌。然后，將有機(jī)層用 無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率1. 5g，25% )0實(shí)施例19b制備中間體E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)-亞芐基]_1，3_ 二氫-吲 哚-2-酮 M. W. 384. 22 CiqH1 ΧΙ,Ν,Ο,
向6-氯羥吲哚(1. Ig, 6. 4mmol)和5_氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)_苯甲醛(1. 5g， 6. 4mmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0. 5mL，6. 4mmol)。然后將混合物于 70°C加熱3h。在冷卻至4°C之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合物，為 亮黃色固體(1.3g)。實(shí)施例19c制備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(嘧啶_2_基氧基)_亞芐基]_2_氧代_2， 3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 484. 34 C24H19Cl2N3O4于室溫，向Ε/Ζ-6-氯-3-[5-氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)-亞芐基]_1，3_ 二 氧-吲哚-2-酮(1.33g，3. 5mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0. 9g， 4. 2mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 04g，0. 35mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2h并且用 0. 5N鹽酸洗滌，用無水Na2SO4干燥，然后除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。(收率1. 4g)實(shí)施例19d制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯_2_(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W. 563. 42 C29H21Cl2FN4O3以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使6-氯-3-[5_氯_2-(嘧啶-2-基氧 基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(lg，2mm0l)與1_(5_氟-2-甲 基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(10mL，20mmOl)在甲苯中反應(yīng)，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體(收率40mg)。m/z (M+H)+ 563實(shí)施例20a制備中間體2，2_ 二甲基-3_(甲苯-4-磺?；趸?_丙酸甲酯 M. W. 286. 35 C13H18O5S向3-羥基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(13. 2g，0. lmol)，K2CO3 (20g，0. 14mol)和 DMAP(6. 2g,0. 05mol)在DCM(IOOmL)中的混合物中，加入對(duì)甲苯磺酰氯(19g，0. Imol)。將 混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后過濾。將濾液用HCl水溶液(IM)和水洗滌，用無水Na2SO4干 燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物(15g)。實(shí)施例20b制備中間體3-(4-氯-2-甲?；鵢苯氧基)_2，2-二甲基-丙酸甲酯 M. W. 270. 72 C13H15ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(3.化，2讓01)，2，2-二甲基-3-(甲苯_4_磺?；?基)-丙酸甲酯(5. 46g，24mmol)，K2CO3(5. 5g,40mmol)和 KI (0. Ig)混合在 DMF(20mL)中。 然后，將混合物由微波于150°C輻照1小時(shí)。將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物溶解于 乙酸乙酯并且用IN NaOH洗滌。然后，將有機(jī)層用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合 物(收率5g，92.5% )。實(shí)施例20c制備中間體E/Z-3- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯M. W. 420. 30 C21H19Cl2NO4將3-(4-氯-2-甲?；?苯氧基)_2，2-二甲基-丙酸甲酯(6. 7g，25mmol)和 6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4. 35g，25mmol)混合在20mL的無水甲醇中。然后，于室溫 滴加吡咯烷(2mL，25mmol)。將混合物加熱至70°C 3h并且冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀 物并且干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(收率7g，67% )。m/z (M+H)+ 420實(shí)施例20d制備中間體E/Z-6-氯-3_[5-氯-2_(2-甲氧基羰基_2_甲基-丙氧基)_亞芐 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 520. 41 C26H27Cl2NO6 向于室溫的E/Z-3- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(7g，16. 7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(5. 4g，25mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 2g，1. 7mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2h 并且用0. 5N鹽酸洗滌，然后除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(收率8g)。實(shí)施例20e制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_甲氧基羰基_2_甲 基-丙氧基)_苯基]-2’_(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W. 599. 49 C31H29Cl2FN2O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯_3_[5_氯_2_ (2_甲氧基羰 基-2-甲基-丙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4. 5g，9mmol) 與l-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(63mmol)在甲苯 中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率300mg，5.5% )。m/z (M+H)+ 599實(shí)施例20f制備中間體外消旋(2 ’ S，3S，4 ’ R) -6-氯-4 ’ - [5-氯-2- (2-羥基羰基_2_甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3!1-吲3哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 585. 46 C30H27Cl2FN2O5將330mg 外消旋(2，R，3R，4，S) _6_ 氯 _4，- [5_ 氯 _2_ (2_ 甲氧基羰基 _2_ 甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (330mg,0. 55mmol), NaOH(80mg, 2mmol), H2O(5mL)和甲醇(IOmL)的混合物于 60°C加熱 2h。 然后，真空中除去甲醇。將水溶液由濃鹽酸酸化至“pH”2。通過過濾收集白色沉淀物，得到 標(biāo)題化合物(收率250mg)。實(shí)施例20g制備外消旋(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代 _3_ 吡 咯烷-1-基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 638. 57 C34H34Cl2FN3O4于室溫，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (40mg,0. 07mmol)，批咯烷(0. 0083mL,0. Immo1)，EDC. HCl(20mg,0. Immo1)和 HOBt(14mg, 0. Immo 1)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 018mL，0. 2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌 4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有 機(jī)層用MgSO4干燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (收率:8mg)。m/z (M+H)+ 638實(shí)施例21制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_ 二甲基氨基甲?；鵢2_甲 基_丙氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 612. 53 C32H32Cl2FN3O4于室溫，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(40mg， 0. 07mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(8. 2mg, 0. Immo 1)，EDC. HCl (20mg, 0. Immo 1)和 HOBt (14mg, 0. lmmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 018mL，0. 2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌 4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有 機(jī)層用MgSO4干燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (收率IOmg)。m/z (M+H)+ 612實(shí)施例22a制備中間體(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_乙酸甲酯 M. W. 228. 63 C10H9ClO4在丙酮(IOOmL)中混合5_氯_2_羥基-苯甲醛(30g，192mmol)，溴-乙酸甲酯 (29. 4g, 192mmol), K2CO3 (53g, 384mmol)和 KI (9. 6g，57mmol)。然后，將混合物于 80 °C 加 熱30min。將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物溶解于乙酸乙酯中并且用堿水溶液(1N NaOH)洗滌。分離有機(jī)層，干燥并且濃縮，得到(4-氯-2-甲?；?苯氧基)_乙酸甲酯黃色 固體。(44g)實(shí)施例22b 制備中間體E/Z- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯
氧基]-乙酸甲酯 M. W. 378. 21 C18H13Cl2NO4以與實(shí)施例227b中所述的方法類似的方式，使(4-氯_2_甲?；?苯氧基)-乙 酸甲酯(34g，149mmol)與 6-氯羥吲哚(20. 7g，124mmol)和吡咯烷(10. 58g，149mmol)在甲 醇中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(35g)。實(shí)施例22c制備中間體E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_甲氧基羰基甲氧基-亞芐基)_2_氧代_2， 3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 478. 33 C23H21Cl2NO6以與實(shí)施例227c中所述的方法類似的方式，使E/Z_[4_氯_2_(6_氯_2_氧代-1， 2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯(35g，92. 8mmol)與二碳酸二叔丁酯 (22. 3g，102mmol)和DMAP (2. 3g，18. 6mmol)在CH2Cl2中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀 物(30g)。實(shí)施例22d制備中間體1-(2，5- 二氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜_1，3_ 丁二烯 M. W. 255. 34 C12H15F2NOSi在氮?dú)庀?，于室溫，向無水四氫呋喃(IOOmL)中加入LiHMDS的IMTHF溶液 (105讓01，1051^)，接著加入2，5-二氟苯甲醛(14. 9g，105mmol)。在將混合物于室溫?cái)嚢?Ih之后，滴加氯化三甲基硅烷(13. 3mL, 105mmol)。然后，將混合物的溫度在冷卻的冰浴上 降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(19mL，136mm0l)，接著滴加乙酰氯(3. 88mL， 54. 4mmol)在二乙醚(300ml)中的溶液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將 混合物在氮?dú)庀略诠柙逋辽峡焖龠^濾，并且將在減壓下濃縮濾液，得到1- (2，5- 二氟-苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，并且在沒有進(jìn)一步純化的情 況下用于下一步驟。
Si
實(shí)施例22e制備中間體外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_甲氧基羰基-甲氧 基)-苯基]-2’ -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 M. W. 561. 37 C27H20Cl2F2N2O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基 甲氧基-亞芐基)-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9. 5g，20mmol)與1- (2，5- 二 氟-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(60mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(收率1.5g)。m/z (M+H)+ 561實(shí)施例22f制備中間體外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_羥基羰基-甲氧 基)-苯基]-2’ -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 M. W. 547. 35 C26H18Cl2F2N2O5將(2，R，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- [5_ 氯 _2_ (2_ 甲氧基羰基 _ 甲氧基)_ 苯基]_2 ’ - [2， 5_二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(600mg, 1. 07mmol) ,Na0H(120mg, 3mmol), H20(5mL)和甲醇(5mL)的混合物于60°C加熱2h。然后，真空中除去甲醇。將水溶 液由濃鹽酸(1.5mL)酸化至“pH”2。通過過濾收集白色沉淀物，得到標(biāo)題(收率500mg)。m/z (M+H)+ 547實(shí)施例22g制備外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-{[(2_羥基-乙基)_甲基-氨基 甲?；鵠-甲氧基} _苯基]-2’_[2，5- 二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮
M. W. 604. 44 C29H25Cl2FN3O5于室溫，向外消旋(2’R，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_羥基羰基-甲氧基)_苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]-2，6，(1H)_ 二酮(76mg，0. 14mmol), 2-甲基氨基-乙醇(0. 018mL，0. 21mmol)，EDC. HCl(40mg,0. 21mmol)禾Π HOBt (28mg, 0. 21mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 036mL，0. 4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌 4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有 機(jī)層用MgSO4干燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (收率:36mg)。m/z (M+H)+ 604實(shí)施例23制備外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_ 二甲基氨基甲?；籽趸?苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮M. W. 574. 42 C28H23Cl2FN3O4于室溫，向外消旋(2’札35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羥基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]-2，6，(1H)_ 二酮(76mg，0. 14mmol), 二 甲基胺鹽酸鹽(17mg,0. 21mmol), EDC. HCl (40mg，0. 21mmol)和 HOBt (28mg，0. 21mmol)在 THF (5mL)中的混合物中加入DIPEA (0. 036mL, 0. 4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4h，然后濃縮并 且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有機(jī)層用MgSO4干 燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率10mg)。m/z (M+H)+ 574實(shí)施例24制備外消旋(2，R，3S，4，R) _6_氯_4，_[5_氯_2_ (2_氧代_2_吡咯烷基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 600. 45 C30H25Cl2F2N3O4于室溫，向外消旋(2’札35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羥基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二酮(76mg，0. 14mmol)，吡 咯烷(0. 017mL，0. 21mmol) ,EDC. HCl(40mg，0. 21mmol)和 HOBt (28mg，0. 21mmol)在 THF(5mL) 中的混合物中加入DIPEA (0. 036mL,0. 4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4h，然后濃縮并且在乙酸 乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有機(jī)層用MgSO4干燥并且 濃縮。將剩余物用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率33mg)。m/z (M+H)+ 600實(shí)施例25a制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 660. 40 C31H29BrCl2N2O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使3-[5_溴-2-(l-乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3. 9g, Smmol) 與1-(5_氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(21mmol)在甲苯 中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率600mg)。實(shí)施例25b制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(2_羥基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 632. 34 C29H25BrCl2N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴-2_(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (200mg，0. 3mmol)，NaOH(40mg, Immo 1)，H2O(5mL)和 THF(5mL)的混合物于 80°C加熱 2h。然 后，真空中除去THF。將水溶液由濃鹽酸(1.5mL)酸化至“pH”2。通過過濾收集白色沉淀 物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率1 OOmg)。m/z (M+H)+ 631實(shí)施例25c制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-溴-2-(l-二甲基氨基甲?；?1-甲 基-乙氧基)_苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 Μ. W. 659. 41 C31H30BrCl2N3O4于室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(2_羥基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮(44mg, 0. 07mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(17mg, 0. 21mmol)，EDC. HCl (20mg, 0. Immo 1)和 H0Bt(14mg，0. Immo 1)在 THF(5mL)中的混合物中加入 DIPEA (0. 018mL，0. 2mmol)。將反應(yīng)混 合物攪拌4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水 層。將有機(jī)層用MgSO4干燥并且濃縮。將剩余物用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為 白色固體(收率14mg)。m/z (M+H)+ 659實(shí)施例26a制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲?；?1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4將實(shí)施例If中的外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_羥基羰基-2-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮(150mg, 0. 263mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(43mg, 0. 526mmol)，EDC. HCl (lOOmg, 0. 526mmol)， H0Bt(71mg,0. 526mmol)和 DIPEA (204mg，1. 579mmol)在無水 THF(3mL)中的混合物于室溫?cái)?拌過夜。然后，將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合 物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 598實(shí)施例26b制備手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (1_ 二甲基氨基甲?；谆?乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4由手性柱從外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲酰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮(R05215923-000，10mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手 性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(1. 4mg) (R05217765-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，_[5_ 氯-2_(1_ 二甲基氨基 甲?；?1-甲基-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(2mg) (R05217766-000)。m/z (M+H)+ 598實(shí)施例27制備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_{2-[2-(4_乙?；?哌嗪 基)_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6_氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮
M. ff. 681. 60 C35H35C12FN405將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-羥基羰基_2_甲基-乙氧基)-苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg， 0. 263mmol)，N-乙?；哙?67mg，0. 526mmol)，EDC. HC1 (100mg,0. 526mmol)，H0Bt(71mg, 0. 526mmol)和DIPEA (204mg，1. 579mmol)在無水THF(3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然 后，將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(40mg)。m/z (M+H)+ 681實(shí)施例28制備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_{5_ 氯-2_[1_ 甲基 (2，2，2_ 三氟-乙 基氨基甲?；?_乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(1H)-二酮M. W. 652. 48 C31H27C12F4N304以與實(shí)施例27中所述的方法類似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，_ 哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg，0. 263mmol)與 2，2，2_三氟 乙基胺鹽酸鹽(71mg, 0. 526mmol)，EDC. HC1 (lOOmg, 0. 526mmol)，HOBt (71mg, 0. 526mmol)和 DIPEA(204mg,l. 579mmol)在無水THF(3mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 652實(shí)施例29a制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [2_ (4，4_ 二氟-哌啶 基)_1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(1H)-二酮 M. ff. 674. 55 C34H32C12F3N304由手性柱從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[2_(4，4-二 氟-哌 唳-1-基)-1，1_ 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺 [3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(R05215926-000, 30mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體 的分離，提供手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5_ 氯-2_[2_(4，4-二氟-哌啶-1-基)_1， 1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(1H)- 二酮，為白色固體(9mg) (R05217767-000)和手性(2，R，3R， 4，S)-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1_ 二甲基-2-氧代-乙氧 基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，為 白色固體(8mg) (R05217769-000)。m/z (M+H)+ 674實(shí)施例30aM. ff. 674. 55 C34H32C12F3N304以與實(shí)施例27中所述的方法類似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg，0. 263mmol)與 4，4_ 二 氟哌啶鹽酸鹽(83mg, 0. 526mmol)，EDC. HC1 (lOOmg, 0. 526mmol)，HOBt (71mg, 0. 526mmol)和 DIPEA(204mg, 1. 579mmol)在無水THF(3mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(40mg)。m/z (M+H)+ 674實(shí)施例29b制備手性(2，3，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(1H)-二酮 制備中間體5-氯-2- (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛 M. W. 240. 69 C12H13C103將5-氯-2-羥基-苯甲醛(4. 5g，29mmol)，在實(shí)施例13c中的甲苯_4_磺酸3_甲 基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯(6. 4g，25mmol)和K2C03 (8g，58mmol)在無水N，N-二甲基甲酰 胺(40mL)中的混合物于100°C加熱lh。然后，將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物溶解 于Et0Ac(50mL)中。用水洗滌溶液，干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(5. 2g)。實(shí)施例30b制備中間體E/Z-6-氯-3- [5-氯_2_ (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-亞芐 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 M. W. 390. 27 C20H17C12N03向5-氯-2-(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)_苯甲醛(2g，8. 3mmol)和 6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.27g，7.6mm0l)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷 (0. 6g，9. lmmol)。然后將混合物于70°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾，并且 收集得到的沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2. 3g)。實(shí)施例30c制備中間體E/Z-6-氯-3- [5-氯_2_ (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-亞芐 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 490. 39 C25H25C12N05于室溫，向E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(3_甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-亞 芐基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮(2.3g)在DCM(30mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (1.5g)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0.072g)。于室溫?cái)嚢?.5h后，將溶液用0.5N HC1水溶液洗滌兩次，用無水Na2S04干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(2. 5g)。實(shí)施例30d制備外消旋(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 569. 47 C30H27C12FN204向1-(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3_ 丁二烯 (7. lmmol)在無水甲苯(7mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁 烷-3-基甲氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0. 7g，1. 4mmol)。 將溶液在Ar下，在密封管中于140°C攪拌3h。在將溶液冷卻至室溫并且濃縮后，將剩余物 由色譜(DCM CH30H = 50 1)純化，得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物再由制備型HPLC純化， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體(12mg)。m/z (M+H)+ 569實(shí)施例31a制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_乙氧基羰基_2_甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二
酮 M. W. 603. 45 C30H26C12F2N205向在實(shí)施例22d中的1-(2，5_ 二氟-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(30.8mmol)在無水甲苯(30mL)中的溶液中，加入實(shí)施例lc中的E/Z 6-氯-3- [5-氯-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15. 4mmol)。在Ar下，將溶液加熱至80°C 5h。在將溶液冷卻至室溫 并且濃縮之后，將剩余物由色譜(DCM CH30H = 50 1)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(1. 7g)。m/z (M+H)+ 603實(shí)施例31b
制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-羥基羰基_2_甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 575. 40 C28H22C12F2N205將外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(400mg)， Na0H(lllmg),H20(5mL)和THF(lOmL)的混合物于80°C加熱lh。然后，真空中除去THF。將 水溶液由濃鹽酸酸化至“pH”l。通過過濾收集白色沉淀物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (300mg)。m/z (M+H)+ 575實(shí)施例31c制備外消旋(2’ R，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(1_ 二甲基氨基甲?；?1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二 酮 M. W. 602. 47 C30H27C12F2N304將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_羥基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二酮(lOOmg， 0. 174mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(28mg, 0. 348mmol)，EDC. HC1 (66mg, 0. 348mmol)，HOBt (47mg, 0. 348mmol)和DIPEA(135mg，1. 044mmol)在無水DMF(3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然 后，將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(50mg)。m/z (M+H)+ 602實(shí)施例32a制備中間體(2-溴_乙基)_氨基甲酸叔丁酯 M. W. 224. 10 C7H14BrN02于室溫，向二碳酸二叔丁酯(17. 8g)和DIPEA(11. 6g)在Et0H(200mL)中的混合物 中，加入2-氨基乙基溴氫溴酸鹽(20g)。在攪拌3h之后，將溶液濃縮，并且將剩余物溶解 于EtOAc中。用水洗滌有機(jī)層3次，用無水Na2S04干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃 色油狀物(15g)。實(shí)施例32b制備中間體[2_(4_氯-2-甲?；鵢苯氧基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯 M. W. 299. 76 C14H18C1N04以與實(shí)施例la中所述的方法類似的方式，使(2-溴-乙基)_氨基甲酸叔丁酯 (10g，44. 8mmol)與 5-氯-2-羥基-苯甲酸(7g，44. 8mmol)，K2C03(18. 6g, 134mmol)和 KI (1. 48g，8. 96mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(9. 56g)實(shí)施例32c制備中間體E/Z- {2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲 基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 M. W. 449. 34 C22H22C12N204以與實(shí)施例lb中所述的方法類似的方式，使[2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯(8g，27mmol)與6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4. 5g,27mmol)和吡 咯烷(2. lg,30mmol)在甲醇(70mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(16g)。實(shí)施例32d制備中間體E/Z-3-[2_(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)_5_氯-亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. ff. 549. 46 C27H30C12N206以與實(shí)施例1 c中所述的方法類似的方式，使E/Z- {2- [4-氯-2- (6-氯-2-氧代-1， 2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(12g，30，27mmol)與用 二碳酸二叔丁酯(5. 8g,27mmol)和 DMAP(0. 66g，5. 4mmol)在 CH2C12(150mL)中反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為黃色固體(12. 4g)實(shí)施例32e制備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 528. 42 C27H24C12FN303以與實(shí)施例le中所述的方法類似的方式，將E/Z-3-[2_(2-叔丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-5_氯-亞芐基]-6_氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g， 7. 3mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (29mmol)在甲苯中反應(yīng)，然后與三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷(30mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合 物，為白色固體(130mg) (R05246764-000)。m/z (M+H)+ 528實(shí)施例32f制備外消旋(2、，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；被?乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 606. 50 C28H26C12FN305S
于0 °C，向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_ 氨基-乙氧基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(1H) - 二酮(40mg， 0. 076mmol)和甲磺酰氯(85mg，0. 76mmol)在DMF(lmL)中的混合物中，慢慢地加入三乙胺 (75mg, 0. 76mmol)。在攪拌0. 5h之后，將混合物過濾，濃縮，并且將剩余物由制備型HPLC純 化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(20mg)。m/z (M+H)+ 606實(shí)施例32g制備手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(2_甲磺?；被?乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮
M. W. 606. 50 C28H26C12FN305S由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_氯-2-(2_甲磺?；被?乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’_哌啶]-2，6’(1H)_ 二酮中 進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺?；?基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，_哌啶]-2，6，(1H)_二 酮，為白色固體(5mg) (R05253420-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲 磺?；被鵢乙氧基)_苯基]_2 ’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3 ’ -哌啶]-2， 6，(1H)-二酮，為白色固體(5mg) (R05253422-000)。m/z (M+H)+ 606實(shí)施例33制備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_ 氯-2-[2-(3，3_ 二甲基-脲基)_ 乙氧 基]-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 599. 49 C30H29C12FN404于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 (40mg，0. 076mmol)，二甲基氨基甲酰氯(41mg，0. 379mmol)和三乙胺(38mg，0. 379mmol)的 混合物攪拌0. 5h。然后，將混合物過濾，濃縮，并且將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體(10mg)。
m/z (M+H)+ 599實(shí)施例34a制備中間體1-(5_氯-2-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3_ 丁 烯 M. W. 271. 80 C12H15ClFN0Si以與實(shí)施例Id中所述的方法類似的方式，使2-氟-5-氯-苯甲醛(3g，19mmol) 與LiHMDS(lM在THF中的溶液，19mL，19mmol)，氯化三甲基硅烷(2. 4mL，19mmol)，三乙胺 (3. 44mL,24. 6mmol)和乙酰氯(1. 75mL，24. 6mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，并且在沒有進(jìn)一 步純化的情況下用于一步驟。實(shí)施例34b制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-[吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H) - 二 酮 M. W. 619. 91 C30H26C13FN205以與實(shí)施例le中所述的方法類似的方式，使在實(shí)施例lc中制備的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2mmol)與1_ (2-氟-5-氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(lOmmol)在甲苯中反應(yīng)，然后與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)，得到標(biāo)題化 合物，為白色固體(0. 48g)。m/z (M+H)+ 619實(shí)施例34c制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羥基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮
M. W. 591. 86 C28H22C13FN205將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 (185mg)，Na0H(120mg)，H20(15mL)和甲醇(5mL)的混合物于80°C加熱2h。然后，將混合物 濃縮。將余下的水溶液由濃HC1水溶液酸化至“pH”l。通過過濾收集白色沉淀物，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(150mg)。m/z (M+H)+ 591實(shí)施例34d制備外消旋(2’ R，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(1_ 二甲基氨基甲酰基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (2-氟-5-氯-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H) - 二 酮 M. W. 618. 92 C30H27C13FN304將外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(1 -羥基羰基甲基-乙氧基)_苯 基]-2’-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)，二甲 基胺鹽酸鹽(8. 5mg)，4-二 甲基氨基吡啶(18mg)，EDCI(21mg)和 DIPEA (129mg)在 THF(4mL) 中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后，除去溶劑，并且將剩余物由制備型HPLC分離，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體(7mg)。m/z(M+H)+:618。實(shí)施例35a制備中間體4-(4-溴-2-甲?；鵢苯氧基)_苯甲酸甲酯 M. W. 335. 16 C15HnBr04向5-溴-2-氟苯甲醛(4. 04g,20mmol) (Alfa)在N，N_ 二甲基乙酰胺(30mL)中的 溶液中加入無水1(20)3(2. 76g，20mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯(3. lg，20mmol，Aldrich)。將 反應(yīng)混合物于170°C加熱lh。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽水洗滌。分 離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用MgS04干燥，濃縮。將剩余物 由色譜(EtOAc 己烷=1 8，然后1 4)純化，得到4-(4-溴-2-甲?；?苯氧基)-苯 甲酸甲酯，為白色固體(收率6. 4g，95% )。類似的轉(zhuǎn)變已經(jīng)由Marsh，G等描述于Eur. J. Org. Chem. 2003,2566-2576中。該程 序在一點(diǎn)改變的情況下使用。實(shí)施例35b 制備中間體E/Z-4- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-苯甲酸甲酯
M. W. 484. 74 C23H15BrClN04以與實(shí)施例la中所述的方法類似的方式，使6-氯羥吲哚(1. 6g，9. 2mmol) (Crescent)與4_ (4_溴-2-甲?；?苯氧基)-苯甲酸甲酯(2. 8g，8. 4mmol)和吡咯烷在甲 醇中，于90°C反應(yīng)2h，得到E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1,2- 二氫-吲哚-3-亞基甲 基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯，為亮黃色固體(收率3g，81% )。實(shí)施例35c制備中間體E/Z-3_[5-溴_2-(4_甲氧基羰基-苯氧基)-亞芐基]_6_氯_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. ff. 584. 86 C28H23BrClN06以與實(shí)施例lb中所述的方法類似的方式，使E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1， 2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯(3g，6. lmmol)與二碳酸二叔丁酯 (1.9g，8. 7mmol) (Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶反應(yīng)，得到E/Z_3_[5-溴-2_(4_甲氧基 羰基-苯氧基)-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為橙色固體 (收率 3. 2g，88% )。實(shí)施例35d制備中間體1-(3_氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯 M. W. 253. 81 C12H16ClN0Si在氮?dú)庀拢谑覝叵?，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷(2. 18mL, 10. 5mmol) (Aldrich)中加入正丁基鋰(2. 5M，4. 2mL, 10. 5mmol) (Aldrich)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)?拌10分鐘。然后，加入無水四氫呋喃(30mL)，接著加入3-氯-苯甲醛(1. 19mL，10. 5mmol) (Aldrich)。在將混合物于室溫?cái)嚢?. 5h之后，滴加氯化三甲基硅烷(1. 33mL, 10. 5mmol) (Aldrich)。然后，在冷卻的冰浴上將混合物的溫度降低至0°C。向此混合物中一次性加入 三乙胺(1.9mL，13. 6mmol)，接著滴加乙酰氯(0. 97mL，13. 6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶 液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢鑜h。將混合物在氮?dú)庀略诠柙逋辽峡焖龠^濾， 并且將在減壓下濃縮濾液，得到粗制的1-(3_氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1， 3- 丁二烯，為黃色膠，并且在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例35e制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. ff. 666. 35 C32H23BrCl2N205以與實(shí)施例le中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯_3-[5_溴_2-(4_甲氧基 羰基-苯氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2mm0l)與 1-(3_氯苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(15mmol)在甲苯中反應(yīng)，然后 與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 6g,45%)0HRMS(ES+)m/z 對(duì)于 C32H23BrCl2N205+H[(M+H)+]的計(jì)算值665. 0240。實(shí)測(cè)值665.0235實(shí)施例36a制備中間體1-(3_氟苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯 M. W. 237. 35 C12H16FN0Si以與實(shí)施例35d中所述的方法類似的方式，將3-氟-苯甲醛(1. llmL, 10. 5mmol) (Fluka)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以與1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷(2. 18mL, 10. 5mmol)，正丁基鋰(2. 5M，4. 2mL, 10. 5mmol)，氯化三甲基硅烷(1. 33mL, 10. 5mmol)，三乙 胺(1. 9mL, 13. 6mmol)和乙酰氯(0. 97mL，13. 6mmol)反應(yīng)，得到1_ (3-氟苯基)-3-三甲基 甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，并且在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步 馬聚o實(shí)施例36b制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮
M. ff. 649. 90 C32H23BrClFN205以與實(shí)施例le中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3_[5-溴-2_(4-甲氧基 羰基-苯氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(lg，1.7mm0l)與 1-(3_氟苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(10. 5mmol)在甲苯中反應(yīng)，然 后與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0. 68g,58%)0HRMS (ES+) m/z 對(duì)于 C32H23BrClFN205+H [ (M+H) +]的計(jì)算值糾9. 0536。實(shí)測(cè)值649.0538。實(shí)施例37a制備中間體4-(4-溴-2-甲?；?苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 384. 27 C17H22BrN04以與實(shí)施例4a中所述的方法類似的方式，使5-溴水楊醛(5. 65g，28mmol) (Aldrich)與4-(甲苯-4-磺酰基氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，14mmol,ASTATECH)和 K2C03在N，N- 二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到4-(4_溴-2-甲?；?苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔 丁酯，為黃色膠(收率5. 15g，51% )。實(shí)施例37a制備中間體E/Z-4- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 533. 85 C25H26BrClN204向6-氯羥吲哚(4. 58g,20mmol)和4_(4_溴_2_甲?；?苯氧基)_哌啶甲 酸叔丁酯(10g，26mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中，滴加哌啶(2. 56mL,26mmol)。然后將 混合物于100°C加熱3h。在冷卻至4°C之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題 化合物，為亮黃色固體(12. 4g,90% ) 實(shí)施例37c制備中間體E/Z-3- [5-溴_2_ (1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 633. 97 C3(lH34BrClN206向于室溫的E/Z-4- [4-溴_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.4g，23mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(9. 27g，42. 4mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0. 13g)和三乙胺(16mL，114mmol)。 將反應(yīng)混合物于0°C攪拌0. 5h，并且用0. 5N鹽酸洗滌，用無水Na2S04干燥，然后除去溶劑。 將剩余物由色譜(20%Et0Ac:己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(收率10.8g， 74% )。實(shí)施例37d制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3H-[吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 M. W. 699. 01 C34H34BrClFN305向?qū)嵤├?6a中的1_ (3_氟-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基_2_氮雜_1，3_ 丁二 烯(24mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，加入E/Z_3_[5-溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌 啶-4-基氧基)_亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3. 85g,6mmol)。 將反應(yīng)混合物在氬氣下，于140°C攪拌5h。在冷卻至室溫之后，將混合物濃縮。將剩余物由 色譜(20% -30% EtOAc DCM)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(收率0. 38g)。HRMS (ES+)m/z 對(duì)于 C34H34BrClFN305+H[ (M+H)+]的計(jì)算值698. 1427。實(shí)測(cè)值698.1423。實(shí)施例38a制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4，-[5-溴-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 598. 90 C29H26BrClFN303將外消旋(2、，35，4’幻-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-6-氯-2，-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，_ 哌啶]_2，6，(1H)-二酮(0. 35g，0. 5mmol) 在TFA(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?. 5h。將溶液用DCM稀釋，用IN Na2C03 水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2S04干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體 (收率0. 21g,70% )0實(shí)施例38b制備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙?；鵢4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W. 640. 93 C31H28BrClFN304于室溫，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(4_哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2，-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚_3，3，_哌啶]_2，6，(1H)-二酮(60mg，0. lmmol)，乙 酰氯(9. 4mg,0. 12mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0. 027mL，0. 2mmol)。 將反應(yīng)混合物攪拌4h，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，并且用乙酸 乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用18504干燥并且濃縮。將剩余物在二氯甲烷和己烷中研 磨，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(收率43mg)。HRMS (ES+)m/z 對(duì)于 C31H28BrClFN304+H[ (M+H)+]的計(jì)算值640. 1009。實(shí)測(cè)值640.1007實(shí)施例39制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 612. 92 C3(lH28BrClFN303向外消旋(2’S，3S，4’ R) -4’ - [5-溴 _2_ (4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯 _2’ - (3-氟 苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg,0. 25mmol)在甲醇(10mL)中 的混合物中，加入甲醛(0. 03mL，0. 38mmol)的水溶液(37wt%，Aldrich)和 NaCNBH3(25mg， 0.38mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑜h，然后濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。 分離有機(jī)層，并且用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，并且濃 縮。將剩余物由色譜(MeOH EtOAc 三乙胺=12 88 5)純化，得到外消旋(2，S，3S， 4’R)-4’-[5-溴-2-(l-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二酮，為白色固體(收率100mg,65% )0HRMS (ES+)m/z 對(duì)于 C3(lH28BrClFN303+H[ (M+H)+]的計(jì)算值612. 1060。實(shí)測(cè)值612.1059.實(shí)施例40
制備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 715. 47 C34H34BrCl2N305以與實(shí)施例37d中所述的方法類似的方式，使在實(shí)施例35d中的1_(3_氯-苯 基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(43mmol)與在實(shí)施例37c中的E/ Z-3- [5-溴-2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二 氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10. 8g,17mmol)在甲苯中，于140°C反應(yīng)5h，得到標(biāo)題化合物，為 黃色固體(收率1.5g)。HRMS (ES+)m/z 對(duì)于 C34H34BrCl2N305+H[ (M+H)+]的計(jì)算值714. 1132。實(shí)測(cè)值714.1128實(shí)施例41a制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4，-[5-溴-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯苯基)螺[311-口引哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 615. 36 C29H26BrCl2N303以與實(shí)施例38a中所述的方法類似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4’ R)-4’ -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(3_氯苯 基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(0. 75g, lmmol)與三氟乙酸在二氯甲烷 中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(收率0-6g，93% )。實(shí)施例41b制備外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(1_乙?；?4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 657. 39 C31H28BrCl2N304以與實(shí)施例38b中所述的方法類似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4’ R)-4’ -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(85mg，0. 14謹(jǐn)ol)與乙酰氯(13mg，0. 17謹(jǐn)ol)，三乙胺在四氫 呋喃中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率43mg)。HRMS(ES+)m/z 對(duì)于 C31H28BrCl2N304+H[(M+H)+]的計(jì)算值656. 0713。實(shí)測(cè)值656.0708實(shí)施例42制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3H-[吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 M. W. 629. 38 C3(lH28BrCl2N303以與實(shí)施例39中所述的方法類似的方式，使在甲醇(10mL)中的外消旋(2’S，3S， 4’ R) -4’ - [5-溴-2- (4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(氯苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(1H)-二酮(100mg,0. 16mmol)與甲醛(0. 02mL,0. 24mmol)的水溶液(37wt%, Aldrich)和NaCNBH3(15mg，0. 24mmol)在甲醇中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率 57mg,57% )。HRMS(ES+)m/z 對(duì)于 C3。H28BrCl2N303+H[(M+H)+]的計(jì)算值628. 0764。實(shí)測(cè)值628.0765.實(shí)施例43a制備中間體1-(2_氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3_ 丁二 烯 M. W. 271. 80 C12H15ClFNOSi在Ar保護(hù)下，于室溫，向無水四氫呋喃(200mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (210mL，210mmol)，接著加入2-氯-5-氟-苯甲醛(33g，210mmol)。在將混合物于室溫?cái)?拌Ih之后，滴加氯化三甲基硅烷(26.6mL，210mmol)。然后，在冷卻的冰浴上將混合物的溫 度降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(38mL，273mmol)，接著滴加乙酰氯(20mL， 273mmol)在二乙醚(500mL)中的溶液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。將混合物 在氮?dú)庀拢诠柙逋辽峡焖龠^濾，并且在減壓下濃縮濾液，得到粗制的1-(2_氯-5-氟-苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，并且在沒有進(jìn)一步純化的情 況下用于下一步驟。實(shí)施例43b制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 619. 91 C30H26Cl3FN2O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 76mmol) 與1-(2-氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(23mmol)在甲苯 中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(400mg)。m/z (M+H)+ 619實(shí)施例43c制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯-2，-(2-氯_5_氟-苯 基)-4，-[5-氯-2- (1-羥基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 591. 86 C28H22Cl3FN2O5將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]_2，6，(IH)-二酮(150mg， 0. 24mmol)，Na0H(70mg，1. 75mmol), H2O (2mL)和 THF (6mL)的混合物于 70C 加熱 lh。在冷卻 至室溫之后，將溶液濃縮，并且將剩余物通過加入濃HCl水溶液酸化至“pH”2-3。通過過濾 收集白色固體，得到標(biāo)題化合物，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟反應(yīng)。m/z (M+H)+ 591實(shí)施例43d制備外消旋(2’R，3S，4’R)-6_氯-2’-(2_ 氯-5-氟-苯基)-4’-[5_ 氯-2-(2_ 甲 磺?；被?1，1- 二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮

M. W 668. 96 C29H25Cl3FN3O6S將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_ 氯 _2，- (2_ 氯 _5_ 氟-苯基)_4，- [5_ 氯 _2_ (1_ 羥 基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮(143mg, 0. 24mmol)和CDI (78mg，0. 48mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0min。然后，向此 溶液中，加入甲磺酰胺(475mg,5mmol)和NaH(200mg，60 %，5mmol)在DMF(5mL)中的混合 物，該混合物已經(jīng)在室溫?cái)嚢枇?lh。在將得到的混合物于60°C加熱Ih之后，將其傾倒入水 (5mL)中，并且將混合物由濃HCl水溶液酯化，用EtOAc萃取兩次。將合并的萃取物用無水 Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 668實(shí)施例44制備手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (2-甲磺?；被?_ 二甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 634. 56 C30H30Cl2FN3O5S于0°C，向在實(shí)施例12b中制備的手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_氯-2-(2_甲 磺?；被?1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺 [3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮(20mg，0. 03mmol)在 THF(ImL)中的溶液中一次 性加入DIBALH(0. 18mL，0. 18mmol)的甲苯溶液(IM)。在攪拌0. 5h之后，將混合物用水猝 滅。然后，將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為 白色固體(9mg)。m/z (M+H)+ 634實(shí)施例45制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基氨基甲?；?基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二
酮 M. W. 600. 48 C30H28Cl2FN3O5向在實(shí)施例If中制備的外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)- 二 酮(30mg，0.05mmol)，EDCI (20mg，0. Immol)，HOBt (16mg，0. Immol) 和DIPEA(40mg，0. 3mmol)在THF(ImL)中的混合物中，加入ο-甲基羥胺鹽酸鹽(22mg， 0. 25mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜并且由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(Ilmg)。m/z (M+H)+ 600實(shí)施例46制備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氰基氨基甲?；?1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 595. 46 C30H25Cl2FN4O4向在實(shí)施例If中制備的外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)- 二 酮(30mg,0. 05mmol), EDCI(20mg，0. Immo 1)，H0Bt(16mg，0. Immo 1)和 DIPEA(20mg,0. 15mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入氨腈(50 %，在 H2O 中)(20mg， 0. 24mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜并且由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(14mg)。m/z (M+H)+ 595實(shí)施例47制備外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羥基氨基甲酰基-1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 586. 45 C29H26Cl2FN3O5向在實(shí)施例If中制備的外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮(30mg,0. 053mmol), EDCI(20mg，0. Immo 1)，H0Bt(16mg，0. Immo 1)和 DIPEA(40mg，0. 3mmol)在THF(ImL)中的混合物中，加入羥胺鹽酸鹽((18mg，0. 26mmol)。將 混合物于室溫?cái)嚢柽^夜并且由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(14mg)。m/z (M+H)+ 586實(shí)施例48a制備中間體E/Z-2- [2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-4-氟-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 Μ. W 403. 84 C21H19ClFNO4向6-氯羥吲哚(5. 3g,31.7mmol)和2_(4_氟_2_甲?；?苯氧基)_2_甲基-丙 酸乙酯(8g，31.7mm0l)在甲醇(30mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(2. 6mL，31. 7mmol)。然 后，將混合物于70?！鉉加熱3h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥， 得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(IOg)。實(shí)施例48b制備中間體E/Z-6-氯-3-[2-(l-乙氧基羰基甲基-乙氧基)_5_氟-亞芐 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 503. 96 C26H27ClFNO6向于室溫的E/Z-2- [2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-4-氟-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，12mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁 酯(3. lg, 14mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 15g，1. 2mmol)。在將反應(yīng)混合物于室 溫?cái)嚢?h之后，將溶液用HCl水溶液(IM)和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮， 得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(6. 5g)。實(shí)施例48c制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮
M. W. 583. 04 C31H29ClF2N2O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯-3-[2-(l-乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-5-氟-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g， 1 Ommol)與1-(5-氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (40mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(SOOmg)。m/z (M+H)+ 583實(shí)施例48d制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氟-2- (1 -羥基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W 554. 98 C29H25ClF2N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg, 0. 52mmol)，NaOH(4Img, 1. 03mmol)，H2O(ImL)和 THF(IOmL)的混合物于 65°C加熱 lh。在冷 卻至室溫之后，將溶液濃縮，并且將剩余物通過加入濃HCl水溶液而酸化至“pH”2-3。通過 過濾收集白色固體，干燥，得到標(biāo)題化合物(200mg)。m/z (M+H)+ 555實(shí)施例48e制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氟-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 632. 09 C30H28ClF2N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2_(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (100mg，0. 18mmol)和 CDI(58mg，0. 36mmol)在 DMF(5mL)中的溶液于 60°C加熱 0. 5h。然后， 向此溶液中，加入甲磺酰胺(475mg，5mmol)和NaH(200mg，60%，5mmol)在DMF(5mL)中的混合物，該混合物已經(jīng)在室溫?cái)嚢鑜h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢?.5h之后，將其傾倒入 水(5mL)中，并且將水溶液由濃鹽酸水溶液酸化至“pH” 2-3。在將水相用EtOAc萃取兩次 之后，將合并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化 合物，為白色固體(80mg)。m/z (M+H)+ 632實(shí)施例49a制備中間體5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛 M. W 262. 69 C14H11ClO3于室溫，將無水Na2CO3 (16g，0. 15mol)加入到 4_ 甲氧基-苯酚(14. 8g，0. 12mol) 和5-氯-2-氟-苯甲醛(16g，0. IOmol)在N，N-二甲基乙酰胺(IOOmL)中的混合物中。在 將混合物回流3h之后，將其冷卻至室溫。然后，加入DCM和水。分離有機(jī)相，用NaOH水溶 液(IN)和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物(16g)。實(shí)施例49b制備中間體E/Z-6-氯-3- [5-氯-2- (4-甲氧基-苯氧基)-亞芐基]-1，3- 二 氫-吲哚-2-酮 M. W 412. 28 C22H15Cl2NO3向6-氯羥吲哚(8. 3g，49. 7mmol)和5_氯_2_ (4-甲氧基-苯氧基)_苯甲醛(13g， 49. 7mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. ImL, 49. 5mmol)。然后將混合物于 70°C加熱3h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合物，為 黃色固體(15. 5g)。實(shí)施例49c制備中間體E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (4-甲氧基-苯氧基)-亞芐基]_2_氧代_2，
3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 512. 39 C27H23Cl2NO5向于室溫的E/Z-6-氯-3- [5-氯-2- (4-甲氧基-苯氧基)-亞芐基]-1，3- 二 氫-吲哚-2-酮(15.5g，38mm0l)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (12. 3g，56mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 46g，3. 8mmol)。在將反應(yīng)混合物于室溫 攪拌2h之后，將溶液用IM HCl溶液和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo) 題化合物，為黃色固體(16. 5g)。實(shí)施例49d制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯-2_(4_甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 591. 47 C32H25Cl2FN2O4以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(4_甲 氧基-苯氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(50mmol)在甲苯 中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(160mg)。m/z (M+H)+ 591實(shí)施例50a制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 628. 53 C32H32Cl2FN3O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使在實(shí)施例32d中制備的E/ Z-3- [2- (2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氯-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(8g，14. 6mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧 基-2-氮雜-1，3-丁二烯(43.8mmol)在甲苯(22mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (830mg) οm/z (M+H)+ 628實(shí)施例50b制備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 628. 53 C32H32Cl2FN3O5由手性SFC 從外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_ 氯-4’ _[5_ 氯 _2-(2_ 叔 丁氧基 羰基氨基-乙氧基)_苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌 啶]-2，6’(IH)-二酮(40mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S，3S， 4’ R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’ _(5_氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(R05252565-000， 13mg)和手性(2，R，3R，4，S)_6_氯-4，_[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(R05252566-000，IOmg)。m/z (M+H)+ 628實(shí)施例51制備外消旋(2，S, 3S，4，R) _6_氯_4，- {5_氯_2_ [ (2_環(huán)丁烷羰基-氨基)_乙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 610. 52 C32H30Cl2FN3O4于室溫，將在實(shí)施例32e中制備的外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧 基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)- 二 酮(100mg，0. 189mmol),環(huán)丁 烷羧酸(98mg,0. 948mmol), EDC. HCl (181mg， 0. 948mmol), HOBt (128mg, 0. 948mmol)和 DIPEA (245mg，1. 897mmol)在無水 DMF(4mL)中的 混合物攪拌過夜。然后，將混合物過濾并且濃縮濾液。將剩余物由制備型HPLC純化，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體(19mg)。m/z (M+H)+ 610實(shí)施例52a制備中間體甲苯-4-磺酸1-氰基_環(huán)丙基甲酯 M. W 251. 31 C12H13NO3S于0°C，向I-羥基甲基-環(huán)丙烷腈(3. 7g,38mmol)在CH2Cl2 (40mL)中的溶液中， 加入吡啶(3. 62g，45. 8mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(7. 27g，38mmol)。在攪拌3h之后，將溶液濃 縮，并且將剩余物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟反應(yīng)。實(shí)施例52b制備中間體1-(4_氯-2-甲?；鵢苯氧基甲基)_環(huán)丙烷腈 M. W 235. 67 C12H10ClNO2向粗制的甲苯-4-磺酸1-氰基-環(huán)丙基甲酯在DMF(30mL)中的溶液中，慢慢地 加入5-氯-2-羥基-苯甲醛(5. 9g，38mmol)和K2CO3 (10. 5g，76mmol)。將反應(yīng)混合物置于 密封管中，并且由微波反應(yīng)器于75°C輻照30min。在冷卻至室溫之后，將混合物傾倒入水 中。用Et0Ac(200mL)稀釋溶液，用水洗滌，干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黑色油狀物 (4. 76g)。該油狀物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟反應(yīng)。實(shí)施例52c
制備中間體E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯
氧基甲基]-環(huán)丙烷腈 M. W. 385. 25 C20H14Cl2N2O2以與實(shí)施例Ib中所述的方法類似的方式，使1-(4_氯-2-甲?；?苯氧基甲 基)_環(huán)戊烷腈(4. lg, 20mmol)與6-氯羥吲哚(2. 78g，16. 67mmol)和吡咯烷(1. 54g， 21.67mmol)在甲醇中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(3. 43g)。實(shí)施例52d制備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2-(1_氰基-環(huán)丙基甲氧基)_亞芐基]_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 485. 37 C25H22Cl2N2O4以與實(shí)施例Ic中所述的方法類似的方式，使E/Z-1-[4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1， 2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基甲基]-環(huán)丙烷腈(3.43g，8.93mmol)與二碳酸二叔 丁酯(4. 68g,21. 44mmol)和 4-二 甲基氨基吡啶(0. 109g,0. 893mmol)在 CH2Cl2 中反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為紅色油狀物(4g)。實(shí)施例52e制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-氰基-2-環(huán)丙基-甲 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 564. 45 C30H24Cl2FN3O3以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-氰基-環(huán) 丙基甲氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g，8.25mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(40mmol)在甲苯 (40mL)中反應(yīng)，然后與三氟乙酸(IOmL)在二氯甲烷(30mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白 色固體(60mg)。m/z (M+H)+ 564實(shí)施例52f制備手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_氰基-2-環(huán)丙基-甲氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 564. 45 C30H24Cl2FN3O3由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (2_氰基_2_環(huán)丙基-甲 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (40mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰 基-2-環(huán)丙基-甲氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮，為白色固體(9mg) (R05259160-000)和手性(2，R，3R， 4’ S) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-氰基-2-環(huán)丙基-甲氧基)-苯基]-2 ’ - (5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(5mg) (R05259161-000)。m/z (M+H)+ 564實(shí)施例53a制備中間體甲苯-4-磺酸1-氰基_環(huán)戊基甲酯 M. W 279. 36 C14H17NO3S于01，向1-羥基甲基-環(huán)戊烷腈(1(^，79.911111101)在012(12(1001^)中的溶液中， 加入吡啶(6. 3g，79. 9mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(12. 18g，63. 9mmol)。在攪拌3h之后，將溶液 濃縮，并且將剩余物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟反應(yīng)。實(shí)施例53b制備中間體1-(4_氯-2-甲?；鵢苯氧基甲基)_環(huán)戊烷腈[1004] M. W 263. 73 C14H14ClNO2向粗制的甲苯-4-磺酸1-氰基-環(huán)戊基甲酯在DMF (70mL)中的溶液中，加入 5-氯-2-羥基-苯甲醛(12. 48g,80mmol)和 K2CO3(13. 25g，96mmol)。于 100°C加熱 3h 之 后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中。將溶液用Et0Ac(200mL)稀釋，用水洗滌，干燥并且濃縮，得 到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(17. 4g)。將該油狀物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步 驟反應(yīng)。實(shí)施例53c制備E/Z-1- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯氧基 甲基]-環(huán)戊烷腈[1009] M. W. 413. 31 C22H18Cl2N2O2以與實(shí)施例Ib中所述的方法類似的方式，使1-(4_氯-2-甲酰基-苯氧基甲 基)_ 環(huán)戊烷腈(17. 4g,66mmol)與 6-氯羥吲哚(8. 5g,51mmol)和吡咯烷(4. 69g,66mmol) 在甲醇中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(19g)。實(shí)施例53d制備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(1_氰基-環(huán)戊基甲氧基)_亞芐基]_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 513. 43 C27H26Cl2N2O,[1016]以與實(shí)施例Ic中所述的方法類似的方式，使E/Z-l_[4-氯-2-(6_氯-2-氧代-1， 2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基甲基]-環(huán)戊烷腈(19g，46mm0l)與二碳酸二叔丁酯 (15g,69mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 56g，4. 6mmol)在CH2Cl2中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物， 為黃色油狀物(14g)。實(shí)施例53e制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2_ (1_氰基-環(huán)戊基-甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3_ 二氫_2，6’ - 二氧代螺[吲哚_3，3’ -哌 啶]-ι-甲酸叔丁酯 M. W. 692. 62 C37H36Cl2FN3O5向1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (30mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-環(huán)戊基甲氧 基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6g，11. 7mmol)。然后，反應(yīng)混合 物于70°C加熱過夜。在將溶液冷卻至室溫之后，加入甲醇。將溶液濃縮，并且將剩余物由急 驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(500mg)。m/z (M+H)+ 692實(shí)施例53f制備外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯_2_ (1_氰基-環(huán)戊基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 592. 50 C32H28Cl2FN3O3將外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_氰基-環(huán)戊基-甲氧基)-苯 基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氫-2，6’-二氧代螺[吲哚_3，3’ -哌啶]-1-甲 酸叔丁酯(IOOmg)溶解于三氟乙酸(5mL)。于室溫?cái)嚢?. 5h之后，將反應(yīng)混合物濃縮，并且將剩余物由重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(38mg)。m/z (M+H)+ 592實(shí)施例54a制備中間體4-氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基-苯酚 M. W. 200. 62 C9H9ClO3將溶解于甲苯(200mL)中的5_氯_2_羥基苯甲醛(20. 0g，0. 128mol)，乙烷_1， 2-二醇(40. Og, 0. 644mol)和一水合對(duì)甲苯磺酸(0. 44g，2. 56mmol)的混合物用迪安-斯達(dá) 克(dean-stark)回流40h，以除去水。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入EtOAc (200mL)。 然后，將有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為 淡黃色固體(24. 6g)。實(shí)施例54b制備中間體(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基-苯氧基)_乙腈 M. W. 239. 66 C11H10ClNO3于室溫，將2-氯乙腈(12g，0.16mol)加入到4_氯_2_[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯 酚(24. 6g，0. 123mol)和 K2CO3 (34g，0. 246mol)在 DMF(150mL)中的混合物中。在將反應(yīng)混合 物于100°C加熱3h并且冷卻至室溫之后，加入水。將水相用EtOAc萃取兩次，用飽和K2CO3 溶液、水洗滌，并且用無水Na2SO4干燥，得到粗制的(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧 基)-乙腈。將該粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例54c制備中間體(4-氯-2-甲?；鵢苯氧基)_乙腈 M. W. 195. 61 CqH6ClNft[1043]于室溫，將(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基-苯氧基)_乙腈(28. 68g,0. 12mol) 和三氟乙酸(41.04g，0. 36mol)在EtOAc (500mL)中的混合物攪拌過夜。然后，用水洗滌溶 液，用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥，并且濃縮，得到粗制產(chǎn)物(22g)。將該 粗制產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步驟。實(shí)施例54d制備中間體E/Z-[4_氯-2-(6-氯_2_氧代-1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-乙腈 M. W. 345. 19 C17H10Cl2N2O2向6-氯羥吲哚(18. 4g,0. IlOmol)和(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)-乙腈(21. 5g， 0. IlOmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(8. 60g,0. 121mol)。然后，將混合物 于70°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾.收集沉淀物并且干燥，得到標(biāo)題化合 物，為黃色固體(8. 5g)。實(shí)施例54e制備中間體E/Z-6-氯-3- (5-氯-2-氰基甲氧基-亞芐基)-2-氧代-2，3- 二 氧-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 445. 31 C22H18Cl2N2O4向于室溫的E/Z- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-乙腈(8. IOg, 23. 46mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (6. 15g，28. 16mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0. 86g，7. 037mmol)。在將反應(yīng)混合物于 室溫?cái)嚢?h之后，將溶液用HCl水溶液(0. 5M)和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃 縮，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(8. 70g)。實(shí)施例54f制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，-[5-氯_2_氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 524. 38 C27H20Cl2FN3O3以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_氰基甲氧 基-亞芐基)-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，llmmol)與1_(5_氟-2-甲 基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(44mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 524實(shí)施例54g制備手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 524. 38 C27H20Cl2FN3O3由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_氰基甲氧基-苯 基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二酮(70mg)中進(jìn) 行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S, 3S，4’ R) -6-氯-4’ -[5-氯-2-氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(18mg) (R05259573-000)，和手性(2，R，3R，4，S) -6-氯 _4，-[5-氯 _2_ 氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(30mg)(R05259574-000)m/z (M+H)+ 524實(shí)施例55a制備中間體4-(4-氯-2-甲?；?苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 M. W. 324. 81 C1fiH 1ClN 0.[1070]將5-氯-2-氟-苯甲醛(10g，63mmol)，哌嗪 甲酸叔丁酯(12g，63mmol)， K2CO3(17g,123mmol)在DMF(60mL)中的混合物于150°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混 合物傾倒入水(300mL)中并且在二乙醚和水之間分配。將合并的有機(jī)相用水洗滌，用無水 Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(9g)。實(shí)施例55b制備中間體E/Z-4- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 M. W. 474. 39 C24H25Cl2N3O3以與實(shí)施例Ib中所述的方法類似的方式，使4-(4_氯-2-甲酰基-苯基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(8g,25mmol)與 6-氯羥吲哚(4. lg,25mmol)和吡咯烷(1. 8g, 25mmol) 在甲醇(50mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(Hg)。實(shí)施例55c制備中間體E/Z-3-[2_(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 574. 51 C29H33Cl2N3O5于室溫，向E/Z-4- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(llg，23mm0l)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(5.6g，25mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(2g，16mmol)。在攪拌Ih之后，將混 合物由IN HCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到 標(biāo)題化合物，為黃色固體(Sg)。實(shí)施例55d制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ -[2_(4_叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 [1083] M. W. 653. 59 C34H35Cl2FN4O4以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-3-[2_(4-叔丁氧基羰基-哌 嗪-I-基)-5-氯-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 2mmol) 與1- (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯(Hmmol)在甲 苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(600mg)。m/z (M+H)+ 653實(shí)施例55e制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，-[5-氯 _2_(哌嗪 基)_ 苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 553. 47 C29H27Cl2FN4O2于室溫，將三氟乙酸(2mL)加入到外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[2_(4_叔丁氧基 羰基_哌嗪-1-基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(280mg,0. 43mmol)在 DCM(IOmL)中的溶液中。在攪拌 2h 之 后，將混合物濃縮。將剩余物溶解于EtOAc，用IN NaOH和水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且 濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(230mg)。實(shí)施例55f制備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(4_乙?；?哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 595. 51 C31H29Cl2FN4O3于室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(哌嗪-1-基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(30mg， 0. 054mmol)在THF中的溶液中，加入乙酸酐(6mg，0. 06mmol)。在攪拌Ih之后，將混合物濃 縮，并且將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 595實(shí)施例56制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[4-(2_ 羥基-乙基)_ 哌 嗪-1-基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二
酮 M. W. 597. 52 C31H31Cl2FN4O3將外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(哌嗪 基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg， 0. 09mmol)，2-碘-乙醇(155mg,0. 9mmol)和 Et3N(18mg，0. 18mmol)在丙酮(ImL)中的混合 物于80°C加熱lh。然后，將混合物濃縮，并且將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合 物，為白色固體(26mg)。m/z (M+H)+ 597實(shí)施例57制備手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2_(2_環(huán)丙烷磺?；被?1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 674. 58 C32H30Cl2FN3O6S將在實(shí)施例12a中制備的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(45mg,0. 079mmol)和 CDI(26mg，0. 16mmol)在 DMF(0.5mL)中的溶液于 60°C 加熱2h。然后，向此溶液中，加入環(huán)丙磺酰胺(48mg,0. 4mmol)和NaH(13mg，60%，0. 3mmol) 在DMF(ImL)中的混合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢鑜h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h 之后，將其傾倒入水(5mL)中，并且將水溶液通過加入濃鹽酸溶液而酸化至“PH”2-3。在將 水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并的萃取物用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急 驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(38mg)。m/z (M+H)+ 674實(shí)施例58制備手性(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-三氟-甲磺?；被?1，1-二 甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 702. 51 C30H25Cl2F4N3O6S將在實(shí)施例12a中制備的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(120mg,0. 21mmol)和 CDI (68mg，0. 42mmol)在 DMF(5mL)中的溶液于 65 °C 加熱2h。然后，向此溶液中，加入三氟-甲磺酰胺(314mg,2. IOmmol)和NaH(84mg，60%， 2. IOmmol)在DMF(5mL)中的混合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室 溫?cái)嚢?h之后，將其傾倒入水中，并且將水相通過加入濃鹽酸酸化至“PH” 2-3。在將水相 用EtOAc萃取兩次之后，將合并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由制備型 HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(14mg)。m/z (M+H)+ 702實(shí)施例59a[1117]制備中間體1-(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1， 3- 丁二烯 M. W. 269. 37 C13H17F2NOSi在Ar保護(hù)下，于室溫，向無水四氫呋喃(15mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (24.7讓01，24.7!^)，接著加入5，6-二氟-2-甲基-苯甲酸(3. 86g，24. 7mmol)。在將混合 物于室溫?cái)嚢鐸h之后，滴加氯化三甲基硅烷(3. ImL, 24. 7mmol)。然后，將混合物的溫度在 冷卻的冰浴上降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(4. 47mL, 32mmol)，接著滴加乙 酰氯(2. 35mL,32mmol)在二乙醚(30mL)中的溶液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢?4h。將混合物在氮?dú)庀?，在硅藻土上快速過濾，并且在減壓下濃縮濾液，得到粗制的1_(2， 3- 二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，并且在 沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例59b制備中間體外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，_(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 603. 45 C30H26Cl2F2N2O5以與實(shí)施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-甲氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 94mmol) 與1-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(18mm0l) 在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(51 Omg)。m/z (M+H)+ 603實(shí)施例59c制備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1Η)-二 酮[1129] M. W 589. 43 C29H24Cl2F2N2O5將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮(110mg，0. 18mmol)，NaOH(15mg，0. 375mmol)，H2O(2mL)和甲醇(5mL)的混合物于 80°C加 熱2h。在冷卻至室溫之后，將溶液通過加入濃HCl水溶液酸化至“pH”l-2。將水相用EtOAc 萃取。分離有機(jī)層，用水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物用 乙醚洗滌兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 589實(shí)施例59d制備外消旋(2’札35，4’幻-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，_(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 666. 53 C30H27Cl2F2N3O6S將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二 酮(30mg，0. 05mmol)和 CDI (16. 2mg，0. Immo 1)在 DMF (ImL)中的溶液于 60°C加熱 2h。然后， 向此溶液中，加入甲磺酰胺(28. 5mg，0. 3mmol) *NaH(10mg，60%，0. 25mmol)在DMF (0. 5mL) 中的混合物，該混合物已經(jīng)在室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢?h之后，將其傾 倒入水中，并且將水溶液通過加入濃鹽酸酸化至“ΡΗ”1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次后， 將合并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合 物(25mg)。m/z (M+H)+ 666實(shí)施例60a制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2_(2_甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2’ -[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 [1141] M. W. 557. 41 C28H23Cl2FN2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5_氯-2-甲氧 基羰基甲氧基-亞芐基)-2_氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，6.2mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(18mm0l)在甲苯 中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(700mg)。m/z (M+H)+ 557實(shí)施例60b制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_羥基羰基-甲氧 基)-苯基]-2’ -[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 M. W 543. 38 C27H21Cl2FN2O5將外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_甲氧基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg， 0. 54mmol)，NaOH(43mg, 1. 07mmol)，H2O(5mL)和甲醇(IOmL)的混合物于 80°C加熱 2h。在 冷卻至室溫之后，將溶液通過加入濃HCl溶液酸化至“pH”l-2。將水相用EtOAc萃取，用水 洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(280mg)。m/z (M+H)+ 543實(shí)施例60c制備外消旋(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；被鵢2_氧代-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W 620. 49 C28H24Cl2FN3O6S將外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_羥基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg， 0. 55mmol)和CDI (178mg, 1. Immo 1)在DMF(5mL)中的溶液于70°C加熱Ih0然后，向此溶液 中，加入甲磺酰胺(313mg，3. 3mmol)禾Π NaH(110mg，60%，2. 75讓ol)在 DMF(3mL)中的混合 物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢鑜h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸Omin后，將其傾倒入水 中，并且水溶液通過加入濃鹽酸而酸化至“PH”2。在將水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并 的有機(jī)萃取物用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為 白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 620實(shí)施例61a制備中間體1- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜_1，3_ 丁 二烯 M. W. 283. 83 C13H18ClNO2Si在Ar保護(hù)下，于室溫，向無水四氫呋喃(50mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (45mmol，45mL)，接著加入5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(7. 65g，45mmol)。在將混合物于室 溫?cái)嚢鐸h之后，滴加氯化三甲基硅烷(5.6mL，45mmol)。然后，將混合物的溫度在冷卻的 冰浴上降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(8. lmL，58.5mmol)，接著滴加乙酰 氯(4. 17mL，58. 5mmol)在二乙醚(200mL)中的溶液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫 攪拌4h。將混合物在氮?dú)庀略诠柙逋辽峡焖龠^濾，并且在減壓下濃縮濾液，得到粗制的 1- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，并且 在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例61b制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2，6'(1H)－二酮[1164] Μ. W. 631. 95 C31H29Cl3N2O6以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使Ε/Ζ-6-氯-3_[5-氯-2-(1-乙氧 基羰基-1-甲基-乙氧基)_亞芐基]-2_氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7g， 13. 5mmol)與1_(5_氯-2-甲氧基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (45mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(850mg)。m/z (M+H)+ 631實(shí)施例61c制備中間體外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’_[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮 Μ. W 603. 89 C29H25Cl3N2O6將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (150mg,0. 24mmol), Na0H(20mg,0. 48mmol), H2O(3mL)禾Π THF(IOmL)的混合物于 65°C加熱 2h。在冷卻至室溫之后，將溶液濃縮，并且將剩余物通過加濃HCl溶液而酸化至“pH” 2-3。 收集沉淀物并且干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 603實(shí)施例6Id制備外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-氯-2-(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 680. 99 C30H28Cl3N3O7S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (122mg,0. 2mmol)禾Π CDI (65mg，0. 4mmol)在 DMF(5mL)中的溶液于 60°C加熱 2h。然后，向 此溶液中，加入甲磺酰胺(144mg, 1. 2mmol)禾Π NaH(48mg，60%，1· 2匪ol)在DMF(5mL)中的 混合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入 水(5mL)中，并且將水溶液通過加入濃鹽酸而酸化至“PH” 2-3。在將水相用EtOAc萃取兩 次之后，將合并的有機(jī)萃取物用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體(Ilmg)。m/z (M+H)+ 680實(shí)施例62a制備中間體2- (4-氯-2-甲?；?苯氧基)_ 丁酸甲酯 M. W 256. 69 C12H13ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(156g，lmol)，2-溴-丁酸甲酯(271g，1. 5mol)，KI (2g， 0. 012mol)和K2CO3(276g，2mol)在DMF(500mL)中的混合物于130C加熱2h。在冷卻至室 溫之后，將混合物濃縮。將剩余物在EtOAc和水之間分配。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用無水 Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物(240g)。實(shí)施例62b制備2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)_ 丁酸甲酯的中間體 M. W 300. 74 C14H17ClO5將2-(4_氯-2-甲?；鵢苯氧基)_ 丁酸甲酯(50g，0. 195mol)，1，2-亞乙基二醇 (89mL, 1. 56mol)和對(duì)甲苯磺酸(2. 8g, 16. 5mmol)在甲苯(400mL)中的混合物用連接的迪 安_斯達(dá)克分水器回流，以除去水。在3h后，將反應(yīng)物冷卻，并且用水、飽和NaHCO3和水洗 滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(40g)。實(shí)施例62c制備2- (4-氯-2- [ 1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)_2_乙基-丁酸甲酯的中間體 M. W 328. 80 C16H21ClO5將雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(60mL，60mmol，lM，在THF中)于-78°C慢慢地 加入到2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)-2-基-苯氧基)-丁酸甲酯(15g，50mmOl)在無水 THF(150mL)中的溶液中。在將混合物攪拌15min之后，加入碘乙烷(9. 3g，60mmol)。將混 合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?h。然后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用NH4Cl的飽和水溶液洗滌， 用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到粗制產(chǎn)物，為油狀物(16g)。實(shí)施例62d制備2-(4-氯-2-甲?；?苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯的中間體 M. W 284. 74 C14H17ClO4將2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)_2_乙基-丁酸甲酯(16g， 48. 8mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?h。然后，將混合物濃縮，并且將剩余物 在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層用IN NaOH溶液，水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮， 得到標(biāo)題化合物(13g)。實(shí)施例62e制備E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯_2_氧代-1,2- 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯氧
基]-2-乙基-丁酸甲酯的中間體 M. W 434. 32 C22H21Cl2NO4向6-氯羥吲哚(8. 3g,49. 7mmol)和2_ (4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_2_乙基-丁 酸甲酯(13g，45. 8mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. ImL, 49. 7mmol)。然 后將混合物于70°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到 標(biāo)題化合物，為黃色固體(15. 5g)。實(shí)施例62f制備中間體E/Z-3_[5-氯-2-(l-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)_亞芐 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 534. 44 C27H29Cl2NO6向于室溫的Ε/Ζ-2- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(15.5g，36mm0l)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(8.6g，39mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0.4g，3. 3mmol)。在將反應(yīng)混合物 于室溫?cái)嚢鐸h之后，將溶液用IM HCl和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到 標(biāo)題化合物，為黃色固體(15g)。實(shí)施例62g制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 M. W. 613. 52 C32H31Cl2FN2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，將E/Z-3_[5-氯-2-(l-甲氧基羰 基-1-乙基-丙氧基)-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7. 6g， 15mmol)與1_ (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (60mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2. 2g)。m/z (M+H)+ 613實(shí)施例62h制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 599. 49 C31H29Cl2FN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (200mg，0. 33mmol)，LiOH. H2O (69mg, 1. 16mmol)，H2O (2mL)和甲醇(20mL)的混合物回流 2h。 在冷卻至室溫之后，將溶液濃縮，并且將剩余物通過加入濃HCl溶液酸化至“pH”2-3。通過 過濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(57mg)。m/z (M+H)+ 599實(shí)施例62i制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 676. 60 C32H32Cl2FN3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (30mg,0. 05mmol)禾Π CDI (20mg，0. 12mmol)在 DMF(ImL)中的溶液于 60°C加熱 2h。然后，向 此溶液中，加入甲磺酰胺(28mg，0. 3匪ol)和NaH(12mg，60%，0. 3匪ol)在DMF(ImL)中的混 合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入水 中，并且將水溶液通過加入濃HCl溶液而酸化至“PH” 1-2。將水相用EtOAc萃取兩次，將合 并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白 色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 676實(shí)施例62 j制備手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；被驶?丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 676. 60 C32H32Cl2FN3O6S由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙基 甲 磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(400mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-乙基甲磺?；被驶?丙氧基)_苯 基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(130mg) (R05306899-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 乙基 甲 磺?；被驶鵢丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IlOmg) (R05306900-000)。m/z (M+H)+ 676實(shí)施例63a[1235] 制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基二甲基氨基甲 ?；?丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，[1236] M. W 626. 56 C33H34Cl2FN3O4于室溫，將在實(shí)施例62h中制備的夕卜消旋(2’S，3S， 4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-羥基羰基-丙氧基)_苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1Η)-二酮(50mg，0. 084mmol)，二甲基胺鹽酸 鹽(13. 5mg，0. 17mmol)，HATU (63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP (40. 8mg，0. 33mmol)在 DMF (2mL) 中的混合物攪拌5h。然后，將混合物傾倒入水中，并且用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)相 用鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物， 為白色固體(40mg)。m/z (M+H)+ 626實(shí)施例63b制備手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-二甲基氨基甲?；?丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 626. 56 C33H34Cl2FN3O4由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙基 + 二 甲基氨基甲?；?丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基二甲基氨基甲?；?丙氧基)_苯 基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(Ilmg) (R05314967-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 乙基-1- 二 甲基氨基甲酰基_丙氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌 唆]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05314968-000)。[1245]m/z (M+H)+ 626實(shí)施例64制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯_2-[1_乙基(2_羥基-乙基氨 基甲酰基)_丙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 642. 56 C33H34Cl2FN3O5于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (50mg，0. 084mmol)，乙醇胺(10mg，0. 17mmol)，HATU(63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP(40. 8mg, 0. 33mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌5h。然后，將混合物傾倒入水中，并且用EtOAc萃 取3次。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由 急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 642實(shí)施例65a制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羥 基-丙基氨基甲?；?_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮[1254] M. W. 672. 59 C34H36Cl2FN3O6于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[1-乙基-5-氯-2- (1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (50mg, 0. 084mmol)，(S) -3-氨基-1，2-丙二醇(27mg, 0. 3mmol)，HATU (114mg，0. 30mmol)和 DMAP (72mg, 0. 59mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌5h。然后，將混合物傾倒入水中，并且 用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃 縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(40mg)。[1257]m/z (M+H)+ 672實(shí)施例65b制備手性(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_ {5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羥基-丙 基氨基甲?；?_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-[吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 672. 59 C34H36Cl2FN3O6由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(⑶_2， 3- 二羥基-丙基氨基甲?；?-丙氧基]-苯基} -2 ’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲 哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基((S)-2，3-二羥基-丙基氨基甲?；?-丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 為白色固體(IOmg) (R05314969-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙 基-l-((S)-2，3-二羥基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(13mg) (R05314970-000)。實(shí)施例66a制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(吡咯烷 羰 基)-丙氧基]-苯基} -2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮[1265] M. W 652. 60 C35H36Cl2FN3O4于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (50mg，0. 084mmol)，批咯烷(12mg，0. 17mmol)，HATU (63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP (40. 8mg, 0. 33mmol)在DMF (2mL)中的混合物攪拌5h。[1268]然后，將混合物傾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用飽和NaCl 溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為 白色固體(30mg)。m/z (M+H)+ 652實(shí)施例66b制備手性(2，S，3S，4，R) _6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [1_ 乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙 氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 [1272] M. W 652. 60 C35H36Cl2FN3O4由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 +(吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基_1_(吡咯烷羰基)_丙氧基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(IOmg) (R05315526-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05315527-000)。m/z (M+H)+ 652實(shí)施例67a制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮[1278] M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二 酮(120mg,0. 2mmol), (S)-3-羥基批咯烷(35mg,0. 4mmol), HATU(152mg,0. 4mmol)和 DMAP (73mg, 0. 6mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌4h。然后，將混合物傾倒入水中，并且用 EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。 將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 668實(shí)施例67b制備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((S) _3_ 羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S，3S， 4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基-l_((S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯 基}-2’-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)_ 二酮，為白色固體 (IOmg) (R05317810-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙基-1-((S)-3-羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05317813-000)。m/z (M+H)+ 668實(shí)施例68a制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((R)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (120mg, 0. 2mmol)，R-3-羥基吡咯燒(35mg, 0. 4mmol)，HATU (152mg，0. 4mmol)和 DMAP (73mg, 0. 6mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌4h。然后，將混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取 3次。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余 物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 668實(shí)施例68b制備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((R)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((R) _3_ 羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2，S，3S， 4’ R)-6-氯-4’ -{5-氯-2-[l-乙基-l-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯 基}-2’-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)_ 二酮，為白色固體 (IOmg) (R05317816-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙基-1-((R)-3-羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05317818-000)。m/z (M+H)+ 668實(shí)施例69a制備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 [1302] M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4于室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二 酮(100mg，0. 167mmol)，在 THF 中的 NH3 (8. 5mg，0. 5mmol)，HATU(lOOmg,0. 25mmol)和 DMAP (60mg, 0. 50mmol)在DMF(3mL)中的混合物攪拌4h。然后，將混合物傾倒入水中，并且 用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且濃 縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(70mg)。m/z (M+H)+ 598實(shí)施例69b制備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_氨基甲?；一?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4由手性SFC從外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯_2-(1_氨基甲酰 基-1-乙基-丙氧基)_苯基]_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’S，3S， 4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’ (IH)- 二酮，為白色固體(15mg) (R05324251-000)和手性(2，R，3R，4，S) -6-氯 _4，- [5-氯-2- (1-氨基甲?；?乙基-丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 為白色固體(15mg) (R05324253-000)。m/z (M+H)+ 598實(shí)施例70a制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)_苯基]-2’- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二酮 M. W 629. 97 C32H31Cl3N2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使在實(shí)施例62f中制備的E/ Z-3-[5-氯-2-(l-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)_亞芐基]-6_氯-2-氧代-2，3- 二 氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2. 63g，4. 9mmol)與在實(shí)施例13b中制備1-(5-氯-2-甲基-苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(20mmol)在甲苯(20mL)中反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(600mg)。m/z (M+H)+ 629實(shí)施例70b制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 615. 95 C31H29Cl3N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (100mg，0. 159mmol), LiOH(19. 87mg,0. 8mmol), H2O(2mL)和甲醇(3mL)的混合物于 40°C加 熱4h。然后，真空中除去甲醇，將水溶液通過加入濃鹽酸而酸化至“PH”l-2。通過過濾收集 沉淀物并且由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 615實(shí)施例70d制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 693. 05 C32H32Cl3N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_(5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (150mg，0. 244mmol)和 CDI (80mg,0. 49mmol)在 DMF (2mL)中的溶液于 60°C加熱 2h，然后冷 卻至室溫。在分開的燒瓶中，將甲磺酰胺(231mg,2. 44mmol)和NaH(78mg，60%，1. 95mmol) 的混合物在DMF(3mL)中于室溫?cái)嚢?h，然后將得到的混合物加入到上述溶液中。將反應(yīng)混 合物于室溫?cái)嚢鑜h，然后傾倒入水中，并且通過加入濃HCl溶液將“pH”酸化至2-3。將混 合物用EtOAc萃取兩次，將合并的萃取物用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱 純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 692實(shí)施例71a 制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) 乙?；鵢6_氯_4，- [5_氯_2_ (1_乙基甲 磺?；被驶鵢丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮[1332] M. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S于室溫，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_乙基甲磺?；?基羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(400mg,0. 58mmol)和乙酸酐(71mg,0. 69mmol)在 DCM(20mL)中的混合物中， 慢慢地加入DMAP (7mg，0. 06mmol)。在將混合物攪拌2h后，用0. 5N HCl溶液洗滌溶液兩次， 用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體 (IOOmg)。實(shí)施例71b制備中間體手性(2，S，3S，4，R)-1-乙?；鵢6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺?；被驶鵢丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌
啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_l_ 乙?；?_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙 基-1-甲磺?；被驶?丙氧基)_苯基]_2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-口引 哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4’ R)-l-乙酰基-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；被驶?丙氧基)_苯 基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(15mg)(R05319795-000)。m/z (M+H)+ 734實(shí)施例71c制備手性(2，S，3S，4，R)-1-乙?；?6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；?氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2 ’ - (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3 ’ -哌啶]-2， Μ. W. 693. 05 C32H32Cl3N3O6S于室溫，將手性(2，S，3S，4，R)-1-乙?；?6-氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺 酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)- 二 酮(20mg，0. 027mmol) (R05319795-000)，Na0H(2mg，0. 05mmol)，H2O(0. 5mL)和 甲醇(2mL)的混合物攪拌過夜。然后，真空除去甲醇。將水溶液通過加入濃HCl而酸化至 "pH” 1-2，并且用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 692[1347]實(shí)施例72a制備中間體手性(2，R，3R，4，S)-1-乙?；鵢6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲 磺?；被驶鵢丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 Μ. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S在實(shí)施例70b中通過手性SFC從夕卜消旋(2，S，3S，4，R)_l_乙酰 基-6-氯-4’ - [5-氯-2- (1-乙基-1-甲磺?；被驶鵢丙氧基)_苯基]_2’ - (5-氯-2-甲 基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中分離兩種對(duì)映異構(gòu)體， 得到作為第二產(chǎn)物的手性(2，R，3R，4，S)-1-乙?；?6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-I-甲 磺?；被驶鵢丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(15mg) (R05319796-000)。m/z (M+H)+ 734實(shí)施例72b制備手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；被驶?丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 693. 05 C32H32Cl3N3O6S于室溫，將手性(2，R，3R，4，S)-1_乙?；?6-氯-4，-[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺 ?；被驶?丙氧基)_苯基]-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)- 二 酮(20mg，0. 027mmol) (R05319796-000)，Na0H(2mg，0. 05mmol)，H2O(0. 5mL)和 甲醇(2mL)的混合物攪拌過夜。然后，真空除去甲醇。將水溶液通過加入濃HCl而酸化至 “pH” 1-2，并且用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體(IOmg)。[1358]m/z (M+H)+ 692實(shí)施例73制備手性(2，S，3S，4，R)_4，_[5_氯-2_(2_乙磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2，[1361] M. W 662. 57 C31H30Cl2FN3O6S將在實(shí)施例12a中制備的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(57mg，0. Immo 1)和CDI(32mg，0. 2mmol)在DMF(ImL)中的溶液于60°C加熱2h。 然后，向此溶液中加入乙磺酰胺(66mg，0. 6匪ol)禾Π NaH(24mg，60%，0. 6匪ol)在DMF (ImL) 中的混合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾 倒入水中，并且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至“pH” 1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次 之后，將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化 合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 662實(shí)施例74a制備中間體1-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1， 3- 丁二烯 M. W. 277. 44 C15H23NO2Si在Ar下，于室溫，向無水四氫呋喃(60mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液(51mmol， 51mL)，接著加入2-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(7. 65g，51mmol)。在將混合物于室溫?cái)嚢?Ih之后，滴加氯化三甲基甲硅烷(6.3mL，51mmol)。然后，將混合物的溫度在冷卻的冰浴上 降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(9. 3mL，66mmol)，接著滴加乙酰氯(4. 71mL， 66mmol)在二乙醚(300mL)中的溶液。移走冷卻浴，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物在氮?dú)庀略诠柙逋辽峡焖龠^濾，并且將在減壓下濃縮濾液，得到粗制的1-(5-甲基-2-甲 氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠狀物，并且在沒有進(jìn) 一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例74b制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 597. 50 C31H30Cl2N2O6以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使在實(shí)施例Ic中制備的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10. 31mmol)與1_(5_甲基-2-甲氧基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧 基-2-氮雜-1，3-丁二烯(51mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(143mg)。m/z (M+H) +597實(shí)施例74c制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-羥基羰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W 583. 47 C30H28Cl2N2O6將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮(100mg，0. 167mmol)，Na0H(33. 5mg，0. 837mmol), H2O (2mL)和甲醇(3mL)的混合物于 70°C 加熱lh。然后，真空除去甲醇，并且將水溶液通過加入濃HCl水溶液而酸化至“pH”l-2。通 過過濾收集沉淀物并且用CH2Cl2洗滌兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(21mg)。m/z (M+H)+583實(shí)施例74d[1383]制備外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-氯-2-(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 660. 58 C31H31Cl2N3O7S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’- (5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH) - 二酮 (70mg，0. 12mmol)和 CDI(39mg，0. 24mmol)在無水 DMF(2mL)中的混合物于 65°C加熱 2h。在 分開的燒瓶中，將甲磺酰胺(91mg，0. 962mmol)和NaH(60%，在礦物油中)(38mg，0. 95mmol) (Aldrich)在DMF(3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?h，然后慢慢地加入到上述溶液中。將反 應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?h，然后傾倒入水(3mL)中，并且將水相通過加入濃HCl而酸化至 “pH”l-2。將混合物用EtOAc (20mL)萃取兩次。將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，真空 濃縮，并且將剩余物由制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(8. 5mg)。實(shí)施例75制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(3_甲磺酰基氨基-2，2_ 二甲 基-3-氧代-丙氧基)_苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 662. 57 C31H30Cl2FN3O6S將在實(shí)施例20f中制備的外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_羥基羰 基-2-甲基-丙氧基)_苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(300mg,0. 5mmol)和 CDI (160mg，lmmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60°C加熱 2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(285mg，3謹(jǐn)ol)和NaH(120mg，60%，3謹(jǐn)ol)在DMF(ImL) 中的混合物，該混合物已經(jīng)混合并且于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h后， 將其傾倒入水中，并且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至“pH” 1-2。將水相用EtOAc萃取兩次，將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化 合物，為白色固體(70mg)。m/z (M+H)+ 662實(shí)施例76a制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2-甲磺?；被?1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 648. 54 C30H28Cl2FN3O6S將在實(shí)施例If中制備的外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]-2，6，(IH)-二酮(16g，0. 028mol)和 CDI(9g，0. 056mol)在 DMF(70mL)中的溶液于 65°C 加熱2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(16g，0. 168mol)和NaH(5. 6g,60%,0. 14mol)在 DMF(IOOmL)中的混合物，該混合物已經(jīng)混合并且于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫 攪拌2h之后，將其傾倒入水中，并且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至“pH” 1-2。在將水 相用EtOAc萃取兩次之后，將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物通過重 結(jié)晶而純化，得到標(biāo)題化合物(11. 4g)。m/z (M+H)+ 648實(shí)施例76b制備手性(2’R，3R，4’ S)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 648. 54 C30H28Cl2FN3O6S由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_甲磺?；?基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性 (2，R，3R，4，S)-4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺?；被?1，1_二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(R05302327-000，15mg)，和手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；?基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(R05248115-000，IOmg)。m/z (M+H)+ 648實(shí)施例77a制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)_苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 601. 92 C30H27Cl3N2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使在實(shí)施例Ic中制備的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞芐基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(7g，14mmol)與在實(shí)施例13b中制備的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-三 甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(42mmol)在甲苯中反應(yīng)，然后與三氟乙酸在二氯甲 烷中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。m/z (M+H)+ 601實(shí)施例77b制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 587. 89 C29H25Cl3N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(600mg, lmmol), NaOH(80mg, 2mmol), H2O(3mL)和甲醇(IOmL)的混合物于 70°C加熱 2h。在 冷卻至室溫之后，將溶液濃縮，然后將剩余物通過加入濃HCl而酸化至“pH”2-3。通過過濾 收集白色固體，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 587實(shí)施例77c制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 665. 00 C30H28Cl3N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (300mg，0. 5mmol)和 CDI (160mg, lmmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60°C加熱 2h。然后，向此 溶液中加入甲磺酰胺(285mg，3mmol)和NaH(120mg，60%，3mmol)在DMF(5mL)中的混合物， 該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入水中，并 且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至“pH” 1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并 的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色 固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 664實(shí)施例77d制備手性(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 665. 00 C,nH RCl,N,0fiS[1427]由手性SFC從外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯-2_(2_甲磺?；?基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲 哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮(50mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色 固體(R05305963-000，13mg)，和手生(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯-2_(2_ 甲磺?；?氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(R05305964-000，Ilmg)。m/z (M+H)+ 664實(shí)施例78制備手性(2、，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺酰基氨基)_1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基)-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 692. 60 C32H32Cl2FN3O7S將在實(shí)施例12a中制備的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(50mg,0. 09mmol)和 CDI (32mg，0. 2mmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60 °C 加 熱2h。然后，向此溶液中加入2-甲氧基-乙磺酸酰胺(139mg，lmm0l)和NaH(35mg，60%， 0. 9mmol)在DMF(2mL)中的混合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室 溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入水中，并且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至“pH” 1-2。在將 水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急 驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 692實(shí)施例79a制備中間體2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_戊酸乙酯 M. W 284. 74 C14H17ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(15g，0. lmol)，2-溴-戊酸乙酯(27g，0. 13mol)和 K2CO3(27g,0. 2mol)在DMF(IOOmL)中的混合物于140°C加熱lh。在冷卻至室溫之后，將混 合物傾倒入水中，并且將水相用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水 Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(24g)。實(shí)施例79b制備中間體2-(4-氯_2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)_戊酸乙酯 M. W 328. 80 C16H21ClO5將2-(4_氯-2-甲酰基_苯氧基)_戊酸乙酯(15g，53mm0l)，l，2-亞乙基二醇 (25mL,440mmol)和對(duì)甲苯磺酸(0. 8g，4. 65mmol)在甲苯(150mL)中的混合物用連接的迪 安_斯達(dá)克分水器回流。在3h之后，將反應(yīng)物冷卻，并且用水、飽和NaHCO3溶液和水洗滌， 并且將有機(jī)層用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(16g)。實(shí)施例79c制備中間體2-(4-氯_2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)_2_丙基戊酸乙酯 M. W 370. 88 C19H27ClO5將雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(26mL，26mmol，IM的THF溶液)慢慢地加入到 于-78 °C的2-(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)-戊酸乙酯(6. 6g，20mmol)在 無水THF(60mL)中的溶液中。在將混合物于_78°C攪拌30min之后，加入1-碘丙烷(4mL， 40mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?h。然后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用NH4Cl飽和 水溶液洗滌，并且分離有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀 物(5g)。實(shí)施例79d制備中間體2-(4-氯-2-甲?；?苯氧基)-2_丙基-戊酸乙酯 M. W 326. 82 C17H23ClO4將2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環(huán)_2_基-苯氧基)_2_丙基-戊酸乙酯(15g，42mmol) 在TFA(30mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。然后，將混合物濃縮，并且將剩余物在EtOAc和水 之間分配。將有機(jī)層用NaOH溶液(IN)、水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化 合物(14g)。實(shí)施例79e制備中間體E/Z-2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-2-丙基-戊酸乙酯 M. W 476. 40 C25H27Cl2NO4向6-氯羥吲哚(9. 3g,55. 7mmol)和2_(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_2_丙基-戊 酸乙酯(14g，42. 9mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中滴加吡咯烷(3. 3g，47. 2mmol)。然后 將混合物于80°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混合物濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得 到標(biāo)題化合物(4. 2g)。實(shí)施例79f制備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧基)_亞芐 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 576. 52 C30H35Cl2NO6向于室溫的E/Z-2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-2-丙基-戊酸乙酯(4.2g，8.8mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(2. 2g，9. 68mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 5g，4. Immo 1)。在將反應(yīng)混合 物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將溶液濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體 (2. 6g)。實(shí)施例79g制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙氧基羰基-1-丙 基_ 丁氧基)_苯基]-2’- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 Μ. W. 672. 05 C35H37Cl3N2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使Ε/Ζ-6-氯-3-[5_氯-2-(1-乙氧 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)“亞芐基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 3g， 2. 3mmol)與在實(shí)施例13b中制備的1_(5_氯-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(IOmmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3IOmg)。m/z (M+H)+ 671實(shí)施例79h制備中間體外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羥基羰基-1-丙基-丁 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 644. 00 C33H33Cl3N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (280mg,0. 41mmol), LiOH. H2O (lg，24. 6mmol)，H20(12mL)和甲醇(38mL)的混合物回流 2h。 在冷卻至室溫之后，將溶液濃縮，然后將混合物通過加入濃HCl溶液而酸化至“pH” 1-2，然 后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題 化合物，為淡黃色固體(220mg)。m/z (M+H)+ 643實(shí)施例79i制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基丙 基-丁氧基)_苯基]-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W 721. 11 C34H36Cl3N3O6S將外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羥基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯 基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(140mg， 0. 22mmol)和CDI (70mg，0. 44mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60°C加熱2h。然后，向此溶液 中加入甲磺酰胺(207mg,2. 2mmol)和NaH(78mg，60 %，2mmol)在DMF(2mL)中的混合物，該 混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入水中，并且 將混合物通過加入濃HCl溶液而酸化至“pH” 1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次之后，將合 并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白 色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 720實(shí)施例79 j制備手性(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯_2_ (1_甲磺?；被驶?丁 氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮[1485] M. W 721. 11 C34H36Cl3N3O6S由手性SFC從外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲磺?；?基羰基-1-丙基-丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2’ S， 3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-甲磺?；被驶?丁氧基)_苯 基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(25mg) (R05315392-000)，和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 甲磺?；?基羰基-1-丙基_ 丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(Ilmg) (R05315394-000)。m/z (M+H)+ 720實(shí)施例80a制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) _4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基+丙基_ 丁氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 655. 60 C35H37Cl2FN2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙氧 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)“亞芐基]"2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 3g， 2. 3mmol)與在實(shí)施例Id中制備的1_ (5-氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(IOmmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(150mg)。m/z (M+H)+ 655實(shí)施例80b制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (1-羥基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮[1497] M. W. 627. 55 C33H33Cl2FN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (130mg，0. 198mmol), LiOH. H2O (lg，24. 6mmol)，H2O (5mL)和甲醇(15mL)的混合物回流 2h。 在冷卻至室溫之后，將溶液濃縮，然后將水相通過加入濃HCl溶液而酸化至“pH” 1-2，然后 用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化 合物，為淡黃色固體(115mg)。m/z (M+H)+ 627實(shí)施例80c制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲磺?；被驶?基-丁氧基)_苯基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W 704. 65 C34H36Cl2FN3O6S將外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羥基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (80mg，0. 13mmol)和 CDI (40mg，0. 25mmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60°C加熱 2h。然后，向 此溶液中加入甲磺酰胺(123mg, 1. 3mmol)和NaH(52mg，60%，1. 3mmol)在DMF(2mL)中的混 合物，該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入水 中，并且將水溶液由濃HCl溶液酸化。在將水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并的有機(jī)層用 無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(60mg)。m/z (M+H)+ 704實(shí)施例80d制備手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(l-甲磺?；被驶?1-丙基-丁 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮[1509] M. W 704. 65 C34H36Cl2FN3O6S由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲磺?；?基羰基-1-丙基-丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中進(jìn)行兩種對(duì)映異構(gòu)體的分離，提供手性(2， S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺?；被驶?丁氧基)_苯 基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮，為白色固 體(13mg) (R05315395-000)，和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(1_ 甲磺酰基氨 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(Ilmg) (R05315396-000)。m/z (M+H)+ 704實(shí)施例81a制備中間體E/Z-2-{2_[6-溴_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_(3E)_亞基甲 基]-4-氯-苯氧基} -2-乙基-丁酸甲酯 M. W 478. 77 C22H21BrClNO4向6-溴羥吲哚(10. 5g,49. 7mmol)和在實(shí)施例62d中制備的2_(4_氯_2_甲酰 基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(13g，45.8mm0l)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加吡咯 烷(4. ImL, 49. 7mmol)。然后將混合物于70°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾并 且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(16g)。實(shí)施例81b制備中間體E/Z-6-溴-3-[l-[5-氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧基)-苯 基]-甲-(E)-亞基]-2-氧代_2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 578. 89 C27H29BrClNO6向于室溫的E/Z-2-{2_[6-溴_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_(3E)_亞基甲 基]-4-氯-苯氧基}-2-乙基-丁酸甲酯(16g，33.5mm0l)在二氯甲烷(200mL)中的溶液 中，加入二碳酸二叔丁酯(8. 6g，39mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 4g，3. 3mmol)。在 將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將溶液用IMHC和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并且 濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(16g)。實(shí)施例81c制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二[1525] M. W. 657. 97 C32H31BrClFN2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-溴-3-[l-[5-氯-2-(l-乙 基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-甲-(E)-亞基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲 酸叔丁酯(6g，10mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1， 3_ 丁二烯(40mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1. 2g)。m/z (M+H)+ 657實(shí)施例8Id制備中間體外消旋(2、，35，4，1 )-6-溴-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 643. 94 C31H29BrClFN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (1. 2g, 1. 8mmol), LiOH. H2O (1. 5g, 36mmol), H2O (3mL)和甲醇(IOmL)的混合物回流 2h。在冷 卻至室溫之后，將溶液濃縮。將水相通過加入濃HCl溶液而酸化至“pH” 2-3并且用EtOAc 萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物用甲醇洗 滌，得到標(biāo)題化合物(660mg)。m/z (M+H)+ 643實(shí)施例8Ie制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-[吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 721. 05 C32H32BrClFN3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)-6_溴-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-羥基羰基-丙氧基)_苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(480mg， 0. 75mmol)和CDI (242mg, 1. 5mmol)在DMF(5mL)中的溶液于60°C加熱2h。然后，向此溶液 中加入甲磺酰胺(712mg，7. 5mmol)禾Π NaH(300mg，60%，7. 5mmol)在 DMF(5mL)中的混合物， 該混合物已經(jīng)于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將其傾倒入水中并 且將水溶液由濃HCl溶液酸化。在將水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并的有機(jī)層用無水 Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(300mg)。m/z (M+H)+ 720實(shí)施例82a制備中間體5-氯-2-甲硫基甲氧基_苯甲醛 M. W. 216. 69 C9H9ClO2S將5-氯-2-羥基-苯甲醛(15. 6g，0. lmol)，氯-甲硫基-甲烷(9. 6g，0. lmol)， K2CO3(14g,0. lmol)和 KI (lg，0. 006mol)在 DMF(70mL)中的混合物于 70°C加熱 2h。在冷卻 至室溫之后，將混合物傾倒入冰水中。將水相用二乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用NaOH溶液 (IN)洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(14. 2g)。實(shí)施例82b制備中間體5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛 M. W. 248. 69 C9H9ClO4S于0°C，向5-氯-2-甲硫基甲氧基-苯甲醛(4. 32g，2(kimol)在DCM(IOOmL)中的 溶液中慢慢地加入！^⑶似^收，了了^，仙讓“)。將溶液于室溫?cái)嚢鑜h。然后，將溶液用飽 和K2CO3溶液、IN NaOH溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得 到5-氯-2-甲磺?；籽趸?苯甲醛，為白色固體(2. 78g)。實(shí)施例82c制備中間體E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_甲磺?；籽趸?亞芐基)_1，3_ 二氫-吲 哚-2-酮 M. W. 398. 27 C17H13Cl2NO4S以與實(shí)施例9b中所述的方法類似的方式，使5-氯-2-甲烷亞磺?；籽趸?苯 甲醛(1.25g，5mmol)與 6-氯羥吲哚(0. 9g，5. 4mmol)和吡咯烷(0. 5mL，6. Immo 1)在甲醇 (50mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.8g)。實(shí)施例82d制備中間體E/Z-6-氯-3- (5_氯_2_甲磺?；籽趸?亞芐基)_2_氧代_2，3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 [1558] Μ. W. 498. 39 C22H21Cl2NO6S以與實(shí)施例9c中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3_(5-氯-2-甲磺?；?甲氧基-亞芐基)-1，3_ 二氫-吲哚-2-酮(1.0g，2. 5mmol)與二碳酸二叔丁酯(0. 6g， 2. 8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. Ig, 0. 8mmol)在CH2Cl2中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃 色固體(1.20。實(shí)施例82e制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _(5_氯_2_甲磺?；籽趸?苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 577. 46 C27H23Cl2FN2O5S以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯_3-(5_氯_2_甲磺酰 基甲氧基-亞芐基)-2_氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，1. 2mmol)與 l-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(40mg)。m/z (M+H)+ 577實(shí)施例83a制備中間體5-氯-2-甲烷亞磺?；籽趸鵢苯甲醛 M. W. 232. 69 C9H9ClO3S在如實(shí)施例81b中所述制備5-氯-2-甲磺?；籽趸?苯甲醛的過程中，得到第 二產(chǎn)物5-氯-2-甲烷亞磺?；籽趸?苯甲醛，為淡黃色固體(0. 62g)。實(shí)施例83b制備中間體E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亞磺?；籽趸?亞芐基)_1，3- 二 氫_吲哚-2-酮 M. W. 382. 27 C17H13Cl2NO3S以與實(shí)施例9b中所述的方法類似的方式，使5-氯-2-甲烷亞磺?；籽趸?苯 甲醛(0. 4g，1. 72mmol)與 6-氯羥吲哚(0. 31g，1. 86mmol)和吡咯烷(0. 13g，1. 86mmol)在 甲醇(IOmL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.6g)。實(shí)施例83c制備中間體E/Z-6-氯-3- (5-氯_2_甲烷亞磺?；籽趸?亞芐基)_2_氧代-2，
3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 482. 39 C22H21Cl2NO5S以與實(shí)施例9c中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亞磺酰 基甲氧基-亞芐基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(400mg，1. 05mmol)與二碳酸二叔丁酯(300mg， 1. 39mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0. 41mmol)在CH2Cl2中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為 黃色固體(500mg)。實(shí)施例83d制備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_(5_氯_2_甲烷亞磺酰基甲氧基-苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. w. 561. 46 C27H23C12FN204S以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯_3-(5_氯_2_甲烷亞磺 ?；籽趸?亞芐基)-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(45mg)。m/z (M+H)+ 561實(shí)施例84a制備中間體N-叔丁基-C-氯_甲磺酰胺 M. W. 185. 67 C5H12ClNO2S于0°C，向叔丁基胺(10. 3g，141mmol)和 N-甲基嗎啉(14. 9g，147mmol)在二乙醚 (200mL)中的混合物中滴加氯甲磺酰氯(20g，134mmol)在二乙醚(400mL)中的溶液。在攪 拌5h之后，將溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機(jī)相用HCl溶液(IN)、水和鹽水洗滌，用 無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(16g)。實(shí)施例84b制備中間體N-叔丁基-C-(4-氯-2-甲?；?苯氧基)-甲磺酰胺 M. W. 305. 78 C12H16ClNO4S將5-氯-2-羥基-苯甲酸(13. 9g,89. 2mmol), K2CO3 (24. 6g, 178. 3mmol)禾口 N-叔 丁基-C-氯-甲磺酰胺(16. 5g，89. 2mmol)在DMF(20mL)中的混合物于60°C加熱過夜。在 冷卻至室溫之后，將混合物通過加入HCl水溶液而中和并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用 水、鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物用二乙醚洗滌，得 到標(biāo)題化合物(13. 5g)。實(shí)施例84c制備中間體E/Z-N-叔丁基-C- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞 基甲基)-苯氧基]-甲磺酰胺 M. W. 455. 36 C20H20Cl2N2O4S向6-氯羥吲哚(3. 05g, IOmmol)和N-叔丁基_C_ (4_氯_2_甲?；?苯氧基)-甲 磺酰胺(1.65g, IOmmol))在甲醇(20mL)中的混合物中滴加吡咯烷(1. 41g，20mmol)。然后 將混合物于70°C加熱lh。在冷卻至4°C之后，將混合物過濾并且收集沉淀物，干燥，得到標(biāo) 題化合物(4g)。實(shí)施例84d制備中間體E/Z-3- [2-(叔丁基氨磺?；鵢甲氧基)-5-氯-亞芐基]_6_氯_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 555. 48 C25H28Cl2N2O6S向于室溫的N-叔丁基-C-[4-氯-2-(6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基 甲基)-苯氧基]-甲磺酰胺(4g，8. 79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(6. 54g，30mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(3. 66g，30mmol)。在于室溫?cái)嚢柽^ 夜之后，將混合物濃縮。將剩余物由柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(3. Sg)。實(shí)施例84e制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R)_[2_(叔丁基氨磺?；?甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3- 二氫-4’ -2，6’ - 二氧代螺[吲哚_3，3’ -哌 啶]-ι-甲酸叔丁酯 M. W. 734. 68 C35H38Cl2FN3O7S向在實(shí)施例Id中制備的1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(lO.Smmol)的甲苯溶液中，加入E/Z_3_[2-(叔丁基氨磺?；?甲氧 基)-5-氯-亞芐基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2g，3. 61mmol)。 在于室溫?cái)嚢?h之后，加入甲醇。繼續(xù)攪拌lh，并且白色固體從溶劑中沉淀出來。將沉淀 物過濾和用二乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.3g)。實(shí)施例84f制備外消旋(2’ S，3S，4’ R)_[2_(叔丁基氨磺?；?甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 634. 56 C30H30Cl2FN3O5S于室溫，將TFA(114mg，lmm0l)加入到外消旋(2，S，3S，4，R)_[2_(叔丁基氨磺酰 基-甲氧基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)_2，6’ - 二氧代螺[口引 哚-3，3’_哌啶]-1-甲酸叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液中。然后，將混合物于40°C加熱3h。 在冷卻至室溫之后，將混合物濃縮并且加入EtOAc。收集沉淀物并且干燥，得到標(biāo)題化合物 (65mg) ο實(shí)施例85a制備中間體(四氫-吡喃-4-基)_甲醇 M. W. 116. 16 C6H12O2于0°C，向4-四氫吡喃羧酸甲酯(28. 83g，0. 2mol)在THF(200mL)中的溶液中，分 幾份加入LiAlH4(7.6g，0. 2mol)。在攪拌2h之后，將反應(yīng)用水慢慢地猝滅。然后，加入二乙 醚(300mL)并且將混合物過濾。將濾液用2N HCl和鹽水洗滌，干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化 合物，為黃色油狀物(12. Sg)。實(shí)施例85b制備中間體甲苯-4-磺酸四氫-吡喃-4-基甲酯 M. W. 270. 35 C13H18O4S于室溫，將(四氫-吡喃-4-基)_甲醇(2.4g，20. 7mmol)，對(duì)甲苯磺酰氯(6. 73g， 35. 4mmol)，三乙胺(6. 6mL，47. 6mmol)和 DMAP (0. 288g，2. 36mmol)在 DCM(50mL)中的混合 物攪拌過夜。將溶液用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮。將剩余物由柱色譜純 化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(4. 2g)。實(shí)施例85c制備中間體5-氯-2-(四氫-吡喃-4-基-甲氧基)_苯甲醛 M. W. 254. 72 C13H15ClO3將5-氯水楊醛(5. 0g,32mmol),甲苯_4_磺酸四氫-吡喃_4_基甲酯(8. 6g， 32mmol)和K2CO3(9. 5g,68. 8mmol)在DMF(50mL)中的混合物于75°C加熱過夜。在冷卻至室 溫之后，將混合物傾倒入水中。將水相用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗 滌，干燥并且濃縮。將剩余物由柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(7.0g)。實(shí)施例85d制備中間體E/Z-6-氯-3_[5-氯-2_(四氫-吡喃_4_基甲氧基)亞芐基]_1， 3- 二氫-吲哚-2-酮 M. W. 404. 30 C21H19Cl2NO3向6-氯(xhloro)羥吲哚(0. 96g,5. 7mmol)和 5_ 氯 _2_ (四氫-吡喃 _4_ 基-甲 氧基)-苯甲醛(2. 03g, 8. Ommol)在甲醇(90mL)中的混合物中滴加吡咯烷(0. 67mL, 8. Ommol)。然后，將混合物于100°C加熱2h。在冷卻至室溫之后，將混合物過濾并且收集沉 淀物，干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1. 81g)。實(shí)施例85e制備中間體E/Z-l-(l-叔丁氧基-乙烯基)-6_氯-3_[5-氯-2_(四氫-口比 喃-4-基甲氧基)-亞芐基]-1，3- 二氫-吲哚-2-酮 M. W. 504. 41 C26H27Cl2NO5向于室溫的E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(四氫-吡喃_4_基甲氧基)-亞芐基]_1， 3-二氫-吲哚-2-酮(1.69g，4. 2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(1. 83g，8. 4mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(1. 23g，10. Immo 1)。在將反應(yīng)混合物 于室溫?cái)嚢鐸h之后，將溶液濃縮。將剩余物由柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體 (2. 02g)。實(shí)施例85f制備中間體外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ -[5-氯-2-(四氫-吡喃_4_基甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 583. 49 C31H29Cl2FN2O4以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-l-(l-叔丁氧基-乙烯 基)-6-氯-3-[5-氯-2-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-亞芐基]-1，3- 二氫-吲哚-2-酮 (2g，3. 97mmol)與1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基_2_氮雜-1，3- 丁二烯 (20mmol)在甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(770mg)。m/z (M+H)+ 583實(shí)施例86a制備中間體E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯_5_氟_2_氧代-1,2- 二氫-吲哚_3_亞基 甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯 M. W 452. 31 C22H20Cl2FNO4向6-氯-5-氟-1,3- 二氫-吲哚 _2_ 酮(500mg，2. 7讓ol)和 2_(4_ 氯 _2_ 甲酰 基-苯氧基)-2_乙基-丁酸甲酯(844mg，2.97mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中滴加吡咯 烷(95mg，1. 35mmol)。然后將混合物于70°C加熱lh。在冷卻至室溫之后，將混合物在EtOAc 和稀HCl溶液之間分配。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到粗制 產(chǎn)物，為紅黃色固體，其在沒有進(jìn)一步純化下用于下一步驟反應(yīng)。實(shí)施例86b制備中間體E/Z-6-氯-3_[5-氯-2-(l-乙基甲氧基羰基丙氧基)_亞芐 基]-5-氟-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 552. 43 C27H28Cl2FNO6向于室溫的E/Z-2-[4-氯_2-(6_氯_5_氟_2_氧代-1,2- 二氫-吲哚_3_亞基 甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(1.22g，2. 7mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中，加 入二碳酸二叔丁酯(0. Ig, 3. 24mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 05g, 0. 41mmol)。在 將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鐸h之后，將溶液濃縮。將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物， 為黃色固體(1々)。實(shí)施例86c制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-甲氧基羰基-1-乙 基-丙氧基)_苯基]-5-氟_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 631. 51 C32H30Cl2F2N2O5以與實(shí)施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙 基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-亞芐基]-5-氟-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (1.4g，2. 5mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二 烯(8mmol)在甲苯(8mL)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(300mg)。m/z (M+H)+ 631實(shí)施例86d制備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-5-氟-4，- [5-氯_2_ (1_羥基羰基乙 基_丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 M. W. 617. 48 C31H28Cl2F2N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基乙基-丙氧 基)-苯基]-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮(120mg，0. 19mmol)，LiOH. H20(140mg，3. 3mmol)，H2O (1. 25mL)和甲醇(3. 75mL)的混合物 于80°C加熱lh。在冷卻至室溫之后，將混合物通過加入0.5N HCl而酸化并且在EtOAc和 水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并且濃縮，得到粗制產(chǎn)物，其在沒有 進(jìn)一步純化下用于下一步驟反應(yīng)。m/z (M+H)+ 617實(shí)施例86e制備外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二乙 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-5-氟-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 694. 59 C32H31Cl2F2N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-5-氟-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-乙基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (100mg,0. 16mmol)和 CDI (123mg，0. 64讓ol)在 DMF(3mL)中的溶液于 75°C加熱 3h。然后， 向此溶液中加入甲磺酰胺(144mg, 1. 5mmol)和 NaH(53mg，60%，1. 3mmol)在 DMF(1.5mL)中 的混合物，該混合物已經(jīng)預(yù)先于室溫?cái)嚢?h。在將得到的混合物于室溫?cái)嚢?0mins后，將 其傾倒入水中，并且將水溶液由稀HCl溶液酸化。在將水相用EtOAc萃取兩次之后，將合并 的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，并且將剩余物由急驟柱純化，得到標(biāo)題化合物(50mg)。m/z (M+H)+ 694實(shí)施例87體外活件試騎由HTRF (均相時(shí)間分辨熒光)試驗(yàn)，測(cè)量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作用的能力，在HTRF (均相時(shí)間分辨熒光)試驗(yàn)中，重組GST-標(biāo)記的MDM2結(jié)合到肽上，所述 的肽類似于P53的MDM2-相互作用區(qū)(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53_肽(在其N-末端 上生物素?；?的結(jié)合是由在銪(Eu)-標(biāo)記的抗-GST抗體和鏈酶抗生物素-結(jié)合的別藻 藍(lán)蛋白(APC)之間的FRET(熒光共振能量傳遞)記錄的。在總?cè)莘e為40uL，容納有90nM生物素?；模?60ng/mlGST_MDM2，20nM鏈酶抗 生物素-APC (PerkinElmerWallac)，2nM Eu-標(biāo)記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac)， 0.2%牛血清清蛋白(BSA)，ImM 二硫蘇糖醇(DTT)和2OmM Tris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩 沖液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下進(jìn)行測(cè)試將IOuL在反應(yīng)緩沖液中的 GST-MDM2 (640ng/ml工作溶液)加入到每個(gè)孔中。將IOuL稀釋的化合物(在反應(yīng)緩沖液 中以1 5稀釋)加入到每個(gè)孔中，通過振動(dòng)混合。將20uL在反應(yīng)緩沖液中的生物素酰 化P53肽(ISOnM工作溶液)加入到每個(gè)孔中，并且在振動(dòng)器上混合。于37°C溫育lh。加 入20uL在含有0. 2 % BSA的TBS緩沖液中的鏈酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物 (6nMEu-抗-GST和60nM鏈酶抗生物素-APC工作溶液)，于室溫振動(dòng)30分鐘，并且使用能 夠TRF的板讀數(shù)器于665和615nm(Victor 5, PerkinElmerffallac)讀數(shù)。如果沒有指定， 試齊Ll購自 Sigma Chemical Co.。顯示本發(fā)明的生物活性的IC5tl顯示出小于約10 μ M的活性。代表性值是例如實(shí)施例ICsoXiLiUX 02% BSA)Ig0.27880.327110.06529b0.05434d0. 15權(quán)利要求
式(I)化合物，其中X是 Cl， F或 Br；X’是氫或 F；V是 F， Cl或 Br；V’是氫或 F；Y是氫，甲基，甲氧基， F或 Cl；W是 F， Cl， Br， I，乙炔基或異丙烯基；A是 O ， NH ， CH2 ， C(＝O) ， C(＝O)NH ， NHC(＝O) 或 NHS(＝O)2 ；B是鍵或 (CH2)mCR1R2(CH2)n ；m＝0或1；n＝0或1；R1，R2是氫或低級(jí)烷基，并且在R1和R2的情況下，它們可以獨(dú)立地連接形成選自取代或未取代的環(huán)烷基的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；條件是如果B是鍵，則R選自雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜芳基，取代的雜芳基，芳基，取代的芳基或取代的環(huán)烷基；并且如果B不是鍵，則R選自 OR”， NR’R”， C(＝O)NR’R”， NHC(＝O)R”， NHS(＝O)2R”， NHC(＝O)NR’R”或 C(＝O)NR’S(＝O)2R”，并且R’，R”獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，芳基，低級(jí)烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R”不是氫，并且在R’和R”的情況下，它們可以獨(dú)立地連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基或取代或未取代的雜環(huán)；和其藥用鹽、酯和對(duì)映異構(gòu)體。FPA00001160581100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是-(CH2)mCR1R2(CH2)n^
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X 是-Cl ； X，是氫或-F; A是0 ；V 是-F 或-Cl ； V，是氫或-F;Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F;W是-Cl，-F或-Br ；并且余下的取代基具有權(quán)利要求1中給出的含義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中 A是0 ；B 是-(CH2)mCR1R2(CH2)n-; m = 0 或 1 ； η = 0 或 1 ；R1, R2是氫或低級(jí)烷基；R 是-C ( = 0) NR，R，，或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R，，；禾口R’，R”獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，芳基，低級(jí)烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基， 雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R”不是氫，并且在R’和R”的情況下，它們可以獨(dú)立地連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自取代或 未取代的雜芳基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烯基或取代或未取代的雜環(huán)； 并且余下的取代基具有權(quán)利要求1中給出的含義。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述的化合物選自外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -{5-氯-2_[1_甲基_1-(1_甲基-哌啶_4_基氨基 甲酰基)_乙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_環(huán)丁基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯-2_[1_(2-羥基-乙基氨基甲?；?_1_甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[l-(2-乙?；被?乙基氨基甲酰基)-l-甲基-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5-氯-2_[1_(S-2，3-二羥基-丙基氨基甲?；?-1-甲 基-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5_氯-2_[1_(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰 基)-1-甲基-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_甲基(2-哌啶-1-基-乙基氨基 甲?；?_乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-溴-2- (2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺?；被驶?環(huán)丁氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S, 3S，4’ R) -6-氯_4’ - {5-氯-2- [1- (4-氟-苯磺酰基氨基羰基)-環(huán)丁氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 手性(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺?；被?1，1- 二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ -[5-異丙烯基_2_ (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-4，- [5-乙炔基-2- (3-甲 基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)_苯基]-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (4-哌啶基氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙酰基-4-哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺?；鵢4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代-3-吡咯 烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-(2-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-{[ (2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰 基]-甲氧基}_苯基]-2’ -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2’札35，4’1 )-6-氯-4’-[5-氯-2-二甲基氨基甲?；籽趸?苯基]-2’-(2， 5-二氟苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯_4，- [5-氯-2- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_溴-2-(1-二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，- {2- [2- (4-乙?；?哌嗪基)_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-(5-氯-2_[1_甲基_1_(2，2，2-三氟-乙基氨基 甲?；?_乙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯 _4’ - {5-氯-2- [2- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-1，1- 二甲 基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5_ 氯 _2-[2-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(2_氨基-乙氧基)-5-氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺?；被?乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2_[2_(3，3-二甲基-脲基)-乙氧基]-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(1-二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2-氟-5-氯-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-2’ -[5-溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-2’ -[5-溴_2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(5_氟苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙?；?4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(5_氯苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙?；?4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(2_甲磺?；被?乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ R，3S，4’ R) -6-氯-2’ - (2-氯-5-氟-苯基)-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺酰基 氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二 酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2_甲磺?；被鵢1，二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(1_甲氧基氨基甲?；谆?乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_氰基氨基甲?；?1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_羥基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氟-2_(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2-(4_甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5-氯_2_[ (2-環(huán)丁烷羰基-氨基)-乙氧基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2-(2_氰基_2_環(huán)丙基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_氰基-環(huán)戊基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯_2-[4-(2_羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(2_環(huán)丙磺?；被?1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-三氟-甲磺?；被?I，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’ R，3S，4’ R)-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺?；被鵢2_氧代-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(1_乙基羥基羰基-丙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’R)--6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺?；被驶鵢丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'‘_ 哌啶]_2，6，(IH)--二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6--氯_4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基_丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'‘-哌啶]_2，6，(IH)-.二酮，外消旋(2’ S，3S，4’R)--6-氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1_二甲基氨基甲?；鵢丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'‘-哌啶]_2，6，(IH)--二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6--氯_4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲?；鵢丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_乙基(2-羥基-乙基氨基甲酰 基)-丙氧基]-苯基} -2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-2，3-二羥基-丙基氨 基甲?；?_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-2，3-二羥基-丙基氨基 甲?；?_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_乙基(吡咯烷羰基)_丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R) -6-氯_4，- {5-氯-2- [1-乙基(吡咯烷羰基)_丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1-(⑶-3-羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((R)_3_ 羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_氨基甲?；?1-乙基-丙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_乙基-1-甲磺?；被驶?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮， 手性(2，S，3S，4，R)-l-乙?；?6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-I-甲磺?；被?羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-1-甲磺?；被驶?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 手性(2，S，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2-乙磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)- 二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(3_甲磺?；被鵢2，2-二甲基-3-氧 代-丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，R，3R，4，S) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺?；被?1，1- 二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺?；被?_1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺?；被驶?丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺?；被驶?丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺?；被驶?丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-溴-4’ -[5-氯_2_(1_乙基-1-甲磺?；被驶?丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -(5-氯_2_甲烷亞磺酰基甲氧基-苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-[2-(叔丁基氨磺?；?甲氧基)-5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，和 外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(2_甲磺?；被鵢1，1_ 二乙基_2_氧 代-乙氧基)_苯基]-5-氟_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮。
7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體或賦形劑。
8.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物。
9.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物，所述藥物用于治療癌癥，特別 是實(shí)體瘤，更具體地是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療 癌癥，特別是實(shí)體瘤，更具體地是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
11.基本上如上所述的新型化合物、方法、工藝和應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥用鹽、酯和對(duì)映異構(gòu)體，制備這些化合物的方法和使用它們的方法，其中W，X，X’，Y，V，V’，A，B和R如本文中所述。這些化合物具有作為抗增殖劑，特別是作為抗癌劑的效用。
文檔編號(hào)A61P35/04GK101903388SQ200880121783
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者張筑明, 楊頌, 賀耘, 陳力, 韓興春 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司