專利名稱：：作為腎素抑制劑的三取代的哌啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的三取代的哌啶類、其制備方法和所述化合物作為藥物尤其是作為腎素抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：用作藥物的哌啶衍生物公開(kāi)在例如W097/09311中。但是，尤其對(duì)于腎素抑制而言，仍需要高效的活性成分。在該情況中，化合物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善(導(dǎo)致更好的口服生物利用度)和/或其整體安全性是重要的。與更好的生物利用度相關(guān)的性質(zhì)例如為增加吸收、代謝穩(wěn)定性或溶解性、或優(yōu)化的親脂性。與更好的安全性相關(guān)的性質(zhì)例如為對(duì)藥物代謝酶如細(xì)胞色素P450酶增加選擇性。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明首先涉及通式(I)的三取代的哌啶類和其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為芳基或雜環(huán)基，其各自被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代酰3S"C1^-燒氧基-C1-S-焼氧基，酰3S"C1^-燒氧基"C1^-焼基，(N--?；?-(V8-烷氧基-(V8-烷基氨基，CHr烷?；珻Hr烷氧基，CH廠焼氧基-C1-S-烷?；珻H廠焼氧基-C1-S-烷氧基，CH廠焼氧基-C1-S-焼氧基"C1^-焼基，Ch廠焼氧基-Cu-焼基，(N--(V8-烷氧基)-C1-S-焼基氨基羰基-C1.8~焼氧基，(N--(V8-烷氧基)-C1-S-焼基氨基羰基-C1.8~焼基？CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基甲?；?，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基氨基，CV8-烷氧基羰基，CV8-烷氧基羰基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基-CV8-烷基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烷基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷氧基-Cu-烷基氨基甲酰基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷氧基-Cu-烷基羰基氨基，(N-CV8-烷基)-C1-S-烷氧基羰基氨基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基羰基氨基-Cu-烷基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基磺?；被?Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基磺?；被?Cu-烷基，CV8-烷基脒基，CV8-烷基氨基-CV8-烷氧基，二-Cb-烷基氨基-CB-烷氧基，CV8-烷基氨基-CV8-烷基，二-C1^-烷基氨基-C1^-烷基，CV8-烷基氨基羰基-(V8-烷氧基，二-Cu-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基，CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷氧基-C^8-烷基，CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷基，二-Cu-烷基氨基羰基-Cu-烷基，CV8-烷基氨基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷基氨基羰基氨基-CV8-烷基，Cch8-烷基羰基氨基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烷基羰基氧基-(V8-烷氧基，CV8-烷基羰基氧基-(V8-烷基，CV8-烷基磺?；?，CV8-烷基磺?；?CV8-烷氧基，CV8-烷基磺?；?CV8-烷基，CV8-烷基磺?；被?CV8-烷氧基，CV8-烷基磺酰基氨基-CV8-烷基，任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基，未取代或取代的芳基-CQ_8-烷氧基，未取代或取代的芳基-CQ_8-烷基，優(yōu)選鹵素取代的_芳基，任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基甲酰基-CQ_8-烷氧基，任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基甲?；?CQ_8-烷基，羧基-C1^-烷氧基，羧基-Cu-烷氧基-Cb-烷基，羧基-Cu-烷基，氰基，氰基-C1^-烷氧基，氰基-Cu-烷基，未取代或取代的C3_12_環(huán)烷基-CV8-烷氧基，未取代或取代的C3_12_環(huán)烷基-CV8-烷基，未取代或取代的C3_12_環(huán)烷基羰基氨基-(V8-烷氧基，未取代或取代的C3_12_環(huán)烷基羰基氨基-(V8-烷基，0，N-二甲基羥基氨基-Cu-烷基，鹵素，鹵素取代的Cp8-烷氧基，鹵素取代的C1^-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-CQ_8-烷氧基，未取代或取代的雜環(huán)基-CQ_8-烷基，優(yōu)選C^8-烷氧基-Cp8-烷基雜環(huán)基，未取代或取代的雜環(huán)基羰基，羥基-C^8-烷氧基-Cb-烷氧基，羥基-Cu-烷氧基-Cb-烷基，羥基-Cb-烷基，0-甲基肟基-CV8-烷基，氧化物和氧代；其中，當(dāng)R1為雜環(huán)基并包含至少一個(gè)飽和碳原子時(shí)，此雜環(huán)基基團(tuán)可以在飽和碳原子上另外被C2_8-亞烷基鏈取代，該c2_8-亞烷基鏈的兩端固定在所述飽和碳原子上并因此形成螺環(huán)，其中所述亞烷基鏈的一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧替換；R2，獨(dú)立地選自CV8-烷?；趸?CV8-烷基，C2_8_烯基，C2_8-烯基氧基，C2_8-烯基氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cb-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基，10CV8-烷氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基-C1^-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基-C^8-烷基，CV8-烷氧基羰基，CV8-烷氧基羰基氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-c3_8-環(huán)烷基-Ch8-烷基，CV8-烷基，CV8-烷基硫烷基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基-C^8-烷基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷基，CV8-烷基磺酰基-CV8-烷氧基-Ch8-烷基，CV8-烷基磺酰基-CV8-烷基，c2_8-炔基，任選取代的Ci_8-烷氧基，任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基-CV8-烷氧基，任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基-羰基-CV8-烷基，未取代或取代的芳基-Ch8-烷氧基-Ch8-烷氧基，未取代或取代的芳基-雜環(huán)基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的雜環(huán)基_雜環(huán)基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的芳基氧基，未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷氧基，未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基-CM-烷基，羧基-C^8-烷基，氰基，氰基-Cu-烷基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷氧基-CV8-烷基，未取代或取代的C3_8-環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基，優(yōu)選Cp8-烷氧基-Cch8-烷基_C3-8_環(huán)焼基_C0—8_焼氧基"C1^-焼基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷基氨基-Cu-烷基，鹵素取代的Cp8-烷氧基，鹵素取代的Cp8-烷基，鹵素取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基_羰基-Cm-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cm-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基_硫烷基-Cm-烷氧基-CM-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基和11未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基；X為-Alk-、-0-Alk-、-Alk-0-、-0-Alk-0-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk_NR4-、-NR4-Alk-、-C(0)-NR4-^-Alk-C(0)-NR4-^-Alk-C(0)-NR4-Alk_、-NR4-C(0)-,-Alk-NR4-C(0)-,-NR4-C(0)-Alk-^-Alk-NR4-C(0)-Alk-,-O-Alk-C(0)-NR4-^-O-Alk-NR4-C(0)-、_S(0)2-NR4-或-S(0)2_NR4-Alk-，其中Alk為可以被鹵素任選取代的Cp8-亞烷基；R4為氫、Cp8-烷基、Cp8-烷氧基-Cu-烷基、?；?、未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基或者未取代或取代的芳基-Cm-烷基；U選自-CH2-、NR4、_0_和S(0)p；W獨(dú)立地選自-CH=和-N=，其中最多一個(gè)W可以為-N=；當(dāng)U為-CH2-時(shí)η為0-2，或者當(dāng)U為-0-、N]R4或3(0)1)時(shí)11為2；當(dāng)所有W為-CH=時(shí)m為0-3；或當(dāng)一個(gè)W為-N=時(shí)，m為0-2；且ρ為0-2。上文(和下文)提到的式(I)化合物中的取代基-X-的連接從哌啶環(huán)開(kāi)始，書(shū)寫時(shí)取代基-X-如上所示那樣從左到右排列。例如，當(dāng)X意指“-NR4-Alk-”時(shí)，式⑴化合物的“-X-R1”片段為Z-NR4-Alk-R1:基團(tuán)數(shù)目的范圍(例如“η為0-2”)指的是包括所述范圍的端點(diǎn)數(shù)值和所述范圍中的任何整數(shù)；因此η可取的值為0、1或2。上文(和下文)所提及的Cch8-烷基基團(tuán)中的"Ctl-烷基”的含義是鍵，或是氫原子(如果位于末端位置)。上文(和下文)所提及的Cch8-烷氧基基團(tuán)中的"Ctl-烷氧基”的含義是“-0-”，或是-OH基團(tuán)(如果位于末端位置)。CV8-烷基和烷氧基基團(tuán)可為直鏈或支鏈的。CV8-烷基和烷氧基基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，和甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。(V8-亞烷基二氧基基團(tuán)優(yōu)選為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基和亞丙基二氧基。(V8-烷酰基指C"-烷基羰基。(V8-烷?；鶊F(tuán)的實(shí)例為乙?；?、丙酰基和丁?；Ｗ鳛镽1上的取代基的部分時(shí)，環(huán)烷基指具有3到12個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基和金剛烷基，并且可以是未取代的或被取代一次或多次，例如被以下基團(tuán)取代一次或兩次(；_8-烷酰基、C2_8-烯基、C2_8_炔基、CV8-烷氧基、C1^8-烷氧基-Cm-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、C1^8-烷氧基羰基氨基、CV8-烷基、Cch8-烷基羰基氨基、C1^8-烷基羰基氧基、CV8-亞烷基二氧基、任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基、芳基、任選N-單-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基甲?；⑷芜x酯化的羧基、氰基、C3_8-環(huán)烷氧基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、氧代、鹵素取代的C"-烷氧基或鹵素取代的C"-烷基。作為取代基R2’的部分或作為R4時(shí)，環(huán)烷基指含有3到8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，并可以為未取代的或可以被以下基團(tuán)取代一次或兩次Cp8-烷氧基、Cp8-烷氧基-Ch8-烷基、任選鹵素取代的Ch8-烷基或鹵素。具有兩個(gè)連接點(diǎn)的環(huán)烷基基團(tuán)可以通過(guò)2個(gè)不同的碳原子或通過(guò)同一個(gè)碳原子連接，例如1，I"環(huán)丙基或1，2-環(huán)丙基。CV8-亞烷基基團(tuán)可以為直鏈或支鏈的，并且例如是亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、2-甲基亞丁基、2-甲基丙基-2-烯(2-methylpropyl-2-ene)、丁基_2_烯(butyl-2-ene)、丁基_3_烯(butyl-3-ene)、丙基_2_烯(propyl-2-ene)、四-、五-和六亞甲基；C2_8-亞烯基基團(tuán)例如為亞乙烯基和亞丙烯基；C2_8-亞炔基基團(tuán)例如為亞乙炔基；?；鶊F(tuán)為烷?；鶊F(tuán)，優(yōu)選Cp8-烷酰基基團(tuán)，或芳?；鶊F(tuán)如苯甲?；?。作為R1時(shí)，芳基指單-或多核芳香基團(tuán)，其可被取代一次或多次，例如被取代一次或兩次，例如苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基。芳基還指二環(huán)系統(tǒng)，在該二環(huán)系統(tǒng)中單環(huán)芳基基團(tuán)具有與其稠合的3-7元碳環(huán)，例如四氫萘基或取代的四氫萘基。作為R1上的取代基的部分時(shí)，或作為取代基R2’或R4的部分時(shí)芳基指單核芳香基團(tuán)，其可被取代一次或多次，例如被Cp8-烷氧基、C"-烷基、任選酯化的羧基、氰基、鹵素、羥基、鹵素取代的CV8-烷氧基、鹵素取代的CV8-烷基或苯基取代一次或兩次，例如苯基或取代的苯基。對(duì)于R1而言，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基指3-16元的單_、雙-或多環(huán)的、飽和的、不飽和的和部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其含有1到4個(gè)氮和/或1或2個(gè)硫或氧原子。優(yōu)選3-8元、特別優(yōu)選5-或6-元的單環(huán)基團(tuán)，其任選含有與其稠合的3-8元環(huán)(可以為碳環(huán)或雜環(huán)的)。雜環(huán)基基團(tuán)的更優(yōu)選的組為任選含有螺環(huán)或橋環(huán)的二環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基基團(tuán)在每個(gè)環(huán)中含有1個(gè)氮、氧或硫原子，1-2個(gè)氮原子和1-2個(gè)氧原子，或者1-2個(gè)氮原子和1-2個(gè)硫原子，每個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)、優(yōu)選1-7個(gè)碳原子。雜環(huán)基基團(tuán)可以被取代一次或多次，特別是一次、兩次或三次。不飽和的雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，2H-色烯基，二氫苯并呋喃基，1，3-二氫苯并咪唑基，3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3，4_二氫-3H-苯并[1，4]噁嗪基，1，4_二氫苯并[d][1，3]噁嗪基，3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基，133，4-二氫-IH-喹唑啉基，3，4-二氫-IH-喹啉基，2，3-二氫吲哚基，2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁嗪基，1，1_二氧代二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，咪唑并[l，2_a]嘧啶基，吲唑基，吲哚基，異苯并呋喃基，異喹啉基，[1，5]二氮雜萘基，噁唑基，2，3-二氮雜萘基，吡喃基，吡嗪基，批唑基，吡啶基，嘧啶基，IH-吡咯里嗪基(pyrrolizinyl),吡咯并[3，2_c]吡啶基，吡咯并[2，3_c]吡啶基，吡咯并[3，2_b]吡啶基，IH-吡咯并[2，3_b]吡啶基，吡咯基，1,3,4,5-四氫苯并[b]氮雜革基，四氫喹啉基，四氫喹喔啉基，四氫異喹啉基，噻唑基，噻基，三嗪基禾口三唑基。飽和的雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例為氮雜環(huán)庚烷基(az印anyl)，氮雜環(huán)丁烷基，吖丙啶基，143，4-二羥基吡咯烷基，2，6-二甲基嗎啉基，3，5-二甲基嗎啉基，二噁烷基，[1，4]二氧雜環(huán)庚烷基(diox印anyl)，二氧戊環(huán)基，4，4-二-氧代硫代嗎琳基，二噻烷基，二硫戊環(huán)基，2-羥基甲基吡咯烷基，4-羥基哌啶基，3-羥基吡咯烷基，4-甲基哌嗪基，1-甲基哌啶基，1-甲基吡咯烷基，嗎啉基，氧硫雜環(huán)己烷基，氧雜環(huán)庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫噻吩基，四氫噻喃基，硫雜環(huán)庚烷基(thi印anyl)和硫代嗎啉基。二環(huán)或多環(huán)飽和的或部分不飽和的雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例為2，5-二氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基，2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基，2-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基，3-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基，7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基，2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷基，3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷基，1-氧雜-螺[2.5]辛烷基，6-氧雜螺[2.5]辛烷基、3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷基，la,7b-二氫_1Η_環(huán)丙烯并[c]色烯基和1,1a,2,7b-四氫環(huán)丙烯并[c]色烯基。15作為R1上的取代基的部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基指3-7元的單環(huán)飽和和不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其含有1到4個(gè)氮原子和/或1或2個(gè)硫原子或氧原子，其可以被取代一次或多次，例如，被以下基團(tuán)取代一次或兩次(V8-烷氧基、Cp8-烷基、Cp8-烷氧基-CV8-烷基、任選酯化的羧基、氰基、鹵素、羥基、鹵素取代的Ch8-烷氧基或鹵素取代的Cp8-烷基。這樣的雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例為咪唑基，嗎啉基，氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)氧乙基(oxiranyl)，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四唑基，噻唑基和三唑基。作為取代基R2’的部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基指3-7元單環(huán)的飽和、部分不飽和和最大不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其含有1到5個(gè)氮原子和/或1或2個(gè)硫原子或氧原子，其可以被取代一次或多次，例如，被以下基團(tuán)取代一次、兩次或三次而_8-烷氧基、CV8-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、鹵素取代的Cp8-烷氧基或鹵素取代的C"-烷基。這樣的雜環(huán)的實(shí)例為咪唑基，氧雜環(huán)丁烷基，吡唑基，吡咯烷基，四唑基，噻唑基和三唑基。含有氮原子的雜環(huán)基基團(tuán)可通過(guò)N原子或通過(guò)C原子與分子的其余部分連接。羥基取代的Cp8-烷氧基例如可以為羥基-Cm-烷氧基或其它多羥基-CM-烷氧基。術(shù)語(yǔ)鹵素取代的CV8-烷基指可以被1-8個(gè)鹵素原子例如溴、氯、氟、碘取代的CV8-烷基基團(tuán)。類似的描述用于其它基團(tuán)，例如鹵素取代的CV8-烷氧基。本發(fā)明的上下文中，當(dāng)取代被描述為發(fā)生不止一次時(shí)，所說(shuō)的取代(例如兩次)由獨(dú)立地選自給定取代基列表的取代基構(gòu)成，并因此為兩個(gè)不同的取代基或兩個(gè)相同的取代基。16式(I)化合物含有至少兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，并因此可能以下列形式存在光學(xué)純非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映體外消旋物、非對(duì)映體外消旋物的混合物或內(nèi)消旋化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。非對(duì)映體混合物、非對(duì)映體外消旋物或非對(duì)映體外消旋物的混合物可通過(guò)常規(guī)方法分離，例如通過(guò)柱色譜、薄層色譜、HPLC等分離。鹽主要是式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的或非毒性的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。具有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽，或者，當(dāng)存在多個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)，某些情況下也可以為混合鹽或內(nèi)鹽。此類鹽例如由具有酸性基團(tuán)例如羧基或磺?；氖?I)化合物形成，并且例如是其與合適的堿形成的鹽，例如由元素周期表的la、lb、IIa和IIb族的金屬衍生的非毒性金屬鹽，例如堿金屬(特別是鋰、鈉或鉀)鹽、堿土金屬鹽例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽和銨鹽，包括與有機(jī)胺或季銨堿形成的那些鹽，所述有機(jī)胺或季銨堿例如是任選羥基取代的單_、二-或三-烷基胺，特別是單_、二-或三_(低級(jí)烷基)胺例如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，單_、雙-或三-(2-羥基(低級(jí)烷基))胺例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羥基甲基)甲基胺或2-羥基-叔丁基胺，N，N-二(低級(jí)烷基)-N-(羥基(低級(jí)烷基))胺例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或N-甲基-D-葡萄糖胺，或季銨氫氧化物例如四丁基氫氧化銨。具有堿性基團(tuán)例如氨基的式(I)化合物可以與以下酸形成酸加成鹽，所述酸例如適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸，硫酸(置換一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子)，磷酸(置換一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子)例如正磷酸或偏磷酸，或焦磷酸(置換一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子)；或有機(jī)羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、撲酸、煙酸、異煙酸，以及氨基酸，例如上述的α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)己氨基磺酸鹽)；或其它酸性有機(jī)化合物如抗壞血酸。具有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還可以形成內(nèi)鹽。所得到的鹽可通過(guò)本身已知的方式轉(zhuǎn)化為其它鹽，酸加成鹽，例如在合適的溶劑中用另一種酸的合適的金屬鹽如鈉、鋇或銀鹽進(jìn)行處理，形成的無(wú)機(jī)鹽不溶于所述溶劑并因此從反應(yīng)平衡中分離出來(lái)；和堿鹽，通過(guò)釋放游離酸和重新形成鹽。式(I)化合物，包括它們的鹽，也可以以水合物的形式獲得或包含結(jié)晶所用的溶劑。對(duì)于分離和純化，還可以使用藥學(xué)上不合適的鹽。整個(gè)說(shuō)明書(shū)中所述的化合物組不被視為封閉的，而是這些化合物組的部分可以相互交換或與上面所給的定義交換或以合理的方式省略，例如用更具體的定義替換一般定義。符合一般化學(xué)原理，例如原子的常見(jiàn)化合價(jià)，定義有效。優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物為通式(IA)的那些化合物和其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽。其中AR2^XaU、W、m和η具有上面所示的式(I)化合物中的含義。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物(并特別優(yōu)選式(IA)化合物)和其鹽、優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽為其中W在每種情況中為-CH=的化合物。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物(并特別優(yōu)選式(IA)化合物)和其鹽、優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽為其中W獨(dú)立地選自-CH=或-N=，且只有一個(gè)W為-N=的化合物。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物(并特別優(yōu)選式(IA)化合物)和其鹽、優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽為如下化合物，其中R1為苯基或雜環(huán)基，各自如上面式(I)化合物中所示那樣取代。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物(并特別優(yōu)選式(IA)化合物)和其鹽、優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽為如下化合物，其中U為-CH2-并且η為0-2并且其中RkR2^Wj和m具有上面式⑴化合物中所示的含義?！M進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物(并特別優(yōu)選式(IA)化合物)和其鹽、優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽為如下化合物，其中U為-0-并且η為2，并且其中R1、R2’、W、X和m有上面式⑴化合物中所示的含義。特別優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)R1為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，4H-苯并[1，4]噁嗪基，苯并噁唑基，4H-苯并[1，4]噻嗪基，喹啉基，2H-色烯基，二氫-苯并[e][1,4]二氮雜革基，3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3，4_二氫-3H-苯并[1，4]噁嗪基，1，4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪基，3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基，la，7b_二氫-IH-環(huán)丙烯并[c]色烯基，1，3-二氫吲哚基，2，3-二氫吲哚基，2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁嗪基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，3H-異苯并呋喃基，[1，5]二氮雜萘基，噁唑基，2，3-二氮雜萘基，吡唑基，IH-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基，吡啶基，嘧啶基，IH-吡咯里嗪基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯基，四氫苯并[e][1,4]二氮雜革基，2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基，四氫-喹喔啉基，1,1a,2,7b-四氫環(huán)丙烯并[c]色烯基和三嗪基。特別優(yōu)選的基團(tuán)R1為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，4H-苯并[1，4]噁嗪基，苯并噁唑基，4H-苯并[1，4]噻嗪基，2H-色烯基，二氫-苯并[e][1,4]二氮雜革基，3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3,4-二氫-3H-苯并[1,4]噁嗪基，1，4_二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪基，3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基，la,7b-二氫_1Η_環(huán)丙烯并[c]色烯基，191，3-二氫吲哚基，2，3-二氫吲哚基，2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1,4]噁嗪基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，3H-異苯并呋喃基，IH-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基，苯基，吡啶基，嘧啶基，IH-吡咯并[2，3_b]吡啶基，1,1a,2,7b-四氫環(huán)丙烯并[c]色烯基和三嗪基；其被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自CV8-烷?；?，CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基，(N-CV8-烷氧基)-C1^8-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷氧基)-C1^8-烷基氨基羰基-Cu-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-燒基，(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，鹵素，氧化物，氧代，鹵素取代的Cp8-烷氧基，鹵素取代的Cp8-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cm-烷氧基和未取代或取代的雜環(huán)基-Cm-烷基。R1非常特別優(yōu)選是2H-色烯基，3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基或1，3-二氫吲哚基，其被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烷基，(N-C^8-烷基)-Cch8-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，鹵素，氧代，鹵素取代的Cp8-烷氧基和鹵素取代的C^8-烷基。另外優(yōu)選如下式⑴和(IA)化合物和其鹽(優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽)，其中R2’獨(dú)立地選自CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Ch8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Ch8-烷氧基-Ch8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-Cch8-烷基-C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基-Cp8-烷基，CV8-烷氧基-C3_8_環(huán)烷基-C^8-烷基，CV8-烷基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基-C^8-烷基，任選取代的Cp8-烷氧基未取代或取代的芳基_雜環(huán)基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷基，鹵素取代的Cp8-烷氧基，鹵素取代的C^8-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基_雜環(huán)基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基和未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基；R2!‘特別優(yōu)選選自C1-8~焼氧基，C1-8~焼氧基.Cu-烷氧基，C1-8~焼氧基.Cu_烷氧基_-C1-8~焼氧基，C1-8~焼氧基.Cu_烷氧基_-C1-8-烷氧基_C1-8~焼氧基.Cu_烷氧基_-C1-8_燒基，任選取代的Ch8-烷氧基，CV8-燒基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基和未取代或取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基；R2'‘非常特別優(yōu)選選自C1-8-烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8~燒氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8_燒基，任選取代的Ch8--烷氧基，CV8-烷基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基和未取代或取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基。一組進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物(并特別優(yōu)選式(IA)化合物)和其鹽(優(yōu)選其藥學(xué)上可用的鹽)為如下的化合物，其中X為-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk為C^8-亞烷基。X特別優(yōu)選為-Ο-Alk-，并非常特別優(yōu)選-0-CH2-。非常特別優(yōu)選如下式(I)和(IA)化合物和其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為2H-色烯基或3，4-二氫_2H_苯并[1，4]噁嗪基，其如對(duì)式(I)化合物所定義那樣被取代；R2'‘選自C1-8-烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8~焼基，任選取代的Ch8--烷氧基，CV8-烷基，未取代或取代的C3_8_環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷基，22未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基和未取代或取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基；X為-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk為C^8-亞烷基；U選自-CH2-和-0-；W在每種情況下為-CH=；當(dāng)U為-CH2-時(shí)η為0-2，或當(dāng)U為_(kāi)0_時(shí)η為2；并且m為0。式(I)和(IA)化合物可用與文獻(xiàn)中公開(kāi)的制備方法類似的方式制備。例如在WO97/09311和WO00/063173中描述了類似的制備方法。具體制備改變細(xì)節(jié)可見(jiàn)于實(shí)施例中。式(I)化合物也可以以光學(xué)純的形式制備?？赏ㄟ^(guò)本身已知的方法分離為對(duì)映體，優(yōu)選在合成中的早期階段通過(guò)與光活性酸例如(+)_或(-)_扁桃酸形成鹽，并通過(guò)分步結(jié)晶分離非對(duì)映體鹽；或優(yōu)選在較晚的階段通過(guò)用手性輔助成分例如(+)_或(-)_樟腦酰氯衍生化，并通過(guò)色譜法和/或結(jié)晶分離非對(duì)映體產(chǎn)物，并隨后斷裂與手性助劑的連接。純的非對(duì)映體鹽和衍生物可通過(guò)常規(guī)的光譜方法分析以確定包含的哌啶的絕對(duì)構(gòu)型，單晶X-射線光譜法代表了特別合適的方法。式(I)化合物中單個(gè)手性中心的構(gòu)型能夠被選擇性地反轉(zhuǎn)。例如，如果適當(dāng)?shù)脑?，在鍵合的親核取代基轉(zhuǎn)化為合適的離核離去基團(tuán)并且與引入原取代基的試劑反應(yīng)后，帶有親核取代基例如氨基或羥基的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型可以通過(guò)二級(jí)親核取代反轉(zhuǎn)，或具有羥基基團(tuán)的碳原子處的構(gòu)型可通過(guò)氧化和還原反轉(zhuǎn)，其與歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0236734中的方法類似。將羥基基團(tuán)反應(yīng)性功能修飾并隨后用羥基將其替換(伴隨構(gòu)型反轉(zhuǎn))也是有利的。式(I)和(IA)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被它們的穩(wěn)定的非放射性同位素替換的化合物；例如氫原子被氘替換。式(I)和(IA)化合物還包括通過(guò)一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)例如氧(羥基縮合)、硫(巰基縮合)和/或氮被亞硝化的化合物。本發(fā)明的亞硝化化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行制備。例如，W02004/098538A2中描述了亞硝化化合物的已知方法。式(I)和(IA)化合物還包括在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)被轉(zhuǎn)化從而使含有硝酸酯的連接體(linker)連接至存在的氧和/或氮的化合物。優(yōu)選的衍生物為如下化合物，其中式(I)的哌啶氮原子或R1中的側(cè)鏈氮原子已轉(zhuǎn)化為具有含有硝酸酯的連接體的酰胺或氨基甲酸酯基團(tuán)，例如>N-C(O)-L-ONO2或>NC(O)-O-L-ONO2，其中L代表例如C^8-烷基或芳基-Cp8-烷基的連接體。進(jìn)一步優(yōu)選的衍生物為如下化合物，其中式⑴的R1中的羥基基團(tuán)的氧原子已轉(zhuǎn)化為具有含有硝酸酯的連接體的酯或碳酸酯基團(tuán)，例如-O-(C=O)-L-ONO2或-0-(C=0)-O-L-ONO2，其中L代表例如Cl_8-烷基或芳基-Cu-烷基的連接體。本發(fā)明的化合物的此類“硝基衍生物”可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行制備。例如，WO2007/045551A2中描述了將化合物轉(zhuǎn)化為它們的硝基衍生物的已知方法。本文所述的化合物的前藥衍生物為在體內(nèi)使用時(shí)通過(guò)化學(xué)或生理過(guò)程釋放原化合物的衍生物。當(dāng)達(dá)到生理PH時(shí)或通過(guò)酶轉(zhuǎn)化，前藥可以例如轉(zhuǎn)化為原化合物。前藥衍生物的可能的實(shí)例為隨意可得的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和0-?；苌?，酰基基團(tuán)如上面定義。優(yōu)選的衍生物為藥學(xué)上可接受的酯衍生物，其通過(guò)溶劑分解作用在生理介質(zhì)中23轉(zhuǎn)化為原來(lái)的羧酸，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)烯基酯、芐基酯、單_或二取代的低級(jí)烷基酯例如低級(jí)ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基?；?_烷基酯或例如低級(jí)α-(烷?；趸?、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，新戊酰氧基甲基酯和類似的酯用于此目的。因?yàn)橛坞x化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的密切關(guān)系，本發(fā)明中的具體化合物還包括它的前藥衍生物和鹽形式，當(dāng)這是可能和適當(dāng)?shù)臅r(shí)。式(I)(并優(yōu)選式(IA))化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)天然酶腎素有抑制作用。腎素從腎臟進(jìn)入血液中，并在血液中使血管緊張素原裂解生成十肽血管緊張素I，血管緊張素I然后在肺、腎臟和其它器官中裂解為八肽血管緊張素II。血管緊張素II通過(guò)動(dòng)脈收縮直接地升高血壓，并通過(guò)從腎上腺釋放保留鈉離子的醛固酮激素(其與胞外流體體積的增加有關(guān))間接升高血液。這種增加是由于血管緊張素II自身的作用或從血管緊張素II形成的裂解產(chǎn)物七肽血管緊張素III的作用。腎素的酶活性的抑制劑減少血管緊張素I的形成，從而導(dǎo)致形成更小量的血管緊張素II。該活性肽激素濃度的降低是腎素抑制劑的降低血壓作用的直接原因。尤其是通過(guò)其中在各種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素以及合成的或天然的腎素底物)中測(cè)量血管緊張素I的形成減少的體外試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)性地檢測(cè)腎素抑制劑的作用。尤其使用下面的Nussberger等(1987)心血管藥理雜志(J.CardiovascularPharmacol.)，第9卷，39-44頁(yè)的體外試驗(yàn)。此試驗(yàn)測(cè)量人血漿中血管緊張素I的形成。在隨后的放射免疫分析中測(cè)定形成的血管緊張素I的量。通過(guò)加入不同濃度的所述物質(zhì)在此系統(tǒng)中測(cè)試抑制劑對(duì)血管緊張素I的形成的作用。IC5tl定義為使血管緊張素I的形成減少50%的特定抑制劑的濃度。本發(fā)明的化合物在該體外系統(tǒng)中顯示有抑制作用的最小濃度為約10_6到約l(T10mol/l。作為本發(fā)明的例證，實(shí)施例2、7和14的化合物抑制血管緊張素I的形成，其IC5tl值在約1-20·10_9mol/l范圍內(nèi)。腎素抑制劑使缺鹽動(dòng)物的血壓下降。人腎素與其它物種的腎素不同。用靈長(zhǎng)類(狨猴(marmosets)、狨毛猴(Callithrixjacchus))測(cè)試人腎素抑制劑，因?yàn)槿四I素和靈長(zhǎng)類腎素在酶活性區(qū)域中基本上同源。尤其使用下面的體內(nèi)試驗(yàn)用體重約350g的兩種性別的正常血壓狨猴檢測(cè)測(cè)試化合物，狨猴是清醒、未限制的并在它們的正?；\內(nèi)。用降主動(dòng)脈中的導(dǎo)管測(cè)量血壓和心率，并遙感(radiometrically)記錄。通過(guò)結(jié)合1周低鹽飲食和單次肌肉內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素的內(nèi)源性釋放。注射呋塞米后16小時(shí)，將測(cè)試物質(zhì)通過(guò)用皮下注射針直接給藥到股動(dòng)脈中或以混懸液或溶液管飼到胃中，并評(píng)價(jià)它們對(duì)血壓和心率的作用。在所述的體內(nèi)試驗(yàn)中靜脈注射(i.v.)劑量約0.003到約0.3mg/kg和口服劑量約0.3到約30mg/lg的本發(fā)明的化合物有降低血壓的作用。本文所述的化合物的降低血壓作用可用下面方案進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試研究用5到6周大的、雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)進(jìn)行，所述大鼠過(guò)表達(dá)人血管緊張素原和人腎素并因此發(fā)展為高血壓(BohlenderJ.等，美國(guó)腎病學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Soc.Nephrol.)2000；11=2056-2061)。這種雙轉(zhuǎn)基因大鼠品系通過(guò)兩種轉(zhuǎn)基因品系雜交繁殖產(chǎn)生，所述兩種轉(zhuǎn)基因品系的一種是有內(nèi)源性啟動(dòng)子的人血管緊張素原，一種是有內(nèi)源性啟24是高血壓的。雙轉(zhuǎn)基因大鼠，雄性和雌性，均發(fā)展為重度高血壓(平均收縮壓，大約200mmHg)并且如果不治療在55天中位值后死亡?？稍谠摯笫笾醒芯咳四I素是此模型的獨(dú)特的特性。年齡匹配的Sprague-Dawley大鼠作為非高血壓對(duì)照動(dòng)物。動(dòng)物被分至治療組并接受測(cè)試物質(zhì)或溶媒(對(duì)照)，持續(xù)不同的治療時(shí)間。口服給藥所用劑量可以在0.5到100mg/kg體重范圍內(nèi)。整個(gè)研究，動(dòng)物接受標(biāo)準(zhǔn)喂食并自由飲用自來(lái)水。通過(guò)植入腹主動(dòng)脈中的傳感器遙感測(cè)量收縮壓和舒張壓以及心率，并允許動(dòng)物自由和無(wú)限制地運(yùn)動(dòng)。本文所述的化合物對(duì)腎損傷(蛋白尿)的作用可用下面方案進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試研究在4周大、雄性的如上面所述的雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行。動(dòng)物被分至治療組并每天接受測(cè)試物質(zhì)或溶媒(對(duì)照)持續(xù)7周。口服給藥所用劑量可以是0.5到100mg/kg體重。整個(gè)研究中，動(dòng)物接受標(biāo)準(zhǔn)喂食并自由飲用自來(lái)水。周期性地將動(dòng)物置于代謝籠中以測(cè)定24小時(shí)白蛋白的尿排泄、多尿、鈉尿和尿滲摩爾濃度。在研究結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物并且還可以移出腎和心臟以測(cè)定重量和進(jìn)行免疫組織學(xué)研究(纖維化、巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞浸潤(rùn)等)。本文所述的化合物的生物利用度可用下面方案進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試研究在整個(gè)研究中能自由運(yùn)動(dòng)的預(yù)插管(頸動(dòng)脈)雄性大鼠(300g士20%)中進(jìn)行。在分開(kāi)的動(dòng)物組中，將化合物經(jīng)靜脈內(nèi)和口服(管飼)給藥?？诜o藥所用劑量可以在0.5到50mg/kg體重的范圍內(nèi)；靜脈內(nèi)給藥劑量可在0.5到20mg/kg體重的范圍內(nèi)。在化合物給藥前通過(guò)導(dǎo)管以及在隨后的24小時(shí)周期用自動(dòng)取樣裝置(AccuSampler，DiLabEurope,Lund,Sweden)采集血液樣品。用驗(yàn)證的LC-MS分析方法測(cè)定化合物的血漿水平。將每種給藥途徑的時(shí)間點(diǎn)的所有血漿濃度平均后，對(duì)血漿濃度_時(shí)間曲線進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析。需計(jì)算的典型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括最大濃度(Cmax)、到達(dá)最大濃度的時(shí)間(tmax)、從0小時(shí)到最后量化濃度的時(shí)間點(diǎn)的曲線下面積(AUCVt)、從時(shí)間0到無(wú)窮大的曲線下面積(AUCVinf)、消除速率常數(shù)(K)、終末半衰期(t1/2)、絕對(duì)口服生物利用度或吸收率(fractionabsorbed)(F)、清除率(CL)和末期期間的分布容量(Vd)。五種主要的CYP450代謝酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4負(fù)責(zé)人體中95%以上的藥物代謝活動(dòng)。評(píng)價(jià)體外藥物代謝的目的為(1)鑒定影響測(cè)試化合物和其代謝物的所有主要的代謝途徑，包括鑒定負(fù)責(zé)代謝的具體的酶和闡明形成的中間體；和(2)探索和預(yù)測(cè)測(cè)試藥物對(duì)其它藥物的代謝的作用和其它藥物對(duì)測(cè)試藥物的代謝的作用。肝臟代謝的最完全的樣貌可通過(guò)完整的肝臟系統(tǒng)(例如肝細(xì)胞、微粒體)得到，其中協(xié)同因子自給自足并且保留了連接的酶的天然取向和位置。但是，當(dāng)許多化合物需要同時(shí)測(cè)試時(shí)，更簡(jiǎn)單的篩選工具是有利的。已克隆了普通CYP450的cDNA并且已在各種細(xì)胞中表達(dá)了重組人酶蛋白。這些重組酶的使用為快速評(píng)估特定酶抑制活性和/或確證微粒體中鑒定的結(jié)果提供了很好的方法。本文所述的化合物的代謝性質(zhì)(對(duì)人細(xì)胞色素P450同工型的抑制常數(shù))可用下面方案進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試25為評(píng)估對(duì)CYP450酶的抑制活性，在不同濃度的測(cè)試化合物(系列稀釋)存在下監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)并與最大酶活性(對(duì)照無(wú)測(cè)試化合物)比較?；旧?，可通過(guò)三種不同的機(jī)制產(chǎn)生抑制(1)競(jìng)爭(zhēng)性抑制，(2)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，和(3)基于機(jī)制的抑制。在任何情況下，抑制強(qiáng)度依賴于測(cè)試化合物的濃度。在一定測(cè)試化合物濃度范圍內(nèi)測(cè)試CYP450酶活性確定了觀測(cè)到半數(shù)最大酶抑制的測(cè)試化合物濃度(IC5tl濃度)。為了篩選的目的，測(cè)試化合物的抑制能力可以用即可使用的試劑盒(CYP450高通量抑制劑篩選試劑盒，例如CYP1A2/CEC，#459500，BDBiosciences,FranklinLakes,NJUSA)進(jìn)行測(cè)試，對(duì)于上述的全部五種主要CYP同工型來(lái)講該試劑盒均是可用的。這種試劑盒中，將在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)的重組人CYP450同工型與具體同工型、熒光底物在不同的測(cè)試化合物濃度下孵育。酶活性將熒光底物轉(zhuǎn)化為熒光色素產(chǎn)物，其濃度用熒光分光光度計(jì)測(cè)量。熒光直接與酶活性成正比。在使用CYP450高通量抑制劑篩選試劑盒的典型的標(biāo)準(zhǔn)分析中，化合物在2nM到33μπι的濃度范圍于含有葡萄糖6-磷酸脫氫酶/NADP/NADPH再生系統(tǒng)和合適的熒光底物例如3-氰基-7-乙氧基香豆素(CYP1A2)的磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行測(cè)試。下列物質(zhì)可用作對(duì)照抑制劑呋拉茶堿(CYP1A2)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、反苯環(huán)丙胺(CYP2C19)、奎尼丁(CYP2D6)和酮康唑(CYP3A4)。加入2.5nM(終濃度)CYP450同工酶開(kāi)始反應(yīng)，于37°C孵育15到45分鐘，然后加入187.5mM三-羥基-氨基甲烷堿/乙腈(20/80，ν/ν)終止反應(yīng)。然后通過(guò)具有合適的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)設(shè)置例如激發(fā)波長(zhǎng)410nm和發(fā)射波長(zhǎng)460nm的熒光光譜測(cè)定產(chǎn)生的熒光色素的量(CYP1A2)。可供選擇地和/或補(bǔ)充地，可以應(yīng)用如R.L.Walsky和R.S.Obach在人細(xì)胞色素ρ450舌f生的ΙιΕΙ(Validatedassayforhumancytochromep450activities)-,M^lfil^^^fiPl^.f^ili(Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andDrugMetabolism),Pfizer,Groton,Connecticut；藥物代謝禾口處理(DrugMetabolismandDisposition)(2004)32,647-660中所述的應(yīng)用人肝臟微粒體(例如BDBiosciences,#452161)以及具體的CYP同工型的標(biāo)準(zhǔn)底物(例如用于CYP3A4/5的咪達(dá)唑侖)的分析。為測(cè)定測(cè)試化合物是否抑制CYP3A酶活性，例如，在測(cè)試化合物不同的濃度監(jiān)測(cè)咪達(dá)唑侖被人肝臟微粒體的羥基化。羥基_咪達(dá)唑侖產(chǎn)量直接與酶活性成正比并可通過(guò)液相色譜_串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定。另外，加入標(biāo)準(zhǔn)底物前，在進(jìn)行和不進(jìn)行微粒體與測(cè)試化合物的15分鐘預(yù)孵育情況下，均可進(jìn)行微粒體分析。具有不可逆轉(zhuǎn)改變P450酶的潛力的測(cè)試化合物或它們的代謝物將在預(yù)孵育后有更強(qiáng)的抑制作用。在使用人肝臟微粒體分析的典型的標(biāo)準(zhǔn)分析中，在IOnM到50μπι濃度下、于含有NADPH再生系統(tǒng)(葡萄糖6-磷酸脫氫酶、NADP、NADPH)和10μM底物(例如用于CYP3A4/5的咪達(dá)唑侖)以及0.lmg/mL微粒體蛋白的磷酸鹽緩沖液(IOOmM磷酸鉀，3.3mMMgCl2,PH7.4)中測(cè)試化合物。對(duì)于對(duì)照抑制劑，可以使用如上所述相同的物質(zhì)(例如酮康唑(CYP3A4/5))。如果需要預(yù)孵育化合物，除了底物將所有分析成分混合并于37°C孵育15分鐘。那個(gè)時(shí)期后，向分析混合物中加入底物然后于37°C繼續(xù)孵育15分鐘。在沒(méi)有預(yù)孵育的情況下，將所有分析成分同時(shí)混合然后于37°C孵育15分鐘。通過(guò)加入HC00H/乙腈/H2O(4/30/66，ν/ν/ν)溶液終止酶反應(yīng)。26)中孵育樣品Ih士IOmin以增加蛋白質(zhì)沉淀。在用LC/MSMS分析前，將樣品于4°C以3，500g離心60min以分離沉淀的蛋白質(zhì)。將上清液與乙腈/水(50/50,ν/ν)混合，然后直接用LC/MSMS分析化合物含量。然后對(duì)來(lái)自兩個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)置中任一個(gè)的數(shù)據(jù)如下進(jìn)行評(píng)價(jià)在特定化合物濃度下剩余活性相對(duì)于對(duì)照中的活性的分?jǐn)?shù)作為化合物濃度的函數(shù)用于計(jì)算IC5tl值。這通過(guò)擬合4-參數(shù)邏輯函數(shù)至實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集進(jìn)行。式(I)(并優(yōu)選式(IA))化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物，例如以藥物組合物的形式使用。藥物組合物可以腸內(nèi)例如口服給藥，例如以片劑、涂漆片劑(lacqueredtablet)、糖衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式；鼻腔給藥，例如以鼻噴霧劑的形式；直腸給藥，例如以栓劑的形式；或透皮給藥，例如以軟膏劑或貼劑的形式；眼部給藥，例如以溶液劑、混懸劑、軟膏劑、凝膠劑的形式；肺部給藥，例如以肺氣霧劑的形式；或給藥到其它黏膜組織。但是，還可能胃腸外給藥，例如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，例如以注射液的形式。片劑、涂漆片劑、糖衣片和硬明膠膠囊可通過(guò)加工式(I)或優(yōu)選式(IA)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑來(lái)制備?？捎糜诶缙瑒⑻且缕陀裁髂z膠囊的這些類型的賦形劑為乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽寸。適于軟明膠膠囊的賦形劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適于制備溶液劑和糖漿劑的賦形劑例如為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適于注射液的賦形劑例如為水、醇類、多元醇、甘油、植物油、膽酸、卵磷脂等。適于栓劑的賦形劑例如為天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。藥物產(chǎn)品另外可以包含防腐劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味齊U、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們還可包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。本發(fā)明還提供式(I)或優(yōu)選的式(IA)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄(restenoses)、糖尿病腎病和中風(fēng)中的用途。式(I)和優(yōu)選的式(IA)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可以與一種或多種具有心血管活性的物質(zhì)組合給藥，所述具有心血管活性的物質(zhì)例如α-和β-阻滯劑如酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管舒張劑如胼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉、氟司喹南等；鈣拮抗劑如氨力農(nóng)、芐環(huán)庚烷、地爾硫,革、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制劑如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等；鉀激活劑如吡那地爾；抗血清素劑如酮舍林；血栓素合成酶抑制劑；中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；和利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神經(jīng)藥例如甲基多巴、可樂(lè)定、胍那芐、利血平；以及其它適于治療高血壓、心力衰竭或與糖尿病有關(guān)的血管疾病或腎臟疾病例如人和動(dòng)物中的急性或慢性腎衰竭的物質(zhì)。所述組合27可分開(kāi)使用或在包含多種成分的產(chǎn)品中使用?？膳c式⑴或(IA)化合物組合使用的其它物質(zhì)為WO02/40007的第1頁(yè)中的⑴到(ix)類化合物(以及其中進(jìn)一步詳述的優(yōu)選和實(shí)例)和WO03/027091的第20和21頁(yè)中所述的物質(zhì)。劑量可在寬的限度內(nèi)變化，并且在每個(gè)個(gè)案中當(dāng)然必須適應(yīng)個(gè)人情況。通常，口服給藥的適當(dāng)日劑量應(yīng)該是每個(gè)成年人(70kg)約3mg到約3g，優(yōu)選約IOmg到約lg，例如大約300mg，優(yōu)選分為1-3個(gè)單劑量，其可以是例如相同大小的，但是也可超出所述的上限，如果其被證明是需要的，而兒童通常接受適于他們的年齡和體重的減少的劑量。式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽也可用一種或幾種變化的給藥間隔來(lái)給藥，只要維持預(yù)期的治療作用或只要不需進(jìn)一步的治療干預(yù)。實(shí)施例下列實(shí)施例闡明本發(fā)明。所有溫度用攝氏度表示并且壓力用mbar表示。除非另外提及，反應(yīng)于室溫(RT)進(jìn)行?？s寫“Rf=XX(A)”意指例如RfXX見(jiàn)于溶劑系統(tǒng)A中。溶劑的量與另一種溶劑的量的比例總是以體積比表示。除了螺_化合物外，終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱借助于AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序產(chǎn)生；螺-化合物的化學(xué)名稱借助于A⑶/Name(A⑶/Labs11.0)程序產(chǎn)生。薄層色譜組成系統(tǒng)ACH2Cl2/MeOH/濃NH3=200201BCH2Cl2/MeOH/濃NH3=200200CCH2Cl2/MeOH/濃NH3=200101DCH2Cl2/MeOH/濃NH3=90101ECH2Cl2/MeOH/濃NH3=60101FCH2Cl2/MeOH/濃NH3=200301GCH2Cl2/MeOH=91HCH2Cl2/MeOH/濃NH3=200151ICH2Cl2/MeOH/濃NH3=100101在HypersilBDSC-18(5um)柱4X125mm上的HPLC梯度I90%H2O*/10%CH3CN*至0%H2O*/100%CH3CN*，5min+2.5min(l.5ml/min)II95%H2O.;5%CHXN*M0%H2O*/100%CHXN*,30min+5min(0.8ml/min)*含有0.1%三氟乙酸所用縮寫如下乙酸正丁基鋰叔丁醇二氯甲烷氯仿乙腈碳酸銫環(huán)己烷AcOHn-BuLit-BuOHCH2Cl2CHCl3CH3CNCs2CO3Cy28DCCDIBALDMA4-DMAPDMEDMFdppfEDC·HClEt3NEt2OEtOAcEtOHhHBrHClH2OK2CO3LiBH4LiClMeIMeOHminm.p.N2Na2CO3NaHNaHCO3Na2HPO4NaOHNa2SO4NH3NH4BrNH4ClNH4OHPd2(dba)3Pd(PPh3)4P(tert-Bu):Ra/Ni二環(huán)己基碳二亞胺二異丁基氫化鋁二甲基乙酰胺4_二甲基氨基吡啶1，2_二甲氧基乙烷N，N-二甲基甲酰胺1,1'-雙(二苯基膦基)_二茂鐵[12150-46-8]N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽[25952-53-8]三乙胺乙醚乙酸乙酯乙醇小時(shí)氫溴酸鹽酸水碳酸鉀硼氫化鋰氯化鋰碘甲烷甲醇分鐘熔點(diǎn)(溫度)氮?dú)馓妓徕c氫化鈉碳酸氫鈉磷酸氫二鈉氫氧化鈉硫酸鈉氨溴化銨氯化銨氫氧化銨三(二亞芐基丙酮)四-三苯基膦鈀(0)三叔丁基膦蘭尼鎳鈀[51364-51-3]RtRTRf薄層色譜中物質(zhì)遷移的距離與起點(diǎn)到展開(kāi)劑前沿的距離之比HPLC中物質(zhì)的保留時(shí)間(以分鐘計(jì))TBACl叔丁基氯化銨(tert-butylamminumchloride)TBAI叔丁基碘化銨(tert-butylamminumiodide)TBME叔丁基甲醚TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實(shí)施例1(1S,3'S)-6_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某1甲氧某丨-3,4-二氫螺「異色烯-1,4'-_定1向lmm0l(lS，3'S)_6_[(2_甲氧基乙氧基)甲基]_3‘_{[4-(3_甲氧基丙基)_3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-1'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氫螺[異色烯_1，4'-哌啶]在6mlMeOH/THF的61混合物中的溶液中，加入5mmolNa2HPO4,分次加入15mmol鈉汞齊(10%鈉)并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4h(通過(guò)HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。用CH2Cl2/MeOH的21混合物(5X)洗滌硅膠。減壓蒸發(fā)合并的有機(jī)層。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘余物中得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物，并基于Rf值進(jìn)行鑒定。起始原料如下制備a)(lS，3'S)_6_「(2_甲氧基乙氧基)甲基1_3‘_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-1'-「(4-甲基苯基)磺酰基1-3，4_二氫螺「異餼烯_1，4'-哌啶1向1.5mmol2-甲氧基-乙醇[109-86-4]禾Πl(fā)mmol(IS,3‘S)-6-(氯甲基)_3‘-{[4-(3-甲氧基丙基)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}_1'-[(4-甲基苯基)磺酰]-3，4一二氫螺[異色烯_1，4'-哌啶]的6mlDMF溶液中加入0.lmmolTBAI0冷卻混懸液至0°C并加入1.65mmolNaH分散體(60%)。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌Ih并在室溫?cái)嚢?h。將混合物倒在冰冷的H2O中并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層依次用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO2BOF)純化得到標(biāo)題化合物，基于Rf值對(duì)其進(jìn)行鑒定。b)(lS，3'S)-6_(氯甲基)_3'-丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2Η_1，4_苯并噁嗪6-基1甲氧基丨-1‘-「(4-甲基苯基)磺酰基1-3，4-二氫螺「異餼烯-1，4‘-哌啶1于0°C向lmmol{(1S，3'S)-3'-{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2Η-1，4_苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-1'-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3，4-二氫螺[異色烯_1，4'-哌啶]-6_基}甲醇的5mlCH2Cl2溶液中依次加入1.2mmolEt3N、0.ImmolTBACl和1.Immol甲烷磺酰氯。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌Ih并在室溫?cái)嚢?h。將混合物倒在IM妝!10)3溶液中，并用CH2C12(2X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.54(Et0Ac/庚烷21)；Rt=5.61(梯度I)。c){(IS,3'S)-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氫-2H-1,4_苯并噁嗪_6_基1甲氧某丨-1'-「(4-甲某苯某)磺酰某1-3,4-二氡i累「異色烯-1,4'-哌啶1-6-某丨甲塵將lmmol(1S，3'S)-3‘-{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4_苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-Γ-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氫螺[異色烯-1，4'-哌啶]-6_甲酸的8mlTHF溶液與3mmol硼烷-THF絡(luò)合物(1M在THF中)混合，并于45°C攪拌4h(通過(guò)TLC檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。小心加入4.3mlMeOH后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.16(EtOAc/庚燒21)；Rt=4.78(梯度I)。d)(1S,3'S,3'丨「4-3'-丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氫-2H-1,4_苯并噁嗪-6-某1甲氧,某1-1'-「(4-甲某苯某)磺酰某1-3,4-二氫螺「異盧/I希-1,4'-哌啶1-6-甲酸將lmmol(1S，3'S)-3‘-{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4_苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-Γ-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3，4-二氫螺[異色烯-1，4'-哌啶]-6_腈的5ml乙醇和5ml4NNaOH混合物加熱至80°C維持18h。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C并加入2NHCl直到達(dá)到pH1。用EtOAc萃取混合物(3X)。將合并的有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.09(Et0Ac/庚烷21)；Rt=4.76(梯度I)。e)(lS，3'S)_3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4_苯并噁嗪基1甲氧基丨-1'-「(4-甲基苯基)磺?；?-3，4_二氫螺「異餼烯_1，4'-哌啶1-6-腈在氬氣保護(hù)下將0.15mmolPd2(dba)3和0.3mmoldppf溶于2.5mlDMA中并攪拌lOmin。此后，加入含有0.65mmol氰化鋅和lmmol(lS，3'S)_6_氯-3'_{[4-(3-甲氧基丙基)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-1'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氫螺[異色烯-1，4'-哌啶]的3mlDMA。將反應(yīng)混合物于140°C攪拌3天。將混合物冷卻至室溫并倒在H2O中。用TBME(3X)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到為棕色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.22(EtOAc/庚燒11)；Rt=5.32(梯度I)。f)(lS，3'S)-6_氯-3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2Η_1，4_苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-1‘-「(4-甲基苯基)磺?；?-3，4-二氫螺「異餼烯-1，4‘-哌啶1于0°C向1讓01(35，45)-4-[4-氯-2-(2-羥基_乙基)_苯基]_3-[4_(3_甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯_4_磺?；?-哌啶-4-醇的12mlCH2Cl2溶液中依次加入3mmolEt3N、0.lmmol4-DMAP和1.5mmol對(duì)甲苯磺酰氯。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌Ih并于室溫?cái)嚢?0h。將反應(yīng)混合物倒在冰/H2O上并用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.46(Et0Ac/庚烷11)；Rt=5.86(梯度I)。g)(3S4S)-4_「4-氯-2-(2_羥基-乙基)_苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-烷甲氧基1-1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-醇31向1讓01(35，45)-4-[4-氯-2-(2-羥基-乙基)-苯基]_3-[4-(3_甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇在IOmlEtOAc和IOml飽和NaHCO3溶液中的混合物中，于0°C加入1.05mmol對(duì)甲苯磺酰氯。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5h。用EtOAc(3X)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到為淺黃色泡沫狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.42(EtOAc/庚燒21)；Rt=5.20(梯度I)。h)(35,45)-4-「4-氯-2-(2-羥基-乙基)-苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-醇于0°C向lmmol(3S，4S)-4-[4-氯-2_(2_羥基-乙基)-苯基]-4-羥基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的2mlCH2Cl2溶液中滴加15mmolTFA。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌30min并于室溫?cái)嚢?h(通過(guò)TLC檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH200201)；Rt=3.561(梯度I)。i)(3S,4S)-4-Γ4-氯_2_(2~羥基-乙基)-苯基]~4~羥基「4_(3~甲氧基-丙某)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧某1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于室溫向lmmol(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基]-4-羥基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-I-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液中加入1.3mmolTBAF(1M,在THF中)。將混合物于室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物倒在冰/H2O(IOOml)上并用TBME(3X)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.33(EtOAc/庚烷21)；Rt=5.247(梯度I)。i)(3S，4S)-4_「4-氯_2-(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基1_4_羥基-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并「1，41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯將lmmol(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基]-4-羥基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-I-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液與2mmol硼烷-THF絡(luò)合物(1M，在THF中)混合并于45°C攪拌4h(通過(guò)TLC檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。小心加入30mlMeOH后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.62(Et0Ac/庚烷11)。k)(3S，4S)-4_「4-氯_2-(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基1_4_羥基-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪6-基甲氧基哌啶-ι-甲酸叔丁酯于0°C向攪拌的lmmol(3S，4S)_4_[4_氯_2_(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基]-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的2.5mlDMF溶液中加入1.lmmolNaH(在油中的60%分散體)。將混合物于0°C攪拌30min。將1.05mmol6-溴甲基_4-(3_甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的1.5mlTHF溶液滴入反應(yīng)混合物中，然后一次性加入0.lmmolTBAI。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌4h。將混合物倒在冰H2O上并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從32殘留物中得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.31(Et0Ac/庚烷11)。1)(3S,4S)-4-「4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基1-3,4-二羥基_哌啶-1-甲酸叔丁酯向2gAD-mix-a[ALDRICH，39，275-8，批次01614BE/277]的5.5mlt_Bu0H和8mlH20溶液中加入lmmol甲磺酰胺。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，然后加入含有l(wèi)mmol4-[4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的2.5mlt-BuOH。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌30min然后于室溫?cái)嚢?0天。在此時(shí)間段內(nèi)，向反應(yīng)混合物中加入四份AD-mix-a(每份0.66g)和甲磺酰胺(每份0.33mmol)。然后向反應(yīng)混合物中加入3gNa2S03并繼續(xù)攪拌lh。將混合物倒在冰/H20上并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用2MK0H洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.43(Et0Ac/庚烷12)。m)4-T4-氯_2-(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基1-3。6~二氫_2H_吡啶-1-甲酸叔丁酯向三頸燒瓶加入lmmol4_三氟甲烷-磺酰基氧基_3，6_二氫_2H_吡啶甲酸叔丁酯[138647-49-1]、1.2mm0l4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧乙基)-苯基硼酸、3mmolLiCl、2ml2NNa2C03水溶液、5mlDME和0.05mmolPd(PPh3)4。將反應(yīng)混合物于90°C攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在吐0上并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.61(EtOAc/庚烷1:3)。n)4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基硼酸于-78°C將lmmoln-BuLi的溶液(1.6M在己烷中)滴力卩力卩至lmmol[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙氧基]-三異丙基-硅烷的4mlTHF溶液中。將反應(yīng)混合物于-78°C攪拌lh并且在20min內(nèi)加入2mmol硼酸三異丙酯。將混合物于_78°C攪拌30min并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物加入0.5NHC1并用EtOAc(3X)萃取所得的混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.12(EtOAc/庚烷1:8)。o)「2-(2~溴-5-氯-苯基)_乙氧基1~三異丙基_硅燒于0°C向lmmol2-(2-溴_5_氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]和1.lmmol咪唑的5mlCH2C12溶液中加入1.05mmol三異丙基氯硅烷。使混合物升溫至室溫并攪拌18h。將混合物倒在0.5NHC1上并用CH2C12(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(IX)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.72(EtOAc/庚烷1:8)。根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，以類似的方法制備下列化合物2(1S，3'S)-6-(IT(2R)-2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3，4-二氫螺「異餼烯-1，4‘-哌啶1在步驟a中用(R)_2_乙氧基-丙醇代替2_甲氧基-乙醇[109_86_4]，為淺黃色油狀物；Rf=0.21(CH2Cl2/Me0H/濃NH40H200201)；Rt=3.91(梯度I)。起始原料如下制備a)(R)~2~乙氧基-丙醇33向lmmol(R)_2_乙氧基-丙酸甲酯的3mlEt20溶液中分次加入1.55mmolLiBH4，保持反應(yīng)溫度在4-15°C。將反應(yīng)混合物于4°C攪拌lh并于室溫?cái)嚢?8h。將反應(yīng)混合物倒在飽和的NH4C1水溶液上(歷經(jīng)lh)，保持溫度在4°C。將混合物于4°C再攪拌3h。分離有機(jī)相并用CH2C12(5X)萃取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)妝2304干燥并通過(guò)蒸發(fā)(35°C/200mbar)濃縮。得到為黃色油狀物的粗制的標(biāo)題化合物。b)(R)~2~乙氧基-丙酸甲酯向lmmol(R)-(+)-乳酸甲酯的5mlEt20溶液中加入2mmol碘乙烷和2mmol氧化銀。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6h(通過(guò)TLC檢查轉(zhuǎn)化)。向反應(yīng)混合物中加入lmmol碘乙烷和lmmol氧化銀。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0h。將反應(yīng)混合物經(jīng)Hyflo濾過(guò)，用Et20和CH2C12洗滌，蒸發(fā)(35°C/300mbar)濃縮濾液。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。3(1S,3'S)-6-({「(2S)-3-甲氧基-2-甲基丙基1氧基丨甲基)-3'_丨「4-(3_甲氧,某丙某)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某]甲氧,某丨-3,4-二氫螺「異色烯-1，4'-哌啶1在步驟a中用(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]。5(1S,3'S)-5_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃-1,4'-哌啶1在步驟m中用4-氯_2_(2_三異丙基硅烷基氧基-甲基)_苯基硼酸[681128-79-0]代替4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基硼酸。6(1S，3'S)-5-(IT(2R)-2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃_1，4'-哌啶1在步驟a中用(R)-2-乙氧基-丙-1-醇(實(shí)施例2a)代替2_甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步驟m中用4-氯_2_(2_三異丙基硅烷基氧基-甲基)-苯基硼酸[681128-79-0]代替4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基硼酸。淺黃色油狀物；Rf=0.37(CH2Cl2/Me0H/濃NH40H200201)；Rt=4.28(梯度I)。7(1S，3‘S)-5-(ir(2S)_3_甲氧基_2_甲基丙基1氧基丨甲基)_3‘-{「4_(3_甲氧基丙基)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃-1，4'-哌啶1在步驟a中用(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步驟m中用4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-甲基)-苯基硼酸[681128-79-0]代替4-氯-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基硼酸。淺黃色油狀物；Rf=0.32(CH2Cl2/Me0H/濃NH40H200201)；Rt=3.96(梯度I)。9(1S，3'S)-7_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-4，5-二氫-3H-螺「2-苯并氧雜!(benzoxepine)_l,4'-哌啶1在步驟o中用3-(2-溴-5-氯-苯基)-丙醇代替2_(2_溴_5_氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]。起始原料如下制備a)3-(2~溴氯-苯基)-丙-1-醇將lmmol3_(2_溴_5_氯-苯基)-丙酸[66192-05-0]的2mlTHF溶液與1.5mmol硼烷-THF絡(luò)合物(1M，在THF中)混合并于室溫?cái)嚢?8h(通過(guò)TLC檢查轉(zhuǎn)化)。小心加入80mlMeOH后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.23(EtOAc/庚烷13)；Rt=4.43(梯度I)。10(1S,3'S)-7-({T(2R)_2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'-丨「4-(3_甲氧基丙某)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某]甲氧某丨-4,5-二氫-3H-螺「2-苯并氧雜!-1,4'-哌啶1在步驟a中用(R)-2-乙氧基-丙-1-醇(實(shí)施例2a)代替2_甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步驟o中用3-(2_溴-5-氯-苯基)-丙-1-醇(實(shí)施例9a)代替2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]。11(1S,3'S)-7-({「(2S)-3-甲氧基-2-甲基丙基1氧基丨甲基)-3'-丨「4-(3_甲氧某丙某)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某]甲氧某丨-4,5-二氫-3H-螺「2-苯并氧雜1-1,4'-哌啶1在步驟a中用(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步驟o中用3-(2-溴_5_氯-苯基)-丙-1-醇(實(shí)施例9a)代替2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]。實(shí)施例4(1S，3'S)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪6-基1甲氧基-3，4-二氫螺「異餼烯_1，4'-哌啶1于0°C向lmmol(lS，3'S)_6_(3_甲氧基丙氧基)_3‘_{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-3，4_二氫-1'H-螺[異色烯_1，4'-哌啶]-1'_甲酸叔丁酯的7mlCH2C12溶液中加入30mmolTFA，并將反應(yīng)混合物于0°C攪拌75min(通過(guò)HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的飽和NaHC03水溶液中并用EtOAc(2X)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值對(duì)其進(jìn)行鑒定。起始原料如下制備a)(IS,3fS)(3_甲氧基丙氧基)_3‘_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3，4-二氫-1‘H-螺「異餼烯_1，4'-哌啶1-1'-甲酸叔丁酯于0°C向lmmol(3S，4S)~4~羥基_4_{4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)_2_[2~(甲苯-4-磺?；趸?-乙基]-苯基}-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的25mlDMF溶液中加入1.2mmolNaH(60%在油中的分散體)。將混合物于0°C攪拌20min(通過(guò)LCMS檢查轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物倒在冰/H20上并用CH2C12(2X)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值進(jìn)行鑒定。b)(3S,4S)-4_羥基-4-{4_(3-甲氧基_丙氧基)-2_「2_(甲苯磺?；趸?-乙基1-苯基丨-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于0°C向1讓01(35，45)-4-羥基-4-[2-(2-羥基-乙基)_4_(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的20mlCH2C12溶液中依次加入1.5mmolEt3N、0.lOmmol4-DMAP和1.2mm0l對(duì)甲苯磺酰氯。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌lh并于室溫?cái)嚢?0h。將反應(yīng)混合物倒在冰/H20并用CH2C12(2X)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值進(jìn)行鑒定。c)(3S,4S)~4~羥基_4-「2-(2_羥基-乙基)-4_(3_甲氧基-丙氧基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于0°C向lmmol(3S，4S)~4~羥基_4_[4-(3-甲氧基-丙氧基)_2_(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液中加入1.3mmolTBAF(lM，在THF中)。將混合物于室溫?cái)嚢?5h。將反應(yīng)混合物倒在冰/H20上并用TBME(2X)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值鑒定。d)(3S,4S)-4-羥基「4_(3~甲氧基-丙氧基)~2~(2~三異丙基硅烷基氧基_乙基)-苯基]-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1讓01(35，45)-4-羥基-4-[4_(3-甲氧基-丙氧基)-2_(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液與3mmol硼烷-THF絡(luò)合物(1M，在THF中)混合并于室溫?cái)嚢?0h(通過(guò)LCMS檢查轉(zhuǎn)化)。加入4mlMeOH后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值鑒定。e)(3S,4S)~4~羥基「4_(3~甲氧基-丙氧基)~2~(2~三異丙基硅烷基氧基_乙基)-苯基]-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并「1，41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于0°C向攪拌的lmmol(3S，4S)-3,4-二羥基_4_[4_(3_甲氧基-丙氧基)_2_(2_三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的3.5mlDMF溶液中加入1.lmmolNaH(60%在油中的分散體)。將混合物于0°C攪拌30min。隨后，加入1.05mmol6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪3-酮的2mlDMF溶液和0.lmmolTBAI。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌3h。將混合物倒在1MNaHC03水溶液上并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層依次用H20(2X)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值鑒定。f)(3S,4S)-3,4-二羥基_4_「4_(3~甲氧基-丙氧基)_2_(2~三異丙基硅烷基氧基-乙基)-assn-哌p定-1-甲si,叔T酉旨36向2gAD-mix-a[ALDRICH，39，275-8，批次01614BE/277]的7mlt_Bu0H禾口10mlH20溶液中加入lmmol甲磺酰胺。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，然后加入lmmol4-[4-(3-甲氧基_丙氧基)-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的5mlt-BuOH溶液。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌30min然后于室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)混合物中加入28.2gNa2S03然后攪拌lh。將混合物倒在冰/H20上并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用2MK0H洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到標(biāo)題化合物，基于Rf值將其鑒定。r)4-「4-(3-甲氧基-丙氧基)~2~(2~三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基1-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向三頸燒瓶加入lmmol4_三氟甲烷-磺?；趸鵢3，6_二氫_2H_吡啶甲酸叔丁酯[138647-49-1]、0.95mmol4-(3-甲氧基-丙氧基)-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基-硼酸、3mmolLiCl、2ml2NNa2C03水溶液、5mlDME和0.050mmolPd(PPh3)4。將反應(yīng)混合物于90°C攪拌3h，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒在H20(200ml)上并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到標(biāo)題化合物，基于Rf值將其鑒定。h)4-(3-甲氧基-丙氧基)-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基-硼酸于-78°C將1.2mmoln-BuLi的溶液(1.6M在己烷中)滴入攪拌的lmmol{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-乙氧基}-三異丙基-硅烷的lOmlTHF溶液中。將反應(yīng)混合物于_78°C攪拌lh并且在20min內(nèi)加入2mmol硼酸三異丙酯。將混合物于_78°C攪拌30min并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在0.5NHC1水溶液和EtOAc之間分配。用Et0Ac(2X)萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)妝2504干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，基于Rf值將其鑒定。i){2-「2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基1-乙氧基丨-三異丙基-硅燒于0°C向lmmol2_[2_溴-5_(3_甲氧基-丙氧基)-苯基]-乙醇和1.lmmol咪唑的5mlCH2C12溶液中加入1.05mmol三異丙基氯硅烷。使混合物升溫至室溫并攪拌18h。將混合物倒在0.5NHC1上并用CH2C12(3X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(IX)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值鑒定。i)2-「2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基1-乙醇在回流溫度下，將lmmol4_溴_3-(2_羥基-乙基)-苯酚[319473-28-4]的5ml丙酮混合物與2mmol1(20)3和1.lmmol1_溴_3_甲氧基-丙烷[36865-41-5]攪拌超過(guò)22h。將混合物倒在冰/H20上并用TBME(2X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到標(biāo)題化合物，基于Rf值將其鑒定。根據(jù)實(shí)施例4中所述的方法，以類似的方法制備下列化合物8(1S，3'S)-5-(3-甲氧基丙氧基)-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃-1，4‘-哌啶1在步驟j中用4-溴-3-羥基甲基-苯酚[2737-20-4]代替4_溴_3_(2_羥基-乙基)_苯酚[319473-28-4]。12(1S，3'S)-7_(3-甲氧基丙氧基)_3‘_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-4，5-二氫-3H-螺「2-苯并氧雜1_1，4'-哌啶1在步驟j中用4-溴-3-(3-羥基-丙基)_苯酚代替4-溴_3_(2_羥基-乙基)_苯酚[319473-28-4]。起始原料如下制備a)4-溴(3~羥基-丙基)-苯酚將Immol3_(2_溴_5_羥基-苯基)-丙酸甲酯[936758-64-4]的8mlTHF溶液與2mmolLiAlH4(1M，在THF中)混合并于室溫?cái)嚢?3h(通過(guò)HPLC或TLC檢查轉(zhuǎn)化)，然后將反應(yīng)混合物倒在飽和的NaHCO3水溶液中并用TBME(3X)萃取。將合并的有機(jī)相用H2O和鹽水洗滌并真空蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)從殘留物中得到標(biāo)題化合物，并基于Rf值鑒定。13(3'S,5S)-8_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4-(3_甲氧基丙基)-3,4_二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基-2,3-二氫螺「1,4-苯并二氧雜$-5,4'-哌啶1在步驟h中用{2-[2-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯氧基]-乙氧基}-三異丙基-硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}_三異丙基-硅烷(實(shí)施例4i)。起始原料如下制備a){2-[2~溴(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯氧基1-乙氧基丨-三異丙基-硅烷將1.3mmol2_甲氧基-乙醇[109-86-4]、Immol[2_(2-溴_5_氯甲基-苯氧基)-乙氧基]-三異丙基_硅烷的5mlDMF溶液在-10°C、攪拌下與1.2mmolNaH分散體(60%)和0.ImmolTBAI混合。將反應(yīng)混合物于-10°C攪拌Ih并于室溫?cái)嚢?8h。將混合物倒在IMNaHCO3水溶液中并用TBME(3X)萃取。將有機(jī)相依次用H2O(2X)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到標(biāo)題化合物，基于Rf值將其鑒定。b)Γ2-(2-溴-5-氯甲基-苯氧基)-乙氧基1-三異丙基-硅燒于0°C向Immol[4-溴_3_(2-三異丙基硅烷基氧基-乙氧基)_苯基]_甲醇的5mlCH2Cl2溶液中依次加入1.2mmolEt3N、0.ImmolTBAI和1.Immol甲烷磺酰氯。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌Ih并于室溫?cái)嚢?0h。將混合物倒在IMNaHCO3水溶液上并用CH2Cl2(2X)萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物。Rf=0.64(EtOAc/庚烷14)；Rt=7.07(梯度I)。C)Γ4-溴-3-(2-三異丙基硅烷基氧基_乙氧基)-苯基1-甲醇于室溫向Immol4_溴3_(2_三異丙基硅烷基氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的15mlTHF溶液中加入3mmolLiBH4。將反應(yīng)混合物于50°C攪拌24h。將冷卻的反應(yīng)混合物倒在IMNH4Cl水溶液中并用TBME(2X)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)結(jié)晶(從庚烷中)純化得到為白色晶體的標(biāo)題化合物。Rf=0.Il(EtC)Ac/庚烷14)；Rt=6.43(梯度I)。Mp62.2°C。d)4-溴-3-(2-三異丙基硅烷基氧基_乙氧基)_苯甲酸甲酯在回流溫度下，將Immol4_溴_3_羥基-苯甲酸甲酯[106291_80_9]的5ml丙酮混合物與2mmolK2CO3和1.Immol(2-碘-乙氧基)-三異丙基-硅烷[93550-77-7]攪拌22h以上。將混合物倒在冰/H2O上并用TBME(2X)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)38Na2SO4干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)的純化得到標(biāo)題化合物，在結(jié)晶(從庚烷中)后為白色晶體。Rf=0.15(EtOAc/庚烷14)；Rt=7.14(梯度I)。14(3'S,5S)-8-({T(2R)_2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'_丨「4-(3_甲氧基丙某)-3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某1甲氧某丨_2，3_二氫螺「1，4-苯并二氧雜$-5，4'-哌啶1在步驟h中用{2-[2_溴-5-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯氧基]-乙氧基}“三異丙基_硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}-三異丙基-硅烷(實(shí)施例4i)。淺黃色油狀物。Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH/濃NH380101)；Rt=3.95(梯度I)。起始原料如下制備_]i)12-Γ2-溴-5-((R)-2-乙氧,某-丙氧,某甲某)-苯氧,某1-乙氧,某丨-三異丙某-硅烷根據(jù)實(shí)施例13a中所述的方法用(R)-2-乙氧基-丙-1-醇(實(shí)施例2a)代替2_甲氧基-乙醇[109-86-4]得到起始原料。淺黃色油狀物。Rf=0.45(EtOAc/庚烷14)；Rt=7.52(梯度I)。15(3‘S,5S)-8-(ir(2S)-3-甲氧基_2_甲基丙基1氧基丨甲基)-3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)-3,4_二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-2,3-二氫螺「1，4_苯并二氧雜$-5，4'-哌啶1在步驟h中用{2-[2-溴-5-(⑶-3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯氧基]-乙氧基}“三異丙基_硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}-三異丙基-硅烷(實(shí)施例4i)。起始原料如下制備a){2-「2-溴-5-((S)-3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯氧基1_乙氧基丨-三異丙基_硅烷根據(jù)實(shí)施例13a中所述的方法用(R)_3_甲氧基_2_甲基-丙醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]得到起始原料。淺黃色油狀物。Rf=0.45(EtOAc/庚燒14)；Rt=7.52(梯度I)。16(3'S，5S)-8_(3-甲氧基丙氧基)_3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-2，3-二氫螺「1，4-苯并二氧雜#-5，4'-哌啶1在步驟h中用{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-乙氧基}_三異丙基_硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}-三異丙基-硅烷(實(shí)施例4i)。起始原料如下制備a){2-Γ2-溴_5_(3_甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-乙氧基丨-三異丙基-硅燒將Immol4_溴-苯_1，3_二酚[6626-15-9]、6.5mmolK2CO3和15ml無(wú)水丙酮的混合物于室溫?cái)嚢?0min。向混合物中加入Immol1_溴-3-甲氧基-丙烷[36865-41-5]并將混合物加熱至回流。23h后，加入2.7mmol(2-碘-乙氧基)-三異丙基-硅烷[93550-77-7]并將混合物再次回流28h。冷卻后，將混合物經(jīng)硅藻土塞(plug)過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。通過(guò)快速色譜法(Si0260F)純化殘留物得到標(biāo)題化合物，基于Rf值將其鑒定。權(quán)利要求通式(I)化合物，其前藥、其硝酸酯或亞硝化的衍生物或其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為芳基或雜環(huán)基，其各自被14個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的基團(tuán)取代?；鵆18烷氧基C18烷氧基，?；鵆18烷氧基C18烷基，(N?；?C18烷氧基C18烷基氨基，C18烷?；?，C18烷氧基，C18烷氧基C18烷?；?，C18烷氧基C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷基，(NC18烷氧基)C18烷基氨基羰基C18烷氧基，(NC18烷氧基)C18烷基氨基羰基C18烷基，C18烷氧基C18烷基氨基甲?；珻18烷氧基C18烷基羰基，C18烷氧基C18烷基羰基氨基，C18烷氧基羰基，C18烷氧基羰基C18烷氧基，C18烷氧基羰基C18烷基，C18烷氧基羰基氨基C18烷氧基，C18烷氧基羰基氨基C18烷基，C18烷基，(NC18烷基)C18烷氧基C18烷基氨基甲?；?，(NC18烷基)C18烷氧基C18烷基羰基氨基，(NC18烷基)C18烷氧基羰基氨基，(NC18烷基)C18烷基羰基氨基C18烷氧基，(NC18烷基)C18烷基羰基氨基C18烷基，(NC18烷基)C18烷基磺酰基氨基C18烷氧基，(NC18烷基)C18烷基磺酰基氨基C18烷基，C18烷基脒基，C18烷基氨基C18烷氧基，二C18烷基氨基C18烷氧基，C18烷基氨基C18烷基，二C18烷基氨基C18烷基，C18烷基氨基羰基C18烷氧基，二C18烷基氨基羰基C18烷氧基，C18烷基氨基羰基C18烷氧基C18烷基，C18烷基氨基羰基C18烷基，二C18烷基氨基羰基C18烷基，C18烷基氨基羰基氨基C18烷氧基，C18烷基氨基羰基氨基C18烷基，C08烷基羰基氨基，C08烷基羰基氨基C18烷氧基，C08烷基羰基氨基C18烷基，C18烷基羰基氧基C18烷氧基，C18烷基羰基氧基C18烷基，C18烷基磺酰基，C18烷基磺酰基C18烷氧基，C18烷基磺?；鵆18烷基，C18烷基磺?；被鵆18烷氧基，C18烷基磺?；被鵆18烷基，任選N單或N，N二C18烷基化的氨基，未取代或取代的芳基C08烷氧基，未取代或取代的芳基C08烷基，優(yōu)選鹵素取代的芳基，任選N單或N，N二C18烷基化的氨基甲?；鵆08烷氧基，任選N單或N，N二C18烷基化的氨基甲?；鵆08烷基，羧基C18烷氧基，羧基C18烷氧基C18烷基，羧基C18烷基，氰基，氰基C18烷氧基，氰基C18烷基，未取代或取代的C312環(huán)烷基C18烷氧基，未取代或取代的C312環(huán)烷基C18烷基，未取代或取代的C312環(huán)烷基羰基氨基C18烷氧基，未取代或取代的C312環(huán)烷基羰基氨基C18烷基，O，N二甲基羥基氨基C18烷基，鹵素，鹵素取代的C18烷氧基，鹵素取代的C18烷基，未取代或取代的雜環(huán)基C08烷氧基，未取代或取代的雜環(huán)基C08烷基，優(yōu)選C18烷氧基C18烷基雜環(huán)基，未取代或取代的雜環(huán)基羰基，羥基C18烷氧基C18烷氧基，羥基C18烷氧基C18烷基，羥基C18烷基，O甲基肟基C18烷基，氧化物和氧代；其中，當(dāng)R1為雜環(huán)基并包含至少一個(gè)飽和碳原子時(shí)，此雜環(huán)基基團(tuán)可以在飽和碳原子上另外被C28亞烷基鏈取代，該C28亞烷基鏈的兩端固定在所述飽和碳原子上并因此形成螺環(huán)，其中所述亞烷基鏈的一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧替換；R2’獨(dú)立地選自C18烷?；趸鵆18烷基，C28烯基，C28烯基氧基，C28烯基氧基C18烷基，C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷基氨基C18烷基，C18烷氧基C18烷基硫烷基，C18烷氧基C18烷基硫烷基C18烷基，C18烷氧基羰基，C18烷氧基羰基氧基C18烷基，C18烷氧基C38環(huán)烷基C18烷基，C18烷基，C18烷基硫烷基，C18烷基硫烷基C18烷氧基，C18烷基硫烷基C18烷氧基C18烷基，C18烷基硫烷基C18烷基，C18烷基磺?；鵆18烷氧基C18烷基，C18烷基磺?；鵆18烷基，C28炔基，任選取代的C18烷氧基，任選N單或N，N二C18烷基化的氨基C18烷氧基，任選N單或N，N二C18烷基化的氨基羰基C18烷基，未取代或取代的芳基C18烷氧基C18烷氧基，未取代或取代的芳基雜環(huán)基C08烷氧基，未取代或取代的雜環(huán)基雜環(huán)基C08烷氧基，未取代或取代的芳基氧基，未取代或取代的芳基C08烷氧基C18烷氧基，未取代或取代的芳基C08烷氧基C18烷氧基C18烷基，羧基C18烷基，氰基，氰基C18烷基，未取代或取代的C38環(huán)烷基C08烷氧基C18烷氧基，未取代或取代的C38環(huán)烷基C08烷氧基C18烷氧基C18烷基，未取代或取代的C38環(huán)烷基C08烷氧基C18烷基，優(yōu)選C18烷氧基C08烷基C38環(huán)烷基C08烷氧基C18烷基，未取代或取代的C38環(huán)烷基C08烷基氨基C18烷基，鹵素取代的C18烷氧基，鹵素取代的C18烷基，鹵素取代的C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，未取代或取代的雜環(huán)基羰基C18烷基，未取代或取代的雜環(huán)基C18烷基，未取代或取代的雜環(huán)基硫烷基C18烷氧基C18烷基，未取代或取代的雜環(huán)基C08烷氧基C18烷氧基和未取代或取代的雜環(huán)基C08烷氧基C18烷基；X為Alk、OAlk、AlkO、OAlkO、SAlk、AlkS、AlkNR4、NR4Alk、C(O)NR4、AlkC(O)NR4、AlkC(O)NR4Alk、NR4C(O)、AlkNR4C(O)、NR4C(O)Alk、AlkNR4C(O)Alk、OAlkC(O)NR4、OAlkNR4C(O)、S(O)2NR4或S(O)2NR4Alk，其中Alk為可任選被鹵素取代的C18亞烷基；R4為氫、C18烷基、C18烷氧基C18烷基、?；?、未取代或取代的C38環(huán)烷基或者未取代或取代的芳基C18烷基；U選自CH2、NR4、O和S(O)p；W獨(dú)立地選自CH＝和N＝，其中最多一個(gè)W可以為N＝；當(dāng)U為CH2時(shí)n為02，或者當(dāng)U為O、NR4或S(O)p時(shí)n為2；當(dāng)所有W為CH＝時(shí)m為03；或當(dāng)一個(gè)W為N＝時(shí)，m為02；且p為02。FPA00001159319700011.tif2.符合通式(IA)的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其前藥、其硝酸酯或亞硝化的衍生物或其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，(IA)其中取代基此鏟’^…^^和??！的含義如權(quán)利要求^勺式⑴化合物中所示。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為2H-色烯基，`3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噁嗪基，3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪基或1，3-二氫吲哚基，其被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的基團(tuán)取代C1-S-焼氧基，C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基，C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基，C1-S-焼氧基-C1-S-焼基，C1-S-焼氧基-C1-S-焼基幾基，C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷氧基，C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷基，C1-S-焼基，(N-Ch8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，(N-Cp8-燒基)_C0_8_燒基羰基氨基-C^8-燒基，c0-8-^tSMSMiS-C^8-C0-S-!^SMSMiS_。1-8_^Sj鹵素，氧代，鹵素取代的CV8-烷氧基和鹵素取代的(V8-烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任何--項(xiàng)的化合物，其中R2，選自C1-8"烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8"烷氧基-C1-8~焼氧基-C1-S-烷氧基，C1-8"烷氧基-C1-8~焼氧基.Cu-焼基，任選取代的CV8-烷氧基，C1-S-焼基，未取代或取代的c3_8-環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基和未取代或取代的任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為2H-色烯基或3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基，其如權(quán)利要求1的式⑴化合物中所定義那樣被取代；R2，選自C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基，C1^8-烷氧基-Ch8-烷氧基-CV8-烷氧基，C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基，任選取代的CV8-烷氧基，C1-S-焼基，未取代或取代的c3_8-環(huán)烷基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷基，未取代或取代的雜環(huán)基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基和未取代或取代的任選取代的雜環(huán)基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基；X為-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk為C^8-亞烷基；U選自-CH2-禾口-0-；W在每種情況中為-CH=；當(dāng)U為-CH2-時(shí)η為0-2或當(dāng)U為-0-時(shí)η為2；且m為0。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的通式(I)或(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的通式(I)或(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備人用藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄、糖尿病腎病或中風(fēng)或者用于延緩它們的進(jìn)展。8.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的通式(I)或(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防、治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄、糖尿病腎病或中風(fēng)或者用于延緩它們的進(jìn)展。9.用于預(yù)防、治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄、糖尿病腎病或中風(fēng)或者延緩它們的進(jìn)展的方法，其中使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的通式(I)或(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的通式(I)或(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)賦形劑。11.產(chǎn)品或包含單獨(dú)成分的藥盒形式的藥物組合產(chǎn)品，其包含a)根據(jù)權(quán)利要求1到5中任何一項(xiàng)的通式(I)或(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和b)至少一種具有心血管作用的作為活性成分的藥用物質(zhì)。全文摘要本申請(qǐng)涉及通式(I)的三取代的哌啶類和其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2’、X、U、W、m和n具有說(shuō)明書(shū)中所解釋的含義，它們的制備方法和這些化合物作為藥物尤其是作為腎素抑制劑的用途。文檔編號(hào)A61P13/00GK101896490SQ200880120731公開(kāi)日2010年11月24日申請(qǐng)日期2008年12月12日優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日發(fā)明者D·本克,N·約特蘭德,P·赫羅德,R·馬,S·勒拉克維克,S·斯圖茲,V·施恩克申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司