專利名稱：提高類姜黃素及其類似物的治療功效的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了用于改善包含類姜黃素(Curcuminoids)及其類似物的制劑在全身 施用時的治療功效的方法。所述方法的特征在于在施用所述制劑的同時對患者照射可計量 的可見-紫外射線。本發(fā)明還描述了用于在大于0. 20m2的表面上發(fā)射具有高于2mW/cm2的輻照度的可 見光射線的光線治療裝置，及其在皮膚病和/或增殖性疾病中的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)姜黃素(Curcumin)及其治療類似物姜黃(Curcuma)根狀莖、提取物、類姜黃素 (脫甲氧基姜黃素(desmethoxycurcumin)、雙脫甲氧基姜黃素(bisdesmethoxycurcumin)、 四氫姜黃素(tetrahydrocurcumin))，前體藥物和代謝物已顯示表現(xiàn)出各種藥學(xué)活性，如抗 氧化性和抗增殖特性，誘導(dǎo)凋亡，等等?；隗w外結(jié)果，姜黃素提供了用作治療現(xiàn)有技術(shù)中 所述的病理狀況的藥物的潛力，所述現(xiàn)有技術(shù)中所述的病理狀況如銀屑病(psoriasis)、癌 癥、炎性過程、白斑病(vitiligo)等。但是姜黃素及其等價物表現(xiàn)出非常低的生物利用度。Br T Cancer.(英國癌癥雜 志)2004年3月8日；90 (5) :1011_5描述了在施用后，在肝臟組織中僅發(fā)現(xiàn)痕量水平的其 代謝物，且沒有發(fā)現(xiàn)姜黃素。因此，與在體外所顯示出的功效相比較，類姜黃素在體內(nèi)缺乏 功效，或者功效被極大地減小。T Am Acad Dermatol.(美國皮膚病學(xué)會雜志)2008年4月； 58(4) :625-31確證了這一發(fā)現(xiàn)(其在優(yōu)先權(quán)日后發(fā)表)。該文獻報道了在大于18歲、每天 施用4. 5g類姜黃素的患者中進行的II期、無對照的(uncontrolled)試驗不得不被終止， 原因在于僅有17%的患者對治療有響應(yīng)，其銀屑病斑塊減少75%。主流專家，如在Amand等，Biochem Pharmacol.(牛物化學(xué)與藥理學(xué))2008年 8月19日.[電子公布先于印刷公布](其在優(yōu)先權(quán)日后公布)中所引用的，已被且 正在被促使去尋找提高姜黃素制劑的體內(nèi)功效的技術(shù)方案，并且去發(fā)現(xiàn)“超級姜黃素 (supercurcumin) ”。已經(jīng)找到的技術(shù)方案為，例如，進行結(jié)構(gòu)修飾，以提高姜黃素的吸收 (EP1837030)，新的草藥(galenic)制劑(W0/2008/030308)，和與其它活性成分組合以高劑 量施用(US5925376，W003088986)。光線療法(phototherapy)是用于治療多種疾病如增殖性和/或皮膚病學(xué)病理狀 況(銀屑病、癌癥)、痤瘡(acne)和黃疸(jaundice)的一種有效的工具。光線療法的活性 基于由放射線誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)改變。光線療法用于治療新生兒黃疸。將體表面積為0. 20m2的新生兒用可見光，優(yōu)選用 最大發(fā)射在550nm處的可見光，和接近40W/m2的輻照度照射，以降解膽紅素。光化光(actinic light)(最大發(fā)射在420nm處)基于其殺菌特性用于痤瘡的治 療。由這些燈照射的表面積小于400cm2。光化學(xué)治療，與補骨脂素(psoralenes)合并施用并用紫外光照射，是為中度至重 度銀屑病所選擇的治療，但是該治療具有許多繼發(fā)效應(yīng)色素沉著過度、肝細胞毒性、致超敏作用反應(yīng)，并且必須仔細調(diào)節(jié)照射的劑量。已經(jīng)顯示氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)與藍光組合在光化性角化病 (actinic queratosis)的治療中是有效的。因此，T Invest Dermatol.(皮膚病學(xué)研究雜 志)2002年7月；119(1) :77-83描述了其與l-20J/cm2可見光(LED最大發(fā)射在417nm處) 組合的全身施用(口服)用于治療銀屑病，但是功效是有限的，并且所述治療不能用于中度 至重度銀屑病。獲得的結(jié)果表明對于15個1.5*1.5cm(34cm2)的斑塊，與基線相比較，斑塊 的嚴(yán)重性僅改善了 42%。在體外試驗和局部施用中，由照射原位產(chǎn)生的光自由基(photoradicals)或矯作 物(artefacts)是不穩(wěn)定的，且是負責(zé)藥理學(xué)活性的那些。通過施用經(jīng)全身途徑施用的光 敏劑后的光敏作用不能立即產(chǎn)生；藥物必須先被代謝，然后必須用光敏化。概括來說，光線 療法的效力不能先驗預(yù)測，因為其取決于所施用的藥物的生物利用度和在照射過程中形成 的矯作物的病理學(xué)活性。特別是在姜黃素的情形中，現(xiàn)有技術(shù)顯示其具有非常低的生物利用度，此外，已知 類姜黃素在溶液中和以固體狀態(tài)均被可見_紫外光降解。主要降解產(chǎn)物是失去兩個氫原子 的姜黃素的環(huán)化作用。銀屑病是慢性疾病，且其病因?qū)W未被充分理解。臨床上，銀屑病特征在于存在暗紅 色、邊界清晰的斑點或紅斑，并且通常覆蓋有鱗片，其是由于以遺傳和免疫學(xué)機制為標(biāo)志的 細胞增殖的改變引起。因此，銀屑病可以被認(rèn)為是一種增殖性疾病。銀屑病的嚴(yán)重性由PASI指數(shù)(銀屑病面積嚴(yán)重度指數(shù)(Psoriasis AreaSeverity Index)), BSA(體表面積(Body Surface Area))和 PGA(醫(yī)師綜合評估(Physican Global Assessment))確定。依據(jù)PGA，銀屑病可以分類成下列-輕度或中度銀屑病損害受局部治療控制；BSA< 10%, PASI < 10，-中度銀屑病其仍可能通過局部治療控制；BSA> 10%, PASI為10以上，-中度至重度銀屑病局部治療不能控制該疾病；BSA> 10%, PASI 10-20 ；在難 以治療的區(qū)域內(nèi)有非常厚的損害，-重度銀屑病需要全身治療來控制該疾??；BSA> 20%，或PASI > 20 ；具有BSA > 10%的高厚度的重大局部損害。目前，不存在用來評估藥物在治療銀屑病中的體內(nèi)功效的動物模型。藥物功效必 須在患有銀屑病的人中進行測試，或者在動物模型中通過研究對腫瘤增殖的抑制作用，例 如，研究對A431細胞系(表皮癌細胞)的細胞增殖的抑制作用而進行測試。PASI，一種評估銀屑病嚴(yán)重性的客觀指數(shù)，用來評價藥物的治療功效。EMEA指導(dǎo)標(biāo) 準(zhǔn)確定當(dāng)PASI減少為基線的至少75%時認(rèn)為患者是響應(yīng)者。最近被批準(zhǔn)用于銀屑病治療的依法珠單抗(efalizumab)具有一些功效。在12周 的研究中，22-35%的患者達到PASI-75(改善75% )的得分。使用氨基酮戊酸和可見光的光化學(xué)治療在銀屑病斑塊中與基線相比僅表現(xiàn)出 42%的改善。依據(jù)EMEA指導(dǎo)，該治療缺乏有效性，特別是在治療中度至重度和重度銀屑病 中缺乏有效性。銀屑病患者傾向于隱藏他們的損害，并且通常因為局部治療染污衣物而放棄局部 治療。根據(jù)歐洲銀屑病聯(lián)合協(xié)會(European Federation ofPsoriasis Association)進行的民意調(diào)查，銀屑病患者對于用于該疾病的這些治療的功效存在高度不滿，并且他們放棄 治療。EP1133992描述了可見-紫外光對以局部應(yīng)用的提取物形式施用而用于治療銀屑 病的類姜黃素的光敏活性。EP1133992中所述的乳膏必須在照射之前應(yīng)用，但是由于姜黃提 取物有顏色且染污衣物，患者放棄該治療。涉及大于10%的體表面積的中度至重度銀屑病 不能通過局部途徑進行治療，原因在于患者對通過局部途徑實施的治療不響應(yīng)。在光線療法中通過局部施用途徑獲得的結(jié)果不能如關(guān)于氨基酮戊酸所述那樣外 推延伸至全身施用。目前正在應(yīng)用的另一種類型的光線療法是光動力學(xué)療法。施用藥物，且用具有約 300mff/cm2的高輻照度的脈沖光輻照射患者。將所述光以短時間間隔施用在小的表面上，照 射100J/cm2，但是該方法引起患者的疼痛。與本發(fā)明最相似的光線療法裝置為-UV-艙，其在患者全身體表面積上發(fā)射輻照度為2-30mW/cm2的紫外光，但是不發(fā) 射可見光，-發(fā)射可見光的裝置，其照射約500cm2的小表面積，但是一直低于10%的成人體 表面積，-氣體放電燈，其發(fā)射范圍為400-550nm，并且其可以安裝在UV-艙上，例如， Phillips (飛利浦)TLK 40W/03或TLK 140W/03，但是這些燈用于影印和用于水族箱照明。還存在選擇性吸收某些波長且傳輸400-430nm的射線的濾光器。假定迄今為止還沒有藥物在使用可見光的光線療法中表現(xiàn)出功效，本領(lǐng)域?qū)＜覍?不會組合上述設(shè)備的技術(shù)特征來制造在大于0. 2m2的表面上發(fā)射輻照度大于2mW/cm2的可 見光的光線治療裝置。發(fā)明目的本發(fā)明解決的問題是在當(dāng)通過全身途徑施用類姜黃素及其治療等價物時提高其 治療功效。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)方案是將類姜黃素的全身施用和可計量的可見_紫外光照 射相結(jié)合。使用本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)方案，在用紫外光或可見光以l-18J/cm2進行光照射 后，PASI減少高于75%，且在至少80%的患者中達到該PASI減少，其可能性高于80%，由 此滿足EMEA的功效標(biāo)準(zhǔn)。與J Am Acad Dermatol.(美國皮膚病學(xué)會雜志)2008 年 4 月；58 (4) :625_31 相 反，其報道以4. 5g/天劑量施用的類姜黃素在銀屑病的治療中缺乏功效，類姜黃素與紫外 光或可見光的組合是有效的，且所有患者獲得75%的PASI減少，并且沒有患者放棄該治 療。在試驗中期，在第4周(8個光線療法療程后)，50%的患者達到的PASI減少大于基線 的75%。在試驗中期，在治療12周后，功效高于使用依法珠單抗的治療的功效，且沒有繼發(fā) 效應(yīng)。在治療銀屑病的優(yōu)選實施方案中，姜黃素的治療等價物是姜黃提取物(類姜黃素 濃度為12%的水醇提取物或類姜黃素濃度為90%的醇提取物)。在另一個優(yōu)選實施方案中，經(jīng)胃腸外(腹膜內(nèi))施用姜黃素，以與可見光組合來抑
5制小鼠中腫瘤的生長，然而，單獨使用姜黃素或單獨使用光并不抑制腫瘤生長?？梢姽夂?或紫外光與類姜黃素的組合產(chǎn)生協(xié)同作用，并且可以用于治療所有姜 黃素在其中可能已經(jīng)具有潛在活性的病理狀況。然而，由于全身性類姜黃素或其等價物的 使用能夠使藥物與正餐一起施用且不必在照射前兩小時施用，所以優(yōu)選可見光。姜黃素、類姜黃素、其代謝物或其前體藥物通過口服途徑的施用，與可見_紫外光 照射合并施用避免通常與光化學(xué)治療相關(guān)的問題。通過與照射一起全身施用姜黃素或其類 似物-姜黃素的體內(nèi)治療功效得到提高，且達到高于批準(zhǔn)的治療的功效，-當(dāng)使用可見光時不必調(diào)節(jié)所施用的類姜黃素的劑量，也不必調(diào)節(jié)所提供的射線，-患者的衣物不被染污，-患者的情緒狀態(tài)得到改善，并且被治療的患者的個人關(guān)系得到改善，-如果組合可見光和紫外光，患者被均勻地曬黑，沒有色素沉著過度，-由于尚未報道不良反應(yīng)，所以可以治療兒科患者，-光線療法后，患者不必避光，-轉(zhuǎn)氨酶正常，且與照射組合的產(chǎn)物沒有肝細胞毒性，_在照射后，不需要使用皮質(zhì)激素類(corticoids)和抗組胺藥 (antihistamines)，或至少減少皮質(zhì)激素類和抗組胺藥的使用，-治療的順應(yīng)性得到提高，并且患者不放棄他們的治療，-每個光線療法療程可以增加照射劑量，減少光線療法療程的數(shù)目，并且漂白銀屑 病損害所需要的時間減短，-當(dāng)使用可見光時，避免了在相同的治療效力下由紫外光累積引起的繼發(fā)效應(yīng)。在另一個方面中，本發(fā)明所解決的問題是發(fā)現(xiàn)用于治療增殖性疾病、特別是用于 治療中度至重度銀屑病或重度銀屑病的光線治療裝置。本發(fā)明人所發(fā)現(xiàn)的技術(shù)方案是特征 在于其在大于0. 2m2的表面積上發(fā)射輻照度高于2mW/cm2的可見光的光線治療系統(tǒng)。在一 種優(yōu)選的模式中，最大波長為420nm，且光源為LED，并且任選地所述裝置可以具有紫外光 源，以促進良好的色素沉著和健康的茶色。這一光線治療系統(tǒng)與姜黃素或其治療等價物的全身施用一起使用具有比目前所 用的UV-艙更高的功效。發(fā)明詳述以姜黃素、姜黃醇提取物(90%的類姜黃素)或姜黃水醇提取物(12%的類姜黃 素)形式存在的類姜黃素，當(dāng)與可見-紫外光照射(315-550nm)組合而全身施用時，增加其 體內(nèi)的治療功效。備選地，現(xiàn)有技術(shù)中所述的類姜黃素的其它治療等價物或類似物，例如，Anand等， Biochem Pharmacol.(生物化學(xué)與藥理學(xué))2008年8月19日.[電子公布先于印刷公布] 中所述的那些，姜黃根狀莖或通過照射作用環(huán)化的姜黃素，當(dāng)與可見_紫外照射合并施用 時，增加其體內(nèi)功效。口服施用類姜黃素后，可見光/類姜黃素的組合在中度至重度銀屑病中表現(xiàn)出與 同紫外光組合相同的功效。在小鼠模型中，照射在小鼠上的可見光與腹膜內(nèi)姜黃素組合產(chǎn)生對人表皮癌細胞(A431)增殖的70%的抑制?？梢?紫外光組合和全身施用的類姜黃素將有效用于任何腫 瘤類型的治療，例如，表皮、食管、十二指腸、結(jié)腸、乳腺、肝、腎或前列腺腫瘤的治療。在使用 可見光的情形中，由于不存在繼發(fā)效應(yīng)，所以可以使用任何輻照度和任何類型的光，例如， 非相干光、偏振光、脈沖光或激光。在優(yōu)選的模式中，可以使用2-300mW/cm2的輻照度、更優(yōu) 選2-30mW/cm2的輻照度來照射l_18J/cm2。類姜黃素/可見_紫外光的組合在低于現(xiàn)有技術(shù)中所述的那些劑量的劑量下是治 療有效的，例如，在銀屑病中口服施用lmg/kg/天，或在小鼠模型中腹膜內(nèi)施用50mg/kg/天 抑制腫瘤。在白斑病的研究中，類姜黃素/紫外光的組合在所治療的患者中產(chǎn)生色素沉著， 沒有引起灼傷。類姜黃素/可見光加紫外光的組合將使采用類姜黃素/可見光治療的所有 患者發(fā)生均勻的色素沉著。因此，可以開發(fā)包含至少類姜黃素或類似物以及可用于全身施用的賦形劑、和任 選地包括其它活性成分的制劑。一旦已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物當(dāng)與可見光合并施用時能夠提高其功效，本領(lǐng)域的專家就可以 開發(fā)出任何光線治療系統(tǒng)，其包括在大于0. 20m2的表面上發(fā)射輻照度大于2mW/cm2的可見 波長(400-550nm)的設(shè)備。可以使用的光源包括，例如，氣體放電燈，LED，偏振光，激光束或 濾波的太陽輻射。在400-550nm范圍內(nèi)、最大在420nm處發(fā)射的氣體放電燈中有飛利浦TLK 40W/03 和飛利浦TLK 140W/03。其尺寸分別為60*4cm和140*4cm。10盞飛利浦TLK 40W/03燈以 45cm的距離發(fā)射55001x，其輻照度為3mW/cm2。邏輯上，如果光源和照射表面之間的距離減 短，輻照度將增加。具有3mW/cm2的輻照度、發(fā)射20分鐘的光源將產(chǎn)生3*20*60/1000J/cm2 =3. 6J/cm2的劑量。這樣的燈可以毫無困難地與目前的使用紫外光放電管的光線治療艙 連接。LED技術(shù)的發(fā)展允許獲得具有更大的發(fā)光效率和具有非常窄的波長發(fā)射(士5nm) 的射線，并且可以用在光線療法中。I Invest Dermatol.(皮膚病學(xué)研究雜志)2002年7月； 119(1) 77-83使用LED面板來以9-llmW/cm2的輻照度照射30cm2的表面，但是沒有指明 該光源和銀屑病斑塊之間的距離。如果光源和被照射表面之間的距離減短，那么輻照度將 更大，但是照射的表面積將更小。以5cm的距離照射，可以使用目前商購的LED達到30mW/ cm2的輻照度。以相同的方式，增加LED面板的數(shù)目增加被照射的表面。60個12*25cm的面板，與 J Invest Dermatol.(皮膚病學(xué)研究雜志)2002年7月；119(1) :77_83所述的那些相似，以 5cm的距離用30mW/cm2的輻照度照射成人的全身體表，從而治療中度至重度銀屑病。應(yīng)該注意，射線或入射角的小光譜變化將改變輻射測量值。
實施例I . 口服施用姜黃(Curcuma IonRa)的水醇提取物與紫外光組合在中度至重度銀 屑病中的作用設(shè)計用于治療診斷患有具有中度至重度斑塊的慢性銀屑病的患者的試驗性臨床 試驗，其中其它治療如環(huán)孢菌素(cyclosporine)、補骨脂素/UVA或皮質(zhì)激素類，先前已經(jīng)
7失敗了。研究參數(shù)為-患者數(shù)量22名-試驗持續(xù)時間8周//16個紫外照射療程-藥物24mg類姜黃素，其以類姜黃素濃度為12%的姜黃水醇提取物形式存在。 制劑中所用的賦形劑為纖維素，硬脂酸鎂，玉米淀粉，羥基乙酸淀粉鈉，磷酸氫鉀和二氧化 硅。分散在水中的一片片劑(5%w/v)的pH為5。按照下述過程獲得姜黃提取物用乙醇提取姜黃的根狀莖，蒸發(fā)掉溶劑，且將類姜 黃素含量的定量表示為姜黃素；用水提取前一階段的根狀莖，并且蒸發(fā)掉溶劑；將得到的 提取物混合，并且獲得類姜黃素濃度為10-15%的提取物。-施用方案正餐前3片片劑/天(72mg類姜黃素/天)。-輻射源PUVACOMBI LIGHT 艙，其具有 32 盞飛利浦 UVA IOOff 燈(315_400nm，最 大在365nm處)。-照射的表面除生殖器外所有裸露的體表，約2m2。-劑量每周實施2個光線療法療程。初始劑量為2.5J/cm2。劑量以0. 5-lJ/cm2 遞增，直到達到輕微的紅斑，且以后每個療程增加2J/cm2，直到達到16J/cm2。達到16J/cm2 的照射時間約為30分鐘。-挽救藥物-包含維生素B3的軟化劑制劑，用于皮膚表現(xiàn)的癥狀減輕。-如果發(fā)癢，使用地氯雷他定(Desloratadine)。患者的光線類型(phototypes)為I型，II型，III型，IV型。平均體重為70kg。關(guān)于不同隨訪V1_V16(每周兩次隨訪)的PASI減少詳細列在下表中。達到90% 以上的PASI減少的患者離開本研究。PASI 減少患者隨訪號12345678910111213141516171819202122
vl11364201524352507201311173240344831534949
V23151632143655335645172532214760615249545869
v325365435355455542139393844545578828261607365
V447416333446955263036364759454080838463757967
V549505926477363423645513968665386858778758279
V626565240477870423837725473735282899680788585
V7376747356978735240547963 69736288938479 8785
V84567596969 788067487737 69776289858592 88
V95767646773 928067467663 69797089918793
VlO76737168669383447867 8282709088
Vll807774806981478669 8285769190
V12797777748080598282 898480
V13798184778780708286 918780
V147987827589837089878681
V158181827789877586858882
V169189878893937694878882
例如，照射在患者1，2，3 禾口 9上的劑量為
患者1239患者139
光線類型IIIIIIIV光線類型IIIIIV
隨訪12,52,52,52,5隨訪1015,515,515
隨訪23,53,53,53,5隨訪11161615,5
隨訪34,54,54,54隨訪12161616
隨訪45,55,55,55隨訪13161616
隨訪55,57,56,56隨訪14161616
隨訪67,59,58,58隨訪15161616
隨訪79,511,510,510隨訪16161616
隨訪811,513,512,512
42 50 67 57
69
70 66 78 86
2 II
16 16 16 16 16 16 16
9
隨訪 9 13，5 15，5 14，5 1422名患者達到16J/cm2的照射，且累積的劑量為170-180J/cm2量級。沒有患者放棄該治療，且照射得到很好的耐受，沒有嚴(yán)重的光毒性反應(yīng)。僅有1名 患者接受5mg的地氯雷他定片劑。在第7個光線療法療程后，患者表現(xiàn)出健康的茶色，沒有污點或色素沉著過度。在 任一名患者中均沒有出現(xiàn)色素沉著過度。肝參數(shù)在正常范圍內(nèi)，且沒有鑒定到肝細胞毒性。觀察到紅色系列(red series) 增加。在試驗結(jié)束時，患者滿意該治療，且他們評論他們的自尊心和個人關(guān)系得到了改
業(yè)
口 ο結(jié)果表明姜黃素、類姜黃素、代謝物或其前體藥物作為針對可見_紫外射線的太 陽光濾光器的潛在應(yīng)用。即，使用光線III型和IV型，在患者中不產(chǎn)生色素沉著過度，且在皮 膚白皙的患者中避免了紅斑和斑點。在試驗中期，在第4周和僅8個光線療法療程后，50%的患者到達高于75%的 PASI減少。試驗中期的功效與12周依法珠單抗的功效相似，且沒有繼發(fā)效應(yīng)。所有患者均達到80%的PASI減少。II . 口服施用姜黃水醇提取物與可見光組合在中度至重度銀屑病中的作用參數(shù)為-患者數(shù)量10名_試驗持續(xù)時間8周//16個可見光光線療法療程。-藥物24mg類姜黃素，其以類姜黃素濃度為12%的姜黃水醇提取物形式存在。 制劑中所用的賦形劑為纖維素，硬脂酸鎂，玉米淀粉，羥基乙酸淀粉鈉，磷酸氫鉀和二氧化 硅。分散在水中的一片片劑(5%w/v)的pH為5。姜黃提取物在上述試驗中獲得。-施用方案進餐前3片片劑/天(72mg類姜黃素/天)。-輻射源飛利浦TLK40W/03燈，發(fā)出55001x可見光100*40W，400_550nm，最大發(fā) 射在420nm處。-照射的表面裸露體表上100*60*4cm= 2. 4m2。-劑量每周2個光線療法療程。照射的劑量為18J/cm2，照射時間為1小時40分鐘。-挽救藥物-包含維生素B3的軟化劑制劑，用于皮膚表現(xiàn)的癥狀減輕。-如果發(fā)癢，使用地氯雷他定(Desloratadine)。研究的患者的光線類型為皮膚II和III型。平均體重為70kg。關(guān)于不同隨訪V1_V16(每周兩次隨訪)的PASI減少詳細列在下表中。達到90% 以上的PASI減少的患者離開本研究。PASI 減少患者隨訪 123456789 10Vl 23 17 48 30 40 42 37 25 0 30
V225405442355049541242
V331386361445765462557
V439507762476969662666
V547708070477581723973
V656788368697983724567
V745788569697886774867
V868798970758887795978
V965869278799391836583
VlO70828085857385
Vll79858485807686
V1279848791848095
V137987858784
V148281868884
V158589888886
V168590898887
獲得的結(jié)果表明使用可見光獲得與紫外光相同的功效。所有患者均在治療
表現(xiàn)出80%以上的PASI減少。該治療得到很好的耐受，且沒有施用抗組胺藥和皮質(zhì)激素類。III . 口服施用姜黃醇提取物與可見光組合在中度至重度銀屑病中的作用對平均年齡48歲、平均體重68kg、診斷患有中度至重度銀屑病的4名患者進行臨 床試驗。診斷標(biāo)準(zhǔn)為在背部或臀肌上表面積為30-35cm2的銀屑病斑塊的PASI。照射使用最大發(fā)射在420nm處的LED燈進行。照射距離為5cm，40cm2表面上的輻 照度為30mW/cm2。在進行心電圖的篩查隨訪和對納入的患者的分析確定后，對每名患者選擇表面積 為30-35cm2的最顯要的斑塊?；颊呙刻旖邮馨?80mg類姜黃素的一粒膠囊，所述類姜黃素為具有90%類姜黃 素的醇提取物。在開始姜黃提取物治療后一周，照射所選的斑塊，并且每周兩個光線療法療 程繼續(xù)照射。初始照射劑量為2J/cm2，且逐漸增加至16J/cm2。8周后，對于照射的斑塊，4名患者達到的PASI減少為基線的90%以上。IV . 口服施用姜黃水醇提取物與紫外光組合在白斑病中的作用用姜黃水醇提取物的3片片劑/天(72mg類姜黃素/天)和UV-艙中照射 (315-400nm，最大在365nm處)治療六名診斷患有白斑病的患者。初始劑量為lj/cm2，并且 以2J/cm2遞增，直至7J/cm2。最后的照射療程為8J/cm2。-患者1.具有大的面部斑塊的泛發(fā)性白斑病。8個光線療法療程。很快獲得茶色 膚色，沒有灼傷或紅斑。-患者2.在手部、下巴和腿部具有斑塊的白斑病。在手部進行8個12J/cm2的光 線療法療程。在一些白斑斑塊的邊緣出現(xiàn)色素沉著點。-患者3.與纖維肌痛(fibromyalgia)和甲狀腺病癥相關(guān)的廣泛性白斑(extensive vitiligo)。8個光線療法療程。良好的茶色膚色。在頸部觀察到重新色素沉 著過程。-患者4.廣泛性白斑。8個光線療法療程。甲狀腺機能減退。茶色膚色快速增加， 沒有灼傷。在腹部出現(xiàn)色素沉著。-患者5.具有大的面部斑塊的廣泛性白斑。8個光線療法療程。良好的茶色膚色， 沒有灼傷。面部和頸部出現(xiàn)色素沉著。-患者6.具有大的面部斑塊的廣泛性白斑。8個光線療法療程。良好的茶色膚色。 關(guān)節(jié)上有白斑。在肘部存在色素沉著。V . _草__1!髓_丨/丨、酬中鮮棚乍ffl將5*106個A431細胞(人表皮癌)皮下注射到無胸腺裸鼠(NMRI) (5_6周齡， 20-24g)的左側(cè)和右側(cè)腰窩中。小鼠在無病原體的條件下飼養(yǎng)。動物隨意進食無菌食物喂 養(yǎng)。將動物用氯胺酮(ketamine)/賽拉嗪(xylazine)消毒。對于治療，將5mg姜黃素先溶解 在50 μ 1乙醇中，并且進一步稀釋在2ml 甲基纖維素中，并且滅菌。小鼠每天用200 μ 1 溶液或單獨的甲基纖維素溶液經(jīng)腹膜內(nèi)喂養(yǎng)兩次。50mg類姜黃素/kg/天。注射后將一組小鼠(姜黃素和甲基纖維素)用55001x照射20分鐘。照射裝置為10 盞飛利浦TLK 40W/03燈(60cm長*4cm直徑)，距離為45cm。該燈的發(fā)射范圍為400_550nm， 最大在420nm處。注射后，將對照，即甲基纖維素和姜黃素不照射組，避光1小時。在開始時并在 10-12天后測量腫瘤大?。灰院竺恐軆纱螠y定腫瘤體積和重量。在實驗29天結(jié)束時，將動 物麻醉并處死。結(jié)果顯示，與對照組相比較，僅有用姜黃素/光治療組表現(xiàn)出對腫瘤生長抑制的 顯著差異。與對照小鼠相比較，在姜黃素/光治療小鼠中第12天時的平均腫瘤體積減少 70%。姜黃素_治療但未照射組的腫瘤體積沒有顯著減小(ρ = 0. 16)，即，可見光提高了類 姜黃素的體內(nèi)功效。
權(quán)利要求
一種用于光線療法的裝置，其包括用于在大于0.20m2的表面積上發(fā)射輻照度大于2mW/cm2的可見光射線(400 550nm)的設(shè)備。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于光線療法的裝置，其特征在于其還包含紫外光源。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于所述光源在420nm處具有最大發(fā)射。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的裝置，其特征在于所述光源是LED。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的裝置，其特征在于所照射的表面積為1.0-2.0m2。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的裝置，其特征在于所述輻照度小于300mW/cm2。
7.—種制造權(quán)利要求1-6中所述的裝置的方法。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的裝置的應(yīng)用，其特征在于，光敏劑包括姜黃素或其治療等 價物，如類姜黃素、四氫姜黃素、代謝物、前體藥物、姜黃根狀莖或姜黃提取物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其用于治療增殖性疾病如銀屑病、苔癬或癌癥和白斑病。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其用于在用l-18J/cm2照射后在大于80%的銀屑病 患者中將銀屑病患者的PASI指數(shù)減少基線的75%以上，可能性大于80%。
11.一種用于提高姜黃素或其治療等價物當(dāng)在哺乳動物中通過全身統(tǒng)途徑施用時的治 療功效的方法，其特征在于，用可見-紫外光(315-550nm)以高于lj/cm2的劑量照射所述 哺乳動物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述射線是在420nm處具有最大發(fā)射的 可見光。
13.根據(jù)權(quán)利要求11-12所述的方法，其特征在于通過全身途徑施用的姜黃素等價物 劑量為l_40mg/kg/天。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13所述的方法，其特征在于類姜黃素以姜黃提取物形式存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14所述的方法，其用于治療增殖性疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物患有中度至重度銀屑 病，并且照射銀屑病斑塊。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述被照射的表面大于所述患者體表 面積的10%。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述被照射的表面積為0.Im2。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其用于治療腫瘤。
20.一種試劑盒，其由用于全身施用的包含至少一種類姜黃素的組合物和以至少2mW/ cm2照射的可見光光源形成。
21.姜黃素、類姜黃素、其代謝物或姜黃素前體藥物在與藥物賦形劑一起制備用于全身 施用的制劑中的應(yīng)用，所述全身施用的制劑當(dāng)與可見光照射合并施用時用于治療腫瘤。
22.一種包含至少一種類姜黃素和適于全身施用的賦形劑的藥物組合物，其特征在于 類姜黃素的日劑量按患者體重計為lmg/kg。
23.一種套件，其包括吸收除400-430nm波長之外的太陽輻射的濾光器，所述 400-430nm波長傳輸并照射在患者上。
全文摘要
本發(fā)明涉及提高類姜黃素和類似物的治療功效的方法。更具體地，本發(fā)明涉及提高全身施用的包含類姜黃素及其等價治療物的制劑的治療功效的方法。所述方法特征在于與施用制劑一起對患者用可見-紫外光照射。本發(fā)明還涉及一種適用于治療增殖性疾病、特別是中度-至-重度銀屑病或腫瘤進程的光線治療裝置，該裝置在大于0.2m2的表面上發(fā)射可見光射線，且輻照度大于2mW/cm2。
文檔編號A61P17/06GK101903034SQ200880121751
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者華金·迪亞斯·阿爾佩里, 奧古斯特·貝恩德, 安娜·阿德拉·拉米萊茨·博斯卡, 安赫爾·桑切斯-科維薩·比利亞 申請人:Asac生物技術(shù)研究股份公司