專利名稱：四唑取代的芳基酰胺衍生物和它們作為P2X₃和/或P2X₂/₃嘌呤能受體拮抗物的用途的制作方法
四唑取代的芳基酰胺衍生物和它們作為P2X3和/或P2X2/3 嘌呤能受體拮抗物的用途本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體有關的疾病的化合物，并且更具體地涉 及可用于治療泌尿生殖，疼痛，胃腸和呼吸疾病，病癥和紊亂的P2X3和/或P2X2/3拮抗物。膀胱負責兩個重要的生理功能儲尿和排尿。該過程涉及兩個主要步驟(1)膀胱 逐漸充滿直至其壁中的張力升高超過閾值；和(2)發(fā)生神經(jīng)反射，稱作排尿反射，其排空膀 胱，或者如果該反射失效，至少引起有意識的排尿欲望。盡管排尿反射是自主脊髓反射，但 是其也可以被大腦皮質(zhì)或腦中的中樞所抑制或介導。經(jīng)由胞外嘌呤受體起作用的嘌呤已經(jīng)被暗示具有多種生理和病理作用(參見， Burnstock(1993)Drug Dev. Res. 28 =195-206.)。ATP，以及在較小的程度上，腺苷，可以刺激 感覺神經(jīng)末梢，導致強烈疼痛和感覺神經(jīng)放電的顯著增加。ATP受體基于分子結(jié)構、轉(zhuǎn)導機 理和藥理學特性被分類成兩個主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受體。P2Y-嘌呤受體是G-蛋白 偶聯(lián)的受體，而P2X-嘌呤受體是ATP-門控的陽離子通道的家族。嘌呤能受體，特別是P2X 受體，已知形成同多聚體或雜多聚體。迄今，已經(jīng)克隆了數(shù)種P2X受體亞型的cDNA，包括六 種同聚受體，P2Xi ；P2X2 ；P2X3 ；P2X4 ；P2X5 ；和 P2X7 ；和三種雜聚受體 P2X2/3，P2X4/6, P2X1/5 (參 見，例如，Chen 等(1995)Nature 377 :428_431 ；Lewis 等(1995)Nature 377 :432_435 ；禾口 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36 :1127_1139)。小鼠染色體組 P2X3 受體亞單位的結(jié)構 和染色體圖也已經(jīng)被描述(Souslova等，(1997)Gene 195:101-111)。在體外，P2X2和P2X3 受體亞單位的共表達是產(chǎn)生具有在某些感覺神經(jīng)元中看到的性質(zhì)的ATP-門控電流所必需 的(Lewis 等，(1995)Nature 377:432-435)。P2X受體亞單位在嚙齒動物和人膀胱尿路上皮中的傳導物上發(fā)現(xiàn)。已有數(shù) 據(jù)顯示ATP可以從膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細胞作為膨脹的結(jié)果而釋放 (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335—342;禾口 Ferguson 等，(1997) J. Physiol. 505 503-511)。以這種方式釋放的ATP可以起到將信息傳遞到位于上皮下組分例如上皮下固有 層中的感覺神經(jīng)元的作用(Namasivayam等，(1999)BJU Intl. 84 :854_860)。已經(jīng)在許多 神經(jīng)元包括感覺、交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元中研究了 P2X受體(Zhong等，(1998) Br. J. Pharmacol. 125 :771_781)。這些研究顯示嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞 中起作用，并且P2X受體調(diào)節(jié)劑可潛在地用于膀胱紊亂和其它泌尿生殖疾病或病癥的治 療。最近的證據(jù)還表明內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠的傷害感受反應中起作用 (Tsuda等，(1999)Br. J. Pharmacol. 128 1497-1504)。已經(jīng)顯示脊髓中背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末 端上的P2X受體的ATP-誘導的活化刺激谷氨酸鹽或酯(傷害感受信號傳導中涉及的一種 關鍵神經(jīng)遞質(zhì))的釋放(Gu和MacDermott，Nature 389:749-753(1997))。已經(jīng)在牙髓中 的傷害感受的神經(jīng)元上識別了 P2X3受體(Cook等，Nature 387 :505_508 (1997))。從受損 細胞釋放的ATP可以因此通過將傷害感受的感覺神經(jīng)末梢上含P2X3和/或P2X2/3的受體活 化而導致疼痛。這與在人水皰-基模型中通過皮內(nèi)施加ATP引起疼痛一致(Bleehen，Br J Pharmacol 62:573-577(1978))。在動物模型中已經(jīng)顯示P2X拮抗物是止痛的(Driessen和 Starke，Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 350 :618_625 (1994))。該證據(jù)表明 P2X2 和P2X3涉及傷害感受，并且P2X受體調(diào)節(jié)劑可潛在地用作止痛劑。其他研究人員顯示P2X3受體在人結(jié)腸中表達，并且在發(fā)炎結(jié)腸中的表達水平高 于在正常結(jié)腸中的表達水平(Yiangou 等，NeurogastroenterolMot (2001) 13 :365_69)。 其他研究人員將P2X3受體與膨脹或腸中的腔內(nèi)壓力的檢測，以及反射性收縮的引發(fā)相聯(lián) 系(Bian 等，J Physiol (2003) 551. 1 :309_22)，并且將其與結(jié)腸炎相關聯(lián)(Wyrm 等，Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol(2004) 287 :G647_57)。Brouns 等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52_61)發(fā)現(xiàn)，P2X3 受體在肺神 經(jīng)上皮體(NEB)中表達，從而將該受體與肺中的疼痛傳遞相聯(lián)系。新近，他人將P2X2*P2X3 受體與肺 NEB 中的 p02 檢測相聯(lián)系(Rong 等，J Neurosci (2003) 23 (36) :11315_21)。因此，需要充當P2X受體調(diào)節(jié)劑，包括P2X3和P2X2/3受體拮抗物的化合物，以及需 要治療由P2X3和/或P2X2/3受體介導的疾病，病癥和紊亂的方法。本發(fā)明滿足這些需要以 及其它方面。本發(fā)明提供式⑴化合物 或其藥用鹽，其中R1是任選被取代的四唑基；R2是任選被取代的苯基，任選被取代的吡啶基，任選被取代的嘧啶基，任選被取代 的噠嗪基或任選被取代的噻吩基；R3是氫；Cp6烷基；雜-Cu烷基；或氰基；R4是氫；C1—6烷基；或雜-Cp6烷基；或R3和R4與它們連接的原子一起可以形成C3_6碳環(huán)；R5是CV6烷基；雜-CV6烷基；鹵代-C^6烷基；N-Cp6烷基氨基；N，N- 二-和_6烷 基)-氨基；C3_7環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；c3_7環(huán)烷基-Cu烷基；雜芳基-CV6烷基 ’雜 環(huán)基-CV6烷基；芳氧基-CV6烷基；-(CRaRb)m-C(O)-R8，，其中m是O或1 ;Ra和Rb各自獨立 地是氫；或C1^6烷基；并且R8’是氫；CV6烷基 ’雜-C1^6烷基；C3_7環(huán)烷基；芳基；雜芳基 ’雜 環(huán)基 ’C3_7環(huán)烷基-CV6烷基；芳基-Cp6烷基；雜芳基-Cp6烷基；雜環(huán)基-CV6烷基；C3_7環(huán)烷 基氧基；芳氧基；雜芳氧基；雜環(huán)基氧基；c3_7環(huán)烷基氧基-Ch6烷基；芳氧基-CV6烷基 ’雜芳 氧基-CV6烷基；雜環(huán)基氧基-Cu烷基；或-NR9Rlt1,其中R9是氫；或CV6烷基；并且Rw是氫； (V6烷基 ’雜-Cu烷基；c3_7環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；c3_7環(huán)烷基-Cu烷基；芳基-CV6 烷基；雜芳基-CV6烷基；或雜環(huán)基-CV6烷基；和或R4和R5與它們連接的原子一起可以形成任選被羥基取代的C3_6碳環(huán)；或R4和R5與它們連接的原子一起可以形成C4_6雜環(huán)，所述C4_6雜環(huán)含各自獨立地選自0，N和S的一個或兩個雜原子；或R3，R4和R5與它們連接的原子一起可以形成含一個或兩個氮原子的6-元雜芳 基，并且所述6-元雜芳基任選被商代基，氨基或C^6烷基取代；R6是氫；Cp6烷基；Cp6烷基氧基；鹵代基；Cp6鹵代烷基；或氰基；并且R7和R8各自 獨立地為Cp6烷基；CV6烷基氧基；鹵代基；CV6鹵代烷基；或氰基；或R7和R8中的一個為(；_6烷基；CV6烷基氧基；鹵代基；Cp6鹵代烷基；或氰基，而另
一個為氫。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥物組合物，使用所述化合物的方法，和制備所 述化合物的方法。除非另外規(guī)定，以下在本申請(包括說明書和權利要求書)中使用的術語具有下 面給出的定義。必須指出，如說明書和后附權利要求書中所用，單數(shù)形式“一個”，“一種”和 “所述”包括復數(shù)指代物，除非上下文中另外清楚地指出?！凹觿笔侵柑岣吡硪换衔锘蚴荏w位點的活性的化合物?！巴榛北硎疽粌r直鏈或支鏈飽和烴部分，只由碳和氫原子組成，具有1至12個碳 原子?！暗图壨榛笔侵?至6個碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實例包括，但不限于， 甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基，等?！跋┗?表示2至6個碳原子的直鏈一價烴基或3至6個碳原子的支鏈一價烴基， 其含有至少一個雙鍵，例如，乙烯基，丙烯基，等。“炔基"表示2至6個碳原子的直鏈一價烴基或3至6個碳原子的支鏈一價烴基， 其含有至少一個三鍵，例如，乙炔基，丙炔基，等?！皝喭榛北硎?至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和 二價烴基，例如，亞甲基，亞乙基，2，2- 二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊
S1，等 O“烷氧基”和"烷基氧基"，其可以互換使用，表示式-OR的部分，其中R是如本文 定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，等?！巴檠趸榛北硎臼絉a-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基并且Rb是如本文定義的亞 烷基。示例性的烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基 乙基，1-(2_甲氧基乙基)-3_甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3_甲氧基丙基。“烷基羰基"表示式-R’-R”的部分，其中R’是氧代基并且R”是如本文定義的烷 基?！巴榛酋；ū硎臼?R’-R”的部分，其中R’是-SO2-并且R”是如本文定義的焼基?！ㄍ榛酋；榛硎臼?R' -R〃 -R"‘的部分，其中R’是亞烷基，R" 是-SO2-并且R" ’是如本文定義的烷基?！巴榛被硎臼?NRR'的部分，其中R是氫或烷基并且R’是如本文定義的烷基。〃烷氧基氨基〃表示式-NR-OR'的部分，其中R是氫或烷基并且R'是如本文定 義的烷基。
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“烷硫基"表示式-SR的部分，其中R是如本文定義的烷基。"氨基烷基"表示基團-R-R'，其中R'是氨基并且R是如本文定義的亞烷基?！?氨基烷基"包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基，等?！鞍被榛?的氨基 部分可以被烷基取代一次或兩次以分別提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"?！?烷基氨基烷基"包括甲氨基甲基，甲氨基乙基，甲氨基丙基，乙氨基乙基等?！岸榛被?烷基"包括二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基，等。“氨基烷氧基"表示基團-OR-R'，其中R'是氨基并且R是如本文定義的亞烷 基。"烷基磺酰胺基"表示式-NR'SO2-R的部分，其中R是烷基并且R'是氫或烷基?！鞍被驶趸榛?或"氨基甲?；榛?表示式-R-O-C(O)-NR'R"的基 團，其中R是亞烷基并且R'，R"各自獨立地是氫或如本文定義的烷基。"炔基烷氧基"表示式-O-R-R'的基團，其中R是亞烷基并且R'是如本文定義 的炔基?！稗卓刮铩笔侵笢p少或防止另一化合物或受體位點的作用的化合物?！胺蓟北硎居蓡蝊，雙-或三環(huán)芳族環(huán)組成的一價環(huán)狀芳族烴部分。芳基可以如 本文定義任選被取代。芳基部分的實例包括，但不限于，任選被取代的苯基，萘基，菲基， 芴基，茚基，并環(huán)戊二烯基，甘菊環(huán)基，氧二苯基，聯(lián)苯基，亞甲基二苯基，氨基二苯基，二苯 基硫基，二苯基磺?；?，二苯基亞異丙基(diphenylisopropylidenyl)，苯并二噁烷基，苯 并呋喃基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基 (benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二氧 基苯基，等，包括其部分氫化的衍生物。“芳基烷基"和"芳烷基"，其可以互換使用，表示基團-RaRb，其中Ra是亞烷基 并且Rb是如本文定義的芳基；例如，苯基烷基如芐基，苯基乙基，3- (3-氯苯基)-2-甲基戊 基，等是芳基烷基的實例?！胺蓟酋；硎臼?SO2-R的基團，其中R是如本文定義的芳基?！胺佳趸?表示式-O-R的基團，其中R是如本文定義的芳基?！胺纪榛趸?表示式-0-R-R"的基團，其中R是亞烷基并且R'是如本文定義 的芳基。“氰基烷基〃表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定義的亞烷基并且R”是氰
基或月青?！碍h(huán)烷基”表示由單_或雙環(huán)組成的一價飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可以任選被一個或 多個取代基取代，其中每個取代基獨立地為羥基，烷基，烷氧基，商代基，商代烷基，氨基，一 烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外具體指出。環(huán)烷基部分的實例包括，但不限于，環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，等，包括其部分不飽和的衍生物?！碍h(huán)烷基烷基”表示式-R’ -R”的部分，其中R’是亞烷基并且R”是如本文定義的
環(huán)烷基?！半s烷基"表示如本文定義的烷基，其中一個，兩個或三個氫原子被獨立地選自 由-0R%-S(O)nRd(其中η是0至2的整數(shù))組成的組的取代基取代，其中應理 解，雜烷基的連接點是通過碳原子的，其中Ra是氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地為氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；和當η是0時，Rd是氫，烷基，環(huán)烷 基，或環(huán)烷基烷基，并且當η是1或2時，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被?，一 烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的實例包括，但不限于，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥 基-1-羥甲基乙基，2，3- 二羥基丙基，1-羥甲基乙基，3-羥基丁基，2，3- 二羥基丁基，2-羥 基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一被酋；谆被酋?基乙基，氨基磺?；?，甲氨基磺?；谆?，甲氨基磺?；一?，甲氨基磺酰基丙基，等?！半s芳基”表示具有至少一個芳族環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，所述 芳族環(huán)含有一個，兩個，或三個選自N，0，或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子為C，其中應理解雜 芳基的連接點將在芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選如本文定義的取代。雜芳基部分的實例包 括，但不限于，任選被取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二 唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶 基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并 咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲 哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮雜 草基，二氮雜草基，吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。“雜芳基烷基〃或〃雜芳烷基〃表示式-R-R'的基團，其中R是亞烷基并且R' 是如本文定義的雜芳基。“雜芳基磺?；硎臼?SO2-R的基團，其中R是如本文定義的雜芳基?！半s芳氧基"表示式-O-R的基團，其中R是如本文定義的雜芳基?！s芳烷基氧基〃表示式-0-R-R"的基團，其中R是亞烷基并且R'是如本文定 義的雜芳基。術語“鹵代基”，“鹵素”和〃鹵化物〃，可以互換使用，是指取代基氟，氯，溴，或碘?！胞u代烷基”表示如本文定義的烷基，其中一個以上的氫被相同或不同的鹵素取 代。示例性的鹵代烷基包括-CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)，等?！胞u代烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定義的鹵代烷基部分。示例性 的鹵代烷氧基是二氟甲氧基?！半s環(huán)氨基”表示飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子是N，NH或N-烷基并且其余環(huán)原子 形成亞烷基?！半s環(huán)基”表示一價飽和部分，其由結(jié)合一個，兩個，或三個或四個雜原子(選自氮， 氧或硫)的1至3個環(huán)組成。雜環(huán)基環(huán)可以任選如本文定義的取代。雜環(huán)基部分的實例包 括，但不限于，任選被取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜萆基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪 唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻 唑烷基，奎寧環(huán)基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并噁唑烷 基(benzoazolylidinyl)，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基， 硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，寸?！半s環(huán)基烷基"表示式-R-R'的部分，其中R是亞烷基并且R'是如本文定義的 雜環(huán)基?！半s環(huán)基氧基"表示式-OR的部分，其中R是如本文定義的雜環(huán)基。
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“雜環(huán)基烷氧基"表示式-OR-R'的部分，其中R是亞烷基并且R'是如本文定義 的雜環(huán)基?！傲u基烷氧基"表示式-OR的部分，其中R是如本文定義的羥烷基。"羥烷基氨基"表示式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基并且R'是如本文定義
的羥烷基?！傲u烷基氨基烷基"表示式-R-NR'-R"的部分，其中R是亞烷基，R'是氫或烷 基，并且R"是如本文定義的羥烷基。“羥基羰基烷基"或"羧基烷基"表示式-R-(CO)-OH的基團，其中R是如本文定 義的亞烷基?！傲u烷基氧基羰基烷基"或"羥基烷氧基羰基烷基"表示式-R-C(O)-O-R-OH的 基團，其中每個R是亞烷基并且可以相同或不同?！傲u烷基”表示被一個以上的，優(yōu)選1、2或3個羥基取代的如本文定義的烷基部分， 條件是同一碳原子上不攜帶超過1個羥基。代表性的實例包括，但不限于，羥甲基，2-羥基 乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1_(羥甲基)-2_甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥 基丁基，2，3- 二羥基丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3- 二羥基丁基，3,4- 二羥基丁基和 2_ (羥甲基)-3-羥基丙基?！傲u基環(huán)烷基”表示如本文定義的環(huán)烷基部分，其中環(huán)烷基中的1、2或3個氫原子 被羥基取代基取代。代表性的實例包括，但不限于，2_，3_，或4-羥基環(huán)己基，等?！半濉ɑ颉寤ū硎臼?NR'-C(O)-" R"丨的基團，其中R'，R"和R"‘各 自獨立地是氫或烷基。“氨基甲酸酯〃表示式-O-C(O)-NR'R"的基團，其中R'和R"各自獨立地是氫 或烷基。丨‘羧基丨‘表示式-O-C(0) -OH的基團。“亞磺酰氨基〃表示式-SO2-NR'R"的基團，其中R'，R"和R"‘各自獨立地 是氫或烷基。‘‘任選被取代的〃，當與〃芳基〃，苯基〃，‘‘雜芳基〃，‘‘環(huán)烷基〃或〃雜環(huán) 基“相關聯(lián)地使用時，表示芳基，苯基，雜芳基，環(huán)己基或雜環(huán)基，其任選獨立地被1至4個 取代基、優(yōu)選1或2個取代基取代，所述取代基選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，羥烷 基，鹵代基，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，?；被?，單_烷基氨基，二 _烷基氨基，商代烷 基，鹵代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，烷基，苯基或苯基烷基),-(CR' R”)n-C00R(其 中η是0至5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，并且R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基， 苯基或苯基烷基)，或-(CR’ R”)n-C0NRaRb (其中η是0至5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫 或烷基，并且Ra和Rb彼此獨立地是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)。“芳 基"，苯基"，“雜芳基"“環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"的某些優(yōu)選的任選取代基包括烷基，鹵 代基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，氨基和烷基磺?；?。更優(yōu)選的取代基是甲基，氟，氯，三氟甲 基，甲氧基，氨基和甲磺?；！半x去基團”表示具有與其在合成有機化學中常規(guī)相關的含義的基團，S卩，在取代 反應條件下可被取代的原子或基團。離去基團的實例包括，但不限于，鹵素，鏈烷-或亞芳 基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基
9氧基，二鹵代膦酰氧基，任選被取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基，等?！罢{(diào)節(jié)劑”表示與靶相互作用的分子。相互作用包括，但不限于，激動劑，拮抗物， 等，如本文所定義?！叭芜x的”或“任選地”表示隨后描述的事件或情形可以但不是必須發(fā)生，并且該描 述包括其中事件或情形發(fā)生的情況和其中事件或情形不發(fā)生的情況?！凹膊　昂汀凹膊顟B(tài)”表示任何疾病，病癥，癥狀，紊亂或適應癥?！岸栊杂袡C溶劑”或“惰性溶劑”表示溶劑在與其相關描述的反應的條件下是惰性 的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，亞甲基氯或二氯甲烷，二 氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡 啶，等。除非有相反規(guī)定，本發(fā)明的反應中使用的溶劑是惰性溶劑?！八幱玫?，，表示其可用于制備藥物組合物，通常是安全，無毒的，既不是生物學上也 不是其它不適宜的，并且包括對于獸醫(yī)和人的藥用可接受的那些。化合物的“藥用鹽”表示如本文定義的藥用的鹽，并且其擁有母體化合物所需的藥 理學活性。這樣的鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或與 有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富 馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基乙酸，羥基萘酸，2-羥基乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果 酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，對甲苯磺酸， 三甲基乙酸，等；或在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子在下列情況下形成的鹽當被金屬離子例如堿金 屬離子，堿土金屬離子或鋁離子代替時；或與有機或無機堿配位時?？山邮艿挠袡C堿包括二 乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羥甲基氨基甲烷，等。可接受的無機堿包括氫 氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的藥用鹽是從乙酸，鹽酸，硫酸，甲磺酸，馬來酸，磷酸，酒石酸，檸檬酸，鈉， 鉀，鈣，鋅和鎂形成的鹽。應理解，所有對藥用鹽的提及包括同一酸加成鹽的如本文定義的溶劑加成形式 (溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。“保護性基團”或“保護基”表示在合成化學中與之相關的常規(guī)含義，即選擇性地封 閉多官能化合物中的一個反應性位點，使得化學反應可以在另一未保護的反應性位點選擇 性進行的基團。本發(fā)明的某些方法依賴保護性基團封閉存在于反應物中的反應性氮和/或 氧原子。例如，術語“氨基_保護基”和“氮保護基”在本文中互換使用并且指那些意在保 護氮原子在合成程序中免于不適宜的反應的有機基團。示例性的氮保護基包括，但不限于， 三氟乙?；阴０被?，芐基(Bn)，芐氧羰基(芐氧甲酰(carbobenzyloxyhCBZ)，對甲氧基 芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。本領域技術人員知道，如何選擇容易移 除并且能夠經(jīng)受以下反應的基團。“溶劑化物”表示含有化學計算量或非化學計算量的溶劑的溶劑加成形式。某些化 合物有以結(jié)晶固體狀態(tài)俘獲固定摩爾比的溶劑分子，由此形成溶劑化物的趨勢。如果溶劑 是水，則形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通 過一個以上的水分子與其中水保留其作為H2O的分子狀態(tài)的物質(zhì)之一組合而形成的，這樣的組合能夠形成一種以上的水合物?！笆苤握摺北硎静溉閯游锖头遣溉閯游?。哺乳動物表示哺乳綱中的任何一員，包括 但不限于，人類；非-人類的靈長類如黑猩猩和其它猿類和猴物種；畜牧動物如牛，馬，綿 羊，山羊，和豬；家畜如兔，狗，和貓；實驗動物包括嚙齒動物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非 哺乳動物的實例包括，但不限于，鳥，等。術語“受治者”不表示具體的年齡或性別?！澳虻牢蓙y”或“尿路病”，與“尿道癥狀”互換使用，表示尿道中的病變。尿道紊亂 的實例包括，但不限于，失禁，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢進，出口梗阻 (outlet obstruction)，尿頻，夜尿癥，尿急，膀胱活動過度(overactive bladder)，骨盆超 敏感性，緊迫性尿失禁，尿道炎，前列腺痛癥，膀胱炎，特發(fā)性(idiophatic)膀胱超敏感性，等。與“尿道癥狀”互換使用的“與尿道相關的疾病狀態(tài)”或“尿道疾病狀態(tài)”或“尿路 病”表示尿道中的病變，或造成儲尿或排尿紊亂的膀胱平滑肌或其神經(jīng)支配的機能障礙。尿 道癥狀包括，但不限于，膀胱活動過度(也稱作逼尿肌機能亢進)，出口梗阻，出口機能不全 (outlet insufficiency)，和骨盆超敏感性。“膀胱活動過度”或“逼尿肌機能亢進”包括，但不限于，有表現(xiàn)為尿急，尿頻，改變 的膀胱容量，失禁，排尿閾值，不穩(wěn)定的膀胱收縮，括約肌痙攣，逼尿肌反射亢進(神經(jīng)原性 膀胱)，逼尿肌不穩(wěn)定，等的征候的改變。“出口梗阻”包括，但不限于，良性前列腺肥大(BPH)，尿道狹窄病，腫瘤，低流量，開 始排尿困難，尿急，恥骨上疼痛，等?！俺隹跈C能不全”包括，但不限于，尿道超活動(urethral hypermobility)，內(nèi)在括 約肌不足，混合性失禁，應力性尿失禁，等?！肮桥璩舾行浴卑ǎ幌抻?，骨盆疼痛，間質(zhì)(細胞)性膀胱炎，前列腺痛，前 列腺炎，外陰痛，尿道炎，睪丸痛，膀胱活動過度，等。“呼吸障礙”是指，但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支氣管痙攣，等?！拔改c紊亂"(“GI紊亂")是指，但不限于，腸易激綜合征(IBS)，炎性腸病 (IBD)，膽絞痛和其它膽汁紊亂，腎絞痛，腹瀉-顯性IBS，與GI膨脹相關的疼痛，等?！疤弁础卑?，但不限于，炎性疼痛；手術疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙痛；經(jīng)前疼痛；中樞疼 痛；燒傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損 傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒，寄生蟲或細菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激綜合征相 關的疼痛?！爸委熡行Я俊北硎井斚蚴苤握呓o藥以治療疾病狀態(tài)時，足以進行對疾病狀態(tài)的這 種治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物，治療的疾病狀態(tài)，嚴重性或所治療疾 病，受治者的年齡和相對健康，給藥途徑和形式，主治醫(yī)學或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷，以及其它 因素而變化。術語“上面定義的那些”和“本文定義的那些”當指的是變量時通過引用結(jié)合變量 的寬的定義，以及優(yōu)選、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定義，如果有的話。疾病狀態(tài)的“治療(Treating) ”或“治療(treatment) ”包括(i)預防疾病狀態(tài)，即，使可能暴露于或易患疾病狀態(tài)、但還沒有經(jīng)歷或顯示疾病 狀態(tài)的臨床癥狀的受治者的疾病狀態(tài)的臨床癥狀不再發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，S卩，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)緩解疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永久消退。術語“治療”，“接觸”和“反應”，當指化學反應時，表示在合適的條件下加入或混合 兩種以上的試劑，以產(chǎn)生所指出的和/或所需的產(chǎn)物。應當理解，產(chǎn)生所指出的和/或所需 的產(chǎn)物的反應可以不必是直接來自最初添加的兩種試劑組合的結(jié)果，即，在混合物中可以 產(chǎn)生一種以上的中間體，其最終導致所指出的和/或所需的產(chǎn)物的形成。通常，本申請中使用的命名基于AUTONOMTMV. 4. 0，用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的 Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。本文所示的化學結(jié)構是使用2. 2版本的ISIS 制作 的。本文中的結(jié)構中在碳，氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空化合價表示存在氫原子。在結(jié)構中 存在手性中心但沒有顯示手性中心的特定立體化學的情況下，與手性中心相關的兩種對映 體都包括在該結(jié)構中。本文確定的所有專利和公開均通過引用以其全文形式結(jié)合在本文中。在式I的許多實施方案中，R2是任選被取代的苯基，如任選被Cp6烷基，Cp6烷基 氧基，鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-Ch6烷基，Ch6烷基磺?；蚯杌腥魏我粋€取代一次、兩 次或三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基。在某些實施方案中，R2是被鹵代基或甲基取代一次或兩次的苯基。在式I的許多實施方案中，R2是在4-位被甲基或鹵代基取代并且任選在2-和 6_位被鹵代基取代的苯基。在式I的許多實施方案中，R2是在4-位被甲基或鹵代基取代并且任選在2-位被 鹵代基取代的苯基。在式I的某些實施方案中，R2是4-甲基-苯基，2-氟-4-甲基-苯基， 2-氯-4-氟-苯基，4-氯-2-氟-苯基，2,4- 二氯-苯基，2,4- 二氟-苯基，或2-氯-4-甲
基-苯基。在式]的某些實施方案中，R2是4-甲基_苯基或4-氯-
在式]的某些實施方案中，R2是4-甲基_苯基。
在式]的某些實施方案中，R2是2-氟-4-甲基-苯基。
在式]的某些實施方案中，R2是2-氯-4-氟 苯基。
在式]的某些實施方案中，R2是4-氯-2-氟 苯基。在式I的某些實施方案中，R2是2，4-二氯-苯基。在式I的某些實施方案中，R2是2，4-二氟-苯基。在式I的某些實施方案中，R2是2-氯-4-甲基-苯基。在式I的許多實施方案中，R2是任選被取代的吡啶基。示例性的吡啶基包括吡 啶-2-基，和吡啶-2-酮-1-基，每個任選被Cp6烷基，Cp6烷基氧基，鹵代基，CV6鹵代烷基， 雜-Cp6烷基，CV6烷基磺?；蚯杌械娜魏我粋€取代1、2或3次，優(yōu)選1次或2次。優(yōu)選 的吡啶基包括4-甲基-吡啶-2-基，4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。在式I的某些實施方案中，R2是在5-位被甲基或鹵代基取代的吡啶2-基。在式I的某些實施方案中，R2是在5-位被甲基或鹵代基取代并且任選在3-位被 鹵代基取代的吡啶2-基。在式I的某些實施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡
12啶-2-基，5-甲基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基 或3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是5-氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是5-氟-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是3，5-二氟-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R2是任選被取代的噠嗪基。在這些實施方案中，R2可 以是6-氯-噠嗪基或6-甲基-噠嗪基，優(yōu)選6-氯-噠嗪基。在式I的某些實施方案中，R2是任選被取代的噻吩基。在這些實施方案中R2可以 是任選被CV6烷基或鹵代基取代的噻吩-2-基。優(yōu)選的噻吩基包括3-甲基-噻吩-2-基， 5-甲基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。在式I在式I在式I甲基。在式甲基。在式I在式I在式I在式I在式I C3-6碳環(huán)ο在式I在式I 基。在式I的某些實施方案中，R3是氫并且R4和R5與它們連接的原子一起形成任選被 羥基取代的環(huán)戊基。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成含一個或兩個雜原 子的c4_6雜環(huán)，所述雜原子彼此獨立地選自0，N和S。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成哌啶基哌啶基或氧 雜環(huán)丁烷基環(huán)基團。在式I的某些實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成哌啶-3-基或氧雜 環(huán)丁烷-3-基。在式I的某些實施方案中，R3，R4和R5與它們連接的原子一起形成含一個或兩個 氮原子的6-元雜芳基，并且其任選被鹵代基，氨基或C^6烷基取代。
的許多實施方案中，R6是氫。在式I的某些實施方案中，R6可以是甲基。 的許多實施方案中，R3是氫。
的許多實施方案中，R3是CV6烷基。在這些實施方案中優(yōu)選的Cp6烷基是
I的許多實施方案中，R4是CV6烷基。在這些實施方案中優(yōu)選的Cp6烷基是
的許多實施方案中，R3是氫并且R4是Cp6烷基，優(yōu)選甲基。 的某些實施方案中，R3和R4是氫。
的某些實施方案中，R3和R4與它們連接的原子一起可以形成C3_6碳環(huán)。 的某些實施方案中，R3和R4與它們連接的原子一起可以形成環(huán)丙基。 的某些實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成任選被羥基取代的
的某些實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成環(huán)丙基。 的某些實施方案中，R3是氫并且R4和R5與它們連接的原子一起形成環(huán)丙
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在式I的某些實施方案中，R3，R4和R5與它們連接的原子一起形成雜芳基，所述雜 芳基選自2-氧代-1，2- 二氫-嘧啶基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基或噠嗪基，每個基團任選被 甲基或氨基取代。在式I的某些實施方案中，R3，R4和R5與它們連接的原子一起形成雜芳基，所述雜 芳基選自2-氧代-1，2- 二氫-嘧啶-4-基，2-氧代-1，2- 二氫-嘧啶-4-基，1-甲基-2-氧 代-1，2- 二氫-嘧啶-4-基，6-甲基-吡啶-3-基，噠嗪-4-基，6-氨基-吡啶-2-基，2-氨 基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。在式I的許多實施方案中，R1是任選在5位被CV6烷基取代的四唑-1-基。在式I的許多實施方案中，R1是任選在1位被Cp6烷基，鹵代-Cp6烷基，雜-Cp6烷 基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Ch6烷基或氰基取代的四唑-5-基。優(yōu)選地，在這樣的實施方 案中，ι位被CV6烷基取代。在式I的許多實施方案中，R1是任選在5位被Cp6烷基，鹵代-Cp6烷基，雜-Cp6烷 基，c3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cu烷基或氰基取代的四唑-1-基。在式I的許多實施方案中，R1是在5位被CV6烷基取代的四唑-1-基。在式I的許多實施方案中，R1是在5位被鹵代-CV4烷基取代的四唑-1-基。在式I的許多實施方案中，R1是在5位被雜-CV6烷基取代的四唑-1-基，所述 雜-CV6烷基選自羥基-Cp6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基，C1^6烷基氨基-Cu烷基，或N， N- 二- (C1-J5 燒基)-氨基-C1-J5 燒基。在式I的許多實施方案中，R1是在5位被鹵代-CV6烷基取代的四唑-1-基。在式I的許多實施方案中，R1是任選在5位被以下基團取代的四唑-1-基甲基， 乙基，正丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丙基_甲基，三氟甲基，五氟_乙 基，1，1- 二氟-乙基，1-甲氧基-乙基，1-乙氧基-乙基，2-甲氧基-1-甲基-乙基，1-羥 基-乙基或二甲氨基-甲基。在式I的某些實施方案中，R1是在5位被以下基團取代的四唑-1-基甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。在式I的許多實施方案中，R1是在5位被三氟甲基取代的四唑-1-基。在式I的許多實施方案中，R1是在5位被異丙基取代的四唑-1-基。在式I的某些實施方案中，R5是而_6烷基；CV6烷基氧基-Cp6烷基；輕基-Cp6烷 基；Cp6烷硫基-Cp6烷基；Ch6烷基磺酰基-CV6烷基；氨基-CV6烷基；N-Cp6烷基-氨基-CV6 烷基；N，N- 二 -CV6烷基-氨基-CV6烷基；C3_7環(huán)烷基；任選被取代的苯基；雜芳基，或雜環(huán) 基-C1-6焼基。在式I的某些實施方案中，R5是被鹵代基取代的N-CV6烷基_氨基-CV6烷基。在式I的某些實施方案中，R5是Cp6烷基氧基-Cp6烷基；羥基-Cp6烷基；雜芳基， 或雜環(huán)基-Cp6烷基。在式I的某些實施方案中，R5是Cp6烷基氧基-Cp6烷基。一個優(yōu)選的Cp6烷基氧 基-Ch6烷基是甲氧甲基。在式I的某些實施方案中，R5是羥基-Cp6烷基。一個優(yōu)選的羥基-CV6烷基是羥 基甲基。在式I的某些實施方案中，R5是雜芳基。
在其中R5是雜芳基的某些實施方案中，這種雜芳基可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪 基，噠嗪基，吡唑基，咪唑基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，噁二唑基，3-氧 代-2，3-二氫-異噁唑基，四唑基，咪唑并[2，l-b]噻唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，咪唑并 [4,5-b]吡啶基，和苯并咪唑基，其每一個可以任選被獨立地選自以下基團的一個或多個基 團取代1、2或3次烷基，Cp6烷氧基，Cp6烷氧基-Cp6烷基，鹵代-Cp6烷基，鹵代基，氨 基，N-CV6烷基_氨基，或N，N- 二- ((V6烷基)-氨基。更優(yōu)選這樣的雜芳基可以任選被獨 立地選自以下基團的一個或多個基團取代一次或兩次甲基，乙基，正丙基，氟，氯，三氟甲 基，氨基，甲氨基或二甲氨基。在其中R5是雜芳基的某些實施方案中，這種雜芳基可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪 基，噠嗪基，吡唑基或噻唑基，其每一個可以任選被獨立地選自以下基團的一個或多個基團 取代一次或兩次甲基，乙基，正丙基，氟，氯，氨基，甲氨基或二甲氨基。在其中R5是雜芳基的某些實施方案中，這種雜芳基可以是吡啶基，嘧啶基，或吡 嗪基，其每一個可以任選被獨立地選自以下基團的一個或多個基團取代一次或兩次甲基， 氟，氯，氨基，甲氨基或二甲氨基。在式I的某些實施方案中，其中R5是雜芳基，這種雜芳基可以是噻吩-2-基，吡 啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，噁唑-2-基，嘧啶-2-基，噠嗪-4-基，吡嗪-2-基， 5-甲基-吡嗪-2-基，咪唑-1-基，吡唑-1-基，3，5- 二甲基-吡唑-1-基，2-甲基-噻 唑-4-基，3- (2-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二 唑-5-基，噠嗪-3-基，2-甲基-吡唑-3-基，噻唑-5-基，1-甲基-咪唑-2-基，6-氯-嘧 啶-4-基，4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基，1，3，5-三甲基-吡唑-4-基，1，5-二甲基-吡 唑-4-基，1，3- 二甲基-吡唑-4-基，3- (2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，3-(吡 啶-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基，四唑-5-基，吡唑-3-基，4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基， 2-氨基-嘧啶-4-基，6-甲氧基-噠嗪-3-基，3-氧代-2，3- 二氫-異噁唑-5-基，3-甲 基-噻吩-2-基，5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基，4-甲基-異噁唑-3-基，3-三氟甲基-吡 唑-1-基，1-甲基-吡唑-3-基，3-甲基-吡唑-1-基，5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基，
5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-批唑-1-基，咪唑并[2，l-b]_噻唑-6-基，噻唑-4-基，2-丙基-吡 唑-3-基，2-乙基-吡唑-3-基，5-氨基-噠嗪-2-基，3-氨基-噠嗪-2-基，3-氯-噠 嗪-2-基，2-氨基-嘧啶-5-基，1-甲基-咪唑-4-基，6-氨基-吡啶-3-基，6-氨基-噠 嗪-2-基，2-氨基-吡啶-4-基，2- 二甲氨基-嘧啶-5-基，6-氨基-吡啶-2-基，2-甲氨 基_吡啶-4-基，2- 二甲氨基-吡啶4-基，3-甲基-2- 二甲氨基-吡啶-4-基，嘧啶-5-基， 2-甲基-吡啶-4-基，6-甲氨基-吡啶-3-基，6- 二甲氨基-吡啶-3-基，6-甲氨基-嘧 啶-4-基，6- 二甲氨基-吡啶-3-基，6-甲氨基-吡啶-3-基，2-甲氨基-嘧啶-5-基，
6-甲基-吡啶-3-基，4-甲基-噻唑-2-基，2，6-二甲基-吡啶-3-基，咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，1-乙基-吡唑-3-基，3-甲基-吡啶-2-基，4-甲基-噻 唑-5-基，1-乙基-咪唑-2-基，1-甲基-吡唑-4-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3，5- 二 氟_吡啶-2-基，6-氟-吡啶-2-基，1，5- 二甲基-吡唑-3-基，5-甲基-吡啶-2-基， 6_三氟甲基-吡啶-3-基，5-甲基-異噁唑-3-基，5-甲基-咪唑-2-基，5-甲氧基-苯 并咪唑-2-基，[1,2,4]三唑-3-基，和8-甲基-咪唑并[1,2-a]批啶_2_基。在式I的某些實施方案中，R5是雜環(huán)基-CV6烷基。
15
在其中R5是雜環(huán)基-Cp6烷基的實施方案中，這種雜環(huán)基-CV6烷基可以是雜環(huán) 基-甲基如嗎啉代甲基，哌啶基-甲基，哌嗪基-甲基，硫代嗎啉基甲基，吡咯烷基甲基，或 氮雜環(huán)丁烷基甲基，其每一個的雜環(huán)基部分可以任選被獨立地選自甲基，甲氧基，鹵代基， 甲磺酰基，氧代基或乙?；囊粋€或多個基團取代一次或兩次。在其中R5是雜環(huán)基_甲基的實施方案中，這種雜環(huán)基甲基可以是嗎啉-4-基-甲 基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基，哌啶-1-基，硫代嗎 啉-4-基-甲基，4-甲基-哌嗪-1-基-甲基，3-氧代-哌嗪-1-基-甲基，3-甲氧基-哌 啶-1-基-甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基，4-羥基-哌啶-1-基-甲基，1-氧代-硫 代嗎啉-4-基-甲基，3-羥基-吡咯烷-1-基-甲基，氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基，4-甲磺酰 基-哌啶-1-基-甲基，4-氟-哌啶1-基-甲基，4-乙?；?3-甲基-哌嗪-1-基-甲 基，4-乙酰基-3，5- 二甲基-哌嗪-1-基-甲基，2，6- 二甲基-嗎啉-4-基-甲基，4，4- 二 氟-哌啶1-基-甲基，3-氟-哌啶1-基-甲基，4-甲基-4-羥基-哌啶1-基-甲基，或 3-氟-4-甲氧基-哌啶1-基-甲基。在式I的某些實施方案中，R5是羥甲基，甲氧甲基，吡嗪-2-基或5-甲基-吡 嗪-2-基。
在式I的某些實施方案中，R5是羥甲基。 在式I的某些實施方案中，R5是甲氧甲基。 在式I的某些實施方案中，R5是吡嗪-2-基。 在式I的某些實施方案中，R5是5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I的某些實施方案中，R7和R8中的一個是鹵代基或CV4烷氧基并且另一個是

Μ,ο
在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中， 在式I的某些實施方案中
R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8 R7 和 R8
各自獨立地為鹵代基或CV4烷氧基。 中的一個是鹵代基，并且另一個是氫。 是鹵代基或Cy烷氧基。 中的一個是氟并且另一個是氫。 是氟。
中的一個是氯并且另一個是氫。 是氣ο
中的一個是甲氧基并且另一個是氫。 是甲氧基。R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C1^6烷基，C1^6烷氧基-C1^6烷 基，輕基"C1^焼基，C1-6焼基孰基"C^g 烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6焼基，C3-6~環(huán)
烷基，或c3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3 是氫;R4是氫；或甲基；并且R5是CV6烷基；Cp6烷基氧基-Cp6烷基；羥基-Cp6烷基；C1^6烷硫基-Cp6烷基；C
乂 1-6烷基磺?；?CV6烷基；氨基-C^6烷基；N-CV6烷基_氨基-C^烷基；N，N- 二 -C^6烷基-氨 基-Cp6烷基；C3_7環(huán)烷基；任選被取代的苯基；雜芳基，或雜環(huán)基-Cp6烷基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C^6烷基，(；_6烷氧基-CV6烷 基，輕基"C1^焼基，C1-6焼基孰基"C^g 烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6焼基，C3-6~環(huán)
烷基，或c3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3 是氫；R4是氫；或甲基；并且R5是CV6烷基；Cp6烷基氧基-Cp6烷基；羥基-Cp6烷基；C1^6烷硫基-Cp6烷基；C1^6 烷基磺?；?CV6烷基；氨基-C^6烷基；N-CV6烷基-氨基-C^烷基；N，N- 二 -Cu烷基-氨 基-Cp6烷基；C3_7環(huán)烷基；任選被取代的苯基；雜芳基，或雜環(huán)基-Cp6烷基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C^6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，羥基-Cu烷基，c3_6-環(huán)烷基，或C3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3 是氫；R4是氫；或甲基；并且R5是羥甲基；甲氧甲基；嗎啉-4-基甲基；任選在4-位被甲基，甲磺?；蛞阴?基取代的哌啶-1-基甲基；1，1，- 二氧代-硫代嗎啉-ι-基；任選被獨立地選自甲基，甲氧 基或鹵代基的一個或多個基團取代一次或兩次的哌啶-1-基-甲基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪 基；噠嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡唑基和噻唑基各自 可以任選被獨立地選自以下基團的一個或多個基團取代一次或兩次甲基，甲氨基，二甲氨 基和鹵代基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C^6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，羥基-Cu烷基，CV6烷基氨基-CV6烷基，c3_6-環(huán)烷基，或c3_6環(huán)烷基-CV6烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3 是氫；R4是氫；或甲基；并且R5是羥甲基；甲氧甲基；嗎啉-4-基甲基；任選在4-位被甲基，甲磺?；蛞阴；?取代的哌啶-1-基甲基；1，1，- 二氧代-硫代嗎啉-ι-基；任選被獨立地選自甲基，甲氧基 或鹵代基的一個或多個基團取代一次或兩次的哌啶-1-基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪 基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡唑基和噻唑基各自可以任
17選被獨立地選自以下基團的一個或多個基團取代一次或兩次甲基，甲氨基，二甲氨基和鹵代基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C^6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，羥基-Cu烷基，c3_6-環(huán)烷基，或C3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3是氫；并且R4和R5在一起形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-Cp6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，羥基-Cp6烷基，CV6烷基氨基-(V6烷基，c3_6-環(huán)烷基，或c3_6環(huán)烷基-CV6烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3是氫；并且R4和R5在一起形成環(huán)丙基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C^6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，輕基"C1^焼基，C1-6焼基孰基"C^g 烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6焼基，C3-6~環(huán)
烷基，或c3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4-二氯-苯基；2，4-二氟-苯基；或2_氯_4_甲基-苯基；R3 是氫；R4是甲基；并且R5是甲氧甲基，羥甲基，噠嗪-2-基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-C^6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，輕基"C1^焼基，C1-6焼基孰基"C^g 烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6焼基，C3-6~環(huán)
烷基，或c3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3 是氫；R4是甲基；并且R5是甲氧甲基，羥甲基，或噠嗪-2-基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-Cp6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷基，輕基"C1^燒基，C^6燒基見基"C^6 烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6焼基，C3-6~環(huán)
烷基，或c3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3和R4是氫；并且R5是5-甲基-噠嗪-2-基。在式I的某些實施方案中R1是四唑-1-基，其任選在5-位被CV6烷基，鹵代-Cp6烷基，(；_6烷氧基-(^6烷 基，輕基"C1^焼基，C1-6焼基孰基"C^g 烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6焼基，C3-6~環(huán)
烷基，或c3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3和R4是氫；并且R5是5-甲基-噠嗪-2-基。在其中R2為任選被取代的苯基，R3為氫并且R4為甲基的本發(fā)明的某些實施方案 中，主題化合物可以由式IIa或式IIb表示或其藥用鹽，其中R11和R12各自獨立地為氫，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，Cp6鹵代烷基，雜-(^6烷 基，Cp6烷基磺?；蚯杌籖13為氫，Cp6烷基，鹵代-CV6烷基，雜-C^6烷基，C3_6_環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基-(^6烷 基或氰基；并且R5，R6，R7和R8如本文所定義。在其中R2為任選被取代的苯基，并且R3和R4為氫的本發(fā)明的某些實施方案中，主 題化合物可以由式IIc表示
19 或其藥用鹽，其中R5，R6，R7, R8，R11，R12和R13如本文所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物具有式IIIa或IIIb
HX 或其藥用鹽，其中R5，R6，R7，R8，R12和R13如本文所定義；在本發(fā)明的某些實施方案中主題化合物具有式IIIc 或其藥用鹽，其中R5，R6，R7, R8，R12和R13如本文所定義；在其中R2為任選被取代的吡啶基，R3為氫并且R4為甲基的本發(fā)明的某些實施方案 中，主題化合物可以由式IVa或式IVb 或其藥用鹽表示，其中R5，R6，R7, R8，R11，R12和R13如本文所定義。在其中R2為任選被取代的吡啶基，并且R3和R4為氫的本發(fā)明的某些實施方案中， 主題化合物可以由式IVc: 或其藥用鹽表示，其中R5，R6，R7, R8，R11，R12和R13如本文所定義。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, IVb, IVc 的任何一個的某些實施方 案中，R11為鹵代基或甲基，并且R12為氫，鹵代基或甲基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5為CV6烷基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和異戊 基；雜-Cp6烷基，其選自Cp6烷基氧基-Cp6烷基，羥基-CV6烷基，C1^6烷硫基-Cp6烷 基，C1^6烷基-亞磺?；?C^6烷基，CV6烷基-磺酰基-CV6烷基，氨基-C^6烷基，N-Cp6烷 基氨基-Cu烷基，和N，N- 二 -Cu烷基氨基-CV6烷基，這些基團的烷基部分可以任選被鹵 代基取代；C3_7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，每個任選被取代；芳基，其選自任選被取代的苯基和任選被取代的萘基；雜芳基，其選自吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基， 咪唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，3-氧代-2，3- 二氫-異噁唑基，四唑基，咪唑并[2，1-b] 噻唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，咪唑并[4，5-b]吡啶基，苯并咪唑基，異噁唑基和異噻唑 基，每個任選被取代；雜環(huán)基，其選自哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代_硫代嗎啉基，1， 1-二氧代-硫代嗎啉基，吡喃基，吡咯烷基，四氫呋喃基，2-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5] 癸-8-基，2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基，和3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-8-基和氮雜環(huán)丁烷基，每個任選被取代；C3_7環(huán)烷基-Cu烷基，其選自環(huán)丙基-CV6烷基，環(huán)丁基-CV6烷基，環(huán)戊基-Cp6烷 基和環(huán)己基-Cu烷基，每個基團的環(huán)烷基部分任選被取代；雜芳基-CV6烷基，其選自吡啶基-Cp6烷基，嘧啶基-CV6烷基，噠嗪基-Cp6烷基， 吡嗪基-Cu烷基，呋喃基-CV6烷基，噻吩基-Cu烷基，吡咯基-CV6烷基，噁唑基-Cu烷基， 噻唑基-Cp6烷基，咪唑基-CV6烷基，吡唑基-Cp6烷基，三唑基-CV6烷基，噁二唑-Cp6烷基， 3-氧代-2，3-二氫-異噁唑基-CV6烷基，咪唑并[2，Ι-b]噻唑基-CV6烷基，咪唑并[l，2-a] 吡啶基-Cp6烷基，咪唑并[4，5-b]吡啶基-Cp6烷基，苯并咪唑基-CV6烷基，異噁唑基-CV6烷基和異噻唑基-Cp6烷基，每個基團的雜芳基部分任選被取代；雜環(huán)基-CV6烷基，其選自哌啶基-Cp6烷基，哌嗪基-Cp6烷基，嗎啉基-CV6烷基，硫 代嗎啉基-CV6烷基，ι-氧代-硫代嗎啉基-Cu烷基，ι，ι- 二氧代-硫代嗎啉基-CV6烷基， 吡喃基-Cu烷基，吡咯烷基-CV6烷基，四氫呋喃基-Cu烷基，2-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5] 癸-8-基-Cp6烷基，2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基烷基，3-氧雜-8-氮 雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基-CV6烷基和氮雜環(huán)丁烷-Cp6烷基，每個基團的雜環(huán)基部分任選 被取代；芳氧基-Cu烷基，其選自苯氧基-CV6烷基和萘氧基-Cu烷基，每個基團的芳基部 分任選被取代；或-C (0) -R8 或-CH2-C (0) -R8，其中 R8 如本文所定義。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, Ivb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是CV6烷基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和異戊 基；雜-Cp6烷基，其選自Cp6烷基氧基-Cp6烷基，羥基-CV6烷基，C1^6烷硫基-Cp6烷 基，C1^6烷基-亞磺酰基-C^6烷基，CV6烷基-磺?；?CV6烷基，氨基-C^6烷基，N-Cp6烷 基氨基-Cu烷基，和N，N- 二 -Cu烷基氨基-CV6烷基，這些基團的烷基可以任選被鹵代基 取代；C3_7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，每個任選被取代；芳基，其選自任選被取代的苯基和任選被取代的萘基；雜芳基，其選自吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基， 咪唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，3-氧代-2，3- 二氫-異噁唑基，四唑基，咪唑并[2，1-b] 噻唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，咪唑并[4，5-b]吡啶基，苯并咪唑基，異噁唑基和異噻唑 基，每個任選被取代；雜環(huán)基，其選自哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代_硫代嗎啉基，1， 1- 二氧代-硫代嗎啉基，吡喃基，吡咯烷基，四氫呋喃基和氮雜環(huán)丁烷基，每個任選被取代；C3_7環(huán)烷基-Cu烷基，其選自環(huán)丙基-CV6烷基，環(huán)丁基-CV6烷基，環(huán)戊基-Cp6烷 基和環(huán)己基-Cu烷基，每個的環(huán)烷基部分任選被取代；雜芳基-CV6烷基，其選自吡啶基-Cp6烷基，嘧啶基-CV6烷基，噠嗪基-Cp6烷基， 吡嗪基-Cu烷基，呋喃基-CV6烷基，噻吩基-Cu烷基，吡咯基-CV6烷基，噁唑基-Cu烷基， 噻唑基-CV6烷基，咪唑基-Cp6烷基，異噁唑基-CV6烷基和異噻唑基-(V6烷基，每個的雜芳 基部分任選被取代；雜環(huán)基-CV6烷基，其選自哌啶基-Cp6烷基，哌嗪基-CV6烷基，嗎啉基-Cp6烷基， 硫代嗎啉基-CV6烷基，1-氧代-硫代嗎啉基-Cp6烷基，1，1- 二氧代-硫代嗎啉基-Cp6烷 基，吡喃基-CV6烷基，吡咯烷基-Cu烷基，四氫呋喃基-Cu烷基和氮雜環(huán)丁烷基-CV6烷基， 每個的雜環(huán)基部分任選被取代；芳氧基-Cu烷基，其選自苯氧基-CV6烷基和萘氧基-Cu烷基，每個的芳基部分任 選被取代；或-C (0) -R8 或-CH2-C (0) -R8，其中 R8 如本文所定義。
22
在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施
方案中，R5是。烷基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和 異戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施
方案中，R5是雜-Cu烷基，其選自Cp6烷基氧基-CV6烷基，羥基-Cu烷基，Cp6烷硫基-CV6 烷基，CV6烷基-亞磺?；?CV6烷基，C1^6烷基-磺?；?CV6烷基，氨基-CV6烷基，N-Cp6烷 基氣基"C1^ 烷基，和N，N- _■ -C1-U燒基見基-C1-U燒基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是C3_7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，每個任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是芳基，其選自任選被取代的苯基和任選被取代的萘基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜芳基，其選自吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑 基，咪唑基，異噁唑基和異噻唑基，每個任選被取代；在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜環(huán)基，其選自哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代_硫代嗎啉基，1， 1- 二氧代-硫代嗎啉基，吡喃基，吡咯烷基，和四氫呋喃基，每個任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是c3_7環(huán)烷基-CV6烷基，其選自環(huán)丙基-Cu烷基，環(huán)丁基-Cu烷基，環(huán)戊基-CV6 烷基和環(huán)己基-Cu烷基，每個的環(huán)烷基部分任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施
方案中，R5是雜芳基-Cp6烷基，其選自吡啶基-Cp6烷基，嘧啶基-Cp6烷基，噠嗪基-Cp6烷 基，吡嗪基-Cu烷基，呋喃基-CV6烷基，噻吩基-Cu烷基，吡咯基-CV6烷基，噁唑基-Cu烷 基，噻唑-Cu烷基，咪唑基-CV6烷基，異噁唑基-Cu烷基和異噻唑-CV6烷基，每個的雜芳 基部分任選被取代；在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自哌啶基-Cp6烷基，哌嗪基-Cp6烷基，嗎啉基-Cp6烷 基，硫代嗎啉基-CV6烷基，ι-氧代-硫代嗎啉基-Cu烷基，1，ι- 二氧代-硫代嗎啉基-CV6 烷基，吡喃基-Cu烷基，吡咯烷基-Cu烷基和四氫呋喃基-CV6烷基，每個的雜環(huán)基部分任 選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施
方案中，R5是芳氧基-Cp6烷基，其選自苯氧基-Cp6烷基和萘氧基-CV6烷基，每個的芳基部 分任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是-C(O)-R8,其中R8如本文所定義。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是-CH2-C(O)-R8,其中R8如本文所定義。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是
23
CV6烷基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和異戊 基； CV6烷氧基-CV6烷基，其選自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)-乙基，2-(乙 氧基)_乙基，3-(甲氧基)-丙基，3-(乙氧基)-丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基，4-甲氧 基_ 丁基，或4-甲氧基-4-甲基-戊基；CV6烷硫基-CV6烷基，其選自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙 硫基)-乙基，3-(甲硫基)_丙基，3-(乙硫基(ethanyl))-丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁 基，4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基；CV6烷基磺?；?CV6烷基，其選自甲基磺?；谆伊蚧谆?，2-(甲基磺酰 基)-乙基，2-(乙基磺?；?-乙基，3-(甲基磺?；?-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺 酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺?；?丁基和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基；羥基-CV6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-乙基，3-羥基-丙基，2-羥基-丙基，
2-羥基-2-甲基-丙基，3-羥基-3-甲基丁基，4-羥基-4-甲基戊基，2-羥基-2-乙基-丙 基，3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基；氨基-CV6烷基，其選自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙 基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙 基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基；N-CV6烷基-氨基-CV6烷基，其選自N-甲基氨基甲基，2-(N_甲基氨基)_乙基，
3-(N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3- (N-甲 基氨基)-3-甲基丁基，4- (N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2- (N-甲基氨基)-2-乙基-丙基， 3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙 基氨基)-乙基，3- (N-乙基氨基)-丙基，2- (N-乙基氨基)-丙基，2- (N-乙基氨基)-2-甲 基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3_甲基丁基，4-(N-乙基氨基)-4_甲基戊基，2-(N-乙基氨 基)-2-乙基-丙基，3- (N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N-乙基氨基)-4-乙基戊基；N, N-二-Cp6烷基-氨基-CV6烷基，其選自N，N-二甲基氨基甲基，2_ (N，N-二甲 基-氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲 基-氨基)-2-甲基-丙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-3-甲基丁基，4- (N, N- 二甲基氨基)_4_甲 基戊基，2- (N, N- 二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-3-乙基丁基4- (N， N-二甲基氨基)-4_乙基戊基，N, N-二乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3_(N， N- 二乙基氨基)-丙基，2- (N, N- 二乙基氨基)-丙基，2- (N, N- 二乙基氨基)-2-甲基-丙基， 3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基 氨基)-2-乙基-丙基，3- (N，N- 二乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N, N- 二乙基氨基)-4-乙 基戊基；C3_7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，各自任選被取代；芳基，其選自任選被取代的苯基，任選被取代的萘-1-基和任選被取代的 萘-2-基；雜芳基，其選自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，噠嗪_3_基，噠 嗪-4-基，吡嗪-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，噁唑-2-基，噁 唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪
24唑-4-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基和異 噻唑-5-基，各自任選被取代； 雜環(huán)基，其選自哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎 啉-4-基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基，1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基，吡喃-4-基，吡咯 烷-1-基，吡咯烷-3-基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，2-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5] 癸-8-基，2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基和3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-8-基，各自任選被取代；C3_7環(huán)烷基-CV6烷基，其選自環(huán)丙基_甲基，環(huán)丁基_甲基，環(huán)戊基-甲基，環(huán)己 基-甲基，環(huán)丙基-乙基，環(huán)丁基-乙基，環(huán)戊基-乙基，環(huán)己基-乙基，3-(環(huán)丙基)-丙基， 3-(環(huán)丁基)-丙基，3-(環(huán)戊基)-丙基和3-(環(huán)己基)-丙基，每個的環(huán)烷基部分任選被取 代；雜芳基-Cp6烷基，其選自吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，嘧 啶-2-基甲基，噠嗪-3-基甲基，噠嗪-4-基甲基，吡嗪-2-基甲基，呋喃-2-基甲基，呋 喃-3-基甲基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，吡咯-1-基甲基，吡咯-2-基甲基，吡 咯-3-基甲基，噁唑-2-基甲基，噁唑-4-基甲基，噁唑-5-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻 唑-4-基甲基，噻唑-5-基甲基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，異噁 唑-3-基甲基，異噁唑-4-基甲基，異噁唑-5-基甲基，異噻唑-3-基甲基，異噻唑-4-基 甲基，異噻唑-5-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基乙基，吡啶-4-基乙基，嘧啶-2-基 乙基，噠嗪-3-基乙基，噠嗪-4-基乙基，吡嗪-2-基乙基，呋喃-2-基乙基，呋喃-3-基乙 基，噻吩-2-基乙基，噻吩-3-基乙基，吡咯-1-基乙基，吡咯-2-基乙基，吡咯-3-基乙基， 噁唑-2-基乙基，噁唑-4-基乙基，噁唑-5-基乙基，噻唑-2-基乙基，噻唑-4-基乙基，噻 唑-5-基乙基，咪唑-1-基乙基，咪唑-2-基乙基，咪唑-4-基乙基，異噁唑-3-基乙基，異 噁唑-4-基乙基，異噁唑-5-基乙基，異噻唑-3-基乙基，異噻唑-4-基乙基，異噻唑-5-基 乙基，3-(吡啶-2-基)-丙基，3-(吡啶-3-基)-丙基，3-(吡啶-4-基)-丙基，3-(嘧 啶-2-基)_丙基，3-(噠嗪-3-基)_丙基，3-(噠嗪-4-基)-丙基，3-(吡嗪-2-基)-丙 基，3-(呋喃-2-基)-丙基，3-(呋喃-3-基)-丙基，3-(噻吩-2-基)-丙基，3-(噻 吩-3-基)-丙基，3-(吡咯-1-基)-丙基，3-(吡咯-2-基)-丙基，3-(吡咯-3-基)-丙 基，3-(噁唑-2-基)-丙基，3-(噁唑-4-基)-丙基，3-(噁唑-5-基)-丙基，3-(噻 唑-2-基)-丙基，3-(噻唑-4-基)-丙基，3-(噻唑-5-基)-丙基，3-(咪唑-1-基)_丙 基，3-(咪唑-2-基)-丙基，3-(咪唑-4-基)-丙基，3-(異噁唑-3-基)-丙基，3-(異 噁唑-4-基)-丙基，3-(異噁唑-5-基)-丙基，3-(異噻唑-3-基)-丙基，3-(異噻 唑-4-基)-丙基和3-(異噻唑-5-基)-丙基，每個的雜芳基部分任選被取代；雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自哌啶-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基，嗎 啉-4-基甲基，硫代嗎啉-4-基甲基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基甲基，1，1- 二氧代-硫代嗎 啉-4-基甲基，吡喃-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，四氫呋喃-2-基甲 基，四氫呋喃-3-基甲基，哌啶-1-基乙基，哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基乙基，嗎啉-4-基乙 基，硫代嗎啉-4-基乙基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基乙基，1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基乙 基，吡喃-4-基乙基，吡咯烷-1-基乙基，吡咯烷-3-基乙基，四氫呋喃-2-基乙基，四氫呋 喃-3-基乙基，3-(哌啶-1-基)-丙基，3-(哌啶-4-基)-丙基，3-(哌嗪-1-基)-丙基，3-(嗎啉-4-基)-丙基，3-(硫代嗎啉-4-基)-丙基，3- (1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙 基，3- (1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙基，3-(吡喃-4-基)-丙基，吡咯烷-1-基)-丙 基，3-(吡咯烷-3-基)-丙基，3-(四氫呋喃-2-基)-丙基，3-(四氫呋喃-3-基)-丙基， 2_氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基甲基，2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚_5_基甲基，
3-氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛-8-基甲基，每個的雜環(huán)基部分任選被取代；或-C (0) -R8 或-CH2-C (0) -R8，其中 R8 是 C1^6 烷基，C1^6 烷氧基，N-C1^6 烷基-氨基，N， N- 二 -CV6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷氧基。優(yōu)選地，在這些實施 方案中，R8是CV6烷氧基，N-Cp6烷基-氨基，或N，N- 二 -C^6烷基-氨基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是。烷基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和 異戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是Cp6烷氧基-CV6烷基，其選自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)-乙基， 2-(乙氧基)_乙基，3-(甲氧基)_丙基，3-(乙氧基)_丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基，
4-甲氧基-丁基，或4-甲氧基-4-甲基-戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是Cp6烷硫基-CV6烷基，其選自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，
2-(乙硫基)_乙基，3-(甲硫基)_丙基，3-(乙硫基)_丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基， 4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是Cp6烷基磺酰基-Cp6烷基，其選自甲基磺?；谆?，乙硫基甲基，2-(甲基磺酰 基)-乙基，2-(乙基磺?；?-乙基，3-(甲基磺酰基)-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺 酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺?；?丁基和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是羥基-Cp6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-乙基，3-羥基-丙基，2-羥基-丙 基，2-羥基-2-甲基-丙基，3-羥基-3-甲基丁基，4-羥基-4-甲基戊基，2-羥基-2-乙 基-丙基，3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa，IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施方 案中，R5是氨基-Cp6烷基，其選自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙 基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙 基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施方 案中，R5是N-CV6烷基_氨基-CV6烷基，其選自N-甲基氨基甲基，2- (N-甲基氨基)-乙基，
3-(N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3- (N-甲 基氨基)-3-甲基丁基，4- (N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2- (N-甲基氨基)-2-乙基-丙基， 3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙 基氨基)-乙基，3- (N-乙基氨基)-丙基，2- (N-乙基氨基)-丙基，2- (N-乙基氨基)-2-甲 基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3_甲基丁基，4-(N-乙基氨基)-4_甲基戊基，2-(N-乙基氨 基)-2-乙基-丙基，3- (N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N-乙基氨基)-4-乙基戊基。
26
在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa，IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施方 案中，R5是N，N- 二 -C^6烷基-氨基-C^6烷基，其選自N，N- 二甲基氨基甲基，2- (N, N- 二甲 基氨基)-乙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-丙基，2- (N, N- 二甲基氨基)-丙基，2-(N, N- 二甲 基氨基)-2-甲基-丙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-3-甲基丁基，4- (N, N- 二甲基氨基)~4~甲 基戊基，2- (N, N- 二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-3-乙基丁基4- (N， N-二甲基氨基)-4_乙基戊基，N, N-二乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3_(N， N- 二乙基氨基)-丙基，2- (N, N- 二乙基氨基)-丙基，2- (N, N- 二乙基氨基)-2-甲基-丙基， 3-(N, N-二乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基 氨基)-2-乙基-丙基，3- (N, N- 二乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N, N- 二乙基氨基)_4_乙 基戊基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是C3_7環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，各自任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實 施方案中，R5是芳基，其選自任選被取代的苯基，任選被取代的萘-1-基和任選被取代的 萘-2-基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施方 案中，R5是雜芳基，其選自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，噠嗪-3-基， 噠嗪-4-基，吡嗪-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，噁唑-2-基， 噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基， 咪唑-4-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基和 異噻唑-5-基，各自任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實 施方案中，R5是雜環(huán)基，其選自哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎 啉-4-基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基，1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基，吡喃-4-基，吡咯 烷-1-基，吡咯烷-3-基，四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基，各自任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是C3_7環(huán)烷基-Cp6烷基，其選自環(huán)丙基-甲基，環(huán)丁基-甲基，環(huán)戊基-甲基，環(huán) 己基-甲基，環(huán)丙基-乙基，環(huán)丁基-乙基，環(huán)戊基-乙基，環(huán)己基-乙基，3-(環(huán)丙基)-丙 基，3-(環(huán)丁基)-丙基，3-(環(huán)戊基)-丙基和3-(環(huán)己基)-丙基，每個的環(huán)烷基部分任選 被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜芳基-Cp6烷基，其選自吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲 基，嘧啶-2-基甲基，噠嗪-3-基甲基，噠嗪-4-基甲基，吡嗪-2-基甲基，呋喃-2-基甲基， 呋喃-3-基甲基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，吡咯-1-基甲基，吡咯-2-基甲基，吡 咯-3-基甲基，噁唑-2-基甲基，噁唑-4-基甲基，噁唑-5-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻 唑-4-基甲基，噻唑-5-基甲基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，異噁 唑-3-基甲基，異噁唑-4-基甲基，異噁唑-5-基甲基，異噻唑-3-基甲基，異噻唑-4-基 甲基，異噻唑-5-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基乙基，吡啶-4-基乙基，嘧啶-2-基 乙基，噠嗪-3-基乙基，噠嗪-4-基乙基，吡嗪-2-基乙基，呋喃-2-基乙基，呋喃-3-基乙
27基，噻吩-2-基乙基，噻吩-3-基乙基，吡咯-1-基乙基，吡咯-2-基乙基，吡咯-3-基乙基， 噁唑-2-基乙基，噁唑-4-基乙基，噁唑-5-基乙基，噻唑-2-基乙基，噻唑-4-基乙基，噻 唑-5-基乙基，咪唑-1-基乙基，咪唑-2-基乙基，咪唑-4-基乙基，異噁唑-3-基乙基，異 噁唑-4-基乙基，異噁唑-5-基乙基，異噻唑-3-基乙基，異噻唑-4-基乙基，異噻唑-5-基 乙基，3-(吡啶-2-基)-丙基，3-(吡啶-3-基)-丙基，3-(吡啶-4-基)-丙基，3-(嘧 啶-2-基)_丙基，3-(噠嗪-3-基)_丙基，3-(噠嗪-4-基)-丙基，3-(吡嗪-2-基)-丙 基，3-(呋喃-2-基)-丙基，3-(呋喃-3-基)-丙基，3-(噻吩-2-基)-丙基，3-(噻 吩-3-基)-丙基，3-(吡咯-1-基)-丙基，3-(吡咯-2-基)-丙基，3-(吡咯-3-基)-丙 基，3-(噁唑-2-基)-丙基，3-(噁唑-4-基)-丙基，3-(噁唑-5-基)-丙基，3-(噻 唑-2-基)-丙基，3-(噻唑-4-基)-丙基，3-(噻唑-5-基)-丙基，3-(咪唑-1-基)-丙 基，3-(咪唑-2-基)-丙基，3-(咪唑-4-基)-丙基，3-(異噁唑-3-基)-丙基，3-(異 噁唑-4-基)-丙基，3-(異噁唑-5-基)-丙基，3-(異噻唑-3-基)-丙基，3-(異噻 唑-4-基)-丙基和3-(異噻唑-5-基)-丙基，每個的雜芳基部分任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施方 案中，R5是雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自哌啶-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基，嗎 啉-4-基甲基，硫代嗎啉-4-基甲基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基甲基，1，1- 二氧代-硫代嗎 啉-4-基甲基，吡喃-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，四氫呋喃-2-基甲 基，四氫呋喃-3-基甲基，哌啶-1-基乙基，哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基乙基，嗎啉-4-基乙 基，硫代嗎啉-4-基乙基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基乙基，1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基乙 基，吡喃-4-基乙基，吡咯烷-1-基乙基，吡咯烷-3-基乙基，四氫呋喃-2-基乙基，四氫呋 喃-3-基乙基，3-(哌啶-1-基)-丙基，3-(哌啶-4-基)-丙基，3-(哌嗪-1-基)-丙基，
3-(嗎啉-4-基)-丙基，3-(硫代嗎啉-4-基)-丙基，3-(1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙 基，3- (1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙基，3-(吡喃-4-基)-丙基，吡咯烷-1-基)-丙 基，3-(吡咯烷-3-基)-丙基，3-(四氫呋喃-2-基)-丙基，3-(四氫呋喃-3-基)-丙基， 2_氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基甲基，2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚_5_基甲基， 3_氧雜-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛-8-基甲基，每個的雜環(huán)基部分任選被取代。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是-C (0) -R8，其中R8是Cp6烷基，CV6烷氧基，N-C^6烷基-氨基，N, N- 二 -(^6烷 基_氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷氧基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是CH2-C (0) -R8，其中R8是CV6烷基，CV6烷氧基，N-CV6烷基-氨基，N, N- 二 -(^6 烷基_氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷氧基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜-Cp6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自嗎啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲基，硫 代嗎啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙酰 基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基，
4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲基，3-羥基哌啶-1-基 甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二甲基-嗎啉-4-基甲基，1-氧-硫代嗎 啉-4-基甲基和1，1- 二氧-硫代嗎啉-4-基甲基；或雜芳基，其選自吡嗪-2-基，噠嗪-3-基和噻唑-2-基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜-CV6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自嗎啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲基， 硫代嗎啉-1-基甲基，4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙 ?；?3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基， 4-氟哌啶-1-基甲基，4，4- 二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌 啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲基，3-羥基哌啶-1-基 甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二甲基-嗎啉-4-基甲基，1-氧-硫代嗎 啉-4-基甲基和1，1- 二氧-硫代嗎啉-4-基甲基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是雜芳基，其選自吡嗪-2-基，噠嗪-3-基和噻唑-2-基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施
方案中，R13是三氟甲基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施
方案中，R13是異丙基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被Cp6烷基，鹵代-(^6 烷基，Cp6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是C^6烷 基；Cp6烷氧基-Cu烷基；羥基-Cu烷基；Ch6烷硫基-Cu烷基；CV6烷基磺酰基-CV6烷基； 氨基-C 1-6 烷基；N-C 1-6 _ MiS _^1-6 烷基；N, N- ■~- _Ci—6 焼基 _ 孰基"C^6 烷基；C3_7環(huán)烷 基；任選被取代的苯基；任選被取代的萘基；任選被取代的吡啶基；任選被取代的吡嗪基； 任選被取代的噠嗪基；任選被取代的噻唑基；任選被取代的哌啶基-Cu烷基；任選被取代 的哌嗪基-Cu烷基；任選被取代的嗎啉基-Cu烷基；任選被取代的硫代嗎啉基-Cu烷基； 任選被取代的吡咯烷基-Cu烷基；或-C (0) -R8或-CH2-C (0) -R8其中R8是C^6烷基，C1^6烷 氧基，N-CV6烷基_氨基，N，N- 二 -C^6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷 氧基。當R8是雜環(huán)基時，優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉基和哌啶基，各自任選被取代。在式I的某些實施方案中=R1是四唑-1-基，其任選在5位被Cp6烷基，鹵代-(^6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是Ch6烷基。在這些實施方案中，R5可以是Ch6烷 基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和異戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是Ch6烷氧基-CV6烷基。在這些實施方案中，R5 可以是CV6烷氧基-Cp6烷基，其選自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)_乙基，2-(乙氧基)_乙基，3-(甲氧基)-丙基，3-(乙氧基)-丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基，4-甲氧 基_ 丁基和4-甲氧基-4-甲基-戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是Ch6烷硫基-CV6烷基。在這些實施方案中，R5 可以是CV6烷硫基-Cp6烷基，其選自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙 硫基)-乙基，3-(甲硫基)_丙基，3-(乙硫基)_丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫 基_ 丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是CV6烷基磺?；?Cu烷基。在這些實施方案 中，R5可以是Cp6烷基磺?；?Cp6烷基，其選自甲基磺酰基甲基，乙硫基甲基，2-(甲基磺酰 基)-乙基，2-(乙基磺?；?-乙基，3-(甲基磺酰基)-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺 ?；?3-甲基-丁基，4-甲磺?；?丁基，和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是羥基-CV6烷基。在這些實施方案中，R5可以 是羥基-Cp6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-乙基，3-羥基-丙基，2-羥基-丙基，2-羥 基-2-甲基-丙基，3-羥基-3-甲基丁基，4-羥基-4-甲基戊基，2-羥基-2-乙基-丙基， 3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是氨基-Cu烷基。在這些實施方案中，R5可以是 氨基-Cp6烷基，其選自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙基，2-氨 基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙基-丙基， 3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次或 2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是N-Cp6烷基_氨基-Cu烷基。在這些實施方案中， R5可以是N-CV6烷基-氨基-Cp6烷基，其選自N-甲基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)_乙基， 3- (N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3- (N-甲 基氨基)-3-甲基丁基，4- (N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2- (N-甲基氨基)-2-乙基-丙基， 3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙 基氨基)-乙基，3- (N-乙基氨基)-丙基，2- (N-乙基氨基)-丙基，2- (N-乙基氨基)-2-甲 基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3_甲基丁基，4-(N-乙基氨基)-4_甲基戊基，2-(N-乙基氨 基)-2-乙基-丙基，3- (N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N-乙基氨基)-4-乙基戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次或 2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是N，N- 二 -C^6烷基-氨基-C^6烷基。在這些實施
30方案中，R5可以是N，N- 二 -C^6烷基-氨基-C^6烷基，其選自N，N- 二甲基氨基甲基，2- (N， N- 二甲基氨基)-乙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-丙基，2- (N, N- 二甲基氨基)-丙基，2- (N， N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二甲基氨 基)-4-甲基戊基，2- (N, N- 二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3- (N, N- 二甲基氨基)_3_乙基丁 基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N, N-二乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙 基，3-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲 基-丙基，3- (N, N- 二乙基氨基)-3-甲基丁基，4- (N, N- 二乙基氨基)~4~甲基戊基，2- (N， N- 二乙基氨基)-2-乙基-丙基，3- (N, N- 二乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N, N- 二乙基氨 基)-4_乙基戊基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的苯基。在這些實施方案中，R5可以 是苯基，其任選被Cp6烷基，C1^6烷氧基，鹵代基，CV6鹵代烷基，雜-Cp6烷基，C1^6烷基磺酰 基或氰基取代1次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是苯基，其任選被鹵代基，氰基，三 氟甲基，甲磺?；?，甲氧基或甲基取代1次或2次。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選被在5位被CV6烷基，鹵代-(^6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的吡啶基。在這些實施方案中，R5可 以是吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任選被CV6烷基，Cp6烷氧基，鹵代基，CV6 鹵代烷基，雜-Cp6烷基，CV6烷基磺?；蚯杌〈?次、2次或3次。在某些實施方案中， R5是吡啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的吡嗪基。在某些實施方案中，R5可 以是吡嗪-2-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-Cp6烷基，CV6 烷基磺?；蚯杌〈?次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是吡嗪-2-基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的嘧啶基。在某些實施方案中，R5可 以是嘧啶-2-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-Cp6烷基，CV6 烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是嘧啶-2-基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的噠嗪基。在某些實施方案中，R5可 以是噠嗪-3-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-Cp6烷基，CV6 烷基磺?；蚯杌〈?次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是噠嗪-3-基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的噻唑基。在某些實施方案中，R5可
31以是噻唑-2-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-Cp6烷基，CV6 烷基磺酰基或氰基取代1次或2次。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的哌啶基-Cu烷基。在這些實施方 案中，R5可以是哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基， 4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基，4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4- 二氟哌啶-1-基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的哌嗪基-Cu烷基。在這些實施方 案中，R5可以是哌嗪-1-基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲 基，4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3，4- 二甲基-哌嗪-1-基甲 基，3-甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基，3-甲基-4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，3，5-二 甲基-哌嗪-1-基甲基，3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基，3，5- 二甲基-4-甲磺?；?哌 嗪-1-基甲基，3，5- 二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，4-(嘧啶-2-基)_哌嗪-1-基 甲基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的嗎啉基-Cu烷基。在這些實施方 案中，R5可以是嗎啉-4-基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的硫代嗎啉基-Cu烷基。在這些 實施方案中，R5可以是硫代嗎啉-4-基甲基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基甲基或1，1，- 二氧 代-硫代嗎啉-4-基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-I-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或C3_6_環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是任選被取代的吡咯烷基-Cp6烷基。在這些實施 方案中，R5可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羥基吡咯烷-1-基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-I-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或C3_6_環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是-C (0) -R8，其中R8是C^6烷基，C1^6烷氧基，N-C^6 烷基-氨基，N，N- 二 -Cp6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷氧基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是-CH2-C(O)-R8,其中R8是C1^6烷基，C1^6烷氧基， N-CV6烷基_氨基，N，N- 二 -Cp6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán)烷氧基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是雜-Cp6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自嗎啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲基，硫 代嗎啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙酰 基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基， 4-氟哌啶-1-基甲基，4，4- 二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌 啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲基，3-羥基哌啶-1-基 甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二甲基-嗎啉-4-基甲基，1-氧-硫代嗎 啉-4-基甲基和1，1- 二氧-硫代嗎啉-4-基甲基；或雜芳基，其選自吡嗪-2-基，噠嗪-3-基和噻唑-2-基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是雜-CV6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-2-甲 基-戊-1-基和甲氧基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6烷 基，CV6烷氧基-Cp6烷基或C3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次或2 次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自嗎啉-4-基甲基，哌啶-1-基 甲基，哌嗪-1-基甲基，硫代嗎啉-1-基甲基，4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌 嗪-1-基甲基，4-乙?；?3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰 基_哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4- 二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1-基 甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲 基，3-羥基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二甲基-嗎啉-4-基 甲基，1-氧-硫代嗎啉-4-基甲基和1，1- 二氧-硫代嗎啉-4-基甲基。在式I的某些實施方案中，R1是四唑-1-基，其任選在5位被CV6烷基，鹵代-CV6 烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或c3_6-環(huán)烷基取代；R2是苯基，其任選被氟，氯或甲基取代1次 或2次；R3和R6是氫；R4是甲基；并且R5是雜芳基，其選自吡嗪-2-基，噠嗪-3-基和噻 唑-2-基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，Cp6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基；并且R5是CV6烷基；CV6烷氧基-CV6烷基；羥基-Cp6烷基；CV6烷硫基-(^6烷基；C^6烷 基磺?；?C^6烷基；氨基-C^6烷基；N-CV6烷基-氨基-Ch6烷基；N，N- 二 -CV6烷基-氨 基-(V6烷基；C3_7環(huán)烷基；任選被取代的苯基；任選被取代的萘基；任選被取代的吡啶基； 任選被取代的吡嗪基；任選被取代的噠嗪基；任選被取代的噻唑基；任選被取代的哌啶 基-Cu烷基；任選被取代的哌嗪基-Cu烷基；任選被取代的嗎啉基-CV6烷基；任選被取代 的硫代嗎啉基-Cu烷基；任選被取代的吡咯烷基-CV6烷基；或-C(0)-R8或-CH2-C(0)-R8其 中R8是CV6烷基，C1^6烷氧基，N-Cp6烷基-氨基，N, N- 二 -CV6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6 環(huán)烷基_氨基或C3_6環(huán)烷氧基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是Ch6烷基。在這些實施方案中，R5可
33以是Cp6烷基，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和異戊基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是CV6烷氧基-Cu烷基。在這些實施 方案中，R5可以是Ch6烷氧基-Cu烷基，其選自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)-乙 基，2-(乙氧基)_乙基，3-(甲氧基)_丙基，3-(乙氧基)_丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基， 4-甲氧基-丁基和4-甲氧基-4-甲基-戊基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為氫， (V6烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或環(huán)丙基并且R5是Ch6烷硫基-CV6烷基。在這些實施方案 中，R5可以是Cp6烷硫基-CV6烷基，其選自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基， 2-(乙硫基)_乙基，3-(甲硫基)_丙基，3-(乙硫基)_丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基， 4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，C1^6烷基，C1^6烷氧基-CV6烷基或環(huán)丙基并且R5是CV6烷基磺?；?Cp6烷基。在這 些實施方案中，R5可以是CV6烷基磺酰基-Cu烷基，其選自甲基磺酰基甲基，乙硫基甲基， 2-(甲基磺?；?_乙基，2-(乙基磺?；?-乙基，3-(甲基磺?；?_丙基，3-(乙烷基)-丙 基，3-甲磺酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺?；?丁基，和4-甲基磺?；?4-甲基-戊基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，C1^6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是羥基-CV6烷基。在這些實施方案 中，R5可以是羥基-Cu烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-乙基，3-羥基-丙基，2-羥基-丙 基，2-羥基-2-甲基-丙基，3-羥基-3-甲基丁基，4-羥基-4-甲基戊基，2-羥基-2-乙 基-丙基，3-羥基-3-乙基丁基和4-羥基-4-乙基戊基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，Cp6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是氨基-CV6烷基。在這些實施方案 中，R5可以是氨基-CV6烷基，其選自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙 基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙 基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，Cp6烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或環(huán)丙基并且R5是N-Cp6烷基-氨基-Cu烷基。在 這些實施方案中，R5可以是N-Cp6烷基_氨基-Cu烷基，其選自N-甲基氨基甲基，2- (N-甲 基氨基)_乙基，3- (N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)_丙基，2- (N-甲基氨基)-2-甲 基-丙基，3-(N-甲基氨基)-3_甲基丁基，4-(N-甲基氨基)-4_甲基戊基，2-(N-甲基氨 基)-2-乙基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4- (N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙 基氨基甲基，2-(N-乙基氨基)_乙基，3-(N-乙基氨基)_丙基，2-(N-乙基氨基)_丙基， 2- (N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3- (N-乙基氨基)-3-甲基丁基，4- (N-乙基氨基)~4~甲 基戊基，2- (N-乙基氨基)-2-乙基-丙基，3- (N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4- (N-乙基氨 基)-4_乙基戊基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，Cp6烷基，Cp6烷氧基-C^6烷基或環(huán)丙基并且R5是N，N- 二 -C^6烷基-氨基-C^6烷 基。在這些實施方案中，R5可以是N，N-二-Cp6烷基-氨基-Ch烷基，其選自N，N-二甲
34基氨基甲基，2-(N，N-二甲基氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基 氨基)-丙基，2- (N, N- 二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3- (N, N- 二甲基氨基)-3-甲基丁基， 4- (N, N- 二甲基氨基)-4-甲基戊基，2- (N, N- 二甲基氨基)_2_乙基-丙基，3- (N, N- 二甲 基氨基)-3_乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N, N-二乙基氨基甲基，2-(N， N-二乙基氨基)-乙基，3-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N， N-二乙基氨基)-2_甲基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3_甲基丁基，4-(N，N-二乙基氨 基)-4-甲基戊基，2- (N, N- 二乙基氨基)-2-乙基-丙基，3- (N, N- 二乙基氨基)-3-乙基丁 基和4- (N，N- 二乙基氨基)-4-乙基戊基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為氫， CV6烷基，Ch6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的苯基。在這些實施方案中， R5可以是苯基，其任選被Cp6烷基，C1^6烷氧基，鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-Cp6烷基，Cp6烷 基磺?；蚯杌〈?次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是苯基，其任選被鹵代基，氰 基，三氟甲基，甲磺?；籽趸蚣谆〈?次或2次。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的吡啶基。在這些實施 方案中，R5可以是吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任選被CV6烷基，Cp6烷氧基， 鹵代基，C1^6鹵代烷基，雜-CV6烷基，C1^6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些 實施方案中，R5是吡啶-2-基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的吡嗪基。在某些實施 方案中，R5可以是吡嗪-2-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，CV6鹵代烷基，雜-CV6 烷基，C1^6烷基磺?；蚯杌〈?次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是吡嗪-2-基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的嘧啶基。在某些實施 方案中，R5可以是嘧啶-2-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，CV6鹵代烷基，雜-CV6 烷基，C1^6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是嘧啶-2-基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的噠嗪基。在某些實施 方案中，R5可以是噠嗪-3-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，CV6鹵代烷基，雜-CV6 烷基，C1^6烷基磺?；蚯杌〈?次、2次或3次。在某些實施方案中，R5是噠嗪-3-基。在式IIa, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的噻唑基。在某些實施 方案中，R5可以是噻唑-2-基，其任選被CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代基，CV6鹵代烷基，雜-CV6 烷基，C1^6烷基磺?；蚯杌〈?次或2次。在式Ila，IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為 氫，CV6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的哌啶基-Cu烷基。在這 些實施方案中，R5可以是哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基 甲基，4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基，4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4- 二氟哌啶-1-基甲基。在式Ila, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為氫，Cp6烷基，Cp6烷氧基-CV6烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的哌嗪基-(V6烷基。 在這些實施方案中，R5可以是哌嗪-1-基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺?；?哌 嗪-1-基甲基，4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3,4- 二甲基-哌 嗪-1-基甲基，3-甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基，3-甲基-4-乙?；?哌嗪-1-基甲 基，3，5- 二甲基-哌嗪-1-基甲基，3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基，3，5- 二甲基-4-甲磺 ?；鵢哌嗪-1-基甲基，3，5- 二甲基-4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，4-(嘧啶-2-基)-哌 嗪-1-基甲基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。在式Ila，IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的嗎啉基-Cu烷基。在 這些實施方案中，R5可以是嗎啉-4-基甲基。在式Ila，IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫或CV6烷基并且R5是任選被取代的硫代嗎啉基-Cp6烷基。在這些實施方案中，R5可以 是硫代嗎啉-4-基甲基，1-氧代-硫代嗎啉-4-基甲基或1，1，- 二氧代-硫代嗎啉-4-基 甲基。在式Ila, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是任選被取代的吡咯烷基-Cu烷基。 在這些實施方案中，R5可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羥基吡咯烷-1-基甲基。在式Ila, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，Cp6烷基，Cp6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是-C(O)-R8其中R8是Cp6烷基，CV6 烷氧基，N-CV6烷基_氨基，N，N- 二 -Cp6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6環(huán) 烷氧基。在式Ila, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，CV6烷基，CV6烷氧基-CV6烷基或環(huán)丙基并且R5是-CH2-C (0) -R8其中R8是C^6烷基， CV6烷氧基，N-CV6烷基-氨基，N，N- 二 -CV6烷基-氨基，雜環(huán)基，N-C3_6環(huán)烷基-氨基或C3_6 環(huán)烷氧基。在式Ila, IIb或IIc的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13 為氫，C1^6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是雜-Cp6烷基，其選自羥基甲基，2-羥基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；雜環(huán)基-Cp6烷基，其選自嗎啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基-甲基， 硫代嗎啉-1-基甲基，4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙 酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺?；?哌啶-1-基甲基， 4-氟哌啶-1-基甲基，4，4- 二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌 啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羥基-哌啶-1-基甲基，3-羥基哌啶-1-基 甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2,6- 二甲基-嗎啉-4-基甲基，1-氧-硫代嗎 啉-4-基甲基和1，1_ 二氧-硫代嗎啉-4-基甲基；或雜芳基，其選自吡嗪-2-基，噠嗪-3-基和噻唑-2-基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為 氧，CV6烷基，C1^6烷氧基-CV6烷基或環(huán)丙基并且R5是雜-Cu烷基，其選自羥基甲基，2-羥 基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基。
其中η是0，1 或2;Rc和Rd各自獨立地是氫或Cp6烷基；Re是氫，Cp6烷基，乙?；駽p6烷基_磺酰基；Rf和Rg各自獨立地是氫或Cp6烷基；Rh和Ri各自獨立地是氫，CV6烷基，氟，羥基或CV6烷基氧基；Rj和Rk各自獨立地是氫或Cp6烷基；并且Rm, Rn, R0, Rp, Ri和礦，各自獨立地是氫，C1^6烷基，鹵代基，C^6烷氧基，C^6烷基-磺 ?；u代-Cp6烷基，或氰基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc，IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是在式IIa或IIb的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為氫， CV6烷基，C1^6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是雜環(huán)基-Cu烷基，其選自嗎啉-4-基甲 基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲基，硫代嗎啉-1-基甲基，4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲 基，4-乙?；?哌嗪-1-基甲基，4-乙?；?3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基 甲基，4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基， 3-氟-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-輕 基-哌啶-1-基甲基，3-羥基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二 甲基-嗎啉-4-基甲基，1-氧-硫代嗎啉-4-基甲基和1，1- 二氧-硫代嗎啉-4-基甲基。在式IIa或IIb的某些實施方案中，R11是氟，氯或甲基，R12為氫，氟或氯，R13為氫， CV6烷基，CV6烷氧基-Cu烷基或環(huán)丙基并且R5是雜芳基，其選自吡嗪-2-基，噠嗪-3-基 和噻唑-2-基。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb，IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5為其中Re如本文所定義。在式I，IIa, lib, lie, Ilia, Illb, IIIc, IVa, IVb 或 IVc 的任何一個的某些實施 方案中，R5是 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, R13, Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri,
RJ, Rk, Rm, Rn, R°，Rp，Rq或Rlr中的任何一個是烷基或含有烷基部分，這種烷基優(yōu)選為低級烷 基，即C1-C6烷基，并且更優(yōu)選為C1-C4烷基。本發(fā)明還提供用于治療由P2X3受體拮抗物，P2X2/3受體拮抗物，或兩者介導的疾病 的方法，所述方法包括向需要其的受治者給藥有效量的式(I)至(VIII)中任何一個的化合 物。疾病可以是生殖泌尿疾病或尿道疾病。在其它情形中，疾病可以是與疼痛相關的 疾病。尿道疾病可以是減小的膀胱容量；尿頻(frequenctmicturition)；緊迫性尿失禁； 應力性尿失禁；膀胱過度反應性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢進；尿頻；夜 尿癥；尿急；膀胱活動過度；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎(prostatitits)；骨盆疼痛 綜合征；前列腺痛；膀胱炎；或特發(fā)性膀胱超敏感性。與疼痛相關的疾病可以是炎性疼痛；手術疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙痛；經(jīng)前疼痛；中 樞疼痛；燒傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性 損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒，寄生蟲或細菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激綜合征 相關的疼痛。疾病可以是呼吸障礙，如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，或支氣管痙攣，或胃腸 (GI)紊亂如腸易激綜合征(IBS)，炎性腸病(IBD)，膽絞痛和其它膽汁紊亂，腎絞痛，腹 瀉_顯性IBS，與GI膨脹相關的疼痛。根據(jù)本發(fā)明方法的代表性化合物顯示在表1中。表 1本發(fā)明的化合物可以通過在下面顯示和描述的說明性合成方案中描述的多種方 法制備。這些化合物的制備中使用的原料和試劑通?；蛘呖傻米陨虡I(yè)供應商如Aldrich Chemical Co.，或者按照標準參考內(nèi)容中闡述的下列程序通過本領域技術人員已知的方法 制備。下列合成反應方案僅示例通過其可以合成本發(fā)明化合物的一些方法，并且可以對這 些合成反應方案進行各種更改，并且將對參考了此申請中含有的公開內(nèi)容的本領域技術人 員提供暗示。如果期望，合成反應方案的原料和中間體可以使用常規(guī)技術分離和純化，包括但 不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這種材料可以使用常規(guī)手段表征，包括物理常數(shù)和光譜 數(shù)據(jù)。
除非有相反規(guī)定，本文描述的反應優(yōu)選在惰性氣氛下，在大氣壓下，在約_78°C至 約150°C、更優(yōu)選約0°C至約125°C的反應溫度范圍，并且最優(yōu)選和便利地在約室溫(或環(huán)境 溫度)(RT)，例如，約20°C進行。下面的方案A舉例說明了可用于制備具體的式(I)化合物的一種合成程序，其中 X是C或N，并且R3，R4，R5，R6，R7，R8，R11, R12和R13如本文所定義。 方案A在方案A的步驟I中，在硫酸條件下對硝基苯甲酸2進行碘化以得到碘代-硝基 苯甲酸h。苯甲酸化合物h與芳基硼酸化合物￡在四_(三苯基膦)合鈀催化劑存在下反 應，得到聯(lián)苯酸化合物d。通過步驟3中的酯化將聯(lián)苯酸d的酸基保護，形成聯(lián)苯酸甲酯& 然后在步驟4中將聯(lián)苯基酯S還原，形成聯(lián)苯胺 。在步驟5中通過用疊氮化鈉和縮醛化合 物￡處理聯(lián)苯胺i進行環(huán)化反應，以得到聯(lián)苯基四唑化合物h。在步驟6中，將化合物h的 酯基水解，得到酸化合物i。在步驟7中，酰胺形成是通過聯(lián)苯基四唑化合物i與胺j在碳 二亞胺存在下的反應實現(xiàn)的，得到化合物b其是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。方案A的許多變體是可能的并且本身使本領域技術人員聯(lián)想到。在步驟2中顯示 了芳基硼酸為苯基硼酸，但是在本發(fā)明的其它實施方案中可以被吡啶基硼酸代替。在許多 實施方案中，胺化合物h是具有特定的立體化學的仲胺。在某些實施方案中，步驟7中的酰 胺形成可以在步驟5中的四唑形成之前進行。在步驟3中的甲醇可以被其它低級醇代替。 在某些實施方案中，芳基硼酸2可以被相應的溴化芳基鋅化合物(未顯示)代替。下面的方案B顯示出了可用于制備式(I)的特定化合物的另一種合成程序，其中 X為C或N，并且R3，R4，R5，R6，R7，R8，Rn, Rl2和Rl3如本文所定義。
方案B在方案B的步驟1中，聯(lián)苯胺化合物￡通過與酸酐S反應進行N-?；?，從而提供 酰胺化合物η。在許多實施方案中，酸酐S可以被相應的酰氯代替。酰胺η在步驟2中通過 與疊氮化鈉反應進行環(huán)化，從而產(chǎn)生聯(lián)苯基四唑化合物h。在上述方案A的程序之后，可以 在步驟3中將化合物h水解以形成酸化合物i，該酸化合物i與胺i反應，從而提供化合物 k,該化合物k是如上所述的式ι的化合物。如在方案A的情形中，方案B程序的許多變體是可以的，并且本身將使本領域技術 人員聯(lián)想到。制備本發(fā)明化合物的具體細節(jié)描述于下面的實施例部分中。本發(fā)明化合物可用于治療廣泛的生殖泌尿疾病，病癥和紊亂，包括與以下相關的 尿道疾病狀態(tài)膀胱出口梗阻和尿失禁病癥如減小的膀胱容量，頻尿，緊迫性尿失禁，應力 性尿失禁，膀胱過度反應性，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢進，尿頻，夜尿 癥，尿急，膀胱活動過度，骨盆超敏感性，尿道炎，前列腺炎，骨盆疼痛綜合征，前列腺痛，膀 胱炎，和特發(fā)性膀胱超敏感性，以及與膀胱活動過度相關的其它癥狀。本發(fā)明的化合物預期用作在與來自多種起因的疼痛相關的疾病和病癥的治療中 的止痛劑，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛，手術疼痛，內(nèi)臟疼痛，牙痛，經(jīng)前疼痛，中樞 疼痛，燒傷引起的疼痛，偏頭痛或叢集性頭痛，神經(jīng)損傷，神經(jīng)炎，神經(jīng)痛，中毒，缺血性損 傷，間質(zhì)性膀胱炎，癌癥疼痛，病毒，寄生蟲或細菌感染，創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損 傷)，以及與功能性腸紊亂如腸易激綜合征相關的疼痛。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療呼吸障礙，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，
支氣管痙攣，等。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療胃腸紊亂，包括腸易激綜合征(IBS)，炎性腸病 (IBD)，膽絞痛和其它膽汁紊亂，腎絞痛，腹瀉_顯性IBS，與GI膨脹相關的疼痛，等。
本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的至少一種化合物或其單獨 的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用 載體，以及任選地，其它的治療和/或預防成分。通常，通過用于將起到類似效用的藥劑給藥的可接受方式中的任何一種將本發(fā)明 的化合物以治療有效量給藥。合適的劑量范圍為典型每日l_500mg，優(yōu)選每日1-lOOmg，并 且最優(yōu)選每日l_30mg，這取決于眾多因素，例如要治療的疾病的嚴重性，受治者的年齡和相 對健康，使用的化合物的效力，給藥的途徑和形式，給藥針對的適應癥，以及涉及的醫(yī)療醫(yī) 師的偏好和經(jīng)驗。在沒有過多實驗并且依賴于個人知識和此申請的公開內(nèi)容的情況下，治 療這種疾病的本領域普通技術人員將能夠確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效 量。本發(fā)明的化合物可以作為藥物劑型給藥，所述藥物劑型包括適合于經(jīng)口(包括含 服和舌下)，直腸，鼻，局部，肺，陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)，動脈內(nèi)，鞘內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi))給 藥的那些，或以適于通過吸入或吹入的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常使用便利的每日劑 量方案(regimen)經(jīng)口進行，所述每日劑量方案可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)。本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)佐劑，載體或稀釋劑一起可以設置 成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以以常規(guī)比例包含常規(guī)成 分，具有或沒有另外的活性化合物或主要成分(principles)，并且單位劑量形式可以含有 與意欲使用的每日劑量范圍相當?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。藥物組合物可以以下列 形式使用固體，例如片劑或填充膠囊，半固體，粉末，持續(xù)釋放劑型，或液體，例如溶液劑， 混懸劑，乳劑，酏劑，或用于口服使用的填充膠囊；或以用于直腸或陰道給藥的栓劑的形式； 或以用于腸胃外使用的無菌可注射溶液的形式。每片劑含有約一(1)毫克，或更寬泛地，約 0.01至約一百(100)毫克的活性成分的劑型相應地是合適的代表性單位劑量形式。 本發(fā)明的化合物可以配制成多種經(jīng)口給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以 包含一種或多種本發(fā)明化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固 體形式制劑包括粉末，片劑，丸劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是還 可以起下列物質(zhì)的作用的一種或多種物質(zhì)稀釋劑，增香劑，加溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合 劑，防腐劑，片劑崩解劑，或包封材料。在粉末中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎的活 性組分的混合物。在片劑中，通常將活性組分以合適的比例與具有必需的粘合能力的載體 混合并且以期望的形狀和尺寸壓實。粉末和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)%的活 性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明 膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可油等。術語“制劑”意欲包括具有 包封材料作為提供膠囊的載體的活性化合物的劑型，在所述膠囊中，具有或沒有載體的活 性組分被與其聯(lián)合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑，粉末，膠囊，丸劑，扁囊 劑和錠劑可以作為適于經(jīng)口給藥的固體形式。 適于經(jīng)口給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑，糖漿，酏劑，水溶液，水性 混懸劑，或意欲在使用之前即刻轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例 如丙二醇水溶液中制備，或可以含有乳化劑，例如卵磷脂，失水山梨糖醇單油酸酯，或金合 歡。水溶液可以通過下列方法制備將活性成分溶解在水中，并且加入合適的色料、香料，穩(wěn) 定劑和增稠劑。水性混懸劑可以通過下列方法制備用粘性材料例如天然或合成膠、樹脂、
44甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑將細碎的活性組分分散在水中。固體形 式制劑包括溶液劑，混懸劑和乳劑，并且除活性組分以外可以含有色料，香料，穩(wěn)定劑，緩沖 劑，人工或天然增甜劑，分散劑，增稠劑，增溶劑等。本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外給藥(例如，通過注射，例如推注或連續(xù)輸 注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿瓶，預灌裝注射器，小容積輸注瓶(infusion)中 或存在于具有添加的防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采取例如作為在油性或水性賦形 劑中的混懸劑，溶液劑或乳劑的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體， 稀釋劑，溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄欖油)和可注射有機 酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方劑(formulatory agent)例如防腐劑，潤濕劑，乳 化劑或懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以處于粉末形式，其通過無菌固 體的滅菌分離或通過溶液的凍干得到，其用于在使用之前用合適的賦形劑例如無菌無熱原 水重構。本發(fā)明化合物可以配制作為膏劑，霜劑或洗劑或作為經(jīng)皮貼用于對表皮局部給 藥。膏劑和霜劑可以例如用水性或油性基料(base)加入合適的增稠劑和/或膠凝劑配制。 洗劑可以用水性或油性基料配制，并且通常還將含有一種或多種乳化劑，穩(wěn)定劑，分散劑， 懸浮劑，增稠劑或著色劑。適于在口中局部給藥的劑型包括錠劑，其包含在增香基料，通常 蔗糖和金合歡或黃蓍膠中的活性劑；軟錠劑，其包含在惰性基料例如明膠和甘油或蔗糖和 金合歡中的活性成分；和漱口水，其包含在合適的液體載體中的活性成分。本發(fā)明化合物可以作為栓劑配制用于給藥。首先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯 或可可油的混合物熔融，并且例如通過攪拌均勻分散活性組分。然后將熔融的均勻混合物 傾倒到常規(guī)定尺寸的模具中，使其冷卻并且固化。本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道給藥。除活性成分以外含有這種載體的子宮 托，塞子，霜劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧劑如本領域中已知是適當?shù)?。主題化合物可以配制用于經(jīng)鼻給藥。通過常規(guī)手段，例如滴管，移液管或噴霧器將 溶液或混懸劑直接施用于鼻腔。該劑型可以以單一劑量或多劑量形式提供。在滴管或移液 管的后一種情況下，這可以由患者給藥適當?shù)念A定體積的溶液或混懸劑來實現(xiàn)。在噴霧器 的情況下，這可以例如經(jīng)由計量霧化噴霧泵實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可以配制用于氣霧劑給藥，特別是對于呼吸道，并且包括鼻內(nèi)給 藥。化合物通常將具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量級。這種粒度可以通過本領域中 已知的手段得到，例如通過超微粉碎。活性成分以與合適的推進劑的加壓包裝形式提供，所 述合適的推進劑例如為含氯氟烴(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或 二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可以便利地含有表面活性劑例如卵磷脂。藥物的劑 量可以通過計量閥控制。備選地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如該化合物在合 適的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位計量形式存在 于例如如明膠或泡罩包裝體的膠囊或筒體(cartridge)中，該粉末可以由其經(jīng)由吸入器給 藥。期望時，制劑可以制備具有適用于活性成分的持續(xù)或控制釋放給藥的腸包衣。例 如，本發(fā)明的化合物可以配制到經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中。當化合物的持續(xù)釋放是必需
45的，并且當對治療方案的患者順應性至關重要時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中 的化合物經(jīng)常附著于皮膚-粘附固體載體(skin-adhesive solid support)。感興趣的化 合物還可以與滲透增強劑例如Azone (1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)結(jié)合。持續(xù)釋放遞送 系統(tǒng)通過外科手術或注射而皮下插入到皮下層中。皮下植入物將化合物包封在脂質(zhì)可溶膜 如硅橡膠或生物可降解聚合物如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選處于單位劑量形式。在這種形式中，將制劑再分成含有適當量的活 性組分的單位劑量。該單位劑量形式可以是包裝的制劑，所述包裝含有不連續(xù)量的制劑，例 如包裝的片劑，膠囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，單位劑量形式本身可以是膠囊，片 劑，扁囊劑或錠劑，或它可以是適當數(shù)量的處于包裝形式的這些中的任何一種。其它合適的藥物載體和它們的劑型描述于由Martin編輯的雷明頓藥劑學的科 學與實踐(Remington :The Science and Practice of Pharmacy) 1995, Mack Publishing Company，第19版，Easton，賓夕法尼亞州中。以下描述含有本發(fā)明化合物的代表性藥物劑 型。
實施例給出以下制備和實施例以使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它 們應當不被理解為限制本發(fā)明的范圍，而只是說明性的和其代表。除非另外規(guī)定，所有溫度包括熔點(即，MP)是以攝氏度(°C )計的。應理解，產(chǎn)生 所指出的和/或所需的產(chǎn)物的反應可以不必是直接來自最初添加的兩種試劑組合的結(jié)果， 即，在混合物中可以產(chǎn)生一種以上的中間體，其最終導致所指出的和/或所需的產(chǎn)物的形 成。以下縮寫可用于制備和實施例中?？s寫DBU :1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^一碳_7_烯；DCM 二氯甲烷/亞甲基；氯 化物；DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DMAP :4_ 二甲基氨基吡啶；EDCI 1-乙基_3_(3’ - 二甲基 氨基丙基)碳二亞胺；EtOAc 乙酸乙酯；EtOH 乙醇；gc 氣相色譜；HMPA 六甲基磷酰胺； HOBt =N-羥基苯并三唑；hplc 高效液相色譜；mCPBA 間-氯過苯甲酸；MeCN 乙腈；NMM N-甲基-嗎啉；NMP =N-甲基吡咯烷酮；TEA 三乙胺；THF 四氫呋喃；LDA 二異丙胺鋰；TLC 薄層色譜。制備1:4'-甲基-5-四嗶-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸該制備中采用的合成程序在下面的方案C中略述。
步驟1 3-碘-5-硝基-苯甲酸在RT向碘(137.95g，0.5436mmol)在發(fā)煙硫酸(250ml)中攪拌的溶液中加入 間-硝基苯甲酸(64. 6g，0. 3866mmol)。將反應混合物緩慢加熱到85°C，歷時2小時，并且在 同一溫度再攪拌12小時。將反應混合物冷卻到RT和倒入冰中，并且將水溶液用二氯甲烷 萃取。將有機相分離和用水、2. OM的Na2S2O3溶液和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。在減壓 下除去溶劑，得到3-碘-5-硝基苯甲酸，為淺黃色固體，lllg，收率98%。MS(M+H) = 294。步驟2 4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯基-3-甲酸在RT向 3-碘-5-硝基苯甲酸(15. 48g，52. 83mmol)和Pd(Ph3P)4(l. 84g, 1. 69mmol) 在300ml甲苯和50ml乙醇中的攪拌的溶液加入對-甲苯基硼酸(7. 87g，58. llmmol)和 Cs2CO3 (18. 89g，58. llmmol)在20ml水中的溶液。將反應物回流18小時然后冷卻到RT。向溶 液中加入2N NaOH，并且將反應混合物攪拌30分鐘。將有機相分離，并且將水相用12N HCl 調(diào)節(jié)到PH<4。將得到的固體沉淀物過濾和用甲苯洗滌，得到13. 2g的4'-甲基-5-硝 基-聯(lián)苯基-3-甲酸，為淺黃色固體(97. 2% )。MS(M+H) = 258。步驟3 4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯在0°C向4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯基-3-甲酸(10.00g，0.039mol)的甲醇溶液 中加入SOCl2 (5. 09g，0. 043mol)。將反應混合物溫熱到RT然后加熱到回流2小時。真空 除去溶劑，得到4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(9.72g，92%)，為淺黃色固體。 MS(M+H) = 273。步驟4 5-氨基-4' _甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯在RT向4'-甲基-5-硝基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(10. 00g，36. 9mmol)在甲醇中 的溶液加入SnCl2 (27. 98g，147. 6mmol)。將反應物回流3小時然后冷卻。在真空中除去溶 劑，并且將殘留物溶解在H2O中，然后通過加入Na2CO3堿化至pH = 9。通過CH2Cl2萃取混合 物，并且將有機相用水洗滌，隨后用鹽水洗滌，并且通過Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得 到5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(8.48g，95% )，為黃色油。MS(M+H) = 242。步驟5 4'-甲基-5-四嗶-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯在RT向5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1(^，41.5_01)和恥隊(4.998，
4776. 76mmol)在 Ac0H(80mL)中的溶液加入 HC (OEt) 3 (29. 5g，199. 2mmol)，然后加熱回流 4小時。在真空中移除溶劑，并且通過硅膠色譜法純化殘留物以得到4'-甲基-5-四 唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯，為淺黃色固體(11. 22g，92% )。MS _) = 295。步驟6 4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸在0°C，將 LiOH · H2Od. 86g，44. 2讓ol)在 H20(40mL)中的溶液滴加到 4'-甲 基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(10g,34mmol)在THF(25mL)中的懸浮液。將反 應混合物溫熱到RT并且攪拌直至反應溶液變澄清。在真空下除去溶劑，并且通過添加10% HCl將水溶液酸化至pH= 3。將所得到的沉淀物收集并且干燥，得到4'-甲基-5-四 唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，為白色固體(8. 85g，93% )。MS(M+H) =281。在步驟2使用適當被取代的苯基硼酸，類似地制備2'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，MS(M+H) = 299 ；2'-氯-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，MS(M+H) = 315 ；2'，4' -二氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，MS(M+H) = 303 ；2'-氯-4'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，MS(M+H) = 319 ；2'，4' -二氯-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，MS(M+H) = 335 ；禾口4'-氯-2'-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸，MS(M+H) = 319。制備2 :3-(5_甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸該制備中采用的合成程序略述于下面的方案D中。 方案 D
步驟1 3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯在0°C向3-碘-5-硝基苯甲酸(20. OOg,0. 068mol)的甲醇(50mL)溶液中加入 SOCl2 (5. 45mL, 0. 075mol)。將反應混合物溫熱到RT然后加熱到回流2小時。將反應冷卻，并 且真空除去溶劑，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，為淺黃色固體(20. 67g,99%)0MS(M+H) =309。步驟2 3-硝基-5- (4,4, 5, 5-四甲基-「1, 3, 21 二氧雜硼雜環(huán)戊烷基)-苯甲 酸甲酯向3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(5. Og, 0. 016mol)，雙(頻哪醇基)二硼 烷(4. 55g，0. 018mol)和 KOAc (4. 80g,0. 049mol)在 DMSO (50mL)中的攪拌溶液加入 PdCl2 (dpf) 2 (0. 40g, 0. 50mmol)。將混合物用N2沖洗并且加熱至80°C，歷時2小時。在反應 混合物冷卻至RT之后，加入H2O (20mL)并且用Et2O (3x 30mL)萃取混合物。分離有機層并且 用吐0、鹽水洗滌，并且通過Na2SO4干燥。除去溶劑并且通過柱色譜法(EtOAc/己烷=1 3) 純化殘留物，得到3-硝基-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯 甲酸甲酯，為白色固體(3. 30g,67% )MS(M+H) = 308。步驟3 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯向3-硝基-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯甲酸甲 酯(100mg，0. 326mmol) ,2-溴-5 甲基-吡啶(56mg，0. 326mmol)，K3PO4(138mg,0. 652mmol) 在二甲氧基乙烯(3mL)和水(ImL)中的溶液加入Pd(Pph3)4(11. 3mg,0. OOlmmol)。將混合物 用N2沖洗并且在微波下于130°C加熱30分鐘。將反應混合物冷卻，在減壓下除去溶劑，并 且通過柱色譜法(EtOAc/己烷=1 3)純化殘留物，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝 基-苯甲酸甲酯，為白色固體(50mg，56% )。MS (M+H) = 273。步驟4 3-氨基-5-(5-甲基-吡啶基)-苯甲酸甲酯在RT向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(410mg，36. 9mmol)在 甲醇中的溶液加入SnCl2(l. 36g，6. 03mmol)。將反應混合物回流3小時，然后冷卻。在真 空中除去溶劑，并且將殘留物溶解在H2O中，并且通過Na2CO3堿化至pH = 9。將混合物用 CH2Cl2萃取，并且用水、鹽水洗滌有機相，并且通過Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到 3_氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(362mg，100% )，為黃色油。MS(M+H)= 244。步驟5 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四嗶基-苯甲酸甲酯在室溫向3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(362mg，1. 51mmol)和 NaN3(182g，2. 8_ο1)在 AcOH 中的溶液加入 HC (OEt) 3 (1074mg，7. 25mmol)。將反應混合物 加熱回流4小時然后冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，并且通過硅膠色譜法純化殘留物以 得到淺黃色固體形式的3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5_四唑-1-基-苯甲酸甲酯(440mg， 100% )。MS (M+H) = 296。步驟6 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四嗶-1-基-苯甲酸在0°C將水合Li0H(82mg，1.94mmol)在吐0(7!^)中的溶液滴加到3_(5_甲基-口比 啶-2-基)-5_四唑-1-基-苯甲酸甲酯(440mg，1. 49mmol)的THF(4mL)懸浮液中。將反 應混合物溫熱到RT并且攪拌直至反應溶液變澄清。在真空下除去溶劑，并且通過10% HCl 將所得水溶液酸化至pH = 6 7。將所得到的沉淀物收集并且干燥，得到3-(5_甲基-吡
49啶-2-基)-5_四唑-1-基-苯甲酸，為黃色固體(390mg，93% )。MS(M+H) = 282。類似地制備3-(5-氟-吡啶-2-基)-N-(1-甲基_2_嗎啉_4_基-乙基)_5_四 唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H) =412。除了省略步驟6，類似地制備3-氨基-5- (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸，MS (M+H) =229。除了在步驟3中用2，5- 二氯-吡啶代替2-溴_5_甲基-吡啶并且省略步驟6，類 似地制備3-氨基-5-(氯-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H) = 249。制備3 3- (4-甲基-2-氧代_2H_吡啶基)四唑-1-基-苯甲酸
該制備中采用的合成程序略述于下面的方案E中,
步驟 方案E步驟1 3- (4-甲基-2-氧代_2Η_吡啶基)_5_硝基-苯甲酸甲酯向25ml圓底燒瓶加入2_羥基_4_甲基吡啶(17. 9mg，0. 164mmol)，3_碘_5_硝 基-苯甲酸甲酯(40mg,0. 137mmol),CuI (5. 2mg,0. 027mmol)和 1，4_ 二噁烷(10ml)。將反 應混合物攪拌5分鐘以溶解2-羥基-4-甲基吡啶和3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，之后，加 Λ 1,10-菲咯啉(9. 84mg，0. 055mmol)，隨后加入 K3PO4 (174mg, 0. 082mmol)。將反應混合物 用N2沖洗，并且加熱至110°C，歷時24小時。在冷卻至RT之后，將混合物用H2O稀釋，并用 乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮。通過急 驟色譜法純化殘留物，得到3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5_硝基-苯甲酸甲酯 (39. 45mg，61% )，為淺黃色固體。MS(M+H) = 289。步驟2 3-氨基-5- (4-甲基_2_氧代_2H_吡啶基)苯甲酸甲酯
在RT向3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(IOOOmg, 3. 47mmol)在甲醇中的溶液加入SnCl2 (2. 63g，13. 9mmol)。將反應混合物回流3小時，然后 冷卻至RT。在真空中除去溶劑，并且將殘留物溶解在H2O中，并且通過Na2CO3堿化至pH = 9。將混合物用CH2Cl2萃取，并且用水、鹽水洗滌合并的有機相，并且通過Na2SO4干燥。在 真空下除去溶劑，得到3-氨基-氧代-5- (4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯 (895mg，100% )，為黃色固體。MS (M+H) = 260。步驟3 3- (4-甲基-2-氧代_2H_吡啶基)5_四唑基-苯甲酸甲酯在室溫向3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(500mg, 1. 93mmol)和 NaN3 (233g，3. 58mmol)在 AcOH 中的溶液加入 HC (OEt) 3 (1378. 6mg，9. 3mmol)。 將反應混合物加熱回流4小時然后冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，并且通過硅膠色譜法 純化殘留物以得到3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯，為 淺黃色固體(602mg, 100% )。MS (M+H) = 312。步驟4 3-(4-甲基-2-氧代_2H_吡啶基)_5_四唑基-苯甲酸在0 °C 將 LiOH · H2O (95mg，2. 25mmol)在 H2O (7mL)中的溶液滴加到 3- (4-甲 基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(500mg, 1. 6Immo 1)的THF (4mL) 懸浮液中。將反應混合物溫熱到RT并且攪拌直至反應溶液變澄清。在真空下除去溶劑， 并且通過加入10% HCl將水溶液酸化至pH = 2。將所得到的沉淀物收集并且干燥，得到 3- (4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，為黃色固體(453mg，95%)0 MS(M+H) = 298。制備4 :3-碘-N-(2-甲氧基甲基-乙基)_5_四嗶基-苯甲酰胺
該制備中采用的合成程序略述于下面的方案F中。
°γΝΗ步驟2
α MeOH1 SnCI2
NO2方案F步驟1 3-碘-N- (2-甲氧基甲基-乙基)~5~硝基-苯甲酰胺在0°C 將 EDCI(7.07g，36.9mmol)按 1 份加入 3-碘-5-硝基-苯甲酸(2. 31g，24.6mmol)，HOBt (4. 985g, 36. 9mmol)，2-氨基-1-甲氧基丙燒(2. 73ml，24. 6mmol)和 NMP (4. 06ml36. 9mmol)在CH2Cl2 (120ml)和DMF(IOml)中的攪拌溶液中。將反應溫熱至RT 并且攪拌過夜。然后將反應混合物用2N NaOH，水，鹽水洗滌并且通過Na2SO4干燥。在真空 中除去溶劑，得到2. 50g 3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5_硝基-苯甲酰胺，為黃 色固體，MS(M+H) = 365。將該材料在沒有進一步純化的情況下使用。步驟2 3-碘-5-(2-甲氧基甲基-乙基氨基甲?；?_苯基-銨在RT向3-碘-N_(2-甲氧基-1-甲基-乙基)_5_硝基-苯甲酰胺(8. 05g， 20. 5mmol)在甲醇中的溶液加入SnCl2 (17. 34g，76. 87mmol)。將反應混合物回流3小時。在 真空中除去溶劑，并且將殘留物溶解在H2O中，然后通過加入Na2CO3堿化至pH = 9。將混合 物用CH2Cl2萃取，并且用水、鹽水洗滌有機相，并且通過Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得 到3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?_苯基-銨(7.40g，92.5% )，為黃色 油。MS(M+H) = 336。步驟3 3-碘-N-(2-甲氧基甲基-乙基)_5_四唑基-苯甲酰胺在RT向3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)_苯基-銨(7. 47g， 22. 4mmol)和 NaN3 (2. 68g，41. 2mmol)在 AcOH(IOOmL)中的溶液加入 HC (OEt)3 (18. 3mL, llOmmol)。將反應混合物回流4小時，然后冷卻至RT。在真空中移除溶劑，并且通過硅膠色 譜法純化殘留物以得到3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺， 為白色固體(6. 30g，72% )。MS(M+H) = 388。在步驟1中使用適當?shù)陌?，類似地制備N-(l-呋喃-2-基-乙基)-3_碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H) = 410 ；禾口3-碘-N-(l-甲基-2-嗎啉_4_基-乙基)_5_四唑基-苯甲酰胺，MS (M+H) =443。制備5 (S)-2-甲氫基土甲基~乙基胺該制備中采用的合成程序略述于下面的方案G中。 方案G步驟1 (S)-Boc_2-氨基-丙醇將D-丙氨酸(3. 5g,39. 3mmol)以多個小份加入到 LiAlH4 (2. 89g，76. 26mmol)在 回流THF中的懸浮液中。繼續(xù)回流12小時，然后將反應混合物冷卻到0°C，并且通過小心 加入15% NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)將過量試劑猝滅。在RT攪拌10分鐘后，加入 (Boc)2O (8. 31g，38. 13mmol)在CH2Cl2 (40ml)的溶液。將反應混合物在60°C攪拌6小時，冷 卻到RT，通過無水Na2SO4墊過濾，并且將濾液真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到 (S)-Boc-2-氨基-丙醇，為白色固體，收率63%。MS(M+H) = 176。步驟2 (S) -Boc-2-甲氧基甲基-乙基胺在RT 向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2. OOg, 11. 4mmol)的溶液連續(xù)加入 Ag2O (5. 89g，
25.4mmol)和甲基碘(16. 00g，112. 7mmol)。將反應混合物在RT攪拌2天。將固體濾出并
52且將濾液真空濃縮，得到(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，為無色油狀物，將其不經(jīng)進 一步純化地使用。步驟3 (S) -2-甲氧基-1-甲基-乙基胺將(S) -Boc-2-甲氧基甲基-乙基胺溶解在MeOH (40mL)中并且加入3M HCl (IOmL)。將反應混合物在RT攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑并且將殘余物與另外的 EtOH(20mL)共蒸發(fā)，得到(S)_2_甲氧基甲基-乙基胺，為鹽酸鹽形式的淺棕色油狀物 (1. 42g, 100% ) ο MS(M+H) =90。類似地制備(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙基胺。由L-丙氨酸類似地制備(R) -2-甲氧基-1-甲基-乙基胺和(R) _2_乙氧基甲
基_乙基胺。制備6 (S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基胺該制備中采用的合成程序略述于下面的方案H中。 方案H^Ml甲磺酸2-,叔-丁氧,羰某M某-丙酯于0°C 向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(4. 91g,0. 028mol), Et3N(1. 5equiv.)的 CH2Cl2 溶液中加入甲磺酰氯(1. l-1.2equiv)。將反應物在O°C攪拌30分鐘。加入水(5ml)并且 將有機層分離，用飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。在真空下除去溶劑，得 到甲磺酸2-叔-丁氧羰基氨基-丙酯，為白色固體，收率98%。MS(M+H) = 254。^M 2 (1-甲某-2-嗎啉-4-某-乙某)-氨某甲酸叔丁酯在RT向甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-丙酯(23mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液加入 嗎啉(28mmol)和K2CO3 (23mmol)。使反應混合物達到50°C并且在相同的溫度保持過夜。將 反應混合物冷卻，在減壓下除去溶劑，并且將殘余物用CH2Cl2 (50mL) *H20(50mL)處理。將 有機層分離并且將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑 和并且將殘余物通過柱色譜(乙酸乙酯)純化，得到(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-氨 基甲酸叔丁酯，為粘稠液體，收率62%。MS(M+H) = 245。步驟3 (S)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基胺于0°C向(I-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(0. 30g，1. 22mmol) 在甲醇(IOmL)中的溶液加入2N HCl (5mL)。將反應混合物溫熱到RT并且攪拌過夜。在真 空下除去溶劑，得到(S)-I-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基胺，為淺黃色固體(250mg，96%)。 MS(M+H) =145。類似地制備(S)-I-甲基-2-硫代嗎啉-4-基-乙基胺，(S)-I-[4-(2-氨基-丙基)_哌嗪-1-基]-乙酮，⑶-l-(2-氨基-丙基)_哌啶-4-醇，(3)-1-(2-氨基-丙基)_哌 啶-3-醇，(S)-I-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺，(S)-I-甲基-2-(4-甲磺酰 基_哌嗪-1-基)_乙基胺，⑶-4- (2-氨基-丙基)-哌嗪-2-酮，1-甲基-2-哌啶-1-基-乙 基胺，1- (2-氨基-丙基)_吡咯烷-3-醇，⑶-2- (4-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙 基胺，⑶-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-1_甲基-乙基胺，⑶-2-(4-甲磺?；?哌 啶-1-基)"I"甲基_乙基胺，和其它2-氨基-1-雜環(huán)基丙烷。制備7 (S) -2- (1,1- 二氧代λ贊-硫代嗎啉-4-基)甲基-乙基胺該制備中采用的合成程序略述于下面的方案I中。 ^m 1 (1-甲某-2-氧,代-2-硫代嗎啉-4-某-乙某)-氡某甲酸叔丁酯于0 °C 向 2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸(3. 5g，18. 5mmol)，HOBt (22. 2mmol)， NMP (22. 2mmol)和 EDCI (22. 2mmol)的 CH2Cl2 溶液中加入硫代嗎啉(2. 29g，22. 2mmol)。將 反應混合物在0°C攪拌過夜，然后用2% NaOH水溶液，水，鹽水洗滌，并且用Na2SO4干燥。在 真空下除去溶劑，得到(1-甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 (5. Og)，收率 98%。MS (M+H) = 275。步驟2「2- (1,1- 二氧代-1 λ贊-硫代嗎啉基)-1-甲基-2-氧代-乙基1 -氨 基甲酸叔丁酯于0°C向(I-甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(5. 0g， 18. 2讓ol)的CH2Cl2溶液中加入m-CPBA(ll. 4g，46. 25mmol)。將反應混合物在RT攪拌過 夜。通過過濾除去固體并且將濾液用Na2S2O3洗滌并且用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑， 得到[2_(1，1- 二氧代-1丄硫代嗎啉-4-基)-1_甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯(5. 6g)，收率 100%。MS (M+H) = 307。步驟3 2-氨基-1- (1,1- 二氧代λ 硫代嗎啉基)-丙酮于0°C向[2-(1，1_二氧代-1丄背-硫代嗎啉-4-基)-1_甲基-2-氧代-乙基]-氨 基甲酸叔丁酯(5. 6g,18. 2mmol)在CH2Cl2 (70mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將反應 混合物溫熱到RT并且攪拌3小時。在減壓下除去CH2Cl2和過量的三氟乙酸后，獲得2-氨 基-1-(1，1-二氧代-1丄背-硫代嗎啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，收率100% )，為白色固 體。MS(M+H) = 207。步驟4 (S) -2- (1,1- 二氧代λ贊-硫代嗎啉_4_基)甲基-乙基胺
5
將2-氨基-1-(1，1-二氧代-1丄*6*_硫代嗎啉-4-基)_丙-1-酮(6.0g，18. 2mmol) 和BH3 (1M，在THF中，1 IOmL)的混合物加熱到回流48h，然后冷卻到RT并且用MeOH猝滅。在 真空下除去揮發(fā)物。向殘余物中加入2NHC1 (IOOmL)并且加熱到回流18h。在真空下除去溶 劑，得到(幻力-^丨-二氧代-^^^-硫代嗎啉-^基彳-丨-甲基-乙基胺(4. 5g)，為白色 固體，收率 90%。MS(M+H) = 193。制備8 吡嗪-2-基-乙基胺該制備中采用的合成程序略述于下面的方案J中。 方案T向 1-吡嗪-2-基-乙酮(2. Og, 15. 85mmol)和乙酸銨(19. 337g, 158. 5mmol)在甲 醇(50mL)中的溶液中一次性加入氰基硼氫化鈉(0. 7g，ll. lmmol)。將反應混合物在RT攪 拌過夜。在除去甲醇后，向殘余物中加入水(20mL)并且將得到的溶液通過加入氫氧化鈉堿 化到PH= 13。將水溶液用二氯甲烷萃取并且將合并的有機相用硫酸鈉干燥。在減壓下除 去溶劑，得到14.62g的1-吡嗪-2-基-乙基胺，收率75%。MS_) =124。由合適的雜芳基甲基酮或苯基甲基酮類似地制備1_吡啶-2-基_乙基胺，1-吡 啶-3-基-乙基胺，1-吡啶-4-基-乙基胺，1-(2_氟-苯基)-乙基胺，1-(3_氟-苯基)-乙 基胺，1-(4_甲磺?；?苯基)_乙基胺，1-噻吩-3-基-乙基胺，1-呋喃-2-基-乙基胺， 1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙基胺，1-噻唑-2-基-乙基胺，1-噻吩-2-基-乙基胺，1-嘧 啶-2-基-乙基胺，C-(6-甲基-噠嗪-3-基)-甲基胺，C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基 胺，和1-噠嗪-4-基-乙基胺。制備9 :3_溴-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯該制備中采用的合成程序略述于下面的方案K中。 方案K步驟1 3-溴-5- (4，4，5，5-四甲某_「1，3，21 二氧,雜硼雜環(huán)戊,烷某)-苯甲酸 甲酯將3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(14. 16g，41. 53mmol)，雙(頻哪醇基)_ 二硼烷 (11. 60g，45. 7mmol) ,PdCl2 (dppf)2(l. 02g, 1. 256mmol)和乙酸鉀(12. 22g, 124. 6mmol)加入 到50mL的DMSO中，并且將反應混合物在80°C攪拌20小時，然后冷卻到RT。將反應混合物用水稀釋并且用二乙醚萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，并且在減壓下濃縮， 得到18. 5g的3-溴-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲 酯，將其直接用于下一步驟而不經(jīng)進一步純化。步驟2 3-溴-5- (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯將2-溴-5-甲基-吡啶(10. 27g，59. 68mmol)和四(三苯膦)鈀(1. 88g, 1. 65mmol) 在300mL DME中的混合物在氮氣下于60°C攪拌30分鐘。向該混合物中加入3-溴-5- (4,4, 5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(18. 5g，54. 25mmol)，接著加 入在40mL水中的K3PO4 23. 03g, 108. 5mmol)。將混合物回流8小時，然后冷卻到RT并且在 水和EtOAc之間分配。將合并的有機層用水洗滌，MgSO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮。并 且將殘余物經(jīng)由急驟色譜(5 1 EtOAc/己烷)純化，得到8. 5g的3-溴-5-(5-甲基-吡 啶-2-基)_苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 306。類似地制備3-溴-5-(2_氯-5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯，MS(M+H) =341;3-溴-5_(2-氟-5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 325 ；和3-溴-5-(5_ 氯-吡啶-2-基)_ 苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 327。制各10 3-氡某-2-氟-5-碘-苯甲酸甲酯該制備中采用的合成程序略述于下面的方案L中。 方案L步驟1 2-氟-5-碘-3-硝基_苯甲酸向I2(3.84g，15. Immo 1)在發(fā)煙硫酸(20ml)中的RT溶液中加入2-氟-5-硝基-苯 甲酸(2. Og, 10. Smmol)。將反應混合物緩慢加熱到85°C，并且攪拌2小時，然后冷卻至RT 并且倒在冰上。將水溶液用二氯甲烷萃取，將合并的有機層用Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌， 然后用Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到3. 2g (95 % )的2-氟-5-碘-3-硝基-苯 甲酸。步驟2 2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸甲酯向 20mL MeOH 中加入 2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸(2. Og, 6. 43mmol)和 S0Cl2(918mg，7. 72mmol)，并且將混合物回流2小時，然后冷卻至室溫。將溶劑在減壓下蒸 發(fā)并且將殘留物溶解在EtOAa中。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，通過NasSO4干燥，過濾并且在 減壓下濃縮，得到2. Og (96% )的2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸甲酯。步驟3 3-氨基-2-氟-5-碘-苯甲酸甲酯向20mL EtOAc中加入2_氟_5_碘_3_硝基-苯甲酸甲酯(1. 0g，3. 08mmol)和 SnCl2 (2. 33g，12. 3mmol)，并且將混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至RT并且在 減壓下濃縮。將殘留物溶解20mL NaHCO3飽和水溶液中，并且用EtOAc萃取。將合并的有 機層用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到560mg(62% )的3-氨基-2-氟-5-碘-苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 296。實施例1:4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙 基)_酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案M中。 方案M在0°C將EDCI(54.0mg，0.282匪ol)按l份加入4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯 基-3-甲酸(60. Omg, 0. 214mmol)，HOBt (40. Omg, 0. 296mmol)和 NMP (101. 5mg, 1. OOOmmol) 在CH2Cl2(3mL)中的溶液。在將反應于0 °C攪拌1小時之后，加入(S)-1-甲基-2-嗎 啉-4-基-乙基胺(50. Omg, 0. 230mmol)。將反應溫熱至RT并且攪拌過夜。在減壓下除去溶 劑，并且通過柱色譜法(EtOAc)純化殘留物，得到4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲 酸(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，為白色固體(70mg，81% )。MS (M+H) = 407。在表1中顯示了使用適合的胺和四唑-聯(lián)苯基甲酸通過實施例1的程序制備的其 它化合物。實施例2:2'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙 基)-酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案N中。 方案N將N-(1-呋喃-2-基-乙基)-3-碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺(60mg，0.146mmol), 2-氟-4-甲基-苯基硼酸(27. Img, 0. 176mmol)，Cs2CO3 (0. 35mL，0. 5N，0. 176mmol)和 Pd(Ph3P)4 (8. 5mg,0. 00735mmol)在甲苯(1. 5mL)和THF(1. 5mL)中的混合物在微波加熱下于 130°C攪拌30分鐘。在冷卻反應混合物之后，在真空下除去溶劑并且通過柱色譜法(己烷/EtOAc = 1 2)純化殘留物，得到2'-氟-4'-甲基-5-四唑-1-基-聯(lián)苯基-3-甲酸 (1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺，為白色固體(57mg，98% )。MS_) = 392。在表1中顯示了通過實施例2的程序制備的其它化合物。實施例3 :5-(1_乙基-IH-四唑-5-yl)_4'-甲基-聯(lián)苯基_3_甲酸(2-甲氧 基-1-甲基-乙基)-酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案0中。 方案0步驟15-碘-4' _甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯在RT將5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯基_3_甲酸甲酯(10. 9g，45. 2mmol)，亞硝酸異 戊酯(36. 5ml, 271. 4mmol)和二碘代甲烷(23ml, 271. 4mmol)的混合物攪拌1小時。然后將 混合物加熱至65°C，并在該溫度保持8小時。將反應混合物冷卻至RT，然后加入到哌啶/ CH3CN(V V = 90ml 90ml)的攪拌溶液。接著進行劇烈的放熱反應。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 過量的揮發(fā)性試劑。將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用10%鹽酸、水、鹽水洗滌，通過無水Na2SO4 干燥，過濾并且在真空中濃縮。采用正己烷洗脫，隨后采用正己烷/乙酸乙酯(20 1)， 通過急驟色譜法純化殘留物，得到5-碘-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯，為黃白色固體 (10. 5g,66% )。步驟2 5-乙某氨某甲酰某-4'-甲某-聯(lián)苯某-3-甲酸甲酯向20mL瓶中投入5-碘-4'-甲基-聯(lián)苯基_3_甲酸甲酯(500mg，1. 42謹ol)， Pd (OAc) 2 (9. 6mg, 0. 043mmol)，Mo (CO) 6 (413. 5mg, 1. 566mmol)，乙胺(2. 0M,在 MeOH 中，1. 068mL，2. 136mmol) ,DBU (426uL,2. 848mmol)和無水 THF(IOmL)。立即將該瓶用 Teflon 隔 膜蓋住，并且用微波輻照至100°C，歷時15分鐘。在冷卻后，通過短硅藻土墊(short celite pad)過濾反應混合物，并且在減壓下除去過量DBU。通過制備型HPLC純化殘留物，得到 210mg的5-乙基氨基甲?；?4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(收率50%)。MS(M+H)= 298。步驟3 5-(1_乙基-IH-四唑-5-基)_4' _甲基-聯(lián)苯基_3_甲酸甲酯將疊氮化鈉(145.8mg，16. 2mmol)加入5-乙基氨基甲?；?4'-甲基-聯(lián)苯 基-3-甲酸甲酯(210mg，0. 7mmol)和 SiCl4 (0. 62mL，5. 4mmol)在無水乙腈(14mL)中的溶 液。在RT攪拌反應24小時之后，將反應混合物倒入冷的Na2CO3飽和水溶液。將該混合 物用乙酸乙酯萃取，并且用無水Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到200mg的5_(1_乙 基-IH-四唑-5-基)-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(收率89% )。MS(M+H) = 323。步驟4 5-(1~乙基-IH-四唑基)_4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸在0°C，將 LiOH · H2O(39. Img,0. 931mmol)在 H2O(8mL)中的溶液滴加到 5_(1_ 乙 基-IH-四唑-5-基)-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(200mg，0. 621mmol)在THF(5mL)中 的懸浮液。將反應混合物溫熱到RT并且攪拌直至混合物變澄清。在真空下除去THF，并且 通過10% HCl將水溶液酸化至pH = 3。將沉淀物收集并且干燥，得到5-(1_乙基-IH-四 唑-5-基)-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸，為白色固體(162mg，84% )。MS(M+H) = 309。步驟5 5-(l-乙基-IH-四唑-5-基)_4' _甲基-聯(lián)苯基_3_甲酸(2_甲氧 基-1-甲基-乙基)_酰胺在0 °C 將 EDCI(54. 0mg，0. 282mmol)按 1 份加入 5_(1_ 乙基-IH-四 唑-5-基)-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸(70. Omg, 0. 229mmol), HOBt (40. Omg, 0. 296mmol)和 NMP (101. 5mg, 1. OOOmmol)在CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在將反應于該溫度攪拌1小時之后，加 入2-甲氧基-1-甲基-乙基胺(64. 3mg, 0. 72mmol)。將混合物溫熱至RT并且攪拌過夜。在減 壓下除去溶劑，并且通過柱色譜法純化殘留物，得到5-(1_乙基-IH-四唑-5-基)-4'-甲 基-聯(lián)苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，為白色固體(40mg，46 % )。MS (M+H) =380。在表1中顯示了通過上述程序制備的其它化合物。實施例4:4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)_聯(lián)苯基-3-甲酸(2-甲氧 基-1-甲基-乙基)_酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案P中。
59 方案P步驟1 5-「1_氯-2，2，2_三氟-亞乙-(Z)-基氨基1-4'-甲基-聯(lián)苯基_3_甲 酸甲酯將CF3COOH (5. 19mmol, 398mL) , PPh3 (15. 56mmol, 4. 08g)禾口 NEt3 (6. 22mmol， 868 μ L)在IOmL CCl4中的混合物在0°C攪拌10分鐘。然后將5-氨基_4'-甲基-聯(lián)苯 基-3-甲酸甲酯(1. 5g，6. 22mmol)加入到反應混合物中，并且將混合物加熱回流2小時。在 減壓下除去溶劑，并且通過采用正己烷乙酸乙酯(10 1)洗脫的急驟柱色譜法純化殘留 物，得到5-[1_氯-2，2，2-三氟-亞乙-(Z)-基氨基]-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯， 為淺黃色油(1.38，60%收率)。步驟2 4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四嗶-1-基)_聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯將NaN3(481mg，7.4mmol)和 5-[1_氯-2，2，2-三氟-亞乙-(Z)-基氨基]-4'-甲 基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1. 3g，3. 7mmol)在IOml無水ACN中的混合物在RT攪拌16小時。 將反應混合物倒入冰冷的Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過無 水Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。將得到的粗制的4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四 唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1.34g，99%收率)直接用于下一個步驟。步驟3 4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四嗶-1-基)_聯(lián)苯基-3-甲酸向4'-甲基-5_(5-三氟甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(3. 7mmol， 1. 34g)在50ml THF中的攪拌溶液中加入LiOH. H2O(18. 5mmol,776. 3mg)在12mL水中的溶 液。將反應混合物加熱回流3. 5小時然后冷卻至RT。在減壓下除去溶劑，通過加入2N HCl水溶液將液體殘留物的PH調(diào)節(jié)至2.0。將混合物用乙酸乙酯萃取，并且通過無水Na2SO4干燥 合并的乙酸乙酯層，并且在真空中濃縮，得到4'-甲基-5-(5_三氟甲基-四唑-1-基)_聯(lián) 苯基-3-甲酸，為淺黃色固體(1.258，97%收率)。步驟4 4'-甲基-5-(5_三氟甲基-四唑-1-基)_聯(lián)苯基-3-甲酸(2-甲氧 基-1-甲基-乙基)_酰胺使用實施例3的步驟4的程序，使4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)_聯(lián) 苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺與2-甲氧基-1-甲基-乙基胺反應，得 到4'-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸。MS(M+H) = 420。除了在步驟1中使用3-氨基-5- (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯代替5_氨 基-4‘-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯并且在步驟4中使用C- (5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基 胺代替2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，類似地制備N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲 基-吡啶-2-基)-5-(5_三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，MS(M+H) = 455。在表1中顯示了通過上述程序制備的其它化合物。實施例5:4'-甲基-5-(5_甲基-四唑-1-基)_聯(lián)苯基-3-甲酸(2-甲氧 基-1-甲基-乙基)-酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案Q中。 方案0步驟1 5-乙?；被?4' _甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯在RT向5-氨基-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(3. 672mmol，884. 9mg)和吡唆 (36. 7mmol,3mL)在8mL無水CH2Cl2中的攪拌溶液加入乙酸酐(7. 3mmol)。將混合物在RT 攪拌1小時，然后用乙酸乙酯(150mL)稀釋。將有機層用飽和CuSO4水溶液，鹽水洗滌，通過 無水Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮，得到5-乙?；被?4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲 酸甲酯(定量的收率)，其直接用于下一個步驟。步驟2 4'-甲基-5-(5-甲基-四嗶-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯在RT 將四氯硅烷(10. 07mmol,2mL), NaN3(30. 21mmol, 1. 96g)和 5-乙?；?基-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(3. 36mmol，950.9mg)在IOml無水乙腈中的混合物攪拌16小時。將反應混合物倒入冰冷的Na2CO3水溶液中并且用乙酸乙酯(IOOmL)萃取。將 有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。所得的粗制的4'-甲 基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯直接用于下一個步驟(880mg，85%收 率)。步驟3 4' ~甲基-5-(5_甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸向4'-甲基-5_(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(l_ol，308mg) 在IOml THF中的攪拌溶液加入Li0H.H20(5mmol，210mg)在2mL水中的溶液。將反應混合 物加熱回流3. 5小時然后冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑并且通過加入2N HCl水溶液將 液體殘留物的PH調(diào)節(jié)至2.0。將混合物用乙酸乙酯萃取，通過無水Na2SO4干燥合并的乙酸 乙酯層，并且在真空中濃縮，得到4'-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸， 為白色固體(279!1^，95%收率)。步驟4 4' ~甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸(2_甲氧基甲 基-乙基)-酰胺在RT向4'-甲基-5_(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸(0. 3402mmol， IOOmg), HOBt (0. 6804mmol,91. 9mg), 2-甲氧基 甲基-乙基胺(0.4083mmol， 43 μ L)和 ΝΜΡ(1· 0206mmol，112μ L)在 CH2Cl2(ImL)禾 PDMF(0.5mL)中的攪拌溶液加入 EDCI (0. 6804mmol, 130. 4mg)，并且將混合物在RT攪拌18小時。將混合物用乙酸乙酯萃取 并且用2N NaOH水溶液，IN HCl水溶液，鹽水洗滌有機層，通過無水Na2SO4干燥，過濾并且 在真空中濃縮。通過急驟柱色譜法純化殘留物，用正己烷乙酸乙酯(4 1)洗脫，得到 4'-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-聯(lián)苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)_酰 胺(白色粉末，90%收率)。MS(M+H) = 366。在表1中顯示了通過上述程序制備的其它化合物。 實施例6 :3_ [5- (1，1- 二氟-乙基)-四唑-1-基]_N_ ((S) _2_羥基+甲基-乙 基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案R中。
方案R^m 1 3- (2，2- 二氟-丙酰某氨某)_5_ (5_甲某-吡啶某)-苯甲酸甲酯將3-氨基-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0. 7g，2. 89mmol,來自 制備 2)，2，2-二 氟丙酸(0. 370g，2. 89mmol)，EDCI (4. 34mmol)和 HOBt (4. 34mmol)和 NMM(14. 45mmol)加入到25mL乙腈中。將反應混合物在RT攪拌21小時，之后在減壓下除去 乙腈。在水和EtOAc之間分配殘留物，并且將合并的有機層用水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并 且在減壓下濃縮。通過急驟色譜法(EtOAc/己烷35 1)純化殘留物，得到0.630g 3_(2， 2_ 二氟-丙?；被?-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，為白色固體，MS(M+H)= 335。步驟2 3-(1_氯-2，2_ 二氟-亞丙基氨基)-5_(5_甲基-吡啶基)-苯甲酸 甲酯將3- (2，2- 二氟-丙?；被?-5- (5_甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯(0. 630g， 1. 88mmol)和三苯基膦(0. 989g，3. 77mmol)加入15mL CCl4中。將反應混合物加熱至95°C 并且在氮氣下攪拌48小時。過濾反應混合物，并且在減壓下濃縮濾液，得到0. 612g的 3- (1-氯-2，2- 二氟-亞丙基氨基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，其不經(jīng)進一 步純化而直接用于下一個步驟。步驟3 3-「5_(1，1- 二氟-乙基)_四嗶基]-5_(5_甲基-吡啶-2-基)-苯 甲酸甲酯 將3- (1-氯-2，2- 二氟-亞丙基氨基)-5- (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯 (0. 611g, 1. 732mmol)和 NaN3(0. 225g，3. 464mmol)加入到 IOmL 乙腈中，并且在 RT 將混合 物攪拌90分鐘。在減壓下除去溶劑，在水和EtOAc之間分配殘留物。將合并的有機層用 水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并且在減壓下濃縮，得到0.605g 3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四 唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，為白色粉末，MS(M+H) = 360。步驟4 3-「5- (1，1~ 二氟-乙基)_四嗶基1 _5_ (5_甲基-吡啶-2-基)-苯 甲酸將3-[5-(1，1_ 二氟-乙基)_四唑-1-基]-5_(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸 甲酯(0. 605g，0. 68mmol)加入甲醇(IOmL)、二氯甲烷(2mL)和 3N NaOH 水溶液(0. 5mL)的混合物。將反應混合物在RT攪拌18小時，然后在減壓下除去溶劑。將液體殘留物用水稀 釋并且通過加入IN HCl酸化至pH 5。將得到的混合物用EtOAc萃取，并且將合并的有機 層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且在減壓下濃縮，得到0. 552g的3-[5-(1，1- 二氟-乙 基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸。步驟5 3-「5-(1,1_ 二氟-乙基)_四唑-1-基1-N-((S)_2-羥基-1-甲基-乙 某)-5- (5-甲某-吡啶-2-某)-苯甲酰胺使用實施例5的步驟4的程序，使3- [5- (1，1-二氟-乙基)-四唑基]_5_ (5_甲 基-吡啶-2-基)_苯甲酸與(R)-2-氨基-丙-1-醇反應，得到3-[5-(1，1_ 二氟-乙 基)-四唑-1-基]-N-(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰 胺，MS (M+H) = 403。除了在步驟4中使用C-(5-甲基-吡嗪-2-基)_甲基胺代替(R)_2_氨 基-丙-1-醇，類似地制備3-[5-(1，1_二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-(5-甲基-吡嗪-2-基 甲基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H) = 451。除了在步驟4中使用1-吡嗪-2-基-乙基胺代替(R)-2_氨基-丙醇，類 似地制備3-[5-(1，1_ 二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(l-吡 嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS (M+H) = 451。除了在步驟4中使用環(huán)丙基胺代替(R) -2-氨基-丙-1-醇，類似地制備N-環(huán)丙 基-3-[5-(l，l-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H) =385。在表1中顯示了通過上述程序制備的其它化合物。實施例7 :3_(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡 嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案S中。 方案S^m 1 3-(5-氯,-吡啶-2-某)_5_異丁酰某氨某-苯甲酸甲酯將3-氨基-5_(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1. 5g，5. 71mmol，來自制備2) 和 Et3N(2. 39mL, 17. 13mmol)溶解到 30mL 二氯甲烷中并加入異丁酰氯(72mL，6. 85mmol)。 將反應混合物在RT攪拌2小時，然后在水和二氯甲烷之間進行分配。將合并的有機層干燥 (MgSO4)，過濾并且在減壓下濃縮，得到1. 29g 3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-異丁?；被鵢苯 甲酸甲酯，MS(M+H) = 333。步驟2 3- (5-氯-吡啶-2-基)(5_異丙基-四唑基)_苯甲酸甲酯將3-(5-氯-吡啶-2-基)-5_異丁酰基氨基-苯甲酸甲酯(1. 90g，5. 71mmol) 溶解在乙腈中并且加入NaN3 (3. 71g，5. 71mmol)和SiCl4 (1. 64mL, 14. 28mmol)。將反應混 合物在60°C攪拌18小時，然后倒入冷的飽和NaHCO3水溶液中。將得到的混合物用EtOAc 萃取，將合并的有機層干燥(MgSO4),過濾并且在減壓下濃縮，得到1.84g 3-(5_氯-吡 啶-2-基)-5-(5_異丙基-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 358。步驟3 3-(5_氯-吡啶-2-基)-5-(5_異丙基-四嗶-1-基)_苯甲酸將3-(5-氯-吡啶-2-基)-5_(5-異丙基-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1. 84g， 5. 14mmol)溶解在 Me0H(15mL)，水(2mL)和 THF(2mL)的混合物中并且加入 LiOH 308mg, 12. 86mmol)。將反應混合物在RT攪拌18小時，通過加入IN HCl使pH為中性，然后用EtOAc 萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4),過濾并且在減壓下濃縮，得到1.70g 3-(5_氯-吡 啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-苯甲酸，Mp = 179. 5-181. 2°C，MS(M+H) = 344。步驟4 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四嗶-1-基)~N~(5_甲基-吡
65嗪-2-基甲基)_苯甲酰胺將3-(5_氯-吡啶-2-基)-5-(5_異丙基-四唑基)_苯甲酸(650mg， 1. 89mmol) ,C-(5-甲基-吡嗪 _2_基)-甲基胺(233mg, 1. 89mmol), EDCI (362mg, 1. 89mmol)， HOBt (255mg, 1. 89mmol)和 Et3N(1. 32mL，9. 45mmol)加入 IOmL 二氯甲烷中。將反應混合物 在RT攪拌18小時，然后在水和二氯甲烷之間進行分配。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過 濾并且在減壓下濃縮。通過急驟柱色譜法(80-100% EtOAc/己烷)純化得到的殘留物，得 到492mg 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪_2_基 甲基)-苯甲酰胺，MS(M+H) = 449。除了在步驟4中使用1-吡嗪-2-基-乙基胺代替C- (5-甲基-吡嗪_2_基)-甲基 胺，類似地制備3- (5-氯-吡啶-2-基)-5- (5-異丙基-四唑-1-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙 基)-苯甲酰胺，MS (M+H) = 449。除了在步驟4中使用3，5_ 二氟-吡啶-2-基甲基胺代替C_(5_甲基-吡 嗪-2-基)-甲基胺，類似地制備3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-(3，5- 二氟-吡啶-2-基甲 基)-5-(5_異丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp = 80. 0-82. 0°C。除了在步驟4中使用(S)-2_羥基-1-甲基-乙基胺代替C-(5-甲基-吡 嗪-2-基)-甲基胺，類似地制備3-(5_氯-吡啶-2-基)-N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙 基)-5-(5_異丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp = 124. 0-125. 0°C。除了在步驟4中使用環(huán)丙基胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)_甲基胺，類似地 制備3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-環(huán)丙基-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp = 107. 0-108. 0°C。除了使用3-氨基-5-(5_甲基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯代替3-氨 基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，類似地制備3-(5_異丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲 基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H) = 429。除了在步驟1中使用3-甲基-丁酰氯代替異丁酰氯，類似地制備3-(5_氯-吡 啶-2-基)-5- (5-異丁基-四唑-1-基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺，MS (M+H) =463。除了在步驟1中使用5-氨基-4' _甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯代替3-氨 基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，類似地制備5-(5_異丙基-四唑-1-基)-4'-甲 基-聯(lián)苯基-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，Mp = 152-154. 5°C。在表1中顯示了通過上述程序制備的其它化合物。實施例8 2-氟-5-(5_異丙基-四唑-1-基)_N_(5-甲基-吡嗪_2_基甲 基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺該實施例中采用的合成程序略述于下面的方案T中。
方案T1 2-氟-5- ^rmMMM -3-(5-甲某-吡啶_2_某)-苯甲酸甲酯將5-氨基-2-氟-3-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯(560mg，1. 9mmol)溶 解在20mL 二氯甲烷中并且將混合物冷卻至0°C。加入異丁酰氯(221mg，2. lmmol)和三乙胺 (575mg, 5. 7mmol)，并且將混合物在0°C攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液 和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到690mg(99% )2_氟-5-異丁酰 基氨基-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。步驟2 2-氟-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸 甲酯將2-氟-5-異丁?；被?3-(5_甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯(690mg， 1. 89mmol)，NaN3 (1. lg, 17mmol)和 SiCl4 (964mg, 5. 67mmol)加入到 20mL 乙腈中，將反應混合 物回流18小時。將反應混合物冷卻至RT并且在減壓下濃縮。將殘留物溶解在飽和NaHCO3 水溶液中，并且將所得的混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干 燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到610g (83 % ) 2-氟-5- (5-異丙基-四唑基)_3_ (5-甲 基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。步驟3 2-氟-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸 甲酯在0°C將2-氟-5- (5-異丙基-四唑-1-基)-3- (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯(500mg，l. 28mmol)，溴化 5-甲基-吡啶基-鋅(3. ImL 的 0. 5M THF 溶液(Combi-block Inc.，San Diego CA, USA))和四(三苯基磷雜環(huán)戊二烯)鈀(148mg，0. 128mmol)加 入IOmL THF。將反應混合物在0°C攪拌2小時，然后在減壓下除去溶劑。通過急驟色譜 法(在己烷中15-35% EtOAc)純化殘留物，得到280mg(62% )2_氟-5-(5-異丙基-四 唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。步驟4 2-氟-5-(5-異丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸使用實施例7的步驟3的程序，將2-氟-5-(5-異丙基-四唑基)_3_(5_甲 基_吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯水解為2-氟-5- (5-異丙基-四唑-1-基)-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)_苯甲酸。步驟5 2-氟-5-(5_異丙基-四唑-1-基)-N_(5_甲基-吡嗪_2_基甲 某)-3- (5-甲某-吡啶-2-某)-苯甲酰胺使用實施例7的步驟4的程序，使2-氟-5-(5-異丙基-四唑基)-3_(5_甲 基_吡啶-2-基)-苯甲酸與C- (5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺反應，得到2-氟-5- (5-異 丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰 胺，MS (M+H) = 447。在表1中顯示了通過上述程序制備的其它化合物。實施例9:劑型如下表中所示配制用于通過各種途徑遞送的藥物制劑。如表中使用的“活性成分” 或“活性化合物”是指式I化合物中的一種或多種。用于經(jīng)口給藥的組合物 將成分混合并分配到膠囊中，每一膠囊含有約IOOmg ；—個膠囊將接近總的每日劑量。用于經(jīng)口給藥的組合物 使用溶劑例如甲醇將成分合并并且造粒。然后將制劑干燥并且通過適當?shù)膲浩瑱C 形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于經(jīng)口給藥的組合物 將成分混合以形成用于經(jīng)口給藥的混懸劑。腸胃外劑型 將活性成分溶解到注射用水的一部分中。然后在攪拌的情況下加入足夠量的氯化 鈉以使得溶液等滲。將溶液用注射用水的剩余部分補足重量，通過0. 2微米膜過濾器過濾 并且在無菌條件下包裝。栓劑劑型 將成分在蒸汽浴上一起熔融并且混合，并且傾倒到模具中，所述模具含有2. 5g的
總重量。 將除水以外的所有成分合并，并且在攪拌的情況下加熱到約60°C。然后在劇烈攪 拌的情況下，在約60°C加入足夠量的水以將成分乳化，然后加入水適量約100g。鼻噴劑劑型制備幾種含有約0. 025-0. 5%的活性化合物的水性混懸劑作為鼻噴劑制劑。此制 劑任選含有非活性成分如微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，右旋糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)PH。 鼻噴劑制劑可以經(jīng)由鼻噴霧計量泵遞送，所述鼻噴霧計量泵每次致動典型遞送約50-100 微升的制劑。典型的劑量方案為每4-12小時2-4次噴霧。實施例10 :P2X3/P2X2/3 FLIPR(熒光成像板讀取器(Fluorometriclmaging Plate Reader))試驗將CHO-Kl細胞用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受體亞單位轉(zhuǎn)染，并且在燒瓶中 傳代。在FLira實驗之前18-24小時，將細胞從其燒瓶中釋放，離心，并且以2.5X105 細胞/ml再懸浮于營養(yǎng)培養(yǎng)基中。將細胞以50，000細胞/孔的密度等分到黑壁 (black-walled)96-孔板中，并且在5% CO2中在37°C溫育過夜。在實驗當天，將細胞在 FLIPR緩沖液(無鈣和鎂的Hank，s平衡鹽溶液，IOmM HEPES, 2mM CaCl2, 2. 5mM羧苯磺胺； FB)中洗滌。每一個孔接收100 μ 1 FB和100 μ 1熒光染料Fluo_3AM[2 μ M最終濃度]。在 于37°C的1小時染料負載溫育以后，將細胞用FB洗滌4次，并且在每一個孔中留下最終 75μ 1/孔的 FB。 將測試化合物(以IOmM溶解在DMSO中，并且順次地用FB稀釋)或賦形劑加入到 每一個孔(25 μ 1的4Χ溶液)中，并且使其在RT平衡20分鐘。然后將板放入FLII5R中，并 且在加入100 μ 1/孔的激動劑或賦形劑之前，歷時10秒得到基線熒光測量結(jié)果(在488nm 激發(fā)并且在510-570nm發(fā)射)。激動劑是產(chǎn)生1 μ M(P2X3)或5 μΜ(Ρ2Χ2/3)的最終濃度的α， β -meATP的2X溶液。在加入激動劑以后，以1秒的間隔測量熒光另外2分鐘。對FLII3R測 試板的每一個孔最終加入離子霉素(5 μ M，最終濃度)以建立細胞生存力以及染料結(jié)合的 胞質(zhì)鈣的最大熒光。測量響應于α，β-meATP加入的峰值熒光(在不存在和存在測試化合 物的情況下)，并且使用非線性回歸產(chǎn)生抑制曲線。將PPADS，一種標準P2X拮抗物，用作陽 性對照。使用以上試驗，表1的化合物全部被測定為對于P2X3受體是活性的。對于P2X3， 大部分化合物具有在約6. 0至約8. 8之間的IC50。對于P2X3，許多化合物具有在約8. 0 至約8.8之間的扣50。例如，5-(5_異丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸 ((S) -2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺表現(xiàn)出約8. 8的IC50。使用以上試驗，表1的化合物全部被測定為對于P2X2/3受體是活性的。對于 P2X2/3，大部分化合物具有在約5. 5至約8. 1之間的IC50。對于P2X2/3，許多化合物具有在 約7.0至約8. 1之間的IC50。例如，5-(5_乙基-四唑-1-基)-4'-甲基-聯(lián)苯基-3-甲 酸(1-吡嗪-2-基-乙基)_酰胺表現(xiàn)出約8. 1的IC50。實施例11 對于哮喘和肺功能的體內(nèi)試驗通過標準免疫方案將BALb/cJ小鼠免疫化。簡要地，在第0天和第14天用在明礬 中的卵清蛋白(0VA;10yg)將小鼠(N = 8只/組)腹膜內(nèi)免疫化。然后在第21和22天 用氣溶膠化的OVA(5% )刺激小鼠。動物全部在第20天開始接收賦形劑(經(jīng)口)或本發(fā)明
71化合物(100mg/kg，經(jīng)口 )。在第23天使用Buxco系統(tǒng)評價肺功能，以測量響應于氣溶膠乙酰甲基膽堿刺激的 PenH0然后在研究的最后將小鼠安樂死并且收集血漿樣品。實施例12 體積誘導的膀胱收縮試驗將雌性Sprague-Dawley 大鼠(200_300g)用尿烷(1. 5g/kg，sc)麻醉。將動物氣 管切開，并且將頸動脈和股靜脈插管以分別用于血壓測量和藥物遞送。進行剖腹術，并且將 輸尿管結(jié)扎并且接近結(jié)扎部橫切。將外尿道用絲縫線結(jié)扎，并且經(jīng)由圓頂(dome)將膀胱插 管用于鹽水輸注和膀胱壓力測量。在15-30分鐘的穩(wěn)定期以后，以100 μ 1/min對膀胱輸注RT鹽水，直至觀察到連 續(xù)的體積誘導的膀胱收縮(VIBC)為止。然后將輸注速率降低到3-5 μ 1/min歷時30分 鐘，之后將膀胱排空并且允許休息30分鐘。如所指示地進行所有隨后的輸注，不同之處在 于將較慢輸注速率維持僅15分鐘而非30分鐘。重復膀胱填充和排空循環(huán)，直至閾體積 (thresholdvolume) (TV ；觸發(fā)第一排尿膀胱收縮所需的體積)對于兩個連續(xù)基線而言變化 小于10%并且收縮頻率對于在較慢輸注速率之后的10分鐘時期而言在2次收縮之內(nèi)。一 旦建立可重現(xiàn)的TV和VIBC，就將膀胱排空并且在開始下一次預定輸注之前3分鐘對動物按 劑量施用藥物或賦形劑(0. 5ml/kg, i. v.)。實施例13 福爾馬林疼痛試驗將雄性Sprague Dawley大鼠(180_220g)放置在單獨的有機玻璃(Plexiglas)圓 筒中，并且使其適應測試環(huán)境30分鐘。以5ml/kg將賦形劑，藥物或陽性對照(嗎啡2mg/ kg)皮下給藥。在按劑量施用15分鐘以后，使用26-號針將福爾馬林(5%，在50μ 1中) 注射到右后爪的趾面中。立即將大鼠放回到觀察室中。圍繞所述室放置的鏡子允許不受妨 礙地觀察注射福爾馬林的爪。由使用自動化行為計時器的不知情觀察者記錄每一只動物的 傷害防御(nociphensive)行為的持續(xù)時間。以5分鐘為間隔(bin)分別記錄后爪舔舐和 搖動/舉起，總計60分鐘。從時間0至5分鐘以秒計的花費在舔舐或搖動上的時間總和被 認為是早期階段，而后來的階段被認為是從15至40分鐘花費在舔舐或搖動上的秒數(shù)的總 和。收集血漿樣品。實施例14 結(jié)腸疼痛試驗在動物護理機構中，在每個籠子中收容1-2只成年雄性Sprague-Dawley大鼠 (350-425g ；Harlan, Indianapolis, IN) 0用腹膜內(nèi)給藥的戊巴比妥鈉(45mg/kg)將大鼠深 度麻醉。將電極放置并穩(wěn)固在外部斜肌肉系統(tǒng)中以進行肌電圖(EMC)記錄。將電極引線 (electrode lead)皮下隧通并且在頸的項處外置，以用于將來使用。在外科手術以后，將大 鼠分別收容并且允許在測試之前復原4-5天。通過在撓性管周圍系住的7-8cm長的撓性膠乳氣球的壓力控制膨脹，將下行結(jié)腸 和直腸擴張。將氣球潤滑，經(jīng)由肛門插入到結(jié)腸中，并且通過將氣球?qū)Ч芾Φ轿驳幕慷^ 固。通過對常壓空氣儲器開啟螺線管閘(solenoid gate)而實現(xiàn)結(jié)腸直腸膨脹(CRD)。結(jié) 腸內(nèi)壓力由壓力控制裝置控制并連續(xù)監(jiān)測。將響應量化為內(nèi)臟運動響應(VMR)，腹部和后肢 肌肉系統(tǒng)收縮。將由外部斜肌肉系統(tǒng)的收縮產(chǎn)生的EMG活性使用Spike2軟件(Cambridge Electronic Design)量化。每一次膨脹試驗持續(xù)60秒，并且對于在膨脹前20秒(基線)， 在20秒膨脹過程中以及在膨脹以后20秒量化EMG活性。將高于基線的在膨脹期間記錄計數(shù)的總數(shù)量的增加定義為響應。在任何治療之前的有意識的未服鎮(zhèn)定劑的大鼠中得到對于 CRD (10，20，40和80mmHg, 20秒，4分鐘間隔)的穩(wěn)定基線響應。評價化合物對最初在急性內(nèi)臟傷害感受模型和結(jié)腸超敏感性模型中的結(jié)腸膨脹 的響應的影響，所述結(jié)腸超敏感性模型由用插入到約6cm的深度的管飼針灌輸?shù)浇Y(jié)腸中的 酵母聚糖(lmL，25mg/mL)的結(jié)腸內(nèi)處理產(chǎn)生。實驗組各自由8只大鼠構成。急性內(nèi)臟傷害感受為了測試藥物對急性內(nèi)臟傷害感受的效果，在基線響應建立 以后給藥3個劑量的藥物，賦形劑或陽性參照(嗎啡，2. 5mg/kg)中的一個；在隨后的60-90 分鐘內(nèi)跟蹤對于膨脹的響應。內(nèi)臟超敏感性為了測試在用酵母聚糖結(jié)腸內(nèi)處理以后藥物或賦形劑的效果，在 建立基線響應以后進行結(jié)腸內(nèi)處理。在4小時時的藥物測試之前，評估對膨脹的響應以建 立超敏感性的存在。在酵母聚糖處理的大鼠中，在酵母聚糖處理以后4小時進行3個劑量 的藥物，賦形劑或陽性參照(嗎啡，2. 5mg/kg)中的一個的給藥，并且在隨后的60-90分鐘內(nèi) 跟蹤對于膨脹的響應。棚列15 患漸棚帷‘際髓謝員_±鼠,Φ白似令雕■痛本發(fā)明化合物對冷異常性疼痛的效果使用大鼠中神經(jīng)性疼痛的慢性收縮損傷 (CCI)模型確定，其中在具有金屬板底面和深度為1. 5-2. Ocm的水的冷水浴中，在3_4°C的 溫度測量冷異常性疼痛(Gogas, K. R.等，痛覺缺失(Analgesia)，1997，3，1-8)。具體地，將CCI大鼠麻醉；定位坐骨神經(jīng)的三叉部(trifurcation)并且在接近所 述三叉部的坐骨神經(jīng)周圍圓周地放置4根結(jié)扎線(4-0，或5-0加鉻腸線)。然后允許大鼠 從外科手術恢復。在外科手術4-7天以后，通過下列方法對大鼠進行冷誘導的異常性疼痛 的初始評估將動物單個放置在冷水浴中，并且記錄在1分鐘時期內(nèi)受傷的爪抬起的總次 數(shù)受傷的爪被抬出水外。沒有記錄與運動或身體再定位相關的爪抬起。在外科手術之后 4-7天表現(xiàn)出每分鐘5次以上抬起的大鼠被認為顯示出冷異常性疼痛并且被用于隨后的研 究中。在急性研究中，在測試前30分鐘，將賦形劑，參比化合物或本發(fā)明的化合物皮下給藥 (s. c.)。在下列方案的最后口服劑量以后的14，20或38h，確定本發(fā)明化合物的重復給藥對 冷異常性疼痛的效果以 12h間隔(BID)將賦形劑，參比或本發(fā)明化合物經(jīng)口(p.o.)給 藥，歷時7天。實施例16 :C3H/HeJ 小鼠中的癌骨痛(Cancer Bone Pain)在將2472肉瘤細胞髓內(nèi)注射到C3H/HeJ小鼠的遠端股骨以后，在第7天和第18 天之間確定本發(fā)明化合物對骨痛的效果。具體地，根據(jù)ATCC推薦生長并保持NCTC 2472腫瘤細胞(AmericanType Culture Collection，ATCC)，所述腫瘤細胞之前顯示在髓內(nèi)注射以后在骨中形成溶解損害。將約IO5 個細胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠中的遠端股骨的髓腔中。在約第7天開始，對小鼠 評估自發(fā)防傷害行為(畏縮&警覺)，觸診引起的防傷害行為(畏縮&警覺)，強迫性走動 (ambultory)警覺和肢使用(limb use)。本發(fā)明化合物的效果在第7天-第15天的單次 急性(s. c.)給藥以后確定。另外，在第7，9，11，13和15天的第一劑量的1小時內(nèi)確定從 第7天至第15天的本發(fā)明化合物的重復(BID)給藥的效果。盡管參考本發(fā)明的具體實施方案描述了本發(fā)明，但是本領域技術人員應當理解， 在不背離本發(fā)明的真實精神和范圍的情況下，可以進行各種變化并且可以進行等價物取代。另外，可以進行許多更改以使得具體的情形，材料，物質(zhì)組成，方法，工藝步驟適應于本 發(fā)明的目標精神和范圍。所有的這種更改都意欲在后附的權利要求的范圍之內(nèi)。
權利要求
一種式I的化合物或其藥用鹽，其中R1是任選被取代的四唑基；R2是任選被取代的苯基，任選被取代的吡啶基，任選被取代的嘧啶基，任選被取代的噠嗪基或任選被取代的噻吩基；R3是氫；C1 6烷基；雜 C1 6烷基；或氰基；R4是氫；C1 6烷基；或雜 C1 6烷基；或R3和R4與它們連接的原子一起可以形成C3 6碳環(huán)；R5是C1 6烷基；雜 C1 6烷基；鹵代 C1 6烷基；N C1 6烷基氨基；N，N 二 (C1 6烷基) 氨基；C3 7環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；C3 7環(huán)烷基 C1 6烷基；雜芳基 C1 6烷基；雜環(huán)基 C1 6烷基；芳氧基 C1 6烷基； (CRaRb)m C(O) R8’，其中m是0或1；Ra和Rb各自獨立地是氫；或C1 6烷基；并且R8’是氫；C1 6烷基；雜 C1 6烷基；C3 7環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；C3 7環(huán)烷基 C1 6烷基；芳基 C1 6烷基；雜芳基 C1 6烷基；雜環(huán)基 C1 6烷基；C3 7環(huán)烷基氧基；芳氧基；雜芳氧基；雜環(huán)基氧基；C3 7環(huán)烷基氧基 C1 6烷基；芳氧基 C1 6烷基；雜芳氧基 C1 6烷基；雜環(huán)基氧基 C1 6烷基；或 NR9R10，其中R9是氫；或C1 6烷基；并且R10是氫；C1 6烷基；雜 C1 6烷基；C3 7環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；C3 7環(huán)烷基 C1 6烷基；芳基 C1 6烷基；雜芳基 C1 6烷基；或雜環(huán)基 C1 6烷基；和或R4和R5與它們連接的原子一起可以形成任選被羥基取代的C3 6碳環(huán)；或R4和R5與它們連接的原子一起可以形成C4 6雜環(huán)，所述C4 6雜環(huán)含各自獨立地選自O，N和S的一個或兩個雜原子；或R3，R4和R5與它們連接的原子一起可以形成含一個或兩個氮原子的6元雜芳基，并且所述6元雜芳基任選被鹵代基，氨基或C1 6烷基取代；R6是氫；C1 6烷基；C1 6烷基氧基；鹵代基；C1 6鹵代烷基；或氰基；并且R7和R8各自獨立地為C1 6烷基；C1 6烷基氧基；鹵代基；C1 6鹵代烷基；或氰基；或R7和R8中的一個為C1 6烷基；C1 6烷基氧基；鹵代基；C1 6鹵代烷基；或氰基，而另一個為氫。FPA00001160125100011.tif
2.權利要求1所述的化合物，其中R1是任選在5位被異丙基或三氟甲基取代的四 唑-1-基。
3.權利要求1所述的化合物，其中R2是任選被取代的苯基，或任選被取代的吡啶基。
4.權利要求1所述的化合物，其中R3為氫。
5.權利要求1所述的化合物，其中R4為甲基。
6.權利要求1所述的化合物，其中R4和R5與它們連接的原子一起形成環(huán)丙基。
7.權利要求1所述的化合物，其中R5為羥甲基，甲氧基甲基，吡嗪-2-基或5-甲基-吡 嗪-2-基。
8.權利要求1所述的化合物，其中R6為氫。
9.權利要求1所述的化合物，其中R7和R8中的一個為氟，而另一個為氫。
10.一種藥物組合物，其包含藥用載體；和權利要求1的化合物。
11.一種用于治療疼痛病癥或呼吸障礙的方法，所述疼痛病癥選自炎性疼痛，手術疼 痛，內(nèi)臟疼痛，牙痛，經(jīng)前疼痛，中樞疼痛，燒傷引起的疼痛，偏頭痛或叢集性頭痛，神經(jīng)損 傷，神經(jīng)炎，神經(jīng)痛，中毒，缺血性損傷，間質(zhì)性膀胱炎，癌癥疼痛，病毒、寄生蟲或細菌感染， 創(chuàng)傷后損傷，或與腸易激綜合征有關的疼痛，所述呼吸障礙選自慢性阻塞性肺病(COPD)，哮 喘和支氣管痙攣，所述方法包括向需要它的受治者給藥有效量的權利要求1的化合物。
12.根據(jù)權利要求1的式I化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療炎性和/或 自身免疫病癥。
13.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式I化合物或其藥用鹽，其中，R¹是任選被取代的四唑基，R²是任選被取代的苯基，任選被取代的吡啶基或任選被取代的噻吩基，并且R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸如本文所定義。還提供了使用所述化合物治療與P2X₃和/或P2X_2/3受體拮抗物相關的疾病的方法和制備所述化合物的方法。
文檔編號A61K31/497GK101903362SQ200880121127
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月8日 優(yōu)先權日2007年12月17日
發(fā)明者馮立春, 楊敏敏, 羅納德·查爾斯·霍利, 邁克爾·帕特里克·狄龍, 陳力 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司