專(zhuān)利名稱(chēng)：新型咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物的制作方法
新型咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物本發(fā)明涉及將新型咪唑并[l，2_a]吡啶和咪唑并[l，2_b]噠嗪衍生物的應(yīng)用，所 述的衍生物抑制Btk并且可以用于治療由異常B細(xì)胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾 病。本文所述的新型咪唑并[l，2-a]吡啶和咪唑并[l，2-b]噠嗪衍生物可以用于治療關(guān)節(jié) 炎。蛋白質(zhì)激酶組成人類(lèi)酶的最大家族之一并且通過(guò)添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來(lái)調(diào) 節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程(Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸 化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化的成員。 異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類(lèi)疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì) 激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目 標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過(guò)程的治療，激酶活性的選 擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證 據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對(duì)自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類(lèi)風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎是有效的[Rastetter等，Annu Rev Med2004 55:477)。因此，在B細(xì)胞激活中發(fā) 揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對(duì)于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的 治療劑。通過(guò)B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào)傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成 熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號(hào)傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的 B細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓 (Bruton' s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。 Btk的缺乏已經(jīng)顯示阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病 過(guò)程的有效治療方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞 激活和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等，Immunity 1995 3 283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192:1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等.New Eng. J. Med. 1995 333 431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 200 中綜述)。這些患者 是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平，減少的 不依賴(lài)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動(dòng)員。關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑 量依賴(lài)性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 58-61)。Btk還由除了 B細(xì)胞之外可能涉及疾病過(guò)程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞 表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等.J. Biol. Chem. 2005 280 40261)。這顯示Btk可以有效用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來(lái)自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNF α生成 (Horwood等.J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑 制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報(bào)道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smithlmmunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對(duì)于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等· J Exp. Med. 2005 201 1837)。在第一方面，本發(fā)明提供式X的化合物
權(quán)利要求
式X的化合物其中Z是碳或氮，R*是H， R1， R1 R2 R3， R1 R3，或 R2 R3；其中R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，或鹵代 低級(jí)烷基取代；R2是 C(＝O)， C(＝O)O， C(＝O)NH， S(＝O)2；O，NR3，或低級(jí)烷基；R3是H或R4；R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基，并且任選被低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，低級(jí)烷基磺?；s環(huán)烷基，或鹵代 低級(jí)烷基取代；R**是式I*或II*的基團(tuán)Q是吡咯基，環(huán)烷基或環(huán)烯基；X是H，鹵素，低級(jí)烷基，羥基，羥基低級(jí)烷基，或低級(jí)烷氧基；Y是H， R5 R6， R6或 R5 R6 R7；R5是 NHC(＝O)， NHC(＝O)NR5’， (CH2)nC(＝O)NR5’， NH，或 (CH2)nC(＝O)；其中n是0，1，或2；并且R5’是H，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，或羥基低級(jí)烷基；R6是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基，并且任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，羥基，鹵代 低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代 低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，酰氨基，酰氨基低級(jí)烷基，氰基，或三烷基硅烷基；并且R7是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，羥基，鹵代 低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代 低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氧代，氰基，或三烷基硅烷基，或任選連接到芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基環(huán)，使得兩個(gè)環(huán)形成雙環(huán)稠合或螺環(huán)體系，所述雙環(huán)稠合或螺環(huán)體系任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，羥基，鹵代 低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代 低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氧代，氰基，或三烷基硅烷基；條件是如果Z是碳，R*是C(＝O)CH3并且R**是基團(tuán)I**，其中X是H，則Y不是CF3或H；或其藥用鹽。FPA00001158628900011.tif,FPA00001158628900012.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其是式I或式II的化合物
3.權(quán)利要求1的化合物，其是式III的化合物
4.條件是如果R是C ( = 0) CH3并且X是H，則Y不是CF3或H ； 或其藥用鹽。R，是-R2-R3 或-R3 ；R2 是-C( = 0)，-C( = 0)0，-C( = 0)NH，-S( = 0)2，0，NR3，或低級(jí)烷基； R3是H或R4;R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基 烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基，并且任 選被低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，氰基，低級(jí)烷基磺?；?，雜環(huán)烷基，或鹵代-低級(jí)烷基取代；X是H，鹵素，低級(jí)烷基，羥基，羥基低級(jí)烷基，或低級(jí)烷氧基； Y 是 H，-R5-R6, -R6 或-R5-R6-R7 ；R5 是-NHC ( = 0)，-NHC ( = 0) NR5，，- (CH2)nC ( = 0) NR5，，-NH,或-(CH2)nC ( = 0)； η 是 0，1，或 2 ；R5’是H，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，或羥基低級(jí)烷基；R6是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳基， 雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基 并且任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，羥基，鹵代_低級(jí)烷基， 低級(jí)烷氧基，商代_低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，酰氨基低級(jí)烷基，氰基，低級(jí)烷 基磺酰基，或三烷基硅烷基；并且R7是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自低級(jí)烷基，羥基，商代_低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，商代_低級(jí)烷氧基，商素，硝基， 氨基，氧代，氰基，或三烷基硅烷基，或任選連接到芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基環(huán)，使 得兩個(gè)環(huán)形成雙環(huán)稠合或螺環(huán)體系，所述雙環(huán)稠合或螺環(huán)體系任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取 代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，羥基，鹵代_低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代_低級(jí)烷氧基， 鹵素，硝基，氨基，氧代，氰基，或三烷基硅烷基； 或其藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其是式V的化合物其中R”是H或R4;
6.權(quán)利要求1的化合物，其是式VI的化合物其中
7. 一種用于治療在需要它的患者中的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括對(duì)需要它的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式X化合物。
8.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物且混合有至少一種藥用載體、賦 形劑或稀釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療炎性和/或自身免疫病癥的藥物中的應(yīng)用。
10.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物，其抑制Btk并且可以用于治療由異常B-細(xì)胞活化引起的自身免疫和炎性疾病如關(guān)節(jié)炎。
文檔編號(hào)A61K31/5025GK101952283SQ200880120643
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者婁巖, 諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼, 邁克爾·索思 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司