專利名稱：連接有胺的γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由以下通式I表示的化合物的用途，其中說明書中提供了 A、X、Y、RiR2、 鏟、爐、1 5、1 6、礦、1 8和1 9的定義。式I的化合物可用于治療與分泌酶活性相關(guān)的疾病， 包括阿爾茨海默病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退化性疾病，特征為喪失記憶、認(rèn)知能力和 行為穩(wěn)定性。AD困擾著6%-10%的65歲以上人群，以及高達(dá)50%的85歲以上人群。它 是導(dǎo)致癡呆的首要原因，并且是繼心血管疾病和癌癥之后導(dǎo)致死亡的第三大原因。目前還 沒有針對AD的有效療法。在美國與AD相關(guān)的總費(fèi)用凈額每年超過1000億美元。AD的病因并不單一，而是與某些危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括(1)年齡、(2)家族史、(3)以 及頭部外傷；其他因素包括環(huán)境毒素和低教育水平。邊緣和大腦皮層中的特定神經(jīng)病理學(xué) 病變包括由過度磷酸化的tau蛋白組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及0淀粉樣肽的原纖 維聚集體的細(xì)胞外沉積(淀粉樣斑塊)。淀粉樣斑塊的主要組分是不同長度的0淀粉樣肽 (A-beta、Abeta或A 0 )。據(jù)信其變體A ^ 1-42肽(Abeta-42)為形成淀粉樣斑塊的主要致 病物。另一個(gè)變體為A0 1-4O肽(Abeta-40)。^淀粉樣肽是前體蛋白淀粉樣前體蛋 白(beta-APP或APP)的蛋白酶解產(chǎn)物。已將家族性早發(fā)型常染色體顯性形式的AD與淀粉樣前體蛋白(0-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的錯義突變關(guān)聯(lián)起來。在一些患者中，遲發(fā)型AD已被表明與載脂 蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因以及最近在a 2-巨球蛋白中發(fā)現(xiàn)的突變相關(guān)聯(lián)，這種突 變可能與至少30%的AD人群有關(guān)。盡管存在此異質(zhì)性，但所有形式的AD均顯示出相似的 病理學(xué)表現(xiàn)。遺傳分析已經(jīng)為AD的合理治療方法給出了最好線索。所有目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的突 變都會影響稱為Abeta肽(A0)(尤其是A042)的淀粉樣蛋白生成肽的定量或定性產(chǎn)出， 并且這些突變?yōu)锳D的“淀粉樣級聯(lián)假說”(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120，545 (Tanzi 與Bertram，細(xì)胞雜志，2005年，第120卷第545頁))提供了有力的支持。A0肽的產(chǎn)生與 AD病理學(xué)之間可能存在的關(guān)聯(lián)凸顯出需要更好地了解A0的產(chǎn)生機(jī)制，并且強(qiáng)烈證明了需 要可調(diào)節(jié)A0含量的治療方法。A0肽的釋放由至少兩種蛋白分解活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，這兩種蛋白分解活性是指 3 -分泌酶和、_分泌酶，分別在A 0肽的N端(Met-Asp鍵)和C端(殘基37-42)進(jìn)行 切割。在分泌途徑中，有證據(jù)表明分泌酶首先進(jìn)行切割，導(dǎo)致分泌s-APPP (s0)，而保 留llkDa的膜結(jié)合的羧基端片段(CTF)。據(jù)信后者在被分泌酶切割后產(chǎn)生A0肽。對 于在特定蛋白質(zhì)(早老蛋白)中攜帶某些突變的患者，較長的同種型A0 42的含量呈選擇
20性增加。已將這些突變與早發(fā)型家族性阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)。因此，許多研究者認(rèn)為A β 42 是阿爾茨海默病發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)住，F(xiàn)已清楚，Y-分泌酶活性不應(yīng)歸因于一種特定蛋白，而是事實(shí)上與一組不同的蛋 白相關(guān)。Y-分泌酶活性存在于多蛋白復(fù)合物內(nèi)，該多蛋白復(fù)合物包含至少四種組分早 老蛋白(PS)異型二聚體、nicastrin、aph-Ι與pen-2。PS異型二聚體由前體蛋白的內(nèi)切 蛋白酶解所產(chǎn)生的氨基和羧基末端PS片段組成。催化部位的兩個(gè)天冬氨酸鹽在此異型二 聚體的界面處。最近有人提出nicastrin起到Y(jié) -分泌酶底物受體的作用。其他分 泌酶成員的功能還是未知的，但是它們均為活力所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) 175-181 (Steiner，2004年，當(dāng)代阿爾茨海默病研究，2004年，第1卷第3期 第 175-181 頁))。 因此，雖然第二切割步驟的分子機(jī)制至今仍不明了，但Y -分泌酶復(fù)合體已成為 尋找阿爾茨海默病治療化合物的過程中的主要靶標(biāo)之一。已提出多種靶向阿爾茨海默病中Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，開 發(fā)Y-分泌酶活性的底物特異性抑制劑和調(diào)節(jié)劑(Marjauxet al. ,2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6 (Mar jaux 等人，當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)治療策略， 2004年，第1卷第1-6頁)。因此，已描述了以分泌酶為靶標(biāo)的多種化合物(Larner，2004. Secretasesas therapeutics targets in Alzheimer' s disease :patents 2000-2004. ExpertOpin. Ther. Patents 14，1403-1420 (Larner，作為阿爾茨海默病中的治療靴標(biāo)的分 泌酶專利2000-2004，治療術(shù)專利專家評論，2004年，第14卷第1403-1420頁))。事實(shí)上，此發(fā)現(xiàn)最近得到了生物化學(xué)研究的支持，研究顯示了某些非留體抗炎藥 (NSAID)對 γ-分泌酶的作用(ffeggen et al (2001) Nature 414，6860，212 (Weggen 等人， 自然雜志，2001 年，第 414 卷第 6860 期第 212 頁)和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara et al(2002)J Neurochem. 83，1009 (Morihara 等人，神經(jīng)化學(xué)期刊，2002 年，第 83 卷第 1009 頁)；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440 (Eriksen,臨床研究雜志，2003 年，第112卷第440頁))。使用NSAID預(yù)防或治療AD的潛在局限性是它們具有對環(huán)加氧 酶(Cox)的抑制活性(此活性可以導(dǎo)致不良副作用)以及低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透性 (Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720 (Peretto 等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志，2005 年， 第 48 卷第 5705-5720 頁))。因此，強(qiáng)烈需要能調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性，從而為阿爾茨海默病的治療開辟新途徑 的新型化合物。本發(fā)明的目的就是提供這樣的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
由以下通式⑴表示的化合物 其中A選自苯基、雜環(huán)基、雜芳基 X為CH2、直接鍵或CHC(1_5)烷基，其中所述烷基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地 選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；Y為CH2或直接鍵；R1 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7,異-C4H9、正-C4H9,仲-C4H9、叔-C4H9 的 烷基，選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基 任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9, 叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C(O) CH2CH(CH3)2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5,正-C3H5,正-C4H7, 異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、 Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和 所連接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)；R3 禾口 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、0H、CF3、0CF3、C(0)NH2、C(0)N(Ca_4)燒基)2、
S (0) 2C(1_4)烷基、SO2N(C(1_4)烷基)2、S (0) N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)S (0) 2C(1_4)烷基、N(C(1_4) 焼基)S (0) C(1_4)焼基、S (0) 2C(1_4)焼基、N (C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1_4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N (C(1—4) 烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O) Ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(0)N(C(1_4)烷基)2、N(Ca_4)烷基)C(O) 0 ca_4)烷基、oc(o)n(c(1_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7,異-C4H9、正-C4H9,仲-C4H9、叔-C4H9 的 烷基，選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基 任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
具體實(shí)施例方式由以下通式⑴表示的化合物 其中A選自苯基、雜環(huán)基、雜芳基 X為CH2、直接鍵或CHC(1_5)烷基，其中所述烷基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地 選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；Y為CH2或直接鍵；R1 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7,異-C4H9、正-C4H9,仲-C4H9、叔-C4H9 的 烷基，選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基 任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9, 叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C(O) CH2CH(CH3)2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5,正-C3H5,正-C4H7, 異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、 Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和 所連接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)；R3 禾口 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、0H、CF3、0CF3、C(0)NH2、C(0)N(Ca_4)燒基)2、
S (0) 2C(1_4)烷基、SO2N(C(1_4)烷基)2、S (0) N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)S (0) 2C(1_4)烷基、N(C(1_4) 焼基)S (0) C(1_4)焼基、S (0) 2C(1_4)焼基、N (C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1_4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N (C(1—4) 烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O) Ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(0)N(C(1_4)烷基)2、N(Ca_4)烷基)C(O) 0 ca_4)烷基、oc(o)n(c(1_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7,異-C4H9、正-C4H9,仲-C4H9、叔-C4H9 的 烷基，選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基 任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代； 及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A選自苯基、雜環(huán)基、雜芳基 X為CH2、直接鍵或CHC(1_5)烷基，其中所述烷基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地 選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；Y為CH2或直接鍵；R1 選自 H，選自 CH3、C2H5、異 _C3H7、正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的 烷基，和選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7和仲-C4H7的烯基；R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9, 叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C(O) CH2CH(CH3)2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5,正-C3H5,正-C4H7, 異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、 Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和 所連接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)；R3 禾口 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、0H、CF3、0CF3、C(0)NH2、C(0)N(Ca_4)燒基)2、
S (0) 2C(1_4)烷基、SO2N(C(1_4)烷基)2、S (0) N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)S (0) 2C(1_4)烷基、N(C(1_4) 焼基)S (0) C(1_4)焼基、S (0) 2C(1_4)焼基、N (C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1_4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N (C(1—4) 烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O) Ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(0)N(C(1_4)烷基)2、N(Ca_4)烷基)C(O) 0 ca_4)烷基、oc(o)n(c(1_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ； R9 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的 燒基；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A選自苯基、雜環(huán)基、雜芳基 X為CH2、直接鍵或CHC(1_5)烷基，其中所述烷基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地 選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；Y為CH2或直接鍵；R1 選自 H，選自 CH3、C2H5、異 _C3H7、正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的 烷基，和選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7和仲-C4H7的烯基；R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9, 叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C(O) CH2CH(CH3)2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5,正-C3H5,正-C4H7, 異-C4H7和仲-C4H7的烯基；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和所連 接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)。R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9, 叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C(O) CH2CH(CH3)2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5,正-C3H5,正-C4H7,異-C4H7、仲-C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、 Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和 所連接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)； R3 和 R6 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3> 0CF3>C (0) NH2、C (0) N (C(1_4)烷基)2、 S (0) 2C(1_4)烷基、SO2N(C(1_4)烷基)2、S (0) N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)S (0) 2C(1_4)烷基、N(C(1_4) 焼基)S (0) C(1_4)焼基、S (0) 2C(1_4)焼基、N (C(1—4)焼基)S (0) 2N (C(1_4)焼基)2、SC(1—4)焼基、N (C(1—4) 烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O) Ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(0)N(C(1_4)烷基)2、N(Ca_4)烷基)C(O) 0 ca_4)烷基、oc(o)n(c(1_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9 選自 H，選自 CH3、C2H5、異 _C3H7、正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的 燒基；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A選自苯基、雜環(huán)基、雜芳基 X為CH2、直接鍵或CHC(1_5)烷基，其中所述烷基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地 選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；Y為CH2或直接鍵； R1 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的 烷基，和選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7和仲-C4H7的烯基；R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5,異-C3H7,正-C3H7,異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9, 叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C(O) CH2CH(CH3)2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5,正-C3H5,正-C4H7, 異-C4H7和仲-C4H7的烯基；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和所連 接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)。R3 和 R6 獨(dú)立地選自 C(0)NH2、OCF3> CF3> H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R4、R5、R7 和 R8 獨(dú)立地選自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9 為 H ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中A選自苯基、吡啶基，
X為CH2、直接鍵或CHC(1_5)烷基；Y為CH2或直接鍵；R1SCH2CH(CH3)2;R2 為 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH(CH3) 2、C (O)CH2CH(CH3)2 ；作為另外一種選擇，R2 和 R3， 連同A環(huán)、X和所連接的氮一起可以形成選自以下的稠環(huán)系統(tǒng) R3、R4 禾口 R5 為 H、C1、CF3、F、_CN、C(0)NH2、CH(CH3)2、CH3、C(CH3)3、0CF3 ；R6、R7 和 R8 為 H、F、Cl 和 CF3 ；R9 為 H ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例包含選自以下的化合物 及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及上述實(shí)例或式I中所述的用作藥物的化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以上實(shí)例或式I所述的化合物用于制備調(diào)節(jié) Y-分泌酶的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以上實(shí)例或式I所述的化合物用于制備治療與 Aβ 42產(chǎn)生量升高相關(guān)的疾病的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以上實(shí)例或式I所述的化合物用于制備治療阿爾 茨海默病的藥物的用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到式I的化合物可以在其結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)不對稱 碳原子。意圖本發(fā)明將化合物的單一對映體形式、外消旋混合物以及存在對映體過量的對 映體混合物包括在其范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些化合物和/或它們的鹽或酯將以不同的立體異構(gòu)形式存在。所有這些形式均是本發(fā)明的主題。以下所描述的為本文所包括的本發(fā)明化合物的示例性鹽。以下所指定的不同的鹽 的列表并不意味著是完整的和限制性的。含有一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可例如作為它們的堿金屬鹽、堿土金屬 鹽或銨鹽按照本發(fā)明來使用。此類鹽的更確切例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或者與氨或 有機(jī)胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的鹽。術(shù)語“藥用的”是指已被諸如EMEA(歐洲)和/或FDA(美國)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和/或 任何其他國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于動物、優(yōu)選地用于人類。本發(fā)明化合物各自的鹽可以用常規(guī)方法獲得，這些方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知， 例如通過使這些化合物與有機(jī)堿或無機(jī)堿在溶劑或分散劑中接觸獲得，或通過與其他鹽進(jìn) 行陽離子交換獲得。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有這樣的鹽，它們由于生理相容性低而并不 正好適合在藥物中使用，但它們可以用作(例如)化學(xué)反應(yīng)的中間體或制備可藥用的鹽的 中間體，或者它們可能適于以任何適當(dāng)?shù)姆绞?例如任何合適的體外測定法)研究本發(fā)明 化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)活性。應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明包含前藥，即起效藥物的具有比其更優(yōu)異的遞送性能和治療價(jià)值的 衍生物。前藥在體內(nèi)通過酶學(xué)或化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為活性藥物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有溶劑化物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的衍生物/前藥(包括其鹽)，這些衍生物/前藥(包 括其鹽)包含生理上可耐受的基團(tuán)和可切割基團(tuán)，并且在動物中，優(yōu)選地在哺乳動物中，最 優(yōu)選地在人類中代謝為根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的代謝物。術(shù)語“代謝物”是指在細(xì)胞或生物體中，優(yōu)選地在哺乳動物體內(nèi)，衍生自根據(jù)本發(fā) 明的任何化合物的所有分子。優(yōu)選地，術(shù)語“代謝物”涉及與在生理?xiàng)l件下在任何此類細(xì)胞或生物體中存在的任 何分子不同的分子。通過使用各種適當(dāng)?shù)姆椒?，本發(fā)明化合物的代謝物的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域任何技術(shù)人 員都將是顯而易見的。本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。這樣的化合物如上所定義，且符合藥物 的定義。下文針對本發(fā)明的用途(例如制劑、應(yīng)用和組合)所描述的實(shí)施例也適用于本發(fā) 明的這個(gè)方面。具體地講，本發(fā)明化合物適用于阿爾茨海默病的治療。有關(guān)所述用途的詳細(xì)內(nèi)容在下文中進(jìn)一步公開。此類化合物可以用于Y -分泌酶活性的調(diào)節(jié)。本文所用的術(shù)語“ Y-分泌酶活性的調(diào)節(jié)”是指對Y-分泌酶復(fù)合體對APP的加工 所產(chǎn)生的作用。優(yōu)選地，它是指這樣一種作用APP加工的總速率保持基本上如沒有應(yīng)用所 述化合物時(shí)的總速率，但加工產(chǎn)物的相對數(shù)量被改變，更優(yōu)選地以Aβ 42肽的產(chǎn)生量減少 的方式改變。例如，可以產(chǎn)生不同的Αβ種類(例如Aβ-38或較短氨基酸序列的其他Aβ 肽種類，而不是A β -42)或產(chǎn)物的相對數(shù)量不同(例如，A β -40與A β -42的比率改變，優(yōu)選地升高)。Y-分泌酶活性可以(例如)通過檢測APP加工進(jìn)行測定，例如通過測定生成的 A β肽種類的含量，最重要的是A β-42的含量(參見下文的實(shí)例部分)。以往的研究已表明Y -分泌酶復(fù)合體也參與Notch蛋白的加工。Notch是一種信 號蛋白，其在發(fā)育過程中起著決定性的作用(例如Schweisguth F(2004)Curr. Biol. 14， R129 (Schweisguth F，當(dāng)代生物學(xué)，2004 年，第 14 卷第 R129 頁))。對于所述化合物在治療中調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不 干擾Y “分泌酶活性的Notch加工活性，以避免產(chǎn)生可能的不良副作用。因此，優(yōu)選不影響Y -分泌酶復(fù)合體的Notch加工活性的化合物。在本發(fā)明的涵義內(nèi)，“對Notch加工活性的影響”包括Notch加工活性受抑制或活 化達(dá)某個(gè)系數(shù)。如Shimizu et al (2000)Mol. Cell. Biol，20 :6913 (Shimizu等人，分子與細(xì)胞生物 學(xué)，2000年)中所述，如果在30 μ M的濃度下進(jìn)行的各自的試驗(yàn)中，所述系數(shù)小于20，優(yōu)選 地小于10，更優(yōu)選地小于5，最優(yōu)選地小于2，則將化合物定義為對Notch加工活性沒有影 響，此種Y-分泌酶調(diào)節(jié)可以(例如)在諸如哺乳動物的動物中進(jìn)行。示例性哺乳動 物為小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和貓。該調(diào)節(jié)也可以在人類中進(jìn)行。在本發(fā)明的具體實(shí)施例 中，所述調(diào)節(jié)在體外或細(xì)胞培養(yǎng)物中進(jìn)行。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，有幾種體外測定法和細(xì) 胞培養(yǎng)物測定法可供使用。可用于通過蛋白印跡分析測定細(xì)胞系或轉(zhuǎn)基因動物中C端APP片段的產(chǎn)生的示例 性測定法包括(但不限于)Yan et al.，1999，Nature 402，533-537 (Yan等人，自然雜志， 1999年，第402卷第533-537頁)中所描述的那些方法。W0-03/008635中描述了體外Y -分泌酶測定法的實(shí)例。在此測定法中，使適當(dāng)?shù)?肽底物與Y "分泌酶制劑接觸，然后測定對底物的切割能力。Y-分泌酶切割的各種產(chǎn)物(Αβ肽)的濃度可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的各種 方法進(jìn)行測定。此類方法的例子包括通過質(zhì)譜分析法檢測多肽或通過抗體進(jìn)行檢測。可用于表征經(jīng)培養(yǎng)細(xì)胞介質(zhì)和生物流體中可溶性Αβ肽譜的示例性檢測分析法 包括(但不限于)Wang et al.，1996，J. Biol. Chem. 271，31894-31902 (Wang 等人，生物化學(xué) 雜志，1996年，第271卷第31894-31902頁)。此測定法融合使用了以特異性抗體進(jìn)行A β 肽的免疫沉淀和以基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行肽種類的檢測和定量?？捎糜谕ㄟ^ELISA測定A β -40肽和A β -42肽的生成的示例性測定法包括(但不 限于)Vassar et al, 1999, Science 286，735-741 (Vassar 等人，科學(xué)雜志，1999 年，第 286 卷第735-741頁)中所描述的那些方法。更多信息公開于(例如)N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271，22908 (N. Ida 等人，生物化學(xué)雜志，1996 年，第 271 卷第 22908 頁)和 M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6，291 (Μ. Jensen 等人，分子醫(yī)學(xué)，2000 年，第 6 卷第 291 頁)。Med. 6, 291.適當(dāng)?shù)目贵w可得自(例如)GenetiCS Inc.(瑞士)。基于抗體的試劑盒 還可得自Innogenetics (比利時(shí))?？梢栽诖祟悳y定法中使用的細(xì)胞包括內(nèi)源性表達(dá)Y-分泌酶復(fù)合體的細(xì)胞以及 瞬時(shí)或穩(wěn)定表達(dá)Y-分泌酶復(fù)合體的一些或所有相互作用因子(interactor)的轉(zhuǎn)染細(xì)胞。適用于此類測定法的許多可用細(xì)胞系是技術(shù)人員已知的。神經(jīng)元起源或神經(jīng)膠質(zhì)起源的細(xì) 胞和細(xì)胞系尤其適用。此外，還可以使用大腦細(xì)胞和組織，及其勻漿和膜制劑(Xia et al., 1998, Biochemistry 37，16465-16471 (Xia等人，生物化學(xué)，1998 年，第 37 卷第 16465-16471 頁))?？梢赃M(jìn)行此類測定法來(例如)研究本發(fā)明化合物在不同實(shí)驗(yàn)條件和配置下的作用。此外，此類測定法還可以作為對Y-分泌酶復(fù)合體的功能研究的一部分來進(jìn)行。例如，可以在某些細(xì)胞系中表達(dá)動物(優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人類)的Y-分 泌酶復(fù)合體的一種或多種相互作用因子(為野生型形式或帶有某些突變和/或修飾)，隨后 便可研究本發(fā)明化合物的作用。所使用的相互作用因子的突變形式可以是在某些動物(優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選 為人類)中已經(jīng)描述過的突變形式，也可以是在所述動物中以前還未描述過的突變形式。γ -分泌酶復(fù)合體的相互作用因子的修飾包括所述相互作用因子的任何生理學(xué)修 飾以及在生物系統(tǒng)中被描述為蛋白質(zhì)的修飾的其他修飾。此類修飾的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、異戊二烯化、十四烷基化和法 尼基化。此外，本發(fā)明化合物可以用于制備調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性的藥物?？梢酝ㄟ^不同的方式調(diào)節(jié)Y-分泌酶的活性，即導(dǎo)致產(chǎn)生各種Αβ肽的不同譜圖。各自的劑量、給藥途徑、劑型等在下文進(jìn)一步公開。本發(fā)明還涉及式I的化合物用于治療與A β 42產(chǎn)生量升高相關(guān)的疾病的用途。伴 有Αβ肽產(chǎn)生量提高并沉積于大腦的疾病通常為阿爾茨海默病(AD)、大腦淀粉樣血管病、 多發(fā)梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合癥，優(yōu)選地為AD。本文所用的術(shù)語“治療”意指所有這樣的過程，其中可以是減緩、中斷、阻止或遏止 疾病的發(fā)展，但并不一定表示所有癥狀的完全消除。本文所用的術(shù)語“Αβ 42產(chǎn)生量提高”是指這樣一種狀況由于APP加工的總體提 高，使A β 42肽的產(chǎn)率升高，或者優(yōu)選地是指這樣一種狀況由于與野生型APP和非病態(tài)情 況相比，APP加工譜發(fā)生改變，使A β 42肽的產(chǎn)量提高。如上文所概述，此類提高的Αβ 42含量是發(fā)展或罹患阿爾茨海默病的患者的標(biāo)
ο本發(fā)明的化合物或一部分化合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)可在于它們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性增強(qiáng)。此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含與惰性載體相混合的式I的化 合物?？蓪⒀苌允絀化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑配制成藥物組合物，該藥物組合物包 含與惰性載體相混合的式I的化合物，其中所述惰性載體為藥物載體。術(shù)語“載體”是指據(jù)以給予該化合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或介質(zhì)。此類藥物載 體可以是無菌的液體，例如水和油，包括那些來源于石油、動物、植物的油或合成的油，包括 (但不限于)花生油、大豆油、礦物油和芝麻油等等。當(dāng)藥物組合物為口服時(shí)，水是優(yōu)選的載 體。當(dāng)藥物組合物為靜脈內(nèi)給予時(shí)，鹽水和右旋糖水溶液是優(yōu)選的載體。鹽水和右旋糖水溶液以及甘油溶液優(yōu)選用作注射溶液的液體載體。適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑包括淀粉、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、 脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，組合物也可以包含微量的潤濕劑 或乳化劑、或PH緩沖劑。這些組合物可以采取溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、 散劑、緩釋制劑等劑型。組合物可以用傳統(tǒng)的粘合劑和載體如三甘油酯配制成栓劑?？诜?制劑可以包括標(biāo)準(zhǔn)的載體，例如藥物級的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、 碳酸鎂等。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體的例子在E.W.Martin所著的“Remington' s Pharmaceutical Sciences"(《Remington的藥物科學(xué)》)中有所描述。此類組合物將包含治療有效量的化 合物(優(yōu)選地以純化的形式)并共混適量的載體，以給患者提供適當(dāng)?shù)慕o藥形式。制劑應(yīng) 與給藥方式相適應(yīng)。本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽(任選地與其他藥用活性化合物組合)適用于治療 或預(yù)防阿爾茨海默病或其癥狀。此類另外的化合物包括認(rèn)知增強(qiáng)藥，例如乙酰膽堿酯酶抑 制劑(例如多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗劑(例如美金剛)、PDE4 抑制劑(例如西洛司特(Ariflo))或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于治療或預(yù)防阿爾茨海默病 的任何其他藥物。此類化合物還包括降膽固醇藥，例如他汀類藥物(例如辛伐他汀)。這些 化合物可以單獨(dú)作為藥物、互相混合作為藥物或者以藥物制劑的形式用于動物，優(yōu)選為哺 乳動物，尤其是人類。還可以有防腐劑或其他添加劑，例如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等?？筛?據(jù)需要使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)將所有載體與崩解劑、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘結(jié)劑
等混合。本發(fā)明還提供一種治療患有可通過調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性得以改善的病癥的受試 者的方法，所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明藥物組合物給予該受試者。本文所用的術(shù)語“受試者”包括但不限于患有可通過調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性得以改 善的病癥的任何動物或經(jīng)過人工改造的動物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，受試者為人。如本文所用，藥物組合物的“治療有效劑量”是足以停止、逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程的 量。藥物組合物的“預(yù)防有效量”為足以防止病癥(即消除、改善和/或延遲病癥發(fā)生)的 量。用于確定本發(fā)明藥物組合物的治療有效量和預(yù)防有效量的方法在本領(lǐng)域是已知的。例 如，可由動物研究的結(jié)果以數(shù)學(xué)方法確定給予人的該藥物組合物的有效量。各種遞送體系是已知的，可以用于給予本發(fā)明的化合物以治療阿爾茨海默病或調(diào) 節(jié)Y _分泌酶的活性，例如封裝在脂質(zhì)體、微粒和微膠囊中。如果不直接遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)(優(yōu)選為大腦)，有利的是對給藥方法進(jìn)行選擇 和/或修改，以使得藥物化合物能夠穿透血腦屏障。引入方法包括(但不限于)真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外途 徑以及口服途徑?？梢酝ㄟ^任何便利的途徑給予化合物，例如通過輸注、彈丸式注射、經(jīng)上皮吸收或 經(jīng)皮膚粘膜內(nèi)層吸收，還可以連同其他生物活性劑一起給予?？梢匀斫o藥或局部給藥。另外，期望可以通過任何適當(dāng)?shù)耐緩綄⒈景l(fā)明的藥 物組合物引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，途徑包括心室內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射，心室內(nèi)給藥導(dǎo)管可以使心 室內(nèi)注射變得更方便，例如將心室內(nèi)給藥導(dǎo)管連接到貯存器中，例如奧馬耶(Ommaya)貯存器。也可以采用肺部給予，例如使用吸入器或噴霧器，以及帶有氣溶膠化劑的制劑。衍生自式I化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑可以囊泡、特別是脂質(zhì)體的形式遞送 (Langer (1990) Science 249，1527 (Langer，科學(xué)雜志，1990 年，第 249 卷第 1527 頁))?？赏ㄟ^控釋體系遞送衍生自式I化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施例 中，可以使用泵(Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14，201 (Sefton，生物醫(yī)學(xué)工 程評論，1987 年，第 14 卷第 201 頁)；Buchwaldet al. (1980) Surgery 88, 507 (Buchwald 等人，外科雜志，1980 年，第 88 卷第 507 頁)；Saudek et al. (1989)N. Engl. J. Med. 321， 574 (Saudek等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1989年，第321卷第574頁))。在另一個(gè)實(shí)施例中， 可以使用聚合物材料(Ranger and Peppas (1983)Macromol. Sci. Rev. Macromo 1. Chem. 23， 61 (Ranger與P印pas，大分子科學(xué)大分子化學(xué)評論，1983年，第23卷第61頁)；Levy et al. (1985) Science 228，190 (Levy 等人，科學(xué)雜志，1985 年，第 228 卷第 190 頁)；During et al. (1989) Ann. Neurol. 25，351 (During 等人，神經(jīng)病學(xué)，1989 年，第 25 卷第 351 頁)；Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71，858 (Howard 等人，神經(jīng)外科雜志，1989 年，第 71 卷第 858 頁))。在又另一個(gè)實(shí)施例中，可以將控釋體系放置在治療靶標(biāo)(即大腦)近旁，因此僅需 要全身性劑量的一小部分(例如 Goodson，1984，In :Medical Applications ofControlled Release, supra, Vol. 2，115 (Goodson，在控制釋放的醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，supra，1984年，第2卷第 115頁))。其他控釋體系由Langer在綜述(1990，Science 249，1527 (科學(xué)雜志，1990年， 第249卷第1527頁))中進(jìn)行了討論。為了選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，本領(lǐng)域技術(shù)人員也會考慮其他已知的抗阿爾茨海默病 藥物已經(jīng)選擇的給藥途徑。例如，安理申/多奈哌齊和康耐視/他克林(均為乙酰膽堿酯酶抑制劑)目前以 口服形式服用，Axura/美金剛(NMDA受體拮抗劑)已作為片劑/液體和靜脈注射溶液上市。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還會考慮NSAID家族成員在臨床試驗(yàn)中以及在探索它們對 阿爾茨海默病的作用的其他研究中的與給藥途徑有關(guān)的可用數(shù)據(jù)。為了選擇適當(dāng)?shù)膭┝?，本領(lǐng)域技術(shù)人員會選擇這樣一種劑量其在臨床前研究和 /或臨床研究中已經(jīng)證明為無毒，并可以與預(yù)先給定的值相一致，或者可以偏離這些值。在制劑中要使用的精確劑量也將取決于給藥途徑以及疾病或機(jī)能失調(diào)的嚴(yán)重程 度，并且應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷和每個(gè)患者的情況來決定。然而，靜脈給藥的適當(dāng)劑量范圍通 常為每千克體重約20-500微克的活性化合物。鼻內(nèi)給藥的適當(dāng)劑量范圍通常為約0. Olmg/ kg體重至lmg/kg體重。有效劑量可以從得自體外試驗(yàn)系統(tǒng)或動物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量效 應(yīng)曲線推測得到。示例性動物模型是轉(zhuǎn)基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有雙突變KM670/67INL 的APP695型。有關(guān)參考文獻(xiàn)，參見(例如)專利US5877399和Hsiaoet al. (1996) Science 274，99 (Hsiao 等人，科學(xué)雜志，1996 年，第 274 卷第 99 頁)以及 Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372 (Kawarabayahsi T,神經(jīng)科學(xué)雜志，2001 年，第 21 卷第 372 頁)；Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152，307 (Frautschy 等人，美國病理學(xué)雜志， 1998 年，第 152 卷第 307 頁)；Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965 (Irizarry等人，神經(jīng)病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)神經(jīng)學(xué)雜志，1997年，第56卷第965頁)；Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24，645 (Lehman 等人，老化神經(jīng)生物學(xué)雜志，2003 年，第 24 卷
47第645頁)。來自幾個(gè)研究的大量數(shù)據(jù)可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員所用，這些數(shù)據(jù)可指導(dǎo)技術(shù)人員 為選定的治療方案選擇適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｒ呀?jīng)公布了許多研究，這些研究中描述了分子對Y-分泌酶活性的作用。示例性 研究為 Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22，983 (Lim等人，衰老神經(jīng)生物學(xué)，2001 年，第 22 卷第 983 頁)；Lim et al. (2000) JNeurosci. 20，5709 (Lim 等人，神經(jīng)科學(xué)雜志，2000 年， 第 20 卷第 5709 頁)；Weggen et al. (2001)Nature 414，212 (Weggen 等人，自然雜志，2001 年，第 414 卷第 212 頁)；Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112，440 (Eriksen 等人，臨 床研究雜志，2003 年，第 112 卷第 440 頁)；Yan etal. (2003) J Neurosci. 23，7504 (Yan 等 人，神經(jīng)科學(xué)雜志，2003年，第23卷第7504頁)。定義術(shù)語“烯基”不管是單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，例如“Cm烯基(芳基)”， 是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的部分不飽和的支鏈或直鏈一價(jià)烴基，其中雙鍵由母體烷基 分子中兩個(gè)相鄰碳原子各自脫去一個(gè)氫原子衍生而成，該基團(tuán)由單個(gè)碳原子脫去一個(gè)氫原 子衍生而成。原子可以以順式(Z)或反式(E)構(gòu)象相對于雙鍵進(jìn)行取向排列。典型的烯基 包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。實(shí)例包括C2_8烯基或C2_4烯 基。術(shù)語“Ca_b”(其中a和b為表示指定數(shù)目的碳原子的整數(shù))是指烷基、烯基、炔基、 烷氧基或環(huán)烷基，或者指基團(tuán)中的烷基部分，其中烷基作為前綴詞根出現(xiàn)，含有a至b (包括 a和b)個(gè)碳原子。例如，CV4代表含有1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。除非另外指明，否則術(shù)語“烷基”是指具有最多12個(gè)碳原子、優(yōu)選最多6個(gè)碳原 子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4_三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和 十·~ 焼基。術(shù)語“雜芳基”是指5至7元單環(huán)芳環(huán)或8至10元二環(huán)芳環(huán)體系，其中任何環(huán)可 包含選自N、0或S的1至4個(gè)雜原子，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。實(shí) 例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁 唑基、噁唑基、吡嗪基、批唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。術(shù)語“雜環(huán)基”是指由單個(gè)碳或氮環(huán)原子脫去一個(gè)氫原子衍生的飽和或部分不飽 和的單環(huán)基團(tuán)。典型的雜環(huán)基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二 氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4，5- 二氫-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷 基、四唑基、哌啶基、1，4- 二噁烷基、嗎啉基、1，4- 二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚 烷基、六氫-1，4-二氮雜卓基等。術(shù)語“取代的”是指在核心分子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)部 分所替代。取代并不限于核心分子，也可以在取代基上發(fā)生，從而該取代基成為連接基團(tuán)。常規(guī)合成
具體實(shí)施例方式以下的一般描述僅用作示例性目的，決非意在限制本發(fā)明?；瘜W(xué)式I所表示的化合物，其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如化學(xué)式I中 所定義，而R9為H，可以在標(biāo)準(zhǔn)酸或堿水解條件下通過酯II的水解得到，包括在室溫下，在適合的溶劑混合物(如水、四氫呋喃(THF)和甲醇或乙醇)中與NaOH反應(yīng)數(shù)小時(shí)。出于說 明目的，示出了 R9為烷基的酯II，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到水解將對如化學(xué)式I中 所定義的全部R9都起作用。
化學(xué)式IIa所表示的化合物，其中Y為直接鍵，可以通過在典型的Buckwald或 Hartwig條件下將化合物IIIa或IIIb與芳基胺、雜芳基胺、芳基亞甲基胺或雜芳基亞甲基 胺偶合來獲得，例如在甲苯、二氧雜環(huán)己烷或THF中，在存在叔丁醇鉀和催化劑(例如，醋酸 鈀(II) (Pd(OAc)2)或反式，反式-二亞芐基丙酮鈀(0))的情況下，在高溫(80至180°C范 圍內(nèi))下進(jìn)行偶合，或者該反應(yīng)可以在微波反應(yīng)器中進(jìn)行。隨后，在存在堿(如碳酸銫或碳 酸鉀)的情況下用烷基鹵或甲磺酸鹽使產(chǎn)物烷基化，或者用烷基羧醛使其還原性烷基化， 以提供化合物Ila?；衔颕IIa可通過酚類IV與三氟甲磺酸酐在0°C下，在DCM中，在堿(例如吡啶 或三乙胺)存在下反應(yīng)來獲得。中間體IIIb可通過酚類IV與濃HCl或HBr或HI在高溫 (25至120°C范圍內(nèi))下反應(yīng)來獲得。作為另外一種選擇，可通過以下方法在溫和條件下獲 得化合物IIIb 在存在三乙胺的情況下，以PdCl2為催化劑，用頻那醇硼烷的二氧雜環(huán)己烷 溶液處理對應(yīng)的三氟甲磺酸酯IIIa得到頻那醇硼酸酯，然后用鹵化銅(II)的甲醇-水溶 液處理該產(chǎn)物，該方法如Nesmejanow等人在ChemBer. 1960,2729中所描述。上述頻哪醇硼 酸酯還可在THF水溶液中在氯胺-T存在下與NaI反應(yīng)，獲得芳基碘化物，如J. W. Huffman 等人所描述(Synthesis, 2005，547 (合成雜志，2005年，第547頁))?？赏ㄟ^化合物IIIa或IIIb與二苯甲酮亞胺在非質(zhì)子溶劑(例如DMF、甲苯或THF) 中，在催化量的四(三苯基膦)合鈀(0)和三苯基膦存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后對亞胺中間體進(jìn) 行的含水堿水解，來獲得式IIIc的化合物。作為另外一種選擇，可如下獲得化合物IIa 采用硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化 鈉，將化合物IIIc與芳基羧醛、芳基酮、雜芳基羧醛或雜芳基酮進(jìn)行還原性胺化；所得仲胺 產(chǎn)物隨后可用烷基鹵進(jìn)行烷基化或與烷基醛進(jìn)行還原性胺化，以在胺官能團(tuán)上引入R2基 團(tuán)，從而獲得化合物Ila。 化合物IV可以通過化合物V的去芐基化進(jìn)行制備，去芐基化通過在醇(例如MeOH 或EtOH)中在Pd-C存在下對化合物V進(jìn)行氫化來實(shí)現(xiàn)。也可以采用其他方法實(shí)現(xiàn)去芐基 化,例如 DCM 中使用 BBr3、DMS0 中使用 NaCN/120_200°C或 DMF 中使用 LiCl/120_200°C。 化合物V可通過用烷基或烯基鹵化物對化合物VI進(jìn)行烷基化來制備。在_78°C下 用堿(例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或二異丙基氨基 鋰)在THF或其他非質(zhì)子溶劑中處理化合物VI，隨后加入親電子試劑(例如烷基或烯基鹵 化物)，可得到烷基化的化合物V。 或者，化合物VI可以通過化合物VII與芳基硼酸在Suzuki條件(碳酸鈉水溶液， DME中，Pd (PPh3)4存在下)下進(jìn)行偶合反應(yīng)來制備?；蛘?，可在上述條件下將三氟甲磺酸酯 轉(zhuǎn)化為硼酸酯，然后使其與芳基溴化物或芳基氯化物偶合，以此獲得化合物VI。 可在1當(dāng)量吡啶存在下，在0°C下，用三氟甲磺酸酐的DCM溶液從化合物VIII制備 中間體三氟甲磺酸酯化合物VII。
Vlll 中間體化合物VIII可以由化合物IX的單去芐基化制備而得?？梢酝ㄟ^在Parr 搖動器中，在乙醇或甲醇中，加入1.1當(dāng)量的堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在Pd-C催化 劑存在下，對化合物IX進(jìn)行選擇性氫解，來實(shí)現(xiàn)化合物IX的選擇性單去芐基化。讓該反應(yīng) 進(jìn)行到一當(dāng)量的氫消耗完為止。 中間體IX可以由3，5- 二羥苯基乙酸甲酯、化合物X(可商購獲得)與芐基溴和碳 酸鉀在DMF中在室溫下反應(yīng)輕易制備而得。可以用芳基羧醛、芳基酮、雜芳基羧醛或雜芳基酮與硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫 化鈉對化合物XI進(jìn)行還原性胺化得到化學(xué)式IIb所表示的化合物，其中Y為CH2。隨后可 以將從醛得到的還原性胺化產(chǎn)物用烷基鹵對進(jìn)行烷基化或用烷基醛進(jìn)行還原性胺化，以在 胺官能團(tuán)上引入R2基團(tuán)，從而獲得化合物lib。通過使用PtO2在酸性醇溶劑(例如甲醇或 乙醇)中進(jìn)行氫化來還原化合物XII，可以得到化合物XI。通過使化合物IIIa或IIIb與 氰化鋅在高溫(80-150°C)下在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中在存在催化量的四(三苯基膦)鈀 (0)的情況下反應(yīng)，可以得到化合物XII。 式I的化合物在羧基> α位具有手性中心，可以以二種對映體之一(或其混合 物，其中可以存在或不存在對映體過量)的形式存在。示出了對映體Ia(R對映體)和Ib(S 對映體)。純對映體Ia和Ib可通過采用手性柱進(jìn)行手性分離來獲得。對映體Ia和Ib也 可以通過拆分進(jìn)行分離，此拆分由分級重結(jié)晶形成手性胺鹽進(jìn)行。對映體Ia和Ib也可以由 相應(yīng)酯的外消旋物的動力學(xué)拆分獲得，此動力學(xué)拆分是采用脂肪酶(例如Amano脂肪酶Ak、 Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F_15、Amano脂肪酶G (得 自Biocatalytics Inc))在含水有機(jī)溶劑(例如含水DMF、DMS0、叔丁基乙基醚或Triton X-100水溶液)中進(jìn)行。 或者，式Ia和Ib化合物可由手性合成制得。式Ia或Ib化合物可如上所述由手 性酚類化合物IVa和IVb獲得。 手性化合物IVa和IVb可通過用氫氧化鋰/過氧化氫在THF水溶液中分別從化合 物XIIIa和XIIIb上脫去手性輔助基團(tuán)并隨后進(jìn)行酯化來獲得。
XIIIaXIIIb化合物XIIIa和XIVb可通過化合物XIVa和XIIIb分別去芐基化來獲得，此去芐 基化是通過在醇溶劑(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下進(jìn)行氫化來實(shí)現(xiàn)。
XIVaXIVb化合物XIVa和XIVb可通過用適當(dāng)?shù)耐榛?包括仲丁基溴或仲丁烯基溴)分別 使化合物XVa和XVb烷基化來制備。在_78°C下，在THF或其他非質(zhì)子溶劑中，用堿(例如 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或二異丙基氨基鋰)處理化 合物XVa和XVb，然后通過親電子試劑(仲丁基溴或仲丁烯基溴)進(jìn)行加成，分別得到烷基 化的化合物XIVa和XIVb。
XVb 化合物XVa和XVb可通過Evans法使中間體XVI與4_芐基-噁唑烷酮的R-異構(gòu) 體(XVIIa)或4-芐基-噁唑烷酮的S-異構(gòu)體(XVIIb)偶合來制備。可在THF中，在堿(例 如三乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，使中間體XVI與三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸異丙 酯進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生混合的酸酐或?；龋缓笫够旌系乃狒蝓；扰cXVIIa或XVIIb的 鋰鹽在THF中進(jìn)行反應(yīng)?；蛘?，也可使用其他手性輔助基團(tuán)進(jìn)行化合物IVa和IVb的手性合成，例如偽麻黃 堿經(jīng) A G. Myers 條件(J. Am. Chem. Soc. 1994，116，9361-9362 (美國化學(xué)會雜志，1994 年，第116卷第9361-9362頁))進(jìn)行合成。例如，用⑴或㈠偽麻黃堿處理所述羧酸酰氯或酸 酐將得到化合物XVIIIa和XVIIlb。所得酰胺接著用強(qiáng)堿(例如二異丙基氨基鋰)在氯化 鋰存在下處理，然后通過烷基化劑的加成，從而得到相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物XIXa和XlXb。
手性酚類化合物IVa和IVb也可通過先在硫酸水溶液中去除化合物XIXa和XIXb 的手性輔助偽麻黃堿，然后通過BBiyDCM處理除去芐基保護(hù)基來制備。
此外，手性酚類化合物XIIIa、XIIIb、XXa和XXb可用作手性中間體以制備式Ia和Ib的手性化合物。手性輔助基團(tuán)在合成的最后階段于上述條件下除去。
化合物XXIa和XXIb可由手性酚類化合物XIIIa和XIIIb在類似上述的條件下制 得。例如，由酚類化合物XIIIa和XIIIb與三氟甲磺酸酐在吡啶-二氯甲烷溶液中反應(yīng)制 得的三氟甲磺酸酯化合物XXIIa和XXIIb，如上所述在Buckwald或Hartwig條件下可產(chǎn)生 偶合化合物XXIa和XXIb。 在相似的條件下，通過如前所述在存在三苯基膦和催化量的四(三苯基膦)鈀 (0)的情況下使化合物XXIIa和XXIIb與二苯甲酮亞胺反應(yīng)可以制備出化合物XXIIIa和 XXIIIb。用芳基羧醛或雜芳基羧醛使化合物XXIIIa和XXIIIb還原性胺化，然后通過還原 性胺化或烷基鹵烷基化使氮烷基化，接著用氫氧化鋰和過氧化氫在THF水溶液中脫去手性 輔助基團(tuán)以得到手性化合物Ia和lb。 另外，通過如前所述使用氰化鋅和四(三苯基膦)鈀對XXIIa和XXIIb進(jìn)行處理 并隨后用氧化鉬在酸性醇介質(zhì)中還原氰基化合物，可以制備化合物XXIVa和XXIVb。手性胺 化合物XXIVa和XXIVb可用于按與之前所述的途徑類似的途徑制備化學(xué)式Ia和Ib所表示
的最終目標(biāo)化合物。 合成工藝所有的反應(yīng)均在惰性氣氛下進(jìn)行，除非另有指明。NMR光譜在Bruker dpx400上得 至丨J。對于方法A，在Agilent 1100上使用ZORBAX SB-C18，4. 6 X 75讓，3. 5微米色譜柱 進(jìn)行LCMS。色譜柱流速為lml/min，所用溶劑為水和乙腈(0. 1% TFA)，進(jìn)樣體積為10 μ 1。 波長為254和210nm。方法描述如下 縮寫 實(shí)例12-{5-「(4_氯-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基丨甲基-戊 a) (3,5-二芐氧,基苯基)_乙Il甲酉旨 在隊(duì)下將(3，5-二羥基-苯基)_乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0.385mol)、芐基 溴(137mL, 1. 16mol)、碳酸鉀(160g, 1. 16mol)和DMF(1. 5L)的混合物于室溫下機(jī)械攪拌過 夜。將所得反應(yīng)混合物在攪拌下倒入1. 5L的冰水混合物中。通過過濾獲得沉淀并隨后用庚 烷洗滌以除去溴化芐，從而得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(123. 7g)，將其風(fēng)干以進(jìn)行下一個(gè) 反應(yīng)。1H-WR(CDCl3) δ 3. 60 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)，5. 05 (s,4H)，6. 60 (s, 3H)，7. 35-7. 50 (m, 10H) ；C23H2204 (M+H)的計(jì)算值為 363. 15，測量值為 363。b) (3-芐氧基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯 取3，5-二芐氧基苯基)_乙酸甲酯(50g，1.38摩爾)與NaOH(6. 6g，1. 65摩爾) 溶于IL的EtOH(存在有10%的Pd-C)中制成溶液，將此溶液在Parr搖動器中進(jìn)行氫化， 直到消耗一當(dāng)量的氫為止。用濃HCl對此混合物進(jìn)行酸化，然后去除催化劑和溶劑，得到 油狀殘余物。使用EtOAC-庚烷作為洗脫劑(梯度為從10%至75%的EtOAc)，用ISCO硅膠柱層析(ISCO)法純化粗產(chǎn)物，得到25g(產(chǎn)率65%)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(⑶Cl3) δ 1. 15-1. 20(t，3H)，3· 4-(s，2H)，4· 05-4. 1 (q，2H)，4. 9 (s，2H)，5. 5(s, 1H)，6. 4 (s，2H)， 6. 5(s，1H)，7. 207. 35(m，5H) ；C17H1804 (M+H)的計(jì)算值為 287. 3，測量值為 287。c) (3-芐氧某-5-三氟甲磺酰氧,某-苯某)_乙酸乙酯 將吡啶(62. 5mL,0. 78mol)加入到3_ (芐氧基_5_羥基-苯基)-乙酸乙酯(74. 4g， 0. 26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。將此混合物冷卻至0°C。向此冷卻溶液中加入三氟 甲磺酸酐(65.6mL，0. 39mol)，加入時(shí)間為1. 5h，保持內(nèi)部溫度在5°C以下，再在0°C下攪拌 0. 5h。將此反應(yīng)混合物倒入IN HCl (420mL)與濕冰(105g)的混合物中，并攪拌0. 5h。用 二氯甲烷(2X IOOmL)萃取水層。將各級分合并，用水(2X IOOmL)、飽和的NaHCO3水溶液 (2X IOOmL)和鹽水(2X IOOmL)進(jìn)行洗滌。對有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮獲 得微紅色液體(108g)，此液體無需進(jìn)一步純化就繼續(xù)進(jìn)行下一步驟。C18H17F306S(M+H)的計(jì)算值為 419. 07，測量值為 419. 1。d) (5-芐氧某-4'-三氟甲某聯(lián)苯-3-某)_乙酸乙酯 在室溫下，在N2吹掃下，機(jī)械攪拌(3-芐氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)_乙 酸乙酯(108g，0. 26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55. 6g，0. 29mol))、1，2-二甲氧基 乙烷(1. 1L)和Na2CO3水溶液(2M，129mL，0. 26mol)的混合物lOmin。向此體系中添加 Pd (Ph3) 4(480mg，0. 42mmol)并加熱回流(95°C ) 2. 5h。用 EtOAc (0. 5L)稀釋此紅棕色混合 物，并用飽和的NaHCOyjC溶液(3X200mL)和鹽水(2X200mL)進(jìn)行洗滌。干燥(Na2SO4)有 機(jī)級分，并在真空中濃縮。粗混合物由ISCO柱層析法進(jìn)行純化，獲得(5-芐氧基-4'-三 氟甲基聯(lián)苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100% )。1H-NMR(CDCl3) δ 1. 26(t，3H)，3· 66(s，2H)，4· 17(q，2H)，5· 12(s，2H)，6· 99 (s， 1H)，7. 12 (s，2H)，7. 34-7. 49 (m, 5H)，7. 67 (s,4H) ；C24H21F303 (M+H)的計(jì)算值為 415. 14，測 量值為415. 2。e) 2- (5_芐氧某_4 ’ -三氟甲某聯(lián)苯某)甲某戊,烯酸乙酯 在-78 °C下向化合物Id (4. 9g，11. 8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入 Li [N(SiMe3)2] (1N的THF溶液，14. 2mL, 14. 2mmol)。在_78°C下攪拌反應(yīng)混合物lh，然后逐 滴加入3-溴-2-甲基丙烯(1. 25mL, 12. 4毫摩爾)。將此溶液緩慢升溫至_35°C，并在_35°C 下攪拌0. 5h。用NH4Cl飽和溶液猝滅反應(yīng)，然后用EtOAc進(jìn)行萃取。對有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥 (Na2SO4)、濃縮，并采用柱層析法進(jìn)行純化，獲得透明油狀化合物Ie (5. Ig,92%)/(400MHz， 氯仿-D) δ ppm 1. 19-1. 29 (m, 3H)，1. 74 (s, 3H)，2. 47 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)， 4. ll(m，2H)，4. 72 (s，1H)，4. 77 (s，1H)，5. 12 (s，2H)，7. 03 (s，1H)，7. 10(s，lH)，7. 15 (s, 1H), 7. 35-7. 48(m，5H)，7. 67(s，4H) ；C28H27F303 (M+H)的計(jì)算值為 469. 19，測量值為 469。f) 2-(5-羥基-4' _三氟甲基聯(lián)苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯 將化合物Ie (5. Ig, 10. 9mmol)和 10% Pd/C(500mg)(于 EtOH(50mL)中)的混合物 于Par搖動器中在H2(40psi)下氫化20小時(shí)。將所得的反應(yīng)混合物通過硅藻土墊(celite pad)過濾，濃縮濾液，得到透明油狀的標(biāo)題化合物(4.2g，100%) ；IH NMR(300MHz，氯 仿-D) δ ppm 0. 92 (d, J = 6. 6Hz，6H)，1. 25 (m，3H)，1. 49-1. 61 (m，1H)，1. 65-1. 70 (m，1H)，
1.95-2. 05 (m, 1H) ,3. 67 (t, J = 7. 7Hz，1H)，4. 10-4. 29 (m，2H)，6. 91 (s，1H)，6. 97 (t，J =
2.OHz, 1Η)，7· 08 (s，1Η)，7. 65(s，4H) ；C21H23F303 (M+H)的計(jì)算值為 381. 16，測量值為 381。g) 4-甲某-2- (5-三氟甲烷磺酰氧,某-4 ’ -三氟甲某聯(lián)苯某)-戊,酸乙酯 在N2下，向化合物If即2-(5-羥基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基)_4_甲基-戊 酸乙酯(2. 8g，7. 36mmol)和N-苯基-雙-(三氟甲烷磺酰亞胺)(3. 16g,8. 83mmol)于 THF(30mL)中的溶液加入Et3N(2. 05mL，14. 7mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻 至室溫后，濃縮溶液并用柱層析法純化，得到無色粘稠的油狀標(biāo)題化合物(3.7g，98%)； 1H NMR (400MHz,氯仿-D) δ ppm 0. 94 (dd, J = 6. 60，1. 47Hz，6H)，1. 22-1. 28 (m，3H)， 1. 46-1. 52 (m, 1H)，1. 69(ddd, J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz, 1H)，1. 98-2. 06 (m, 1H)，3. 75 (t，J = 7. 83Hz, 1H)，4. 10-4. 21 (m, 2H)，7. 31 (s, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 57 (s, 1H)，7. 65-7. 75 (m, 4H)； C22H22F605S (M+H)的計(jì)算值為513. 11，測量值為513。h)2-{5_「(4-氯-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基丨甲 基-戊酸在微波照射下(300w，250psi)，將化合物Ig (50mg，0. 098mmol)、N_ 甲基 _4_ 氯-苯 胺(23mg，0. 156mmol)、Pd(OAc)2(6. 6mg，0. 029mmol)、外消旋 _2_( 二-叔 丁基膦)-1， 1'-聯(lián)萘(35mg，0. 088mmol)和 NaOt-Bu(11. 3mg，0. 12mmol)于甲苯(1. 5mL)中的混合物 加熱至150°C并保持20分鐘。在冷卻至室溫后，將溶液在EtOAc和H2O之間分配。使有機(jī) 層干燥(Na2SO4)、濃縮，并用柱層析法純化，得到苯胺中間體。將以上中間體禾ΠNaOH(2N 的 H2O 溶液，0. 114mL，0. 228mmol)于 THF-MeOH(0. 6mL-0. 6mL)中的混合物攪拌18小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物并將 殘余物溶解于CH2Cl2和水中，并用IN的HCl酸化所得混合物。分離有機(jī)相，并用CH2Cl2萃 取水相。干燥合并的有機(jī)層，并用柱層析純化，得到12mg(26%，兩步)白色固體狀的標(biāo)題 化合物；IH NMR(400MHz，氯仿-D) δ ppm 0. 88-0. 98 (m，6H)，1. 50-1. 61 (m，1H)，1. 71 (ddd， J = 13. 82,7. 09,6. 97Hz, 1H) , 1. 97 (ddd, J = 13. 57，7· 70，7· 58Hz，1Η)，2· 04 (s，1Η)， 3. 32-3. 42 (s，3Η)，3. 67 (t, J = 7. 83Hz, 1Η)，6. 98-7. 08 (m, 3Η)，7. 12 (s, 1H)，7. 21-7. 31 (m, 3H), 7. 59-7. 69 (m, 4H) ；C26H25C1F3N02 (M+H)的計(jì)算值為 476. 15，測量值為 476. 1。實(shí)例24-甲基-2-{5-「甲基-(3-三氟甲基-苯基)_氨基1-4' _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-戊酸
在微波輻射(300w，250psi)下，將化合物Ig (50mg，0. 098mmol)、4_三氟甲基-苯 胺(27mg，0. 167mmol)、Pd(OAc)2(6. 6mg，0. 029mmol)、外消旋 _2_( 二-叔 丁基膦)-1， 1'-聯(lián)萘(35mg，0. 088mmol)和 NaOt-Bu(11. 3mg，0. 12mmol)于甲苯(1. 5mL)中的混合物 加熱至150°并保持20分鐘。在冷卻至室溫后，將溶液在EtOAc和H2O之間分配。對有機(jī) 層進(jìn)行干燥(Na2SO4)、濃縮并用柱層析法純化，得到白色固體狀化合物2a。
b)4-甲基-2-{5_「甲基-(3-三氟甲基-苯基)_氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-戊酸向化合物 2a(41mg，0. 078mmol)的乙腈(ImL)溶液中加入MeI (0. 049mL，0. 78mmol) 和Cs2CO3 (74mg，0. 228mmol)。將混合物加熱至85°C并保持17小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液 在EtOAc和H2O中分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、濃縮并采用柱層析法進(jìn)行純化，獲得酯中 間體。將以上中間體和NaOH溶液(2N的H2O溶液，0. 114mL,0. 228mmol)于 THF-MeOH(0. 6mL_0. 6mL)中的混合物攪拌18小時(shí)并濃縮。加入CH2Cl2和水，并用IN HCl 使所得混合物酸化。分離有機(jī)相，并用CH2Cl2萃取水相。使合并的有機(jī)層干燥、濃縮，并 用柱層析法純化，得到21mg(53%，三步)白色固體狀標(biāo)題化合物；IH NMR(400MHz，MeOD) δ ppm 0. 82 (d, J = 6. 60Hz，6H)，1. 41 (dt，J = 13. 45，6. 72Hz，1H)，1. 53-1. 62 (m，1H)， 1. 79-1. 90 (m, 1H), 3. 29 (s，3Η)，3. 61 (t，J = 7. 70Hz，1H)，7. 01-7. 10(m，4H)，7. 20-7. 31 (m, 3H)，7. 59-7. 67(m，4H) ；C27H25F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 510. 18，測量值為 510. 1。

酸乙酯
i) 4-甲某-2-「4 ‘-三氟甲某-5- (3-三氟甲某-苯某氡某)-聯(lián)苯-3-某1 -戊,
2-{5-「(3,5_ 二氟-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基丨_4_甲 基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法用3，5- 二氟-苯胺替換3-三氟甲基-苯胺，得到標(biāo) 題化合物 3 ;1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 83 (d, J = 6. 60Hz，6H)，1. 35-1. 46 (m, 1H)， 1. 55-1. 64 (m, 1H)，1. 80-1. 90 (m, 1H)，3. 23(s,3H) ,3. 64 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，6. 14-6. 20 (m, 1H)，6· 25 (dd, J = 10. 52，1. 96Ηζ，2Η)，7· 13 (s，1Η)，7. 28 (t, J=L 83Hz, 1Η)，7. 35 (s, 1Η)， 7. 60-7. 69 (m, 4Η) ；C26H24F5N02 (Μ+Η)的計(jì)算值為 478. 17，測量值為 478. 2。實(shí)例42-{5-「(4_氯-3-三氟甲基-苯基)_甲基-氨基-三氟甲基-聯(lián)苯基 -2,4-二甲基-戊酸 將化合物lg(60mg，0. 117mmol)、4-氯-3-三氟甲基-苯胺(28mg，0. 143mmol)、 Pd (OAc)2 (6. 6mg，0. 029mmol)、外消旋 _2_ ( 二-叔丁基膦)-1，1_ 聯(lián)萘(35mg，0. 088mmol)和 NaOt-Bu (14. 6mg,0. 14mmol)于甲苯(1.5ml)中的混合物用微波照射(300w, 250psi)加熱 至150°C并保持20分鐘。冷卻至室溫后，將溶液在EtOAc和H2O中分配。對有機(jī)層進(jìn)行干 燥(Na2SO4)，濃縮并用柱層析法純化，得到中間體。向上述中間體(30mg，0. 053mmol)和多聚甲酸(20mg)于CH2Cl2-TFA(0. 3ml_0. 3ml) 中的溶液中加入NaBH4(20mg，0. 53mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)并濃縮。用 制備型TLC純化殘余物得到酯中間體。按照與實(shí)例1相同的方法水解上述中間體得到標(biāo)題化合物4 ； IHNMR (400MHz， MeOD) δ ppm 0. 78-0. 88(m，6H)，1. 42-1. 53 (m, 1H)，1. 80-1. 91 (m, 1H) , 2. 15(s，3H)， 3. 22 (s, 3H), 3. 90-3. 97 (m, 1H), 6. 86 (d, J = 2. 45Hz，1H)，6. 93 (dd，J = 8. 93,2. 81Hz,1H)，7. 04-7. 15 (m, 2H)，7. 23-7. 33 (m, 1H)，7. 39 (d, J = 8. 07Hz,2H)，7. 60-7. 70 (m, 3H)； C28H26C1F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 558. 16，測量值為 558. 2。實(shí)例52-(5-丨「3，4_ 二氟-芐某)-(3_甲某-丁某)_氡某1-甲某丨_4'-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸 按照文獻(xiàn)方法(Chackal-Catoen, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 7434(Chackal-Catoen, S等人，生物有機(jī)化學(xué)和醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志，2006年，第14卷第7434 頁))，將化合物Ig(2. 18g，4. 21mmol)于19. 5mLDMF中的溶液加入到密封管，并加入氰化鋅 (1.04g，8.84mmOl)。用氬氣對所得懸浮液脫氣10分鐘，然后加入四(三苯基膦)鈀(0) (0.49g，0.421mmol)。將反應(yīng)燒瓶置于預(yù)加熱的150°C油浴中并加熱24小時(shí)。這段時(shí)間之 后，冷卻反應(yīng)混合物并加入飽和的NaHCOyK溶液。用EtOAc萃取水層三次?；旌嫌袡C(jī)萃取 物并用鹽水洗滌五次。用MgSO4干燥并過濾后，真空濃縮所得的溶液，提供2. 05g金黃色的 油。使用純己烷至2 1的己烷乙酸乙酯作為洗脫液，在ISCO色譜系統(tǒng)上純化該材料， 得到0. 93g (57 % )無色油狀2- (5-異氰基-4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基)-4-甲基-戊酸 乙酯。MH+390. 31H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 0. 94 (dd, J = 6. 6，1. 6Hz，6H)，1. 25 (t，J = 7. 2Hz, 3H)，1. 42-1. 55 (m, 1H)，1. 63-1. 76 (m, 1H)，1. 96-2. 10 (m, 1H)，3. 75 (t, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 04-4. 28 (m, 2H)，7. 62-7. 71 (m, 3H)，7. 73 (br s，1H)，7. 74-7. 79 (m, 3H)。b) 2-(5-氨甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯a) 2- (5-氰某_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯_3_某)-4-甲某-戊,酸乙酯
學(xué)化學(xué)雜志，2005年，第18卷第7434頁))，將化合物5a(0. 28g，0. 719mmol)溶液在Parr 氫化瓶中溶于20mL的乙醇。將所得溶液在冰中冷卻，并加入10%的披鈀碳(0.026g)和濃 (12N)鹽酸溶液(0. 48mL)。將該燒瓶在Parr氫化裝置上在14. 5psi下震蕩5. 25h。反應(yīng)終 止后，使反應(yīng)混合物濾過Gelite 545助濾器。真空濃縮濾液，得到奶油色固體。將該材料溶 于二氯甲烷，并且用飽和Na2CO3水溶液洗滌所得溶液兩次。進(jìn)行Na2SO4干燥并隨后進(jìn)行過濾 后，將所得的溶液真空濃縮，得到0.28g(定量產(chǎn)率)淺灰色油狀的2-(5_氨甲基-4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯。MH+394. 41H 匪 R (300MHz ,CDCl3) δ 0. 93 (br d,J = 6. 2Hz,6H),l. 23 (br t，J = 7. 0Hz，3H)， 1. 42-1. 60 (m, 1H)，1· 62-1. 78 (m, 1Η)，1. 95-2. 12 (m, 1Η)，2. 40-2. 85 (br s，2H)，3. 75 (m, 1H), 3. 96 (br s,2H) ,3. 96-4. 23 (br m,2H) ,7. 34 (br s, 1H), 7. 45 (br s, 1H) ,7. 48 (br s, 1H), 7. 68 (br s，4H)。c) 4-甲基-2- {5-「(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4‘-三氟甲基-聯(lián)苯基丨-戊: 酸乙酯 向化合物5b (0. 24g，0. 610mmol)于IOmL無水甲醇中的溶液中加入異戊酸 (0. 058g，0. 07mL，0. 671mmol)。將所得溶液攪拌45分鐘，然后加入硼氫化鈉(0. 046g, 1. 22mmol)。攪拌20h后，在冰中冷卻反應(yīng)混合物，并加入HCl (1N溶液，ImL)。攪拌反應(yīng)混合 物1分鐘，并加入飽和的Na2CO3水溶液至pH為堿性。用二氯甲烷萃取該溶液三次。合并有 機(jī)萃取物，并用飽和Na2CO3水溶液洗滌、干燥(Na2SO4)并過濾。濃縮濾液，得到0. 27g的淺 黃色玻璃狀物質(zhì)。在快速硅膠柱上使用95 4. 5 0.5的CH2Cl2 MeOH NH4OH進(jìn)行純 化，得到0. 25g (89 % )無色油狀的4-甲基-2- {5- [ (3-甲基-丁基氨基)_甲基]_4 ‘-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基{-戊酸乙酯。
MH+464. 41H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 89 (d, J = 6. 7Hz,6H) ,0. 93 (d, J = 6·6Ηζ，6Η)，
1.23 (t, J = 7. 1Hz, 3H)，1. 39-1. 59 (m, 3H)，1. 58-1. 75 (m, 2H)，1. 96-2. 08 (m, 2H)，
2.68 (br t，J = 7. 5Hz，2H)，3. 71(dd，J = 7. 3，1. IHz 1H)，3. 87 (s，2H)，3. 96 (br s，2H)， 4. 02-4. 23 (br m, 2H)，7. 32 (br s, 1H)，7. 45 (brd, J=L 5Hz, 1H)，7. 49 (br s, 1H)，7. 69 (AB quartet,J = 9. 1Ηζ,4Η)。f)2-(5-i「3，4-二氟-芐某)-(3_ 甲某-丁某[某 1-甲某 1-4'-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物5c(0. 037g，0. 091mmol)于5mL無水二氯甲烷中的溶液中加入4，5_ 二氟 苯甲醛(0. 029g，0. 182mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化 鈉(0. 0385g，0. 182mmol)。18h后，向反應(yīng)混合物中加入IN的NaOH溶液。用二氯甲烷對所 得的混合物萃取三次。合并有機(jī)萃取物并用IN的NaOH溶液洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃 縮，得到渾濁膜狀物。在快速硅膠柱上使用(5% NH4OH的MeOH溶液)=CH2Cl2進(jìn)行純化 得到標(biāo)題化合物。e)4~甲基-2-(5-{T3-甲基-丁基)_(4, 5_三氟-芐基)-氨基1 -甲基{~4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸向化合物5d于5mL甲醇中的溶液中加入3N NaOH溶液(0. ImL)。將所得混合物加 熱到60°C并保持3h。冷卻至環(huán)境溫度后，真空濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入3N HCl 溶液。用二氯甲烷對該溶液萃取三次。將有機(jī)萃取物合并、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得 到乳白色膜狀物。LC-MS分析表明該材料為所需的酸與相應(yīng)甲酯的1 2混合物。將該材 料再經(jīng)歷如上所述的反應(yīng)條件4h，然后將反應(yīng)混合物加熱至80°C并保持6h。冷卻后，通過 前述的后處理獲得標(biāo)題化合物。實(shí)例62-{5-Γ(5-氯-吡啶-2-基)-(3_甲基-丁基)-氨基1_4 ‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基{~4_甲基-戊酸
按照與實(shí)例1的制備相同的方法，用2-氨基-5-氯-吡啶替換4-氯-苯胺并用 1-碘-3-甲基-丁烷替代MeI，得到標(biāo)題化合物；IH NMR (400MHz，氯仿-D) δ 0. 86-0. 96 (m, 12H)，1. 48-1. 58 (m, 3H)，1. 58-1. 67 (m, 1H)，1. 68-1. 78 (m, 1H)，2. 00 (dt, J = 13. 69， 7. 58Hz, 1H) ,3. 73 (t, J = 7. 83Hz，1H)，3. 91—4. 00 (m，2H)，6. 43 (d，J = 9. 05Hz，1H)， 7. 21-7. 26 (m，lH) ,7.34-7. 41 (m，2H)，7.67 (q，J = 8. 56Hz,5H) ,8. 14 (d, J = 2. 20Hz, 1H)； C29H32C1F3N202 (M+H)的計(jì)算值為 533. 21，測量值為 533. 1。2-15-Γ (5-氯-吡啶-2-基)-異丁基-氨基1 -4‘-三氟甲基-聯(lián)苯基丨_4_甲 基-戊酸實(shí)例7 2-{5-「(4-異丙基-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基丨_4_甲 基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法，用4-異丙基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得 到標(biāo)題化合物 7 ;1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 76-0. 85 (m, 6H)，1. 10-1. 22(m，6H)， 1. 42 (dt, J = 13. 45,6. 72Hz, 1H), 1. 49-1. 59 (m, 1Η), 1. 81 (dt, J = 13. 45,7. 58Hz, 1Η),
2. 74-2. 85 (m, 1H)，3. 24 (s, 3H)，3. 53 (t，J = 7. 83Hz, 1H)，6. 79-6. 82 (m, 1H)，6. 92-7. 00 (m, 4H), 7. 06-7. 15(m，2H)，7. 55-7. 65(m，4H) ；C29H32F3N02 (M+H)的計(jì)算值為 484. 24，測量值 為 484. 2。實(shí)例82-{5-「(4_氰基-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基丨甲 基-戊酸 按照與實(shí)例2的制備相同的方法，用4-氰基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，得 到標(biāo)題化合物 8;1H NMR(400MHz，MeOD) δ ppm 0. 76-0. 87 (m，6H)，1. 43 (dt，J= 13.39， 6. 63Hz, 1H), 1. 59(ddd, J = 13. 63，7. 09，6. 91Hz，1H)，1. 81-1. 93 (m，1H)，3. 26-3. 33 (s， 3H)，3. 67 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，6. 77 (d, J = 8. 80Hz，2H)，7. 18 (d, J=L 47Hz, 1H)，7. 35 (d, J=L 71Hz, 1H), 7. 37 (d, J = 9. 05Hz，2H)，7. 44 (d, J=L 47Hz, 1H)，7. 60-7. 72(m，4H)； C27H25F3N202 (M+H)的計(jì)算值為 467. 19，測量值為 467. 3。實(shí)例92-{5-「(4_氯-3-三氟甲基-苯基)_甲基-氨基-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺， 得到標(biāo)題化合物 9 ； IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 75-0. 86 (m, 6H)，1. 41 (dt, J = 13. 45， 6. 72Hz, 1H)，1. 54-1. 63 (m, 1H)，1. 79-1. 91 (m, 1H)，3. 20 (ddd, J = 3. 30，1. 59，1. 47Hz, 2Η)3· 29(s，3H)，3. 63 (t, J = 7. 83Hz，1H)，7. 01 (dd，J = 8. 93，2. 81Hz，1H)，7. 11 (dd, J = 9. 54，2. 20Hz，2H)，7. 22-7. 33 (m，3H)，7. 59-7. 70(m，4H) ；C27H24C1F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 544. 14，測量值為 544. 2。
實(shí)例102-{5-「(3,5_雙-三氟甲基-苯基)_甲基-氨基-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法，用3，5_雙-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯 胺，得到標(biāo)題化合物 10 ； IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 75-0. 86 (m, 6H)，1. 41 (dt, J =13. 39，6. 63Hz, 1H)，1. 56-1. 66 (m, 1H)，1. 80-1. 91 (m, 1H)，3. 35(s，3H)，3· 66 (t, J = 7·83Ηζ，1Η)，7· 12-7.21(m，4H)，7.37(d，J = 1. 47Hz，1H)，7· 43 (s，1H)，7· 62-7. 73 (m，4H)； C28H24F9N02 (M+H)的計(jì)算值為 578. 17，測量值為 578. 1。實(shí)例112- 5-「(4-氟-2-三氟甲某-苯某)-甲某-氨某1-4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法，用4-氟-2-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯 胺，得到標(biāo)題化合物 11 ；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 80 (d, J = 6. 60Hz，6H)，1. 37 (dt, J = 13. 27，6. 69Hz, 1H)，1. 44-1. 55 (m, 1H)，1. 69-1. 81 (m, 1H)，3. 13 (s, 3H)，3. 48 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，6. 41 (s, 1H)，6. 57 (s, 1H)，6. 89 (s, 1H)，7. 24-7. 35 (m, 1H)，7. 39 (td, J = 8. 25， 2. 81Hz, 1H), 7. 49-7. 61(m，5H) ；C27H24F7N02 (M+H)的計(jì)算值為 528. 17，測量值為 528. 2。實(shí)例122-{5-「(2,5_雙-三氟甲基-苯基)_甲基-氨基-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法，用2，5-雙-三氟甲基-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺， 得到標(biāo)題化合物 12 ； IH NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 0. 74-0. 85 (m, 6H)，1. 35(ddd, J = 13. 33， 6. 85，6. 72Hz, 1H)，1. 43-1. 54 (m, 1H)，1. 74 (ddd, J = 13. 57，7. 58，7. 46Hz, 1H)，3. 19 (s, 3H), 3. 48 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，6. 39 (s, 1H)，6. 68 (d, J=L 71Hz, 1H)，6. 96 (s, 1H)，7. 61 (s, 5H)，7. 78 (d, J = 8. 07Hz, 1H)，7. 98 (d, J = 8. 31Hz, 1H) ；C28H24F9N02 (M+H)的計(jì)算值為 578. 17，測量值為 578. 1。實(shí)例132-{5_「乙基-(3-三氟甲基-苯基)_氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基丨_4_甲 基-戊酸 按照與實(shí)例2相同的方法，用乙基碘替代甲基碘，得到標(biāo)題化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 76-0. 87 (m, 6H)，1. 13-1. 24(m，3H)，1. 38-1. 49 (m, 1H)， 1. 56-1. 64 (m, 1H)，1. 79-1. 90 (m, 1H)，3. 62 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，3. 82 (q, J = 7. 09Hz，2H)， 6.99-7. 10(m，4H)，7· 25-7. 33(m，3H)，7· 66(q，J = 8. 64Hz,4H) ；C28H27F6N02 (M+H)的計(jì)算 值為524. 19，測量值為524. 1。實(shí)例142-{5-「(4_氯-苯基)_乙基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基丨-4_甲基-戊 按照與實(shí)例2相同的方法，用4-氯-苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，用乙基碘替代 甲基碘，得到標(biāo)題化合物 14 ；IH NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 0. 76-0. 87(m，6H)，1. 12-1. 23 (m, 3H)，1. 42 (dt, J = 13. 39，6. 63Hz, 1H)，1. 50-1. 61 (m, 1H)，1. 78-1. 90 (m, 1H)，3. 54-3. 60 (m, 1H)，3. 75 (q，J = 7. 09Hz，2H)，6. 88-6. 96 (m, 3H)，7. 03-7. 08 (m, 1H)，7. 09-7. 18 (m, 3H)， 7. 57-7. 65(m，4H) ；C28H27F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 524. 19，測量值為 524. 1。實(shí)例154-甲基_2-{5-「甲基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)_氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基{■戊酸按照與實(shí)例2相同的方法，用6-三氟甲基-3-氨基-吡啶替代3-三氟甲基-苯 胺，得到標(biāo)題化合物 15 ；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppmO. 79-0. 89 (m,6H)，1. 14-1. 24(m, 1H)， 1.44(dt，J = 13. 21,6. 60Hz, 1H), 1. 61 (ddd, J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz，1H)，1. 88 (ddd， J = 13. 57, 7. 70, 7. 58Hz, 1H), 3. 36 (s, 3H), 3. 69 (t, J = 7. 83Hz，1H)，7. 21-7. 28 (m，2H)， 7. 40-7. 44 (m, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 51 (d，J = 9. 05Hz, 1H)，7. 62-7. 68 (m, 2H)，7. 68-7. 76 (m, 2H)，8· 06 (d, J = 2. 93Hz, 1H) ；C26H24F6N202 (M+H)的計(jì)算值為 511. 17，測量值為 511. 2。實(shí)例164-丨「5-(1_羧基-3-甲基-丁基)_4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基甲基-氨基 1-1-甲基-吡啶鑰 按照與實(shí)例2相同的方法，用4-氨基-吡啶替代3-三氟甲基-苯胺，得到標(biāo) 題化合物 16 ；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 99 (d, J = 6. 60Hz，6H)，1. 53-1. 61 (m，1H)， 1. 72-1. 80 (m, 1H)，1. 99-2. 09 (m, 1H)，3. 62 (s, 3H) ,3. 89 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，4. 01 (s，3H)， 6. 96 (m, 2H), 7. 44 (s, 1H) ,7. 64 (s，1H)，7· 76-7. 84(m，3H)，7· 84-7. 90(m，2H)，8· 16(s，2H)； C26H28F3N202 (M+H)的計(jì)算值為 458. 21，測量值為 458. 3。實(shí)例174-甲基-2-{5-「(3_甲基-丁基)_ (3_三氟甲基-苯基)-氨基1 _4 ‘-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸 按照與實(shí)例2中相同的方法，用1-碘-3-甲基-丁烷替代甲基碘，得到標(biāo)題化合物 17 ； IH 匪R (400MHz，MeOD) δ ppm 0· 84-0. 94 (m，12H)，1· 41-1. 75 (m，5H)，1· 81-1. 85 (m，1H)， 3. 62 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，3. 73-3. 79 (m, 2H)，6. 90-7. 10 (m, 4H)，7. 20 (s, 1H)，7. 28-7. 31 (m, 2H), 7. 66 (d, J = 4. 40Hz,4H) ；C31H33F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 566. 24，測量值為 566. 2。實(shí)例182-{5-「(4_氯-苯基)-(3_甲基-丁基)_氨基1 _4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 按照與實(shí)例2中相同的方法，用4-氯苯胺替代3-三氟甲基-苯胺，然后用 1-碘-3-甲基-丁烷替代甲基碘，得到標(biāo)題化合物18 ；1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 78-0. 89(m，12H)，1. 41-1. 53(m，3H)，1. 56-1. 64(m，2H)，1. 83(dt，J = 13. 51,7. 55Hz, 1H) ,3. 59 (t, J = 7. 83Hz，1H)，3. 68-3. 74(m，2H)，6. 91-6. 96(m，3H)，7. 04(s，1H)，7. 11 (s， 1H)，7. 15-7. 19(m，2H)，7. 63(s，4H) ；C30H33C1F3N02 (M+H)的計(jì)算值為 532. 22，測量值為 532。實(shí)例194-甲基-2-{5_「甲基-(4-三氟甲基-苯基)_氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-戊酸a) 4-甲基_2_「4'-三氟甲基(4_三氟甲基-苯氨基)-聯(lián)苯基1 -戊酸 乙酯 將化合物 lg(50mg，0. 098mmol)、4-三氟甲基-苯胺(25mg，0. 156mmol)、
Pd (OAc) 2 (6. 6mg, 0. 029mmol)、外消旋-2- ( 二-叔丁基膦)_1，1 ‘-聯(lián)萘(35mg，0. 088mmol) 和NaOt-Bu(11. 3mg，0. 12mmol)于甲苯(1. 5mL)中的混合物用微波照射(300w, 250psi)加 熱至150°C并保持20分鐘。在冷卻至室溫后，將所得溶液在EtOAc和H2O之間分配。使有 機(jī)層干燥(Na2SO4)、濃縮，并用柱層析法純化，得到標(biāo)題化合物。 b)4-甲基-2-{5_「甲基-(4-三氟甲基-苯基)_氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-戊酸 向以上苯胺酯中間體(40mg，0. 076mmol)的乙腈溶液(ImL)中加入甲基碘 (0. 048mL,0. 76mmol)和 Et3N(0. 032mL,0. 228mmol)。將所得混合物加熱至 85°C并保持 17 小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液在EtOAc和H2O之間分配。使有機(jī)層干燥(Na2SO4)、濃縮，并用 柱層析法純化，得到乙酯中間體。將以上中間體和NaOH溶液(2N的H2O溶液，0. 114mL, 0. 228mmol)于THF-甲醇 (0. 6mL-0. 6mL)中的混合物攪拌18小時(shí)并濃縮。加入CH2Cl2和水，并用IN的HCl使混合物酸 化。分離有機(jī)相，并用CH2Cl2萃取水相。使合并的有機(jī)層干燥、濃縮并用柱層析法純化，得到 30mg(60%、3 步)的白色固體狀標(biāo)題化合物；IH NMR(400MHz,MeOD) δ 0. 86(d, J = 6. 60Hz, 6H)，1· 41-1. 50 (m, 1Η)，1· 57-1. 65 (m, 1Η)，1. 84-1. 92 (m, 1Η)，3. 22 (s, 3H)，3. 62-3. 70 (m, 1H)，6. 88 (d, J = 8. 80Hz，2H)，7. 17 (d, J=L 71Hz, 1H)，7. 30-7. 39(m，4H)，7. 62-7. 72 (m, 4H) ；C27H25F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 510. 18，測量值為 510。實(shí)例204-甲基-2-{5_「(3-甲基-丁基)_ (4_三氟甲基-苯基)-氨基1 _4 ‘-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸 按照實(shí)例19的方法，使化合物19a與1_碘-3-甲基-丁烷和Cs2CO3在CH3CN 中反應(yīng)并隨后進(jìn)行酯水解，得到標(biāo)題化合物；IH NMR (400MHz，MeOD) δ 0. 87-0. 96 (m, 12H)，1. 51-1. 74(m，5H)，1. 96(dt，J = 13. 69,7. 58Hz, 1H), 3. 75 (t, J = 7·83Ηζ，1Η)， 3. 80-3. 86 (m, 2Η)，6. 92 (d, J = 8. 56Ηζ,2Η)，7. 22-7. 26 (m, 1Η)，7. 36-7. 46 (m, 4H)， 7. 70-7. 78(m,4H) ；C31H33F6N02 (M+H)的計(jì)算值為 566. 24，測量值為 566。實(shí)例21(肽)2-{5-「(4-氯-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基丨_4_甲 基-戊酸 用chiralpad AD-H色譜柱使用庚烷-乙醇-TFA (0. 1% )分離外消旋化合物1，得 到兩種對映體。將從手性柱上洗脫的第一個(gè)峰定為R*異構(gòu)體(尚未確定C-2的絕對立體 化學(xué)構(gòu)型)。實(shí)例22(S*) 2-{5-「(4-氯-苯基)_甲基-氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯某丨_4_甲 基-戊酸 用chiralpad AD-H色譜柱使用庚烷_乙醇-TFA (0. 1 % )分離外消旋化合物1，得 到兩種對映體。將從手性柱上洗脫的第二個(gè)峰定為S*異構(gòu)體(尚未確定C-2的絕對立體 化學(xué)構(gòu)型)。實(shí)例232- {5-「(4-氯-苯某)- (3-甲基-丁酰基)-氨某1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 向2-[5-(4_氯-苯氨基)_4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基]_4_甲基-戊酸(51. lmg，0. Ilmmol)、乙酸鈉(40mg, 1. Immo 1)和甲苯(0. 5mL)的溶液中加入異戊酰氯 (60yL，0.55mmol)，并在室溫下攪拌所得的混合物48小時(shí)。用水(IOmL)處理該混合物并 用Et0Ac(2X25mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾，并使溶劑真空濃縮，在硅膠 (梯度為O %至30% EtOAc/庚烷)上通過快速色譜法純化殘余物，得到16. 3mg(27%)的固 體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3 ；300MHz) δ 7. 6—7. 7 (m，4Η)，6. 98-7. 45 (m，7H)，3. 7 (m，1H)， 2. 2 (m，2H)，2. O (m，1H)，1. 7(m, 1H)，1. 5(m, 1H)，1. 25 (bs, 1H)，0· 85-1. O (m，12H)。質(zhì)譜(ESI, m/z) =C30H31ClF3NO3 的計(jì)算值為 546. 03(M+H)，測量值為 548. 26,546. 29。實(shí)例242-「5-(2,3- 二氫-吲哚基)_4‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基1 _4_甲基-戊酸 a) 2-「5_ (2, 3~ 二氫-吲哚基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 甲基-戊 酸甲酯 將Pd(0Ac)2(6mg，0. 025mmol)和 rac-BINAP (23mg，0. 037mmol)的 THF 溶液 (2. 5mL)在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。加入Cs2C03(95mg，0. 29mmol)4-甲基-2-(5-三氟甲 磺酰氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸甲酯(100mg，0.21mmOl)和二氫吲哚 (0. 028mL, 0. 25mmol)，并在氮?dú)庀略?5°C的溫度下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。然后，將溶液 在EtOAc (IOmL)和H2O(IOmL)之間分配。用EtOAc (2X IOmL)萃取水層。將有機(jī)層用鹽水洗 滌、干燥(MgSO4)并濃縮，得到油狀物。通過快速色譜法(0至10% EtOAc的石油醚溶液) 純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。所得的油未經(jīng)精制即用于下一步驟。b) 2-Γ5- (2, 3- 二氫-吲哚基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 甲基-戊

2-[5-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基]_4_甲基-戊酸甲酯、MeOH(ImL)、THF(ImL)和10% LiOH水溶液(0. 5mL)的溶液在40°C溫度下攪拌過夜。 然后，用2M HCl水溶液使該溶液酸化并用DCM (3 X ImL)萃取。用PTFE過濾器過濾有機(jī)層 并濃縮，得到油狀物。使用反相制備型HPLC(H20 MeCN)純化殘余物，得到產(chǎn)率為8%的黃 色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 68(s，4H)，7· 31 (s, 1H)，7· 25 (s，1H)，7· 20-7. 07 (m, 4Η)，6. 78 (t, 1Η)，4. 01 (t, 2H)，3. 73 (t, 1H)，3. 15 (t,2H)，2. 05-1. 98 (m, 1H)，1. 80-1. 73 (m, 1H)，1. 62-1. 55 (m, 1H)，0. 95 (d, 6H)。實(shí)例252_「5'-氟-5-(N-「3,5-雙_(三氟甲基)苯基I-N-甲基氨基)_3'-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某1-4-甲某-戊,酸a)2_(3'-氟三氟甲磺酰氧基_5 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基)甲基-戊 酸甲酯 使用步驟(e)中的3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸，在實(shí)例1步驟(e_g)中所述的條 件下，從2- (3-芐氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4-甲基-4-戊烯酸甲酯(在實(shí)例1步 驟(d)中制備)制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率66%。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 58 (s, 1H)，7· 53 (m, 1H)， 7. 44 (dm, 1H, J = 9. 1Hz)，7. 39 (m, 1H)，7. 36 (m, 1H)，7. 33 (m, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 70 (s, 3H)， 2. 03 (m, 1H)，1. 71 (m, 1H)，1. 49 (m, 1H)，0. 94 (d, 6H, J = 6. 8Hz)。RT = 4. 10 分鐘b)2_「5 ‘-氟-5-(3,5-雙-三氟甲基-苯氨基)_3 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基1-4-甲基-戊酸甲酯 將2_(3'-氟-5-三氟甲磺酰氧基-5'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基)_4_甲基-戊 酸甲酯(48mg，0. I(Mimol)、3，5_ 雙-(三氟甲基)苯胺(18yL,0. 12mmol)、叔丁醇鈉(9. 8mg， 0. IOmmol)、Pd(0Ac)2(2. 5mg，0. Olmmol)、2-( 二-叔-丁基磷-1，1 ‘-聯(lián)萘(3. 5mg， 0. Olmmol)和甲苯(ImL)的混合物在微波照射下在130°C攪拌3X 10分鐘。將該混合物用 甲苯(9mL)稀釋、用IM的HCl (2X IOmL)和鹽水(IOmL)洗滌、干燥(MgSO4)、真空濃縮并用 快速柱層析法(Et2O-石油醚)純化，得到無色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(28mg，44% )。RT = 4. 97 分鐘。c)2-「5'-氟-5-(N-「3,5-雙_(三氟甲基)苯基I-N-甲基氨基)_3'-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某1-4-甲某-戊,酸甲酯 在微波照射和130 ！溫度下，攪拌2_[5 ‘-氟_5-(3，5_雙-三氟甲基-苯氨 基)-3'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(57mg，0.096mmol)、叔丁醇鉀(58mg， 0. 52mmol)、甲基碘(60yL，0. llmmol)、二氧雜環(huán)己烷(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0. 2mL)的 混合物15分鐘。將混合物真空濃縮，在IM HCl (20mL)中懸浮并用二乙醚(2X20mL)萃取。 將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、真空濃縮并用快速柱層析法(二氧化硅，0-5% 二乙醚的石油醚溶液)純化，得到無色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(33mg，56% )。RT = 5. 24分鐘。d)2_「5'-氟-5-(N-「3,5-雙_(三氟甲基)苯基I-N-甲基氨基)_3'-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某1-4-甲某-戊,酸在實(shí)例24步驟(b)中所述的條件下，從2_[5'-氟_5_(N_[3，5_雙-(三氟甲基) 苯基]-N-甲基氨基)-3 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備得到標(biāo)題化 合物，產(chǎn)率52%。1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 70 (d, 1H)，7. 58 (m, 2H)，7. 42 (d, 1H)，7. 32 (d, 1H)， 7. 20 (m, 3H) ,6. 31 (br s, 1H)，3. 75 (m, 1H)，1. 98 (m, 1H)，1. 75 (m, 1H)，1. 55 (m, 1H)，0. 93 (m, 6H) ；RT = 4. 25 分鐘。質(zhì)譜(ESI, m/z) :596(M+H)；
實(shí)例264-甲基-2-「4'-三氟甲基-5-(7-三氟甲基-3,4-二氫_2H_喹啉基)-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸 a) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(7~三氟甲基_3,4_ 二氫_2H_喹啉基)-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸甲酯 在實(shí)例24步驟(a)中所述的條件下，從4_甲基_2_ (5_三氟甲磺酰氧基_4‘-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸甲酯和7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉制備得到標(biāo)題化合
物，產(chǎn)率8%。b) 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (7~三氟甲基_3,4_ 二氫_2H_喹啉基)-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸在實(shí)例24步驟(b)中所述的條件下，從4-甲基-2-[4'-三氟甲基_5_(7_三氟 甲基-3，4- 二氫-2H-喹啉-1-基)-聯(lián)苯-3-基]-戊酸甲酯制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率 67%。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 66 (quartet, 4Η) , 7. 34 (t, 1H), 7. 28 (d, 2Η), 7. 14 (d, 1Η)，7. 08 (s，1Η)，6. 94 (d, 1Η)，3· 71 (t，3Η)，2. 89 (t, 2H)，2. 07 (quintet, 2H)，2. 02-1. 94 (m, 1H)，1. 78-1. 71 (m, 1H)，1. 59-1. 54 (m, 1H)，0. 93 (d, 6H) ；RT = 4. 31 分鐘實(shí)例272~[4'-氯-5-(N-「3,5-雙_(三氟甲基)苯基I-N-甲基氨基)_3'-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某]-4-甲某-戊,酸 a)2_(4'-氯三氟甲磺酰氧基_3 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基)甲基-戊 酸甲酯 在實(shí)例1的步驟(e-g)中所述的條件下，使用步驟(e)中的4_氯_5_三氟甲基苯 硼酸從2-(3-芐氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-4_甲基-4-戊烯酸甲酯(在實(shí)例1步 驟(d)中制備)制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70%。RT = 4. 31分鐘。b)2_「4’ -氯-5-(N-「3,5-雙_(三氟甲基)苯基1-N-甲基氨基)_3'-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某1-4-甲某-戊,酸在實(shí)例24步驟(a-b)中所述的條件下，從2_(4'-氯_5_三氟甲磺酰氧 基-3 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率15 %。RT =4. 53 分鐘。質(zhì)譜(ESI, m/z) :612，614 (M+H)。實(shí)例282-「5- (3,4- 二氫_2H_喹啉基)_4‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基1 _4_甲基-戊
酸 a) 2-「5_ (3,4~ 二氫_2H_喹啉基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基1 甲基-戊
酸甲酯 在實(shí)例24步驟(a)中所述的條件下，從4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸甲酯和1，2，3，4-四氫喹啉制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率25%。13)2-「5-(3,4-二氫-2!1-喹啉-1-基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基1_4_甲基-戊在實(shí)例24步驟(b)中所述的條件下，從2-[5-(3，4- 二氫_2H_喹 啉-1-基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率 69%。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 65(s，4H)，7· 37 (d, 1H)，7. 24(s，2H)，7· 07 (d, 1H)， 6. 95 (t, 1H)，6· 88 (d, 1H)，6· 74 (t, 1H)，3· 73-3. 66 (m，3Η)，2. 85(t，2H)，2· 08-1. 95 (m, 3H)， 1. 77-1. 70 (m, 1H)，1. 60-1. 53 (m, 1H)，0· 94(d，6H) ；RT = 4. 20 分鐘。實(shí)例292-{5-Γ -(3,5- 二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基1 _4‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基 1-4-甲基-戊酸 a) 3~甲基溴化丁基鎂在隊(duì)下，向配備有干冰冷凝器的IOOml干燥三頸燒瓶中加入鎂屑(1. 5g， 0. 0625mol) ,HgCl2 (0. lg)、乙醚(60mL)和 1-溴-3-甲基丁烷(8g，0. 053mol)。在室溫下攪 拌所得的混合物20分鐘，然后加熱回流30分鐘。將獲得的格利雅(Grignard)試劑用于隨 后的反應(yīng)。b) 3, 5- 二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
81 向用冰冷卻的3，5 二氟苯甲酸(2. 0g，0. 012mol)、l_羥基-苯并三唑(H0BT，2.5g， 0. 018mol)和N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(2. 35g，0. 025mol)于CH2Cl2 (IOOmL)中的混合物加入 三乙胺(5. 0mL，0. 036mol)，隨后加入1，3_ 二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺(EDC，3. 8g， 0. 019mol)。讓混合物升溫至室溫，連續(xù)攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc (300mL)，然 后用稀釋的HCl溶液、NaHCO3和NaCl溶液洗滌。收集有機(jī)層，用Mg2SO4干燥并蒸發(fā)。用色 譜柱(0-50% EtOAc/庚烷)純化粗產(chǎn)物，得到2. 6克無色油狀標(biāo)題化合物(100% )。c) 1-(3, 5-二氟-苯基)-4-甲基-戊 酮 在0°C下，向化合物29b (2. 6g，0. 012mol)的THF(50mL)溶液中邊攪拌邊逐滴加入 如上制備的Grignard溶液(30mL，0. 026mol)。加入完成后，在室溫下攪拌反應(yīng)溶液20分 鐘，然后加入EtOAc (IOOmL)并接著用NaHCO3堿化。收集EtOAc層并用NaCl水溶液洗滌。 然后，濃縮溶劑并用色譜柱(0-30% EtOAc/庚烷)純化粗產(chǎn)物，得到2. 16克無色油狀標(biāo)題 化合物(79% )。(1)1-(3,5-二氟-苯基)-4-甲基-戊胺 向乙醇鈉溶液中加入鹽酸羥胺(0. 785g，0. Ollmol)水溶液(5mL)，乙醇鈉溶液的 制備方法是將鈉(0.26g，0. Ollmol)加入乙醇(IOmL)中。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。 濾出沉淀物并用醇洗滌(5mL)。向合并的濾液中加入化合物29c (2. 16g，0. Olmol)并加熱 回流1小時(shí)。用EtOAc(IOOmL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用NaCl水溶液洗滌。將EtOAc層用 Mg2SO4干燥并蒸發(fā)。然后，將粗制羥亞胺與MeOH(30mL)、NH4OH(Iml)和Pd-C 10% (0. 2g) 置于氫化瓶中并在5psi下氫化2小時(shí)。濾出催化劑并通過真空除去MeOH，得到2. Og油狀 標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88 %，純度95 % )。MH+214. 2θ)2-{5-Γ -(3,5- 二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基1 _4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基 1-4-甲基-戊酸乙酯
使化合物29d(0. 5g，2mmol)、實(shí)例1步驟(g)所得的三氟甲磺酸酯(0. 5g，lmmol)、 Pd2 (dba) 3 (0. 09g)、dpp 聯(lián)苯(0. 03g)、磷酸三鉀(0. 25g，1. 2mmol)、DME(IOmL)的溶液在微 波反應(yīng)管中進(jìn)行微波反應(yīng)(100°C，20分鐘)。通過真空去除溶劑，并用色譜柱純化粗產(chǎn)物， 得到0. 35克油狀標(biāo)題化合物(62% )。MH+576. 3f)2-{5-n-(3,5-二氟-苯基)甲基-戊基氨基1 _4‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基 1-4-甲基-戊酸在室溫下攪拌化合物29e(0. 08g)、lN NaOH(ImL)于 THF/Me0H(10/10ml)中的溶液 兩天。加入EtOAc (50mL)。用檸檬酸水溶液、NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，用Mg2SO4干燥并蒸 發(fā)。用制備型TLC(40% EtOAc/庚烷)純化粗產(chǎn)物，得到0. 012g酸性產(chǎn)物形式的標(biāo)題化合 物(16% )。MH+648.31H NMR(300MHz，CD3OD) δ 0. 66 (m，3H)，δ 0. 74 (m, 3H) , δ 0. 81 (m, 6Η), δ 1· 2-1. 8(m，8H)，δ 3. 4(m, 1Η), δ 4· 5 (m，1Η)，δ 6. 4(m, 1Η), δ 6· 7 (m，2Η)，δ 7. 4(s,4H), δ 7. 7(s, 1Η)，δ 7· 9(s，2H)。實(shí)例302- {5-「1- (3, 5-雙-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基1 _4‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基{~4_甲基-戊酸 a) N-甲氧基甲基_3, 5_雙-三氟甲基-苯甲酰胺

通過與實(shí)例29步驟(b)中所述相同的方法制備此標(biāo)題化合物. b) 1-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-酮合物。
通過與實(shí)例29步驟(c)中所述相同的方法，以化合物30a為起始物制備此標(biāo)題化
c) I- (3，5-雙-三氟甲某-苯某)-4-甲某-戊,胺 通過與實(shí)例29步驟(d)中所述相同的方法，以化合物30b為起始物制備此標(biāo)題化 合物。 (1)2-{5-「1-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-某丨-4_甲某-戊,酸乙酯
0477] 使如上制備的化合物30c(0. 2g，0. 64mmol)、實(shí)例1步驟(g)所得的三氟甲磺酸 酯(0. 1 lg，0. 21mmol)、Pd2(Clba)3(0. 03g)、dpp 聯(lián)苯(0. Olg)、磷酸三鉀(0. llg,0. 5mmol)、 DME(3mL)的溶液在微波反應(yīng)管中進(jìn)行微波反應(yīng)(100°C，20分鐘)。通過真空去除溶劑，得 到0. 08g標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。(55% )MH+676. 36)2-{5-「1-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基{~4_甲基-戊酸在室溫下攪拌如上制備的化合物30d(0. 08g)、1N NaOH(ImL)于THF/ Me0H(10/10ml)中的溶液兩天。加入EtOAc (50ml)。用檸檬酸水溶液、NaCl水溶液洗滌有 機(jī)層，用Mg2SO4干燥并蒸發(fā)。用制備型TLC (40% EtOAc/庚烷)純化粗產(chǎn)物，得到0. 012g標(biāo) 題化合物(16% )。MH+648. 31H NMR(300MHz，CD3OD) δ 0. 66 (m，3H)，δ 0. 74 (m, 3H) , δ 0. 81 (m, 6Η), δ 1· 2-1. 8(m，8H)，δ 3. 4(m, 1Η), δ 4· 5 (m，1Η)，δ 6. 4(m, 1Η), δ 6· 7 (m，2Η)，δ 7. 4(s,4H), δ 7. 7(s, 1Η)，δ 7· 9(s，2H)。實(shí)例314-甲基-2-{5_「(4-甲基(4_三氟甲基-苯基)-戊基氨基1 _4 ‘-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸 按照實(shí)例29步驟(b)的方法，在存在HOBT、EDA、TEA的情況下使α，α，α三 氟-甲基馬尿酸(toluric acid)與N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽在DCM中反應(yīng)，并隨后通過色 譜柱純化得到標(biāo)題化合物；(產(chǎn)率96% )分子量計(jì)算值為233. 19 ；MH+實(shí)測值為234. 1。b) 4-甲基-1- (4-三氟甲基-苯基)-戊-1-酮 采用與實(shí)例29步驟(a)和(c)相似的條件，使N-甲氧基-N-甲基_4_三氟甲 基-苯甲酰胺(化合物31a)與3-甲基-1-溴化丁基鎂(化合物29a)在THF中反應(yīng)，得到 產(chǎn)率77%的標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為244. 26，MH+實(shí)測值為245. 2。c) 4-甲某-1-(4-三氟甲某-苯某)-戊胺 按照實(shí)例29步驟(d)的方法，使如上制備的化合物32a與鹽酸羥胺反應(yīng)并隨后 進(jìn)行氫化，得到標(biāo)題化合物；將該粗產(chǎn)物直接使用。分子量計(jì)算值為245. 29，MH+實(shí)測值為 246.1。d)4-甲基-2-{5-「(4-甲基(4_三氟甲基-苯基)-戊基氨基1 _4 ‘-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸乙酯 按照實(shí)例30步驟(d)的方法，使如上制備的化合物31c與三氟甲磺酸酯化合物Ig 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為607. 69，MH+實(shí)測值為608. 3。e)4~甲基_2-{5-「4_甲基(4_三氟甲基-苯基)-戊基氨基1 _4 ‘-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物32c得到產(chǎn)率47%的標(biāo)題化 合物；分子量計(jì)算值為579. 62，MH+實(shí)測值為580. 3。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ 0. 65-0. 82 (m，12H)，δ 1. 08-1. 86 (m, 8H), δ 3. 36-3. 43 (m, 1Η) , δ 4. 32-4. 37 (m, 1Η) , δ 6. 41 (s, 1Η) , δ 6. 5-6. 66 (m, 2Η), δ 7. 48-7. 54 (m, 8Η)。實(shí)例325-Γ4-甲基-1_(4-三氟甲基-苯基)_戊基氨基1-4 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-乙酸 a) (5-三氟甲磺酰氧,某-4'-三氟甲某-聯(lián)苯_3_某)-乙酸乙酯 使用化合物If的制備中所述的方法，將化合物Id氫化，然后如實(shí)例1步驟(f)和 (g)中所述轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯。b) {5- Γ4-甲基-1- (4-三氟甲基-苯基)-戊基氨基]-4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-乙酸乙酯 按照實(shí)例30步驟(d)的方法，使4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)_戊胺(化合 物31b)與化合物32a反應(yīng)，得到產(chǎn)率為69%的標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為551. 58，MH+實(shí) 測值為552. 2。c)5-「4_甲基-1_(4-三氟甲基-苯基)_戊基氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-乙酸按照實(shí)例29步驟(f)中的方法，水解如上制備的化合物32b，得到產(chǎn)率為 55 %的標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為523. 51，MH+實(shí)測值為524. 3。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 0. 65-0. 79(m,6H), δ 1. 1 (m, 1Η), δ 1· 14—1. 26 (m，1Η)，δ 1· 43—1. 50 (m，1Η)， δ 1· 63-1. 78(m，2H)，δ 3. 24 (m, 2Η), δ 4. 3(t, 1Η, J = 6. 83Ηζ), δ 6. 45 (s, 1Η), δ 6. 57 (s, 1Η), δ 6. 65 (s, 1Η), δ7. 48(m，8H)。實(shí)例335-「1-(3,5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基1_4'-三氟甲基-聯(lián)苯基丨-乙 a) {5-Γ -(3,5- 二氟-苯基)_4_甲基-戊基氨基1-4 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基丨-乙酸乙酯 按照實(shí)例29步驟(e)的方法，使1_(3，5_ 二氟-苯基)_4_甲基-戊胺與三氟甲 磺酸酯化合物32a反應(yīng)，得到產(chǎn)率為45%的標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為519. 56，MH+實(shí)測 值為520. 3。b) {5-「1-(3,5_ 二氟-苯基)-4_甲基-戊基氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-乙酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解化合物33a得到產(chǎn)率為25%的標(biāo)題化合物； 分子量計(jì)算值為 491. 49，MH+實(shí)測值為 492. 3。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ 0. 81(t,6H, J =6. 23Hz), δ 1· 07-1. 79(m，5H)，δ 3. 4(s,2H), δ 4. 3(t, 1Η, J = 6· 72Ηζ)，δ 6. 44 (s, 1Η), δ 6. 6(s, 1Η), δ 6. 64 (t, 1Η, J = 2. 2Ηζ), δ 6. 68 (s, 1Η), δ 6. 9(d,2H, J = 6. 46Ηζ), δ 7. 56 (m, 4Η)。實(shí)例344-甲基-2-「5-(1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基1 -戊酸 a)~甲基-2-「5-(l,2,3,4-四氫-萘基氨基)_4 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸乙酯 按照實(shí)例29步驟(e)的方法，使1，2，3，4_四氫萘胺與三氟甲磺酸酯化合物 Ig反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為509. 62，MH+實(shí)測值為510. 4。b)4~甲基-2-「5-(l,2,3,4-四氫-萘基氨基)_4 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物34a得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為481. 55，MH+實(shí)測值為482. 3。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0. 85(d,6H, J = 6. 16Hz)，δ 1. 19(m，2H)，δ 1. 49 (m, 2H), δ 1. 7-1. 88(m，3H)，δ 2. 71 (m, 2Η), δ 3. 46 (m, 1Η), δ 4. 61 (m, 1Η), δ 6. 70 (m，2Η)， δ 6. 88 (s，1Η)，δ 7. 0 (m, 3Η，)，δ 7. 23 (m, 1Η)，δ 7. 55 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，δ 7. 68 (d, 2Η, J =8. OHz)。實(shí)例354-甲基-2-「5-(5,6,7,8-四氫-異喹啉基氨基)_4 ' _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸 a) 4-甲基「5_(5,6, 7,8_四氫-異喹啉基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸乙酯 按照實(shí)例29步驟(e)的方法，使5_氨基_5，6，7，8_1，2，3，4-四氫-喹啉與化合 物Ig反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為510. 60，MH+實(shí)測值為511. 4。b)4~甲基-2-「5-(5,6,7,8-四氫-異喹啉-5-基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物35a得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為482. 54，MH+的測量值為483. 2。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0. 85(d,6H, J = 6.07Ηζ)，δ 1. 15(m，2H)，δ 1. 49 (m, 2Η), δ 1. 8-1. 95(m，3H)，δ 2· 52-2. 83 (m，2Η)，δ 3. 45 (m, 1Η), δ 4. 71(m, 1Η), δ 6. 71 (d, 2Η, J = 4. 2Ηζ)，δ 6· 89 (s，1Η)，δ 7. 13 (d, 1Η, J = 4. 6Ηζ)，δ 7. 58 (d, 2Η, J = 8. 5Ηζ)， δ 7. 68 (d, 2Η, J = 8. 3Ηζ)。δ 7. 78 (d, 1Η, J = 7. 6Ηζ)，δ 8· 21 (d，1Η, J = 5. 02Ηζ)。實(shí)例36Γ5-(5,6,7,8~四氫-異喹啉基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基1 -乙酸 a)「5-(5,6, 7,8-四氫-異喹啉-5-基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基1 -乙 酸乙酯 按照實(shí)例29步驟(e)的方法，使5_氨基_5，6，7，8_1，2，3，4-四氫喹啉與三氟甲磺酸酯化合物32a反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。b)「5-(5,6, 7,8-四氫-異喹啉基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 -乙酸 按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物36a得到標(biāo)題化合物；1H WR(300MHz，CD30D):Sl.7-1.88(m，3H)，δ 2. 35-2. 78 (m，3H)，δ 3. 36(s,2H), δ 4. 60 (m, 1Η), δ 6. 68(d,2H, J = 7· 2Ηζ)，δ6. 81(s,lH), δ 6· 98-7. 05 (m，2Η)，δ 7. 2(d, 1Η, J = 2. 2Ηζ)，δ 7. 5 (d, 2Η, J = 8. 23Ηζ)，δ 7. 68 (d, 2Η, J = 8. 23Ηζ)。實(shí)例372-「5- (4-叔丁某-芐某氡某)-4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊膽 a) 2-「5-(4-叔丁基-芐基氨基)_4'-三氟甲基-聯(lián)苯基1_4_甲基-戊酸 乙酯 按照實(shí)例29步驟(e)的方法，使4_叔丁基-芐基胺與三氟甲磺酸酯化合物Ig反 應(yīng)得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為525. 66，MH+實(shí)測值為526. 3。b) 2- Γ5- (4-叔丁某-芐某氨某)-4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊,酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物37a得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為497. 59，MH+實(shí)測值為498. 3。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 0. 76-0. 8 (m, 15H)，δ 1. 38-1. 49 (m, 2H)，δ 1. 79 (m, 1H)， δ 3. 21 (m, 1H) , δ 4. 24(s,2H) , δ 6. 62 (m，1Η)，δ 6. 65 (m, 1Η) , δ 6. 86 (m，1Η)，δ 7· 3 (m， 4Η，)，δ 7. 5 (d, 2Η, J = 8. 25Ηζ)。δ 7. 62 (d, 2Η, J = 8. 25Ηζ)。實(shí)例384-甲基-2- {5-「4-甲基-1- (3,4, 5-三氟-苯基)-戊基氨基1 _4‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基{■戊酸
91 按照實(shí)例29步驟(b)的方法，在存在H0BT、EDA、TEA的情況下，使3，4，5-三氟-苯 甲酸與N，0- 二甲基羥胺鹽酸鹽在DCM中反應(yīng)并隨后進(jìn)行色譜柱純化，得到標(biāo)題化合物；分 子量計(jì)算值為219. 16，MH+實(shí)測值為220. 1。b) 4-甲基-1-(3,4,5-三氟-苯基)-戊基)-丙酮 按照實(shí)例29步驟(c)的方法，使如上制備的化合物38a與實(shí)例29步驟(a)所得的 3-甲基-1-溴化丁基鎂在THF中反應(yīng)并隨后通過色譜柱，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81% )。 c) 4-甲基-1-(3,4, 5-三氟-苯基)_戊胺 按照實(shí)例29的方法，使化合物38b與鹽酸羥胺反應(yīng)并隨后進(jìn)行氫化，得到標(biāo)題化 合物；(產(chǎn)率35% )分子量計(jì)算值為231. 26，MH+實(shí)測值為232. 2
d)4-甲基-2-{5_「4-甲基(3,4, 5_三氟-苯基)-戊基氨基1 _4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基{-戊酸乙酯
按照實(shí)例29步驟(e)的方法，使如上制備的化合物38c與三氟甲磺酸酯化合物Ig 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為593. 66，MH+實(shí)測值為594.3d)4-甲基-2-{5-「4-甲基(3,4, 5_三氟-苯基)-戊基氨基1 _4 ‘-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解化合物38d得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì) 算值為 565. 59，MH+ 實(shí)測值為 566. 4 ；1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 0. 71-0. 83 (m, 12H)， δ 1. 26-1. 33 (m，2H)，δ 1. 40—1. 48 (m，2H)，δ 1. 56-1. 64 (m，4H)，δ 3· 31-3. 36 (m，1H)， δ 4. 3 (m, 1Η) , δ 6. 48-6. 57 (m, 2Η) , δ 6. 8(d, 1Η, J = 16Ηζ)，δ 7. 04-7. 09 (m, 2Η), δ 7. 50 (m, 4Η)。實(shí)例392-{5_「(4-叔丁基-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 a)2-{5_「(4-叔丁某-芐某)-(3_甲某-丁某)-氨某1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-某丨-4_甲某-戊,酸乙酯 將2-[5- (4-叔丁基-芐基氨基)-4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基]_4_甲基-戊 酸乙酉旨(化合物 37a) (0. 06g，0. llmmol)、異戊酸(0. 36mL,3. 3mmol), AcOH(0. Olml)于 DCM(IOml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入NaCNBH4(0.01g，0. 16mmol)并將所得的溶液攪 拌30分鐘。粗產(chǎn)物經(jīng)TLC板純化得到產(chǎn)率為50%的標(biāo)題化合物。分子量計(jì)算值為595.8， MH+實(shí)測值為596.4。b)2-{5-r(4-^T3j￡-^3j￡)-(3-甲某-丁某)-t[某 1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基{~4_甲基-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物39a，得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為567. 72，MH+實(shí)測值為568. 5。1H 匪R (300MHz ,CDCl3) δ 0. 77-0. 81 (m, 6Η), δ 0. 81-0. 94 (m，6H)，δ 1. 18 (m, 1H), δ 1. 23(s,9H), δ 1. 41-1. 62(m，6H)，δ 1· 76-1. 83 (m，1Η)，δ 3. 37 (m, 2Η), δ 3· 56 (m，1Η)， δ 6. 58 (s, 1Η), δ 6. 7(s, 1Η), δ 6. 73 (s, 1Η), δ 7. 1 (d，2Η，J = 8. 2Ηζ)，δ 7. 2(d,2H, J = 8. 2Ηζ)，δ 7. 50 (m, 4Η)。實(shí)例402-{5-「(3,5-二氟-芐基)-(3-甲基-丁基)-氨基1_4'-三氟甲基-聯(lián)苯基 1-4-甲基-戊酸 a) 2- (5_氡某~4'-三氟甲某-聯(lián)苯某)-4-甲某-戊,酸甲酯 將二苯甲酮亞胺(2. 9mL，16mmol)、三氟甲磺酸酯化合物Ig (R異構(gòu)體，4g，8mmol)、 pd2 (dba) 3 (0. 73g)、dpp 聯(lián)苯(0. 25g)、磷酸三鉀(2g，9. 4mmol)、DME (20mL)的溶液等量地放 置于四根微波反應(yīng)管中。在微波反應(yīng)器中加熱反應(yīng)混合物(100°C，20分鐘)。反應(yīng)混合物 的LC/MS表明其為苯胺產(chǎn)物和亞胺中間體的1 1混合物。除去固體并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃 縮濾液，得到殘余物。然后將粗產(chǎn)物溶于甲醇并接著加入NaOAc (2g)和NH2OH-HCl(Ig),并 在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。亞胺中間體轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物。除去溶劑并將殘余物重 新溶解于EtOAc，用水洗滌所得溶液并用Na2S04干燥。用柱層析法(0-30% EtOAc/庚烷) 純化粗產(chǎn)物，得到2. 5g棕色油狀標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率42% )，分子量計(jì)算值為365. 4,MH+實(shí) 測值為366. 1b) 2-「5- (3，5- 二氟-芐某氡某)_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊,酸 甲酯
將3，5-二氟-苯甲醛(0. 09g，0. 6mmol)、如上制備的化合物 40a (0. 23g，0. 6mmol) 于甲醇(IOmL)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入NaBH4(C). 05g, 13mmol)。將該溶液再 攪拌30分鐘。除去溶劑后，用柱層析法(0-30% EtOAc/庚烷)純化粗制油狀物，得到0. 15g 無色油狀標(biāo)題化合物。(50% )分子量計(jì)算值為491. 51，MH+實(shí)測值為492. 1。c)2-i5-「(3，5-二氟-芐某)-(3_ 甲某-丁某)-t[某 1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基{"-4-甲基-戊酸甲酯 將如上制備的化合物40b (0. 08g，0. 16mmol)、異戊醛(0. 17mL, 1. 6mmol)和 AcOH(1 滴)于DCM(IOmL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入NaBH(OAc)3(0. 07g，0. 33mmol)，并將 溶液再攪拌30分鐘。向溶液中加入EtOAc (50mL)，并用NaOH(IN)溶液和飽和的NaCl水溶 液洗滌。用Mg2SO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。用柱層析法純化粗產(chǎn)物，得到0.07(76%)標(biāo)題化 合物，分子量計(jì)算值為561. 64，MH+實(shí)測值為562. 3。d)2-i5-「(3，5-二氟-芐某)-(3_ 甲某-丁某)-t[某 1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基{~4_甲基-戊酸將化合物40c (0. 07g)于 MeOH/THF/NaOH(lN) (5ml/5ml/0. 5mL)中的溶液攪拌過 夜。濃縮反應(yīng)溶液并用Gilson反相HPLC純化法純化殘余物。然后將所獲得的三氟乙酸鹽 轉(zhuǎn)化為鈉鹽，得到40mg(56% )標(biāo)題化合物。分子量計(jì)算值為547. 61,MH+實(shí)測值為548. 4。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 0. 85 (dd, J = 6. 45Hz, J=L 12Hz, 6H), δ 0. 99(d,6H, J = 6. 3Ηζ)，δ 1. 5-1. 8 (m, 6Η)，δ 3. 55 (m, 3Η)，δ 4· 6 (s，2Η)，δ 6. 75 (m, 3Η)，δ 6. 88 (d, 2Η, J = 6. 5Ηζ)，δ 7· 0 (s，1Η)，δ 7. 5 (m, 4Η)。實(shí)例414-甲基-2-「5-(4-三氟甲氧基-芐基氨基)-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基1 -戊 酸 a) 4-甲基-2-「5_ (4-三氟甲氧基-芐基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 -戊 酸甲酯 按照實(shí)例40步驟(a)和(b)的方法，使2_ (5_氨基_4 ‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸甲酯(化合物40a)與4-三氟甲氧基苯甲醛反應(yīng)，得到產(chǎn)率為 44%的標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為539. 52，MH+實(shí)測值為540. 3。b) 4-甲基-2- Γ5- (4-三氟甲氧基-芐基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 -戊
M按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物41a得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為525. 5，MH+實(shí)測值為526. 2。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 76-0. 79 (m, 6H) , δ 1. 33-1. 52 (m, 2H), δ 1.71-1.81(m, 1Η), δ 3. 44 (t, 1Η, J = 7. 4Hz), δ4. 31(s,2H), δ 6. 57 (s, 1Η), δ 6. 64 (s, 1Η)，δ 6· 79 (s，1Η)，δ 7· 1 (d, 2Η, J = 8. 25Ηζ)，δ 7. 37 (d, 2Η, J = 8. 5Ηζ)，δ 7. 57 (m, 4Η)。實(shí)例43(R)4-甲基-2-{5-「(3-甲基-丁基)_(4_三氟甲氧基-芐基)-氨基1 _4‘-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸 a) (R) 4-甲基{5_「(3~甲基-丁基)-(4~三氟甲氧基-芐基)_氨基1 _4‘-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸甲酯 按照實(shí)例39步驟(a)的方法，使化合物41a與異戊醛反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為609. 66，MH+實(shí)測值為610. 3。b)-甲基-2-{5-「(3_甲基-丁基)-(4_三氟甲氧基-芐基)_氨基1-4'-三氟 甲基-聯(lián)苯-3-基丨-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物42a得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為595. 63，MH+實(shí)測值為596. 4。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 0. 86 (dd, 6H, J = IHz，J = 6. 28Hz)，0. 98 (d, 6H, J = 6.28Hz)，δ 1. 5-1. 7(m，6H)，δ 3· 5 (m，3H)，δ 4. 63(s,2H), δ 6. 74 (s, 1Η), δ 6. 75 (s, 1Η), δ 6· 91 (s，1Η)，δ 7. 2 (d, 2Η, J = 8. 02Ηζ)，δ 7. 36 (d, 2Η, J = 8. 6Ηζ)，δ 7. 65 (s,4H)。實(shí)例43(R) 2-「5- (3，5_ 二氟-芐基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 甲基-戊酸 按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解2-[5-(3，5_ 二氟-芐基氨基)_4'-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(化合物40b)得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為 477. 47，MH+ 實(shí)測值為 478. 2。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 0. 86-0. 89 (m，6H)，δ 1. 50 (m, 1H) , δ 1. 6 (m, 1Η), δ 1. 83 (m, 1Η)，δ 3· 53 (t，1Η, J = 7. 6Ηζ)，δ 4· 41 (s，2Η)，δ 6· 6 (s，1Η)，δ 6. 7-6. 9 (m, 2Η)， δ 6. 92 (s，1Η)，δ 7· 0 (m, 2Η)，δ 7. 67 (m, 4Η)。實(shí)例44(R) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(4_三氟甲基-芐基氨基)-聯(lián)苯基1 -戊
a) (R) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(4_三氟甲基-芐基氨基)-聯(lián)苯基1 -戊 酸乙酯 按照實(shí)例40步驟(a)和(b)中的方法，使2_(5_氨基_4 ‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸甲酯(化合物40a)與α α α-三氟-ρ-甲苯甲醛反應(yīng)，得到產(chǎn) 率為50%的標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算值為523. 52，MH+實(shí)測值為524. 3。b) (R) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(4_三氟甲基-芐基氨基)-聯(lián)苯基1 -戊按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物44a得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為509. 48，MH+實(shí)測值為510. 3。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 84 (m, 6H)，δ 1. 4-1. 59 (m, 1H)，δ 1. 79-1. 89 (m, 1H)， δ 3. 5(t, 1H, J = 7. 6Hz) , δ 4. 48(s,2H), δ 6. 7(s, 1Η), δ 6. 73 (s, 1Η), δ 6. 93 (s, 1Η), δ 7. 59 (s，4Η)，δ 7. 62-7. 7 (m, 4Η)。實(shí)例454-甲基-2-{5_「(3-甲基-丁基)_ (4_三氟甲基-芐基)-氨基1 _4 '-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸 a)4-甲基_2-{5-「(3_甲基-丁基)_(4_三氟甲基-芐基)-氨基1 -三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸甲酯 按照實(shí)例39步驟(a)的方法，使4_甲基_2_ [4 ‘-三氟甲基_5-(4_三氟甲基-芐 基氨基)_聯(lián)苯-3-基]-戊酸甲酯(化合物44a)與異戊醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；分子量 計(jì)算值為593. 66，MH+實(shí)測值為594. 3。b)4-甲基-2-{5_「(3-甲基-丁基)_(4_三氟甲基-芐基)-氨基1 -三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基{■戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物45a，得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為579. 26，MH+實(shí)測值為580. 3。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 82 (m, 6H) , δ 0. 96 (d, 6Η, J = 6. 6Hz), δ 1. 21-1. 81 (m, 5Η) , δ 3. 5 (m, 4Η) , δ 4. 69(s,2H) , δ 6. 73(s, 1Η) , δ 6. 78 (s, 1Η), δ 6. 99 (s，1Η)，δ 7· 28 (d, 2Η, J = 8. 14Ηζ)，δ 7· 58 (d, 2Η, J = 8. 2Ηζ)，δ 7. 63-7. 69 (m, 4Η)。實(shí)例46(R) 2-「5- (3, 5_雙-三氟甲基-芐基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基1 ~4~甲 基-戊酸 a) (R) 2-「5_ (3, 5_雙-三氟甲基-芐基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 ~4~甲 基-戊酸甲酯 按照實(shí)例40步驟(b)的方法，使2-(5-氨基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基)_4_甲 基-戊酸甲酯(化合物40a)與3，5_雙(三氟甲基)苯甲醛反應(yīng)，得到產(chǎn)率為47%的標(biāo)題 化合物；分子量計(jì)算值為591. 52，MH+實(shí)測值為592. 3。b) 2-「5- (3, 5-雙-三氟甲基-芐基氨基)_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯基1 甲 基-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物46a，得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為577. 48，MH+實(shí)測值為578. 1。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0. 84 (m, 6H), δ 1. 44 (m, 1H), δ 1. 57 (m, 1Η), δ 1. 81 (m, 1Η)，δ 3· 52 (t，1Η, J = 7. 64Ηζ)，δ 4· 57 (s，2Η)，δ 6. 65 (d, 1Η, J=L 4Ηζ)，δ 6· 76 (t，1Η, J=L 8Ηζ), δ 6.94 (s，1Η)，δ 7. 68 (m, 4Η), δ7. 81(s,lH), δ 8. 0(s,2H) 實(shí)例47(R) 2-「5- (4-氰某-芐某氨某)_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊,酸 a) (R) 2-「5_ (4-氰某-芐某氨某)_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊,酸 甲酯 按照實(shí)例40步驟(b)的方法，使2-(5-氨基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基)_4_甲 基-戊酸甲酯(化合物40a)與4-氰基苯甲醛反應(yīng)，得到產(chǎn)率為65%的標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為480. 53，MH+實(shí)測值為481. 4。b) (R) 2- Γ5- (4-氰某-芐某氨某)_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯某1 甲某-戊,酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物47a，得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為466. 49，MH+實(shí)測值為467. 1。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ 0. 86 (m，6H)，δ 1. 46 (m, 2H) , δ 1. 83 (m, 1Η), δ 3. 48 (t, 1Η, J = 7. 6Ηζ), δ 4. 48(s,2H) , δ 6. 66 (s, 1Η), δ 6. 68 (s, 1Η), δ 6. 95 (s, 1Η), δ 7. 56-7. 7 (m, 8)。實(shí)例48(幻2-{5-「(4-氰某-芐某)-(3-甲某-丁某)-氨某1-4'-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 &)(幻2-{5-「(4-氰某-芐某)-(3-甲某-丁某)-t[某1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基丨-4_甲基-戊酸甲酯 按照實(shí)例39步驟(a)的方法，使2_[5_(4_氰基-芐基氨基)_4‘-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(化合物47a)與異戊醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；分子量計(jì)算 值為550. 67，MH+實(shí)測值為551. 4。b)(R)2-i5-「(4-氰某-芐某)-(3_甲某-丁某)-t[某1 _4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基{~4_甲基-戊酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物48a，得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為536. 63，MH+實(shí)測值為537. 5。1H NMR (300MHz，CD3OD) δ 0. 86 (m，6H)，δ 0. 98(m,6H) , δ 1. 4-1. 8 (m, 5Η), δ 3. 5 (m, 4Η)，δ 4· 63 (s，2Η)，δ 6· 7 (s，1Η)，δ 6. 77 (s, 1Η)，δ 7· 0 (s，1Η)，δ 7. 4 (d, 2Η, J = 8. 23Ηζ)，δ 7. 65 (m, 6Η)。實(shí)例49(R)2-{5_「(3，5-雙-三氟甲某-芐某)-(3_甲某-丁某)-氡某1 _4‘-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸 a)(R)2-i5-「(3，5-X^-Hii^;S-^;S)-(3-甲某-丁某)-氡某 1 _4‘-三氟 甲某-聯(lián)苯-3-某M-甲某-戊膽甲酯 按照實(shí)例39步驟(a)的方法，使2_ [5_ (3，5_雙-三氟甲基-芐基氨基)_4 ‘-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(化合物46a)與異戊醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物； 分子量計(jì)算值為661. 66，MH+實(shí)測值為662. 4。b)(R)2-{5-「(3，5-X^-Hti^;S-^;S)-(3-甲某-丁某)-氡某 1 _4‘-三氟 甲某-聯(lián)苯-3-某丨-4_甲某-戊,酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物49a，得到標(biāo)題化合物；分子 量計(jì)算值為647. 63，MH+實(shí)測值為648. 2。1H WR(300MHz，CD3OD) δ 0. 82(m，6H)，δ 0. 98(d,6H, J = 6Hz), δ 1. 4-1. 77 (m, 5Η)，δ 3· 5 (m, 4Η)，δ 4· 77 (s，2Η)，δ 6· 71 (s，1Η)，δ 6. 77 (s, 1Η)，δ 7. 03 (s, 1Η)，δ 7. 66 (m, 4Η), δ7. 81(s，lH)，δ7. 86(s，2H)。實(shí)例502-(5-丨「1-(3,5-二氟-苯基)-4_甲基-戊基1-甲基-氨基丨_4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸 a) 2-(5-{Tl-(3, 5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基甲基-氨基丨-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-4_甲某-戊,酸 在密封的反應(yīng)管中，將2- (5- {[1- (3，5- 二氟-苯基)-4-甲基-戊基]-甲基-氨 基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物29e) (0. 25g，0. 4mmol)、 MeI (0. 3mL,4mmol),Cs2CO3 (0. 72g)和乙腈的溶液加熱至80°C過夜。通過真空去除溶劑并用 制備型TLC純化粗品，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。MW的分子量計(jì)算值為575.67，MH+實(shí) 測值為576. 3。b) 2-(5-{Tl-(3, 5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基甲基-氨基丨_4 ‘-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-4_甲某-戊,酸按照實(shí)例29步驟(f)的方法，水解如上制備的化合物50a，得到標(biāo)題化合物； 分子量計(jì)算值為 561. 64，MH+ 實(shí)測值為 562. 3。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 0. 81 (m, 12H)， δ 1. 17(m，2H)，)，δ 1. 4—1. 54 (m，3H)，δ 1. 9—1. 9 (m，3H)，δ 2. 7(d,3H, J = 5. 7Hz)， δ 3. 46 (t, 1Η, J = 7. 7Hz), δ 4. 95 (t, 1Η, J = 7. 91Ηζ)，δ 6. 66 (t, 1Η, J = 2. 26Ηζ)， δ 6. 78 (m, 3Η), δ 6. 89 (s, 1Η), δ 7. 06 (s, 1Η), δ 7. 59 (d，2Η，J = 8. 2Ηζ)，δ 7. 68(d,2H, J =8. 2Ηζ)。實(shí)例512-(5-(4-氟,-2-(三氟甲某)芐某氡某)_4'-(三氟甲某)聯(lián)苯-3-某)_4_甲 基戊酸 a) 2- (5_ (4-氟_2_ (三氟甲某)芐某氡某)_4 ‘-(三氟甲某)聯(lián)苯某)~4~甲 基戊酸乙酯 將2-(5-三氟甲磺酰氧基-3
.氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙
酯(3.69g，7mmol)(按實(shí)例1中的方法制備)的甲苯(40ml)溶液用雙(頻哪醇合)二硼 (bispinocolatodiborane) (1. 94g, 7. 7mmol)、乙酸鉀(1. 37g, 14mmol)、二苯基膦基二茂鐵 二氯化鈀(0. 7mmol)處理并在微波爐中加熱至150°C，保持15分鐘。過濾混合物并用水和 EtOAc洗滌，然后干燥和濃縮有機(jī)相，得到黃色油狀物。用快速柱層析法(0-10% EtOAc)純 化該油狀物，得到所需的白色固體。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 42-7. 37 (m，5H)，7. 32-7. 26 (m，3H)，7. 12-7. 08 (m， 1H)，7. 00-6. 94 (m, 1H)，3. 39-3. 33 (m, 2H)，2. 79-2. 66 (m, 2H)，1. 31 (d, 6H) ；RT = 3. 83 分鐘。 質(zhì)譜(ESI，m/z) :528(M+H)；b) 2- (5- (4-氟-2-(三氟甲某)芐某氡某)_4 ‘-(三氟甲某)聯(lián)苯某)甲 基戊酸乙酯 將如上制備的2-(5-(4_氟_2-(三氟甲基)芐基氨基)_4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯(100mg，0. 20mmol)、2-三氟甲基-4-氟芐胺(20yL,0. Immo 1)、 乙酸銅(36mg，0. 2mmol)、三乙胺(43μ 1，0. 3mmol)和粉末狀4人分子篩于DCM(IOmL)中的混 合物在室溫下攪拌2天。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過快速色譜法(EtOAc 石油醚)純化、 得到標(biāo)題化合物。RT = 3. 68 分鐘，質(zhì)譜(ESI，m/z) 541 (M+H)；c) 2- (5- (4-氟(三氟甲某)芐某氡某)_4 ‘-(三氟甲某)聯(lián)苯某)~4~甲 基戊酸 在實(shí)例24步驟(b)所述的條件下，從2-(5-(4_氟_2-(三氟甲基)芐基氨 基)-4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯制備此標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 42-7. 37 (m，5H)，7. 32-7. 26 (m，3H)，7. 12-7. 08 (m， 1H)，7. 00-6. 94 (m, 1H)，3. 39-3. 33 (m, 2H)，2. 79-2. 66 (m, 4H)，1. 31 (d, 6H) ；RT = 3. 83 分鐘。 質(zhì)譜(ESI，m/z) 528 (M+H)實(shí)例522- (5- (2，4- 二氟芐氡某)_4 ‘-(三氟甲某)聯(lián)苯某)~4~甲某戊,酸 a) 2- (5- (2，4- 二氟芐氨某)_4 ‘-(三氟甲某)聯(lián)苯某)~4~甲某戊,酸在實(shí)例51步驟(b-c)所述的條件下，用2，4-二氟芐胺制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率 56%。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 61-7. 52(m，4H)，7· 19(m，2H)，6· 91-6. 81 (m, 2H)， 6. 65-6. 54 (m, 2H)，3. 70-3. 54 (m, 2H)，1. 90-1. 78 (m, 2H)，1. 64-1. 59 (m, 1H)，1. 47-1. 42 (m, 1H) ,0. 83(d，6H)；質(zhì)譜(ESI，m/z) 478 (M+H)，RT = 3. 62 分鐘。實(shí)例534-甲基-2-「-5-(3,4- 二氫異喹啉_2(1Η)_基)_4 ‘ _(三氟甲基)聯(lián) 苯-3-基1-戊酸
a)4-甲基-2-「-5-(3,4- 二氫異喹啉 _2(1Η)_ 基)_4 ‘ _(三氟甲基)聯(lián) 苯-3-基1-戊酸甲酯 在實(shí)例24步驟(a)所述的條件下，從4_甲基_2_(5_三氟甲磺酰氧基_4'-三氟 甲基-聯(lián)苯-3-基)_戊酸甲酯和四氫異喹啉制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85%。b) 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (7~三氟甲基_3,4_ 二氫_2H_喹啉基)-聯(lián) 苯-3-基1-戊酸在實(shí)例24步驟(b)所述的條件下，從4-甲基-2-[4'-三氟甲基_5-(7_三氟 甲基-3，4- 二氫-2H-喹啉-1-基)_聯(lián)苯-3-基]-戊酸甲酯制備得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率 100%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 62(m，4H) , 7. 19(m，2H) ,7. 13(m，2H) ,6. 95 (m, 1H)，6. 90 (m, 1H) ,6. 88 (m, 1H)，3. 63(t，2H)，3· 56(t，2H)，2. 97(m，2H)，1. 94 (m, 1H)， 1. 68-1. 61 (m, 1H)，1. 47-1. 44 (m, 1H)，1. 21-1. 15 (m, 1H)，0. 86 (d, 6H) ；RT = 4. 19 分鐘實(shí)例544-甲基-2-(5-{T3-甲基-丁基)_(3,4, 5_三氟-芐基)-氨基1 -甲基{~4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸 a) 2- (5-氰某_4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯_3_某)-4-甲某-戊,酸乙酯 按照文獻(xiàn)方法(Chackal-Catoen, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 7434(Chackal-Catoen, S等人，生物有機(jī)化學(xué)和醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志，2006年，第14卷第7434 頁))，將化合物Ig(2. 18g，4. 21mmol)于19. 5mLDMF中的溶液加入到密封管，并加入氰化鋅 (1.04g，8.84mmOl)。用氬氣對所得懸浮液脫氣10分鐘，然后加入四(三苯基膦)鈀(0) (0. 49g，0. 421mmol)。將反應(yīng)燒瓶置于預(yù)加熱的150°C油浴中并加熱24小時(shí)。這段時(shí)間后， 冷卻反應(yīng)混合物并加入飽和的NaHCOyK溶液。用EtOAc萃取水層三次?；旌嫌袡C(jī)萃取物并 用鹽水洗滌五次。用MgSO4干燥并過濾后，真空濃縮所得的溶液，得到2. 05g金黃棕色油狀 物。使用純己烷至2 1己烷乙酸乙酯的梯度作為洗脫液，在ISCO色譜系統(tǒng)上純化該材 料，得到0. 93g (57 % )無色油狀2- (5-異氰基-4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基)-4-甲基-戊 酸乙酯。MH+390. 31H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 0. 94 (dd, J = 6. 6，1. 6Hz，6H)，1. 25 (t，J = 7. 2Hz, 3H)，1. 42-1. 55 (m, 1H)，1. 63-1. 76 (m, 1H)，1. 96-2. 10 (m, 1H)，3. 75 (t, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 04-4. 28 (m, 2H)，7. 62-7. 71 (m, 3H)，7. 73 (br s，1H)，7. 74-7. 79 (m, 3H)。b) 2- (5-氨甲某-4 ‘-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸乙酯
109 按照文獻(xiàn)方法(Suh,Y. -G. et al. J. Med. Chem. 2005，18，7434 (Suh, Y. -G.等人，醫(yī) 學(xué)化學(xué)雜志，2005年，第18卷第7434頁))，將化合物54a(0. 28g，0. 719mmol)的溶液溶于 Parr氫化瓶中的20mL乙醇中。在冰中冷卻該溶液，并加入10%披鈀碳(0. 026g)和濃(12N) 鹽酸溶液(0. 48mL)。在Parr氫化裝置上在14. 5psi下震蕩該燒瓶5. 25h。反應(yīng)終止后，使 反應(yīng)混合物通過Celite 545助濾器對其進(jìn)行過濾。真空濃縮濾液，得到奶油色固體。將該 材料溶于二氯甲烷，并且用飽和Na2CO3水溶液洗滌所得溶液兩次。進(jìn)行Na2SO4干燥和后續(xù)的 過濾后，真空濃縮得到的溶液，得到0.28g(定量產(chǎn)率)淺灰色油狀2-(5-氨甲基-4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯。MH+394. 41H 匪 R (300MHz ,CDCl3) δ 0. 93 (br d,J = 6. 2Hz,6H),l. 23 (br t，J = 7. 0Hz，3H)， 1. 42-1. 60 (m, 1H)，1· 62-1. 78 (m, 1Η)，1. 95-2. 12 (m, 1Η)，2. 40-2. 85 (br s，2H)，3. 75 (m, 1H), 3. 96 (br s,2H) ,3. 96-4. 23 (br m,2H) ,7. 34 (br s, 1H), 7. 45 (br s, 1H) ,7. 48 (br s, 1H), 7. 68 (br s，4H)。c)4-甲基-2-{5-「(3-甲基-丁基氨基)_甲基1-4'-三氟甲基-聯(lián)苯基丨-戊 酸乙酯；
向1OmL化合物54b (0. 24g，0. 610mmol)的無水甲醇溶液中加入異戊醛(0. 058g, 0. 07mL,0. 671mmol)0攪拌溶液45分鐘，然后加入硼氫化鈉(0. 046g，1. 22mmol)。攪拌20h 后，在冰中冷卻反應(yīng)混合物，并加入HCl (IN溶液，lmL)。攪拌反應(yīng)混合物1分鐘，然后加入 飽和Na2COyK溶液至pH為堿性。用二氯甲烷萃取該溶液三次。合并有機(jī)萃取物，并用飽和 Na2CO3水溶液洗滌、干燥(Na2SO4)并過濾。濃縮濾液，得到0. 27g的淺黃色玻璃狀物質(zhì)。在 快速硅膠柱上使用95 4.5 0.5的CH2Cl2 MeOH NH4OH進(jìn)行純化，得到0. 25g(89% ) 無色油狀4-甲基-2- {5- [ (3-甲基-丁基氨基)_甲基]_4 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基{-戊酸乙酯。MH+464. 41H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 89 (d, J = 6. 7Hz,6H) ,0. 93 (d, J = 6·6Ηζ，6Η)，
1.23 (t, J = 7. 1Hz, 3H)，1. 39-1. 59 (m, 3H)，1. 58-1. 75 (m, 2H)，1. 96-2. 08 (m, 2H)，
2.68 (br t，J = 7. 5Hz，2H)，3. 71(dd，J = 7. 3，1. IHz 1H)，3. 87 (s，2H)，3. 96 (br s，2H)， 4. 02-4. 23 (br m, 2H)，7. 32 (br s, 1H)，7. 45 (brd, J=L 5Hz, 1H)，7. 49 (br s, 1H)，7. 69 (AB quartet,J = 9. 1Ηζ,4Η)。d)4-甲基-2-(5-{T(3-甲基-丁基)_(3,4, 5_三氟-芐基)-氨基1 -甲基 -4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊,酸乙酯 向化合物54c(0. 037g，0. 091mmol)于5mL無水二氯甲烷中的溶液中加入3，4， 5-三氟苯甲醛(0. 029g，0. 182mmol)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫 化鈉(0. 0385g，0. 182mmol)。18h后，向反應(yīng)混合物中加入IN NaOH溶液。用二氯甲烷對 所得的混合物萃取三次。合并有機(jī)萃取物并用IN NaOH洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮， 得到渾濁膜狀物。在快速硅膠柱上使用的(5% NH4OH的甲醇溶液)=CH2Cl2進(jìn)行純化， 得到0. 07g (定量產(chǎn)率)無色玻璃狀4-甲基-2- (5- {[ (3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-芐 基)_氨基]_甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸乙酯。MH+608. 41H 匪R (300MHz ,CDCl3) δ 0. 75 (d, J = 6. 5Hz，6H)，0. 85(dd, J = 6. 6，1. 8Hz，6H)， 1. 15 (t, J = 7. 1Hz，3H)，1. 28-1. 68 (m, 5H)，1. 86-1. 99 (m, 1H)，2. 38 (br t, J = 7. 4Hz,2H)， 3. 40 (br s,2H) ,3. 53 (br s，2H)，3. 64 (t，J = 7. 7Hz 1H)，3. 96-4. 16 (br m，2H)，6. 92 (dd， J = 8. 3,6. 8Hz,2H) ,7. 28 (brs, 1H), 7. 34 (br d, J = 1. 4Hz，2H)，7. 61 (AB quartet, J = 8. 9Hz，4H)。e)4-甲基(5_丨「(3_甲基-丁基)_(3,4, 5_三氟-芐基)-氨基1 -甲基 -4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊膽向化合物54d (0. 07g, 0. 115mmol)于5mL甲醇中的溶液中加入3N NaOH溶液 (0. lmL)。將該混合物加熱到60°C并保持3h。冷卻至環(huán)境溫度后，真空濃縮反應(yīng)混合物。向 殘余物加入3N HCl溶液。用二氯甲烷萃取溶液三次。將有機(jī)萃取物合并、干燥(Na2SO4)、過 濾并濃縮，得到乳白色膜狀物。LC-MS分析表明該材料為所需的酸與相應(yīng)甲酯的1 2混合 物。將該材料再經(jīng)歷如上所述的反應(yīng)條件4小時(shí)，然后如前所述進(jìn)行后處理，得到0.05g白 色泡沫。LC-MS表明該材料為所需的酸與相應(yīng)甲酯的1 1混合物。將所述泡沫溶于IOmL 甲醇，并加入ImL NNaOH溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80°C保持6小時(shí)。冷卻后，通過如前所述的后處理，得到0. 03g (45 % )淺粉紅色泡沫狀4-甲基-2- (5- {[ (3-甲基-丁基)-(3，4， 5_三氟-芐基)_氨基]-甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)_戊酸。MH+580. 31H NMR(300MHz，CDCl3) δ 0. 73 (d，J = 6. 4Hz,6H) ,0. 83(d, J = 6. 6Hz, 6H)，1. 32-1. 48 (m, 2H)，1· 54-1. 70 (m, 3Η)，1. 83-2. 00 (m, 1Η)，2. 59-2. 96 (br s，2H)， 3. 68 (t, J = 7. 6Hz, 1H) ,3. 83-4. 62 (br s,4H) ,7. 28-7. 45 (br s,2H) ,7. 44-7. 49 (br s, 1H) ,7. 50-7. 55 (br s，1H)，7. 61 (AB quartet, J = 8. 3Hz,4H) ,7. 77-7. 89 (br s，1H)， 12. 0-12. 65 (br s，1H)。實(shí)例552-(5-{T(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基甲基丨_4'-三 氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸 a)2-(5-{T(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基1-甲基丨_4'-三 氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物54c(0. 028g，0. 0697mmol)于5mL無水二氯甲烷中的溶液中加入3，5_雙 (三氟甲基)苯甲醛(0.038g，0. 139mmol)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入三乙酰氧基 硼氫化鈉(0. 0385g，0. 182mmol)。攪拌19小時(shí)后，將IN NaOH溶液加入反應(yīng)混合物中。用 二氯甲烷萃取所得混合物三次。合并有機(jī)萃取物并用IN NaOH洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并 濃縮，得到渾濁膜狀物。在快速硅膠柱上使用99 0. 5 0.5的CH2Cl2 MeOH NH4OH作 為洗脫液進(jìn)行純化，得到0. 07g (定量產(chǎn)率)乳白色玻璃狀2- (5- {[ (3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-(3_甲基-丁基)_氨基]_甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙 MH+690. 3
1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 0. 73 (d, J = 6. 5Hz,6H) ,0. 84 (dd, J = 6·6，1·9Ηζ， 6Η)，1. 13 (t, J = 7. 1Hz，3H)，1. 12-1. 28 (m, 1H)，1. 31-1. 48 (m, 2H)，1. 48-1. 68 (m, 2H)， 1. 86-2. 03 (m, 1H), 2. 42 (br t, J = 7. 3Hz,2H)，3. 56 (s, 2H)，3. 60 (s, 2H)，3. 51-3. 68 (m, 1H)， 3. 94-4. 18 (br m, 2H), 7. 27 (br s, 1H), 7. 36 (br s, 1H), 7. 37 (br s，1H)，7. 60 (AB quartet, J = 8. 9Hz,4H) ,7. 62 (br s, 1H), 7. 78 (br s，2H)。b)2-(5_{T(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基1-甲基丨_4'-三 氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4_甲某-戊膽向化合物55a(0. 07g，0. 0115mmol)于5mL甲醇中的溶液中加入3N NaOH溶液 (0.06mL)。將該混合物加熱至55°C保持4小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，真空濃縮反應(yīng)混合 物。向殘余物中加入3N HCl溶液，并將所得的溶液用二氯甲烷萃取三次。將有機(jī)萃取物 合并、干燥(Na2S04)、過濾并濃縮，得到白色泡沫。LC-MS分析表明該材料為所需的酸與對 應(yīng)甲酯的3 1混合物。將該材料溶于MeOH(ImL)中，并加入3N NaOH溶液(0. 06mL)。 將混合物加熱至55°C保持4h，然后如前所述進(jìn)行后處理，得到0.06g(79% )白色泡沫狀 2-(5-{[(3，5_雙-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸。MH+662. 41H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 73 (d, J = 6. 3Hz,6H) ,0. 82 (d, J = 6·5Ηζ，6Η)， 1. 33-1. 48 (m, 2H)，1. 53-1. 71 (m, 3H)，1. 84-2. 03 (m, 1H)，2. 63-2. 80 (br s, 2H)，3. 70 (t, J =7. 7Hz, 1H) ,3. 65-4. 38 (br s,4H) ,7. 32-7. 45 (br s，1H)，7. 45-7. 52 (br s, 1H), 7. 52 (br s,lH),7. 61 (AB quartet, J = 8. 3Hz,4H) ,7. 75-7. 85 (br s,2H) ,8. 02-8. 32 (br s，2H)， 12. 20-12. 82 (br s, 1H)。實(shí)例564-甲基-2-(5-{T(3-甲基-丁基)-(4_三氟甲基-芐基)_氨基1-甲基丨_4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸 a)4-甲基(5_丨「(3_甲基-丁基)_(4_三氟甲基-芐基)-氨基1 -甲基 -4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊,酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用4-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯 甲醛，將化合物54c轉(zhuǎn)化為乳白色玻璃狀4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4_三氟甲 基-芐基)_氨基]_甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸。MH+622. 31H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 0. 73 (d, J = 6. 6Hz,6H) ,0. 84 (dd, J = 6. 6,2. 1Hz, 6H)，1. 13 (t, J = 7. 1Hz，3H)，1. 30-1. 69 (m, 5H)，1. 86-1. 98 (m, 1H)，2. 39 (br t, J = 7. 4Hz, 2H)，3· 54 (br s，4H)，3· 63 (t，J = 7. 7Ηζ，3Η)，3· 94-4. 13 (br m，2Η)，7· 44 (AB quartet, J = 8· IHz，4Η)，7· 61 (AB quartet, J = 8· 8Hz，4Η)。b)4-甲基-2-(5-{Τ(3-甲基-丁基)_(4_三氟甲基-芐基)-氨基1 -甲基 -4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊膽使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物56a轉(zhuǎn)化為白色固體狀4_甲基_2_(5-} [(3-甲基-丁基)-(4_三氟甲基-芐基)-氨基]-甲基}-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊 酸。MH+594. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 77 (d, J = 6. 6Hz,6H) ,0. 89 (d, J = 6·5Ηζ，6Η)， 1. 38-1. 56 (m, 2H)，1. 62-1. 77 (m, 3H)，1. 82-2. 08 (m, 1H)，2. 82-2. 96 (br m, 2H) ,3. 76 (t, J = 7. 7Hz, 1H) ,4. 17 (br s,2H) ,4. 23 (br s,2H) ,7. 52 (br s, 1H), 7. 59 (br s，1Η)，7. 60-7. 68 (br m, 4H), 7. 70 (br s，1H)，7· 76 (AB quartet, J = 8. OHz, 4Η), 7. 92 (br s，1Η)，11. 30-12. 80 (br s，lH)。實(shí)例57(5-Κ(4_氯-3-氟-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基1-甲基丨-4' _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-乙酸 a) (5-氰某-4'-三氟甲某-聯(lián)苯_3_某)-乙酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物57b轉(zhuǎn)化為無色油狀{5_[ (3_甲基-丁基氨 基)_甲基]-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基{-乙酸乙酯。MH+408. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 90 (d, J = 7. 2Ηζ,6Η), 1. 27 (t, J = 7·1Ηζ，6Η)， 1. 38-1. 49 (m, 3Η)，1. 56-1. 72 (m, 1Η)，2. 68 (t, J = 7. 5Hz,2H)，3. 66-3. 72 (m, 2H)，3. 85 (s, 2H) ,4. 17 (q, J = 7. 1Ηζ,2Η) ,7. 30 (br s,lH),7. 41 (br s，1H)，7. 47 (s，1H)，7. 68 (AB quartet,J = 9.5Hz,4H)。
使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物32a轉(zhuǎn)化為無色油狀(5_氰基_4'-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸乙酯。未檢測到MH+1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 27 (t, J = 7. 2Hz,3H) ,3. 73(s,2H) ,4. 21 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,7. 62 (br s，1H)，7. 71 (AB quartet J = 7. 9Hz,4H),7. 74 (br s, 1H), 7. 78 (br s, 1H)。b)(5_氨甲某-4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)_乙酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物57a轉(zhuǎn)化為金黃棕色油狀(5_氨甲 基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸乙酯。MH+338. 31H NMR(300MHz, CDCl3) :d0. 98-1. 68 (br m, 3H), 1. 95-3. 0 (br s,2H) ,3. 58 (br s, 2H)，3. 88 (br m, 2H)，4. 10 (br s，2H)，6. 84-8. 12 (br m, 7H)。c) Ι5-Γ(3-甲某-丁某氡某)-甲某1 -4'-三氟甲某-聯(lián)苯_3_某{-乙酸乙酯 d) (5-{Γ(4- ,-3- -^)-(3-甲某-丁某)-氡某 1-甲某 _4 ‘-三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-乙酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用化合物57c取代化合物54c以及用 3_氯-4-氟甲基苯甲醛取代3，4，5_三氟苯甲醛，將化合物57c轉(zhuǎn)化為乳白色玻璃狀 2-(5-{[(4_氯-3-氟-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基]-甲基{_4 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯。MH+550. 3/552. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 74 (d, J = 6. 6Ηζ,6Η), 1. 19 (t, J = 7·1Ηζ，3Η)， 1. 28-1. 41 (m, 2Η), 1. 43-1. 57 (m, 1Η), 2. 38 (br t, J = 7. 4Ηζ,2Η) ,3. 44 (br s,2H) ,3. 53 (br s，2H)，3. 57-3. 64(m，2H)，4. 09(t，J = 7. 1Ηζ,2Η) ,6. 99 (br d, J = 7. 1Ηζ，1Η)，7. ll(dd，J = 10. 1Ηζ，1· 7Ηζ，1Η)，7· 18-7. 27(m，2H)，7. 31(br s, 1Η), 7. 38 (br s, 1Η), 7. 44 (AB quartet, J = 11. 0Ηζ，4Η)。e) 2- (5- {Γ (4-氯,-3-氟-芐某)-(3-甲某-丁某)-氡某1 -甲某{-4 ’ -三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物57d轉(zhuǎn)化為白色粉末狀(5_} [(4-氯-3-氟-芐基)-(3_甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙 酸。MH+522. 31H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 0. 86(d, J = 6. 5Ηζ,6Η) , 1. 44-1. 62 (m, 1Η), 1. 65-1. 78 (m, 2Η)，2. 95-3. 07 (br m, 2Η)，3. 77 (s, 2Η)，4. 41-4. 54 (br s，4H)，7. 50-7. 61 (br m, 2H), 7. 70-7. 87 (br m, 4H), 7. 96 (AB quartet, J = 8. 5Ηζ,4Η), 10. 93 (br s，1Η)。實(shí)例58(5-{Τ(3-甲某-丁某)-(4_三氟甲某-芐某)_氡某1-甲某丨-4'-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基)-乙酸 a)(5－{[3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-甲基{-4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)_乙酸乙酯
使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用化合物57c取代化合物54c以及用4_三 氟甲基苯甲醛取代3，4，5_三氟苯甲醛，將化合物57c轉(zhuǎn)化為乳白色玻璃狀(5-{[(3_甲 基-丁基)-(4_三氟甲基-芐基)_氨基]-甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸乙其為乳白色玻璃狀物。MH+566. 41H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 81 (d, J = 6. 6Ηζ,6Η), 1. 23 (t, J = 7·1Ηζ，3Η)， 1· 38-1. 47(m，2H)，1· 53-1. 66(m，1Η)，2· 47(br t, J = 7. 4Ηζ,2Η) ,3. 62 (br s，4H)， 3. 65-3. 72(m，2H)，4. 16 (t, J = 7. 1Ηζ,2Η),7. 31 (br s, 1H), 7. 38 (br s，1H)，7. 43-7. 52 (m， 3H)，7· 55 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 68 (ABquartet, J = 8. 9Hz，4H)。b) (5-{Γ(3-甲某-丁某)-(4_三氟甲某-芐某)_氡某1-甲某丨-4'-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基)_乙酸使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物58a轉(zhuǎn)化為白色粉末狀(5_} [ (3_甲基-丁 基)-(4_三氟甲基-芐基)-氨基]-甲基}-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸。MH+538. 31H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 0. 86(d, J = 6. 5Hz,6H) , 1. 47-1. 72 (m, 1Η), 1. 67-1. 80 (m, 2Η), 2. 98-3. 12 (br m, 2Η), 3. 78(s,2H) ,4. 51 (br s,2H) ,4. 57 (br s，2H)， 7. 57 (br s，1Η)，7· 8 (br s，1H)，7. 86-8. 02 (br m, 9H)，10. 68 (br s，1H)，12. 56 (br s，1H)。實(shí)例592-(5- 「(3，5-二氟-芐某)-(3_甲某-丁某)_氡某1-甲某 -4'-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸 8)2-(5-丨「(3，5-二氟-芐某)-(3_甲某-丁某)-氨某1-甲某M' _三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸乙酯
使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用3，5- 二氟苯甲醛取代3，4，5_三氟苯甲 醛，將化合物54c轉(zhuǎn)化為乳白色玻璃狀2- (5- {[ (3，5- 二氟-芐基)-(3-甲基-丁基)-氨 基]-甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯。MH+590.41H 匪R (300MHz,CDCl3) δ 0. 74 (d, J = 6. 5Ηζ，6Η)，0· 85(dd, J = 6. 6，1. 8Hz，6H)， 1. 14 (t，J = 7. 1Ηζ，3Η)，1. 30-1. 68 (m, 3H)，1. 87-2. 02 (m, 1H)，2. 39 (br t, J = 7. 4Hz，2H)， 3. 45 (br s，2H)，3. 54 (Br s，2H)，3. 57-3. 68 (br m, 1H)，3. 94-4. 17 (br m, 2H)，6. 58 (tt, J = 9. 0,2. 3Hz, 1H) ,6. 83(dd, J = 8. 1,1. 9Hz,2H) ,7. 29 (br s, 1H), 7. 35 (br s, 1H), 7. 36 (br s, 1Η)，7· 61 (AB quartet, J = 9· 5Hz，4Η)。b)2-(5-i「(3，5-:tt-^;S)-(3-甲某-丁某)-氡某 1-甲某 M' _ 三氟甲 某-聯(lián)苯-3-某)-4_甲某-戊,酸使用實(shí)例54中所述的方法，將化合物59a轉(zhuǎn)化為白色泡沫狀2- (5- {[ (3，5- 二 氟-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基]-甲基}_4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊 酸。MH+562. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 81 (d, J = 6. 5Hz,6H) ,0. 92 (d, J = 6·5Ηζ，6Η)， 1. 42-1. 57 (m, 2H)，1. 54-1. 82 (m, 3H)，1. 94-2. 12 (m, 1H)，2. 85-3. 01 (br m, 2H)，3. 79 (br t, J = 7. 7Hz, 1H)，4. 03-4. 16 (br m, 2H)，4. 22-4. 36 (br m, 2H) ,6. 87 (br t, J = 8. 7Hz, 1H)， 7. 30 (br d, J = 5. 3Hz, 1H), 7. 54 (br s, 1H), 7. 62 (br s, 1H) ,7. 69 (br s，1H)，7. 76 (AB quartet, J = 8. 3Ηζ，4Η)，7· 97 (br d, J = 14. 9Hz, 1Η)，12. 38-12. 62 (br s, 1Η)。實(shí)例602-(5-丨「(4-氟-2-三氟甲基-芐基)_(3-甲基-丁基)_氨基甲基丨_4'-三 氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸
118 a)2-(5-{T(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基1-甲基丨_4'-三 氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4-甲某-戊,酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用4-氟-2-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三 氟苯甲醛，將化合物54c轉(zhuǎn)化為渾濁白色膜狀2- (5- {[ (4-氟-2-三氟甲基-芐基)-(3-甲 基-丁基)_氨基]_甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯。MH+640. 31H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 0. 72 (d, J = 6. 6Hz,6H) ,0. 84 (dd, J = 6. 6,2. 5Hz, 6H)，1. 13 (t, J = 7. 1Hz，3H)，1. 28-1. 67 (m, 5H)，1. 85-1. 99 (m, 1H)，2. 39 (br t, J = 7. 4Hz, 2H)，3. 55-3. 72 (m, 3H)，3. 93-4. 18 (br m, 2H)，7. 13 (dd, J = 8. 3，2. 5Hz, 1H)，7. 23 (dd, J = 9. 1,2. 6Hz, 1H) ,7. 29 (br s, 1H), 7. 33 (br s, 1H), 7. 36 (br s，1H)，7. 59 (AB quartet, 4H), 7. 85 (dd, J = 8. 6,5. 9Hz, 1H)。b)2-(5_{T(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基1-甲基丨_4'-三 氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-4_甲某-戊膽使用所述實(shí)例54的制備方法，將化合物60a轉(zhuǎn)化為渾濁黃色膠體狀 2-(5-{[(4_氟-2-三氟甲基-芐基)-(3_甲基-丁基)-氨基]-甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸。MH+612. 31H NMR(300MHz，CDCl3) δ 0. 81 (d，J = 6. 6Hz,6H) ,0. 92(d, J = 6. 5Hz, 6H) , 1. 16-1. 32 (m, 1H) , 1. 44-1. 55 (m, 2H) , 1. 62-1. 83 (m, 2H) , 1. 95-2. 12 (m, 1H)， 2. 82-3. 12 (br m, 2H) ,3. 78(t,J = 7. 7Hz, 1H)，4. 12-4. 25 (br s，2H)，4. 32-4. 44 (br s，2H)， 7. 33-7. 43(m，3H)，7. 51(br s, 1H), 7. 61 (br s, 1H), 7. 90 (br s, 1H) ,8. 86-9. 97 (br s，1H)， 12. 50-12. 73 (br s, 1H)。實(shí)例61
4-甲基-2-(5-{T(3-甲基-丁基)-(3_三氟甲基-芐基)_氨基1-甲基丨_4'-氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸 a)4-甲基-2-(5-{T(3-甲基-丁基)_(3_三氟甲基-芐基)-氨基1 -甲基 -4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊,酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用3-三氟甲基苯甲醛取代3，4，5-三氟苯 甲醛，將化合物54c轉(zhuǎn)化為乳白色玻璃狀4-甲基-2- (5-} [ (3-甲基-丁基)-(3-三氟甲 基-芐基)_氨基]_甲基}_4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸乙酯。MH+622. 31H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 69-0. 77 (br m,6H) ,0. 78-0. 91 (br m，6H)， 1. 09-1. 22 (br m, 3H) , 1. 30-1. 51 (m, 5Η) , 1. 87-2. 03 (m, 1Η)，2. 34-2. 46 (m, 2Η)， 3. 54 (br s，4H)，3· 52-3. 70(br m, 1H) ,3. 93-4. 15 (br m，2H)，7· 19 (m，1H)，7· 26-7. 52 (m， 5Η) 7. 56-7. 72 (m, 5Η)。b)4~甲基-2_(5~}「(3-甲基-丁基)_(3_三氟甲基-芐基)_氨基甲 某丨-4'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊,酸使用實(shí)例54的制備所述的方法，將化合物61a轉(zhuǎn)化為黃色玻璃狀4-甲 基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3_三氟甲基-芐基)-氨基]-甲基{-4' _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)_戊酸。MH+594. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 69 (d, J = 6. 2Hz,6H) ,0. 84(d, J = 6. 3Hz, 6H)，1. 34-1. 54 (m, 4H)，1· 57-1. 72 (m, 1H)，1. 86-2. 02 (m, 1H)，2. 42-2. 62 (br m, 2H)， 3. 53-3. 82 (m, 5H)，7. 27-7. 49 (br m, 4H)，7. 49-7. 68 (br m, 7H)。實(shí)例62
120
2-(5-{Γ(4- -^)-(3-甲某-丁某)-氡某1-甲某丨-4 ‘-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸 a)2-(5-i「(4-氟-芐某)-(3_甲某-丁某)_氡某1-甲某-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-某)-4-甲某-戊,酸乙酯 使用實(shí)例54中所述的方法，不同的是，用4-氟苯甲醛取代3，4，5-三氟苯甲醛，將 化合物54c轉(zhuǎn)化為乳白色玻璃狀2- (5- {[ (4-氟-芐基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基 {-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯。MH+572. 41H 匪R (300MHz ,CDCl3) δ 0. 72 (d, J = 6. 3Hz，6H)，0. 84(dd, J = 6. 6，1. 8Hz，6H)， 1. 13 (t, J = 7. 2Hz,3H)，1. 20-1. 70 (m, 5H)，1. 86-1. 99 (m, 1H)，2. 37 (br t, J = 7. 3Hz,2H)， 3. 44 (br s,2H),3. 51 (br s，2H)，3· 54-3. 68 (m，1H)，3· 94-4. 17 (br m, 2H), 6. 91 (br t, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7. 21-7. 28(m，1Η)，7. 28(br s, 1Η) ,7. 33 (br s, 1Η), 7. 37 (br s, 1Η) ,7. 44 (AB quartet,J = 8.1Ηζ,4Η),7. 61(AB quartet, J = 9· 5Ηζ,4Η)。
_7] b)2-(5_{T(4-氟-芐某)-(3_甲某-丁某)_氨某1-甲某丨_4'-三氟甲某-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸使用實(shí)例54的制備所述的方法，將化合物62a轉(zhuǎn)化為白色固體狀 2-(5-{[(4_氟-芐基)-(3_甲基-丁基)_氨基]-甲基{_4 ‘ _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)-4_甲基-戊酸。MH+544. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 71 (d, J = 6. 5Hz,6H) ,0. 83 (d, J = 6·5Ηζ，6Η)， 1. 29-1. 51 (m, 2H)，1. 54-1. 72 (m, 3H)，1. 86-2. 02 (m, 1H)，2. 73-2. 87 (br m, 2H)，3. 70 (t, J =7. 7Hz, 1H) ,3. 91-4. 11 (br m,2H) ,4. 13-4. 28 (br m, 2H), 7. 01 (br d, J = 8·4Ηζ，2Η)，
1217. 43 (br s,lH),7. 51-7. 72(br m，7H)，7. 88 (br d, J = 12. 5Hz, 1H), 11. 87-12. 18 (br s, 1Η)。實(shí)例634-甲某-2-(5-{Τ(3-甲某-丁基)-(4_三氟甲基-苯基)_氨某1-甲基丨_4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸 a)2-(5_氰基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯某)甲基-戊酸甲酯 使用54a所述的方法，不同的是，用4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲 基-聯(lián)苯-3-基)_戊酸甲酯的(R)-對映體替代lg，制備白色固體狀2-(5-氰基-4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4_甲基-戊酸甲酯。未檢測到MH+1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 94 (dd, J = 6. 6，0. 9Hz，6H)，1. 38-1. 55 (m，1H)， 1. 63-1. 77 (m，lH)，1.98-2. 10(m,lH) ,3. 70(s,3H) ,3. 77 (t, J = 7. 8Hz，1H)，7· 63-7. 69 (m， 3Η)，7. 72-7. 79 (m, 4H)。b) 2-(5-氨甲某-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-某)-4-甲基-戊酸甲酯
使用54b的制備所述的方法，將化合物63a轉(zhuǎn)化為暗棕色油狀2-(5_氨甲 基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯，其含有約30%的對應(yīng)乙酯。MH+380. 21H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 93 (br d, J = 5. 9Ηζ,6Η), 1. 38-1. 56 (br m，1H)， 1. 59-1. 78 (br m, 1H)，1. 95-2. 12 (br m, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 65-3. 82 (br m, 1H)，3. 95 (br s, 2H), 7. 32 (br s, 1H), 7. 43 (br s, 1H), 7. 46 (br s, 1H), 7. 69 (br s，4H)。c)4~甲基-2-{5_「(3-甲基-丁基氨基)_甲基-三氟甲基-聯(lián)苯基 {■戊酸甲酯 使用對54c所述的方法，將化合物63b轉(zhuǎn)化為無色油狀4-甲基_2-{5-[(3_甲 基-丁基氨基)_甲基]-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基{_戊酸甲酯，其含有約20%的對應(yīng) 乙酯。MH+450. 31H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0. 87-0. 97 (m, 12H) , 1. 37-1. 57 (br m，4H)， 1. 57-1. 76 (br m,2H), 1. 96-2. 08 (br m, 1H), 2. 67 (br t, J = 7. 5Hz，2Η)，3. 67 (s，3Η)， 3. 68-3. 78 (br m, 1H)，3. 85 (br s, 2H)，7. 30 (br s, 1H)，7. 43 (brd, J=L 5Hz, 1H)，7. 46 (br d, J = 1. 3Hz, 1H)，7. 69 (br s，4H)。d)4-甲基-2-(5-{T(3-甲基-丁基)_(4_三氟甲基-苯基)-氨基1 -甲基 M'-三氟甲某-聯(lián)苯-3-某)-戊,酸甲酯
123

向密封管中的化合物63c(0. 1270g，0. 280mmol)于2mL無水甲苯中的溶液中加入 1-溴-4-三氟甲苯(0. 069g，0. 040mL，0. 308mmol)。用氬氣對所得的溶液脫氣5分鐘，然后 加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd2dba3) (0. 0026g,0. 0028mmol)和(士)_2，2'-雙(二 苯基膦)-1，1 ‘-聯(lián)二萘(BINAP) (0. 0052g，0. 0084mmol)。再用氬氣對該混合物脫氣5分 鐘，然后加入NaOt-Bu (0. 038g，0. 392mmol)。將密封管加蓋，并放入預(yù)熱至110°C的油浴中。 將該管加熱22小時(shí)。冷卻后，將二氯甲烷和水加到反應(yīng)混合物。分層并用二氯甲烷萃取水 層兩次。將有機(jī)萃取物合并，并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到0. 13g金黃棕色油 狀物。在硅膠快速柱上用2 1庚烷乙酸乙酯作為洗脫劑對所述油狀物進(jìn)行兩次純化， 但是分離出的材料含有洗脫時(shí)間接近的雜質(zhì)。在硅膠快速柱上用3 1庚烷乙酸乙酯再 次純化，得到0. 03g乳白色玻璃狀4-甲基-2- (5- {[ (3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯 基)_氨基]_甲基{-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸甲酯和一些含有不純產(chǎn)物的級 分。使用純二氯甲烷作為洗脫劑，在快速硅膠上對這種不純的物質(zhì)再次進(jìn)行純化，又得到
0.02g 4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4_三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{_4'-三 氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸甲酯。兩種物質(zhì)均含有大約25%的對應(yīng)乙酯。MH+594. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 88 (d, J = 6. 6Hz,6H) ,0. 97 (d, J = 6·2Ηζ，6Η)，
1.38-1. 49 (br m, 1H)，1. 52-1. 73 (br m, 4H)，1. 89-2. 02 (br m, 1H), 3. 48 (br t, J = 7. 9Hz, 2H)，3· 63(s，3H)，3· 70 (br t, J = 7. 7Hz, 1H)，4· 62 (br s，2H)，6· 67 (br d, J = 8. 8Hz，2H)， 7. 15 (br s, 1H)，7. 28 (br s, 1H)，7. 39 (br d，J = 9. 2Hz,2H)，7. 41 (br s, 1H)，7. 61 (br d, J =8. 3Hz,2H)，7. 67 (br d，J = 8. 4Hz,2H)。e)4-甲基(5_ IT (3_甲基-丁基)_ (4_三氟甲基-苯基)-氨基1 -甲基 -4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-戊酸使用化合物54e的制備所述的方法，將化合物63d轉(zhuǎn)化為無色玻璃狀4_甲 基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(4_三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基{-4' _三氟甲基-聯(lián) 苯-3-基)_戊酸。MH+580. 31H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 90 (d, J = 6. 6Hz,6H) ,0. 95 (d, J = 6·2Ηζ，6Η)， 1. 37-1. 78 (m, 5H)，1. 89-2. 03 (m, 1H)，3. 47 (br t, J = 7. 8Hz,2H)，3. 71 (t, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 61 (br s,2H) ,6. 65 (br d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 18 (br s, 1H), 7. 29 (br s, 1Η), 7. 39 (br d, J =8. 8Ηζ,2Η)，7. 43 (br s, 1Η)，7. 59 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η)，7. 66 (d, J = 9. 2Ηζ,2Η)。
本發(fā)明化合物的Y-分泌酶調(diào)節(jié)活件的篩詵采用生長于DMEM/NUT-mix F12 (HAM)中的攜帶有野生型APP695的SKNBE2細(xì)胞實(shí) 施篩選，其中DMEM/NUT-mix Fl2 (HAM)由Gibco提供(目錄號31330-38)，其含有5 %血清 /Fe，補(bǔ)充有的非必需氨基酸。使細(xì)胞生長至接近鋪滿狀態(tài)。采用如Citronet al (1997)Nature Medicine 3 :67 (Citron等人，自然醫(yī)學(xué)雜志， 1997年，第3卷第67頁)中所描述的測定法進(jìn)行篩選。本發(fā)明的代表性產(chǎn)物的Y -分泌酶調(diào)節(jié)活性的實(shí)例示于下表中 雖然上述說明書以提供實(shí)例用于說明目的方式教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理解 本發(fā)明的實(shí)施涵蓋了落入如下權(quán)利要求和它們的等同物范圍內(nèi)的所有常見變型形式、修改 形式和/或修飾形式。
在上述說明書中所公開的所有出版物據(jù)此以引用方式全文并入本文。
權(quán)利要求
由以下通式(I)表示的化合物其中A選自苯基、雜環(huán)基、雜芳基X為CH2、直接鍵或CHC(1 4)烷基，其中所述烷基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；Y為CH2或直接鍵；R1選自H，選自CH3、C2H5、異 C3H7、正 C3H7、異 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9的烷基，選自C2H3、異 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、異 C4H7、仲 C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；R2選自H，芐基，選自CH3、C2H5、異 C3H7、正 C3H7、異 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C(O)CH2CH(CH3)2的烷基，選自C2H3、異 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、異 C4H7、仲 C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和所連接的氮結(jié)合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)；R3和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、OCF3、C(O)NH2、C(O)N(C(1 4)烷基)2、S(O)2C(1 4)烷基、SO2N(C(1 4)烷基)2、S(O)N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)S(O)2C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)S(O)C(1 4)烷基、S(O)2C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)S(O)2N(C(1 4)烷基)2、SC(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)C(O)C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)C(O)N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)C(O)O C(1 4)烷基、OC(O)N(C(1 4)烷基)2、C(O)C(1 4)烷基、C1 C4 烷基和C1 C4 烷氧基；R4、R5、R7和R8獨(dú)立地選自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1 4)烷基和CN；R9選自H，選自CH3、C2H5、異 C3H7、正 C3H7、異 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9的烷基，選自C2H3、異 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、異 C4H7、仲 C4H7的烯基；其中所述烷基和烯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。FPA00001160473000011.tif,FPA00001160473000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1 選自 H，選自 CH3、C2H5、異-C3H7、正-C3H7、異-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的烷基， 和選自C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7和仲-C4H7的烯基；R9 選自 H，選自 CH3> C2H5、異-C3H7,正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 的烷基；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2 選自 H，芐基，選自 CH3> C2H5、異-C3H7,正-C3H7、異-C4H9,正-C4H9,仲-C4H9、叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、C (0) CH2CH (CH3) 2 的烷基，選自 C2H3、異-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、異-C4H7 和 仲-C4H7的烯基；作為另外一種選擇，當(dāng)R2為烷基時(shí)，其可以與R3、A環(huán)、X和所連接的氮結(jié) 合以形成9元或10元稠環(huán)系統(tǒng)；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3 和 R6 獨(dú)立地選自 C (0) NH2, OCF3> CF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ； R9為 H;及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中 A選自苯基、吡啶基、 X為CH2、直接鍵或CHC (1-5)燒基； R1 為 CH2CH(CH3)2 ；R2 為 H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH(CH3) 2、C(O)CH2CH(CH3)2 ；作為另外一種選擇，R2 禾Π R3 與 A 環(huán)、X和所連接的氮一起可以形成選自以下的稠環(huán)系統(tǒng) R3、R4 和 R5 為 H、CI、CF3、F、-CN、C(O)NH2、CH(CH3)2、CH3、C(CH3)3、OCF3 ； R6, R7 和 R8 為 H、F、Cl 和 CF3 ；及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
6. 一種化合物，選自 及其溶劑化物、水合物、酯和可藥用的鹽。
7.—種藥物組合物，其包含與惰性載體相混合的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述 的化合物。
8.一種治療哺乳動物以調(diào)節(jié)Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括將治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化合物給予所述哺乳動物。
9.一種治療哺乳動物中與A β 42生成量增高相關(guān)的疾病的方法，其中所述方法包括 將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化合物給予所述哺乳動物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疾病為阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用如下所示的化學(xué)式I表示的化合物，其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定義在說明書中提供。式I的化合物可用于治療與γ-分泌酶活性相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病。
文檔編號A61K31/195GK101903335SQ200880121560
公開日2010年12月1日 申請日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者C·Y·候 申請人:詹森藥業(yè)有限公司