專利名稱：作為mek激酶抑制劑的取代的乙內(nèi)酰脲類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療人類疾病如癌癥的乙內(nèi)酰脲衍生物和它們作為通常稱作 MEKl和MEK2的兩種蛋白激酶的抑制劑的應(yīng)用。MEK是MAP/ERK激酶的通用簡寫，所述的 MAP/ERK激酶又是促分裂原活化蛋白/胞外信號調(diào)節(jié)激酶激酶的簡寫。有時也將MEK稱作 MAPK激酶或MAP激酶激酶。
背景技術(shù)：
癌癥是以具有非限制性生長、局部膨脹和全身轉(zhuǎn)移潛力的惡性細(xì)胞和腫瘤增殖為 特征的疾病。這種不受控制的生長來源于與正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的那些不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和 對各種生長因子響應(yīng)的異常。異常包括在信號級聯(lián)放大中的一種或多種信號蛋白的內(nèi)在活 性或細(xì)胞濃度的改變。這些改變經(jīng)常是由可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)假的促細(xì)胞分裂信號的胞內(nèi)信號 蛋白的遺傳突變或過度表達(dá)所導(dǎo)致。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑表示參與人類癌癥的發(fā)展和進(jìn)程的被最佳表 征的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一。該途徑，通過Ras/Raf/MEK/ERK信號級聯(lián)放大，負(fù)責(zé)將促細(xì)胞分裂 信號從細(xì)胞表面?zhèn)魉筒⑶曳糯蟮郊?xì)胞核，在此活化的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)并且確定細(xì)胞 命運(yùn)。該途徑的組成型活化對于誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是足夠的。由于異常受體酪氨酸激酶活化、 Ras突變或Raf突變導(dǎo)致的MAP激酶途徑的異常調(diào)節(jié)活化已經(jīng)經(jīng)常在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)，并且 代表確定異常生長控制的主要因子。在人類癌中，Ras突變是常見的，已在約30%的癌癥中 被鑒定出。Ras族的GTP酶蛋白(將鳥苷三磷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷二磷酸的蛋白)將信號從活化 生長因子受體轉(zhuǎn)播到下游的胞內(nèi)伙伴。由活性膜結(jié)合的Ras募集的靶點中占優(yōu)勢的是Raf 族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。Raf族由起Ras下游效應(yīng)物作用的三種相關(guān)激酶(A-、B_和 C-Raf)構(gòu)成。Ras-介導(dǎo)的Raf活化又引發(fā)MEKl和MEK2 (MAP/ERK激酶1和2)的活化，其 又將同時在酪氨酸-185和蘇氨酸-183上將ERKl和ERK2 (胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2)磷酸 化?；罨腅RKl和ERK2在細(xì)胞核中移位和累積，在此它們可以磷酸化各種底物，包括控制 細(xì)胞生長和存活的轉(zhuǎn)錄因子?？紤]到Ras/Raf/MEK/ERK途徑在人類癌癥發(fā)展中的重要性， 此信號級聯(lián)放大中的激酶組分是作為用于調(diào)節(jié)癌癥和其它增殖性疾病中的疾病進(jìn)展的潛 在重要靶點而出現(xiàn)的。MEKl和MEK2是磷酸化各種MAP激酶的蘇氨酸和酪氨酸殘基的更大家族的雙特異 性激酶(MEK1-7)的成員。MEKl和MEK2由不同的基因編碼，但它們共享在C-末端催化激酶 結(jié)構(gòu)域和大部分N-末端調(diào)節(jié)域兩者內(nèi)的高同源性(80%)。在人類癌癥中還沒有發(fā)現(xiàn)致癌 形式的MEKl和MEK2，但是已經(jīng)表明MEK的組成型活化導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。除了 Raf之外，MEK 也可以被其它致癌基因活化。迄今為止，MEKl和MEK2唯一已知的底物是ERKl和ERK2。除 了同時磷酸化酪氨酸和蘇氨酸殘基的獨特能力外，這不常見的底物特異性將MEKl和MEK2 置于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)系統(tǒng)中的關(guān)鍵點處，這使它們將許多胞外信號整合入MAPK途徑中。采用MEK抑制劑(i)2-(2_氯-4-碘-苯基氨基)-N_環(huán)丙基甲氧基-3，4_ 二 氟-苯甲酰胺，也稱作CI-1040 (PCT公布號WO 99/01426)，(ii)N-[(2S) -2,3- 二羥基丙氧 基]-3，4- 二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺，也稱作PD0325901 (PCT公布號WO 02/006213)和(iii) 6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲 酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，也稱作AZD6244或Arryl42866(PCT公布號WO 03/077914)的 在先報道的研究提供了以下進(jìn)一步的證據(jù)，即，對于以MEK的活性過高為特征的癌癥或其 它人類疾病和由MAPK途徑調(diào)節(jié)的疾病中的藥理干涉，MEKl和MEK2代表有吸引力的靶點。取代的乙內(nèi)酰脲類化合物早先已經(jīng)報道為葡萄糖激酶活化劑(PCT公布號WO 01/83478)和 MEK 抑制劑(PCT 公布號 WO 06/018188，W006/029862 和 WO 07/096259)。這 些報道中沒有一篇是與在本申請公開內(nèi)容中描述的那些相關(guān)的結(jié)構(gòu)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物 或其藥用鹽，其中Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 和 RlO 如本申請中所述。這些化合物抑制酶MEKl和MEK2，即作為MAP激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成部分的蛋白 激酶，因此所述化合物將具有抗_過增殖細(xì)胞活性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物 其中Rl選自鹵素和低級炔基；R2選自氫和氟；R3和R4獨立地選自氫，鹵素，和低級烷基；R5選自氫，氯，和低級烷基；R6選自任選取代的芳基，C3至C7環(huán)烷基，-(CH2) n_C3至C7環(huán)烷基，-(CH2) n_低級炔 基或-(CH2) mC0-X，其中X是選自低級烷氧基、羥基和NH-O- (CH2) 2_0H中的一員，每個η獨立 地是0，1或2并且m是1或2 ；R7是氫或 其中R8選自氫，低級烷基，低級烷氧基，任選取代的芐基，任選取代的芳基，和任 選取代的雜芳基；或R7和它所連接的碳形成環(huán)丙基；R9和RlO獨立地選自氫和低級烷基；或R9和RlO與它們所連接的碳一起可以形成C3至C7環(huán)烷基并且R8是氫；及其藥用鹽或酯。本發(fā)明還涉及式I化合物 其中Rl選自氯，溴，碘，和乙炔基；R2選自氫和氟；R3和R4獨立地選自氫，氯，氟，和低級烷基；R5選自氫，氯，和低級烷基；R6選自任選取代的苯基，環(huán)丙基，-(CH2)n-低級環(huán)烷基，-(CH2)n-乙炔基或-(CH2) mC0-X，其中X是選自甲氧基、羥基和NH-O- (CH2) 2-0H中的一員，每個η獨立地是0，1或2并 且m是1或2 ；R7 是 其中R8選自氫，低級烷基，烷氧基，芐基，任選取代的芳基，和任選取代的雜芳基；R9和RlO獨立地選自氫和低級烷基；或R9和RlO與它們所連接的碳一起可以形成低級環(huán)烷基并且R8是氫；及其藥用鹽或酯。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R5是氫或氯，特別是當(dāng)R5是氯時。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R8是任選取代的芳基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R8是任選取代的雜芳基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R8是低級烷基或低級烷氧基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氯，溴，碘或乙炔基，R2是氫，R3和R4獨立地選自氫，氟，氯或甲基，R5是氫或氯，R6是任選取代的芳基，R7是
R8是烷氧基或任選取代的芳基，R9是氫，并且RlO是氫或甲基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氯，溴或碘，R2是氫，R3和R4是氫，
氟，氯或甲基，R5是氫或氯，R6是任選取代的苯基，R7是
，R8是
任選取代的苯基，R9是氫，并且RlO是氫或甲基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氯，溴或碘，R2是氫，R3和R4獨立地
是氫，氟，氯或甲基，R5是氫或氯，R6是被烷氧基取代的苯基，R7是
R8是
未取代的苯基或被氰基，三氟甲基，甲氧基，氟，氯，溴或碘取代的苯基，R9是氫，并且RlO是 氫或甲基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氯，溴或碘，R2是氫，R3和R4獨立地
是氫，氟，氯或甲基，R5是氫或氯，R6是被烷氧基取代的苯基，R7是
R8是
低級烷基或低級烷氧基，R9是氫，并且RlO是氫或甲基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氯，溴或碘，R2是氫，R3和R4是氫， 氟，氯或甲基，R5是氫或氯，R6是被2-羥基乙氧基或2，3- 二羥基丙氧基取代的苯基，R7是
R8是低級烷基或低級烷氧基，R9是氫，并且RlO是氫或甲基。特別優(yōu)選的化合物是(R)-5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯 基]-3-{(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷_2，4_ 二 酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(1S，2S) [5- (4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-甲基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(1R，2R) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；2- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；2- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙基} _2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；鹽酸鹽；
N-(2-羥基-乙氧基)-2-((R)-l-{(lS，2S)-l-[5_(4-碘-苯基)_1H_ 咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺；
3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二 氧代_咪唑烷-4-基)-丙酸；鹽酸鹽；N-(2-羥基-乙氧基)-3-((R)-l-{(S)-l-[5_(4-碘-苯基)_1Η_ 咪 唑-2-基]-2_甲基-丙基}-2，5_ 二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺； 3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2，5- 二氧代-咪 唑烷-4-基)-丙酸甲酯；(R) -3- {(1S，2S) [5- (4-溴-2-甲基-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ [ (S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙基} _5_ 丙 _2_ 炔 基-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(4-溴 _2_ 氯-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-環(huán)丙基-咪唑烷-2，4- 二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴 _3_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丁 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 噻唑 _4_ 基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-環(huán)丙基-[5-(2_ 氟 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]-甲 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3-[⑶-1- [5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ (2_ 氟-苯基)-乙 基]-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_3_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {⑶-2- (2-氯-苯基)[5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ [ (S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1R, 2R) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲氧基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；00-3-{(15，25)-1-[5-(4_ 乙 炔基-2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯 基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3- [ (S)-1-[5- (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ (4_ 氟-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；4- ((S) -2- [5- (2-氟 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ {(R) ~4~ [4_ (2_ 羥基-乙 氧基)-苯基]-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基}-乙基)-芐腈；(R) -5- [4- ((R) _2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-5-[4-((R)_2，3- 二 羥基-丙氧基)_ 苯基]-3_{(lS， 2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4- 二酮；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二 氧代_咪唑烷-4-基)-丙酸叔丁酯；3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二 氧代_咪唑烷-4-基)-N- (2-乙烯氧基-乙氧基)-丙酰胺；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-1-甲基-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[5-(4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；2- ((R)-1-{(1S，2S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙基} _2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-N- (2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺；(R) -3- [5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基甲基]_5_ [4_ (2_ 羥基-乙氧 基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氟 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-5-[4-((R)-2,3-二羥基_-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-.[5-(2-氟_4-碘-.苯基)-IH-咪唑-2-基]-乙基}_-咪唑烷-2，4-二酮；
(R) -3-{(S)-I-[5-(2-氟"4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2--基]-2_甲‘基_丙基}-5_[4-(2-羥基-乙氧基)-■苯基]"-咪唑烷_2，4-二酮；
(R) -3-{(S)-I-[5-(2-氟"4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2--基]-3_甲‘基_丁基}-5_[4-(2-羥基-乙氧基)_■苯基]"-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3- {(S) -2-環(huán)己基-1- [5_ (2-氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {1- [5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-環(huán)丙基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；5- [4- ((R) -2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]-3- {(1R，2R) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2_甲氧基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4-二酮；(R) -5-[4-((R) -2,3-1二羥基_丙氧基)-苯基]-3-{(S)-I--[5 氟-4-碘基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷_2，4-二二酮9
(R) -3-{(lS，2S)-l-[5--(2-氟-4-碘-苯基)--IH-咪唑-2-基]-2-苯基基}-5_[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]_咪唑烷_2，4-二酮;
(R) -3-{(lS，2S)-l-[5--(2-氟-4-碘-苯基)--IH-咪唑-2-基]-2-苯基
基}-5-[4-(2_甲氧基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；(R) -5- [4- ((R) -2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2,6- 二氟 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2,6- 二氟 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮；(R) -3- [5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基甲基]_5_ [4_ (2_ 羥基-乙氧 基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氯 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-丁基} _5_ [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-戊基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_3_ 甲基-丁 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；2- [4- ((R)-1-{(S)-1-[5_ (2_ 氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-環(huán)丙基-咪唑烷-2，4- 二酮；3-{(lS，2S)-l_[4-氯-5_(4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((S) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙基} -5-[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；2- [4- ((R)-I-KlS, 2S) [5_ (2_ 氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；(R) -3-{(lR,2R)-l-[5-(4-溴-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 甲氧基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (4-溴-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙基} _5_ [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(4-溴-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴 _2_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；2- [4- ((R)-1-{(S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(4-溴 _2_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；2- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；2- [4- ((R)-1-{(S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴 _2_ 氯-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 噻唑 _4_ 基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴-2,6- 二氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴-2,6- 二氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮； (R) -3- {(S)-1-[5- (4-氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙基} _5_ [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(4-氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；和(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2,4- 二氯-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮。
本發(fā)明其它特別優(yōu)選的化合物是(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R-3-{(lS，2S)-l-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪唑-2-基]-2苯基-丙基}-5_4-2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R-3-((S)-I-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2_苯基-乙基}-5_4-2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-(R) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮;
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-⑶-2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮;
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4- 二二酮；
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-(R) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮;
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-(S) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮；和
(R-3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2--苯基-丙基}-5_4-2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4- 二二酮。“烷基”表示直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂族烴。優(yōu)選地，烷基表示低級烷基，即，C1-C6 烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，2- 丁基，戊基，己基等。低級烷基優(yōu) 選為C1-C4烷基，并且更優(yōu)選為C1-C3烷基?！碍h(huán)烷基”基團(tuán)的實例是含有3至10個，優(yōu)選 3至7個碳原子的部分，包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。低級環(huán)烷基優(yōu)選為C3至C6環(huán)烷基， 并且優(yōu)選C3至C5環(huán)烷基?！叭u代烷基”是指其中末端碳原子之一的三個氫被鹵素替換的烷基，例如三氟甲 基，三氯甲基，1,1,1-三氟乙基，1,1,1-三氯丙基等?！叭u代低級烷基”表示具有1至6個 碳原子、優(yōu)選1至3個碳原子的三鹵代烷基?！吧趟亍笔侵阜?，溴或碘，優(yōu)選氟。“芳基”是指一價的、單環(huán)或雙環(huán)的芳族碳環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選6-10元芳族環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選 的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基?！半s芳基”是指一價的、單環(huán)或雙環(huán)的 芳族雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選6-10元芳族環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲 哚基，吡咯基，吡啶基，羥吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪 唑基和四唑基。芳基和雜芳基可以任選地被例如一個或多個以下基團(tuán)取代低級烷基，環(huán) 烷基，例如環(huán)丙基，三鹵代_低級烷基，例如，三氟甲基，羥基，烷氧基，特別是低級烷氧基， 一或二羥基_取代的烷氧基，乙酰氨基，甲氧基乙酰氨基，二甲基氨基乙酰氨基，鹵素，例如氟，氯，或溴，苯胺衍生物，苯胺衍生物的酰胺衍生物和甲磺酰基。當(dāng)兩個以上取代基存在于 芳基或雜芳基上時，它們也可以以稠環(huán)形式存在。這樣的稠環(huán)包括但不限于3，4_亞甲二氧 基苯基和3，4-亞乙二氧基苯基?！半s原子”是指選自N，0和S的原子?！半s環(huán)基”是指具有4至6個碳原子和至少1個雜原子的基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基是 指如上所述的環(huán)烷基，其中至少一個碳原子被選自N，0和S的雜原子代替。“烷氧基或低級烷氧基”是指與氧原子連接的上述低級烷基中的任何一種。典型 的低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基，包括叔丁氧基，環(huán)丙基甲氧 基等。還包括在烷氧基的含義中的有多烷氧基側(cè)鏈，如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲 氧基乙氧基乙氧基，甲基氧雜環(huán)丁烷基甲氧基等。還包括取代的烷氧基側(cè)鏈，例如羥基乙 氧基，二羥基丙氧基，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，磷?；籽趸?，二甲氧基-磷 ?；籽趸?，氨基甲?；籽趸谆投谆被柞；籽趸?，氨基甲?；已趸?，甲 基和二甲基氨基甲酰基乙氧基，氮雜環(huán)丁烷基氨基甲?；已趸?，乙烯氧基乙氧基，2-羥 基-1-羥基甲基-乙氧基，二羥基乙基甲氧基，二羥基乙基氨基甲?；籽趸瑔徇籽?基，嗎啉基乙氧基，哌嗪基甲氧基，哌嗪基乙氧基，低級-烷基哌嗪乙氧基，氧代-吡咯烷基 乙氧基等?！八幱悯ァ笔侵赋Ｒ?guī)酯化的含有羧基的式I的化合物，該酯保留式I化合物的生物 學(xué)功效和性質(zhì)，并且在活體內(nèi)(在有機(jī)體內(nèi))裂解為相應(yīng)的活性羧酸。關(guān)于酯和酯用于遞送藥物化合物的應(yīng)用的信息在Design of Prodrugs.(前藥設(shè) if )Bundgaard Hans (Elsevier, 1985)中Ansel ·， PharmaceuticEil Dosage Forms and Drug Delivery Systems (藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))(第 6 版，I995) % 108-109 Jlt ；Krogsgaard-Larsen, Textbookof Drug Design and Development (藥物 設(shè)計和開發(fā)教科書)(第2版，1996)第152-191頁?！八幱名}”指保留了本發(fā)明化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)，并由合適的非毒性有機(jī)或 無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括從無機(jī)酸如 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些鹽，和從有機(jī)酸如對-甲苯 磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、三氟乙酸等衍生的那些 鹽。堿加成鹽的實例包括從銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物，例如氫氧化四甲銨，衍生的那些鹽。 為了獲得改善的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解性，藥物化合物(即， 藥)形成鹽的化學(xué)修飾是藥物化學(xué)家公知的技術(shù)。參見，例如Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems (藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))(第 6 版，1995)第 196 和 1456-1457 頁。“藥用的”，如藥用載體、賦形劑等，指藥理學(xué)上可接受的、并對給藥具體化合物的 受試者基本上是無毒性的?！叭〈摹?，如在取代的芳基或雜芳基中，是指取代可以發(fā)生在一個或多個位置，并 且除非另有說明，在每個取代位置的取代基獨立地選自規(guī)定的選項。“治療有效量或有效量”是指明顯抑制人腫瘤細(xì)胞，包括人類腫瘤細(xì)胞系的增殖和 /或防止其分化的至少一種指定化合物的量。本發(fā)明的化合物，在本文中可以稱為“式I”或“式1”化合物，可以用于治療或控制細(xì)胞增殖性疾病，如炎性/自身免疫疾病，例如再狹窄，認(rèn)知障礙如癡呆和阿爾茨海默氏 病，CNS病癥如神經(jīng)性疼痛，特別是腫瘤病癥。這些化合物和含有所述化合物的制劑可以用 于治療或控制實體瘤，如乳腺、直腸、肺和前列腺腫瘤。因此，作為本發(fā)明的另一實施方案，提供用作藥物的式I化合物。更具體地，提供 用作治療癌癥，特別是實體瘤，更具體地，乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤的藥物的式I化合 物。式I化合物以及它們的鹽具有至少2個不對稱碳原子，因此，可以是不同立體異構(gòu) 體的混合物形式存在?？梢杂梢阎姆蛛x方法如色譜法分離各種異構(gòu)體。按照本發(fā)明的化合物的治療有效量指有效預(yù)防、減緩或改善被治療受試者的疾病 癥狀或延長被治療受試者的生存時間的化合物的量。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域技術(shù)人 員的技能。按照本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并可以根據(jù) 本領(lǐng)域已知的方法確定。根據(jù)各具體病例的個體需要調(diào)節(jié)該劑量，所述個體需要包括給藥 的一種或多種具體化合物，給藥途徑，治療的疾病狀況，以及治療的患者。一般說來，在對體 重約70Kg的成人口服或腸胃外給藥的情況下，日劑量約IOmg至約10，OOOmg，優(yōu)選約200mg 至約1，OOOmg將是合適的，但是當(dāng)需要時上限可以被超過。日劑量可以作為單劑量或以分 劑量給藥，或者對于腸胃外給藥，可以作為一次或多次推注或作為連續(xù)輸注提供。可用于本發(fā)明的實踐，即包含本發(fā)明化合物的藥物制劑可以內(nèi)部給藥，如經(jīng)口 (例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑形式)，經(jīng)鼻(例 如以鼻噴霧劑形式)或經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)。然而，還可以進(jìn)行腸胃外給藥，如肌內(nèi) 或靜脈內(nèi)(例如以注射液形式)。此外，可以進(jìn)行局部給藥(例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑 形式)。可以將式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯與制藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)輔劑一 起加工，以制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊?？梢允褂萌樘?、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽 等，例如，作為用于片齊U、糖錠劑和硬明膠膠囊的這種輔劑。軟明膠膠囊的合適輔劑為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇等。用 于制備溶液和糖漿的合適輔劑為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。注射液的合適 輔劑為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油等。栓劑的合適輔劑為，例如天然或硬化油、 蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。局部制劑的合適輔劑為甘油酯類、半合成和合成甘油酯 類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、留醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。此外，藥物 制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用 于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療物質(zhì)。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物(通式I的化合物)可以使用方案1中所述的一般路線
制備，其中除非另外明確指出，所有取代基具有上文給出的含義。 方案1 制備5-苯基-IH-咪唑衍生物1的一般路線。步驟A 將通式2的芳基鹵化物轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性有機(jī)金屬物種，然后用甲酰化試劑猝 滅，產(chǎn)生通式3的苯甲醛衍生物。步驟A在將被官能化的通式2化合物中存在的鹵素是碘 或溴(2，X= I或Br)時便利地進(jìn)行，有機(jī)金屬中間體是通過采用烷基格氏試劑例如異丙基 氯化鎂的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備的，并且甲?；噭┦荖，N-二甲基甲酰胺。金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)和隨 后的甲?；詈迷诶鋮s下進(jìn)行，金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)典型地在-78和-50°C之間的溫度進(jìn)行并且 采用N，N- 二甲基甲酰胺的甲?；磻?yīng)典型地在0°C進(jìn)行。步驟B 通式3的苯甲醛衍生物通過與親核試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式4的外消旋仲芐 基醇。優(yōu)選的親核試劑是烷基格氏試劑例如甲基氯化鎂，但是其它格氏試劑(選擇性的烷 基或鹵化物抗衡離子)或基于不同金屬的親核試劑也可以是等效的。與醛的親核加成最好 在冷卻下進(jìn)行，典型地在o°c。步驟C 將通式4的外消旋仲芐基醇氧化成通式5的乙酰苯衍生物，這導(dǎo)致在步驟 B中產(chǎn)生的手性中心的喪失。仲芐基醇至乙酰苯衍生物的氧化是在化學(xué)文獻(xiàn)中周知的轉(zhuǎn)化，并且已知許多試劑有效進(jìn)行該轉(zhuǎn)化?？捎糜谟行нM(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的試劑有二氧化錳或氯鉻酸 吡啶鐺。盡管為了實現(xiàn)至乙酰苯的有效轉(zhuǎn)化典型地需要大大過量的二氧化錳，但是該試劑 是相對溫和的，并且通式4的仲芐基醇中的寬范圍的取代基是容許的。步驟D 通式5的乙酰苯衍生物以酮的烯醇互變異構(gòu)體的平衡形式存在。烯醇形 式的通式5化合物含有反應(yīng)性碳_碳雙鍵，其可以與分子溴反應(yīng)以將溴原子引入到與乙酰 苯羰基相鄰的碳上并且形成通式6的α-溴酮衍生物。通式6化合物也進(jìn)行酮-烯醇互變 異構(gòu)，因此可以進(jìn)一步在α -位溴化以形成二溴烷基酮衍生物，并且在其中R4 =氫的情況 下，最終可以形成三溴甲基酮衍生物。通過限制用于進(jìn)行溴化的溴的量和通過適當(dāng)控制其 它反應(yīng)條件如溶劑、溫度和試劑的添加速率，可以優(yōu)先地形成通式6的單溴化衍生物。步驟E 通式6的α _溴酮衍生物是反應(yīng)性的烷基化試劑并且可以用作在親核取 代反應(yīng)中的親電組分。在步驟E中，通式7的α-氨基酸衍生物首先通過與金屬碳酸鹽反 應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸鹽。優(yōu)選的金屬碳酸鹽是碳酸銫，因為得到的羧酸銫鹽已知是有效的 親核試劑。通式7的α-氨基酸衍生物的銫鹽與通式6的α-溴酮衍生物反應(yīng)以通過用通 式7化合物中的羧酸鹽取代通式6化合物中的反應(yīng)性溴基團(tuán)最初地形成酯衍生物。該反應(yīng) 在極性非質(zhì)子溶劑存在下容易進(jìn)行，N，N- 二甲基甲酰胺是一種這樣的優(yōu)選溶劑的實例。在 分離后，中間體酯衍生物可以通過在乙酸銨存在下加熱而轉(zhuǎn)化成通式8的咪唑衍生物。用 微波輻照加熱是由在該步驟中形成的最初形成的酯衍生物形成通式8的咪唑衍生物的特 別有效和快速的方法。還可以采用形成咪唑環(huán)的備選方法，例如在惰性溶劑如二甲苯中，在 共沸除去水以驅(qū)使反應(yīng)完成的情況下加熱，以由最初形成的酯衍生物形成通式8的咪唑衍 生物。步驟E最合宜在通式7的α-氨基酸衍生物上進(jìn)行，所述α -氨基酸衍生物在 α _胺的氮上帶有保護(hù)基(PG1)。保護(hù)基PGl的合適選擇是使得α -胺氮對步驟E中采用的 反應(yīng)條件是惰性的，但是可以在合成順序的步驟F中除去，而不造成化合物的其余部分在 暴露于除去保護(hù)基所需的條件時有不希望有的改變。保護(hù)基PG1的優(yōu)選選擇可以參考有機(jī) 化學(xué)教禾斗書(例如 Greene 的 Protective Groups in Organic Synthesis,第四版，Peter G. Μ. Wuts和Theodora W. Greene, ISBN 0-471-69754-0)，原始化學(xué)文獻(xiàn)或是有機(jī)合成技術(shù) 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體而言，氨基甲酸酯基保護(hù)基，例如叔丁氧羰基在分子中別處不存 在酸不穩(wěn)定官能團(tuán)時是優(yōu)選的，但是其它胺保護(hù)基也可以是有效的。在通式7化合物在α -碳處含有手性中心的情況下，優(yōu)選的立體化學(xué)是S。步驟F 合成順序中的該步驟需要從通式8化合物除去保護(hù)基PGl以形成在后續(xù) 加工的制備中的含游離胺的通式9化合物。PGl保護(hù)基的選擇和實現(xiàn)其除去的最佳條件可 以參考標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)教科書(如步驟E中所述)，原始化學(xué)文獻(xiàn)或是有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的。該選擇受以下因素影響通式8化合物中存在哪些其它潛在反應(yīng)性官能團(tuán)，和 避免在原料或反應(yīng)產(chǎn)物(分別為通式8和9的化合物)中別處的不希望的反應(yīng)的需要。在 通式8化合物中存在的胺保護(hù)基PGl是叔丁氧羰基時，可以在如在二氯甲烷中的三氟乙酸 或在對-二噁烷中的鹽酸的酸性條件下除去保護(hù)基。在酸性條件下除去叔丁氧羰基首先釋 放通式9的胺的相應(yīng)鹽，由該鹽，可以在用堿處理后釋放通式9的游離胺。步驟G 通式11化合物是通過通式9的胺與通式10的含α _氨基酸官能團(tuán)的化合 物結(jié)合而獲得的。步驟G最便利在通式10化合物上進(jìn)行，所述通式10化合物含有α -氨基酸，其在α _胺氮上帶有保護(hù)基(PG2)。選擇保護(hù)基PG2的標(biāo)準(zhǔn)與步驟E中選擇保護(hù)基PGl 所述的相同。具體而言，氨基甲酸酯基保護(hù)基，例如叔丁氧羰基在分子中別處不存在酸不穩(wěn) 定官能團(tuán)時是優(yōu)選的，但是其它胺保護(hù)基也可以是有效的。在通式10化合物在α -碳處含有手性中心的情況下，優(yōu)選的立體化學(xué)是R。步驟H 如本發(fā)明要求保護(hù)的通式1化合物可以由通式11化合物通過以下方法獲 得除去保護(hù)基PG2和環(huán)化中間體胺以形成乙內(nèi)酰脲環(huán)。保護(hù)基PG2的選擇和實現(xiàn)其除去 的最佳條件可以參考標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)教科書(如步驟E中所述)，原始化學(xué)文獻(xiàn)或是有機(jī)合成 技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。該選擇受以下因素影響通式11化合物中存在哪些其它潛在反 應(yīng)性官能團(tuán)，和避免在通式11的原料或由脫保護(hù)釋放的中間體胺中別處的不希望的反應(yīng) 的需要。在通式11化合物中存在的胺保護(hù)基PG2是叔丁氧羰基時，可以在如在二氯甲烷中 的三氟乙酸或在對-二噁烷中的鹽酸的酸性條件下除去保護(hù)基。在酸性條件下除去叔丁氧 羰基首先釋放中間體胺的相應(yīng)鹽，由該鹽，可以在用堿處理后釋放游離胺。通式1化合物可以由通過除去保護(hù)基PG2獲得的中間體胺，通過在光氣或等價試 劑，即直接連接到兩個可替換基團(tuán)的羰基的存在下環(huán)化而獲得。進(jìn)行環(huán)化以形成通式1化 合物的優(yōu)選試劑是氯甲酸三氯甲酯，其在反應(yīng)混合物中起到兩當(dāng)量的光氣的作用。用氯甲 酸三氯甲酯環(huán)化得到通式1化合物通常是迅速的，并且典型地在低溫下(< o°c)和在小心 控制量的堿的存在下進(jìn)行，所述堿中和在環(huán)化過程中形成的氯化氫，但是避免在新形成的 乙內(nèi)酰脲環(huán)上潛在不穩(wěn)定手性中心的不需要的異構(gòu)化。用于進(jìn)行由通過通式11化合物脫保護(hù)獲得的胺中間體環(huán)化成通式1化合物的另 一優(yōu)選試劑是碳酸雙_五氟苯酯。當(dāng)使用碳酸雙_五氟苯酯進(jìn)行有效環(huán)化時，最初形成氨 基甲酸五氟苯酯，其隨后環(huán)化成通式1化合物。為了在0°c和環(huán)境溫度之間以有用速率發(fā)生 環(huán)化，中間體氨基甲酸五氟苯酯可能需要用胺堿例如二異丙基乙胺處理。 對于有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，步驟C的產(chǎn)物，通式5的乙酰苯，屬于有機(jī) 化學(xué)領(lǐng)域中周知的一類化合物。因此有機(jī)化學(xué)文獻(xiàn)中有許多已知的備選方法用于合成通式 5的乙酰苯衍生物，其或者通常可用于此類或者可用于此化學(xué)類的更具體的實例。制備通 式5的乙酰苯衍生物的一個備選路徑顯示在方案2中。另外，幾種通式5的乙酰苯衍生物 是可商購的。方案2 制備乙酰苯衍生物5的備選路線。步驟I 通式12的苯甲酸衍生物與N，0-二甲基羥胺縮合，得到通式13的N-甲氧 基-N-甲基酰胺。進(jìn)行這種縮合的一種便利的方式是通過使用肽偶合劑如基于脲鐺的試劑 0-苯并三唑-1-基-N，N, N’ N’ -四甲基脲鐺六氟磷酸鹽。備選的肽偶合劑在進(jìn)行這種縮 合中可以是等效的。另外，還可以通過以下方法進(jìn)行該縮合預(yù)先活化通式12化合物中的 羧酸官能團(tuán)，以形成活性?；瘎?，采用該?；瘎；疦，0-二甲基羥胺?？梢圆捎玫牡湫偷姆磻?yīng)性?；瘎┌｛u和酸酐，盡管?；瘎┑钠渌x擇也適合用于步驟I中并且對有機(jī)合 成技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。步驟J 通式13的N-甲氧基-N-甲基酰胺當(dāng)用親核有機(jī)金屬試劑處理時凈形成 通式5的乙酰苯衍生物，幾乎沒有或沒有由親核有機(jī)金屬試劑與通式5的乙酰苯的羰基的 加成造成的叔芐基醇的污染。用于該步驟的優(yōu)選親核有機(jī)金屬試劑是烷基格氏試劑例如甲
基氯化鎂。對于了解有機(jī)合成領(lǐng)域的人而言，明顯的是當(dāng)在反應(yīng)路線1和2中所示的化合物 中標(biāo)為Rl至R7的取代基中的一個或多個在化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)中或它們本身是化學(xué)反應(yīng)性 基團(tuán)，或含有化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)時，那么含有那些反應(yīng)性基團(tuán)的通式1至11的化合物的另外 修飾是可能的?？梢赃x擇化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)發(fā)生修飾的合成順序中的點，使得新加工的基團(tuán) 對于在合成順序的其它步驟期間使用的試劑是化學(xué)惰性的并且不干擾方案1和2所示的合 成順序中其余的步驟。備選地，如果新加工的基團(tuán)不是化學(xué)惰性的或者可能干擾合成順序 的其余步驟，可能需要用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基暫時掩蔽反應(yīng)性官能團(tuán)。如果引入在最終的通式1 的化合物中不需要的保護(hù)基，那么可以將它在方案1和2所示的合成順序中其余的條件下 去除或者通過在合成順序中引入另外的去保護(hù)步驟來去除，這取決于所采用的保護(hù)基的性 質(zhì)。對于有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員還顯而易見的是，在上面列出的和方案1和2中所示 的步驟中的試劑和反應(yīng)條件的最終選擇將在一定程度上取決于存在的可變?nèi)〈鵕l至R7 的確切性質(zhì)。對于進(jìn)行所列出的轉(zhuǎn)變最佳的試劑和反應(yīng)條件的最終選擇可以由有機(jī)合成領(lǐng) 域技術(shù)人員通過參考本文中包含的實施例，參考公布的文獻(xiàn)實例而進(jìn)行，或者如果需要，采 用經(jīng)驗觀察和優(yōu)化而進(jìn)行。關(guān)于上述反應(yīng)的反應(yīng)條件可以在一定程度上改變?；诒竟_內(nèi)容，進(jìn)行上述反應(yīng)和加工的方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是明 顯的，或者可以類似于實施例推導(dǎo)。原材料是可商購的或者可以通過類似于實施例所述的 那些的方法來制備。在MEK級聯(lián)分析中化合物IC=的測定在使用MEK級聯(lián)組分的稱為IMAP分析的基于珠粒的FP分析中，進(jìn)行本發(fā)明化合 物作為MEK抑制劑的評估。簡言之，在含有IOmM HEPES, pH 7. 0, IOmM MgCl2, 50mM NaCl, 0. ImM NaVO4 和 ImM DTT 的反應(yīng)溶液中，在 50 μ M ATP, InM c-RAF, 22. 5nM MEK, 90. 5nM ERK 禾口 0· 5 μ MFITC-標(biāo)記的 ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)的存在下，進(jìn)行分析。將C_RAF，MEK，ERK和ERK肽底物相繼加入到反應(yīng)緩沖 液中?；罨腸-Raf磷酸化MEK，活化的MEK磷酸化ERK，并且隨后，活化的ERK磷酸化其肽 底物。FITC-標(biāo)記的肽底物，在由激酶磷酸化時，通過金屬-磷配體相互作用結(jié)合到衍生有 三價金屬陽離子的納米粒子上。此結(jié)合熒光的磷酸化產(chǎn)物的結(jié)果是由結(jié)合產(chǎn)物分子遷移性 降低而引起的偏振信號的增強(qiáng)。將10點(ten-point)系列稀釋的化合物在與ERK和ERK 肽底物混合之前加入到MEK級聯(lián)分析中。將反應(yīng)混合物于37°C溫育lhr。通過將2 μ 1的 反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到30 μ 1的1 :400ΙΜΑΡ珠粒緩沖液中終止反應(yīng)，然后于室溫溫育過夜，以結(jié) 合IMAP珠粒。在384-孔板格式中進(jìn)行IMAP分析。由LJL儀器，于485nm激發(fā)并且530發(fā) 射，測量熒光偏振的改變。偏振值(MP)計算如下
(MP) = 1000X (垂直強(qiáng)度-水平強(qiáng)度)/ (垂直強(qiáng)度+水平強(qiáng)度)。化合物IC5tl值是由板間一式三份數(shù)據(jù)組確定的。如下分析數(shù)據(jù)使用XLfit4并且 將數(shù)據(jù)擬合成 4 參數(shù)對數(shù)模型(Sigmoidal Dose-Response Model)，等式 Y= (A+((B-A)/ (1+ ((C/x) ~D))))，其中A和B是分別在沒有抑制劑化合物和無窮大的抑制劑化合物的存在 下的酶活性，C是IC5tl并且D是化合物響應(yīng)的希爾(hill)常數(shù)。下面實施例中闡述的式I化合物在上述分析中顯示出低于5微摩爾的IC5tl值。
以下實施例將舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是不意在限制本發(fā)明的范圍。實施例1(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (2_ 氟 _4_碘-苯基)-IH-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 步驟I-A 將 2-氟-1，4- 二碘-苯(804mg，2. 31mmol)在四氫呋喃(8mL)中的 溶液冷卻到-78°C (外部)并且經(jīng)由注射器加入異丙基氯化鎂在四氫呋喃中的2. OM溶液 (1. 44mL, 2. 89mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘同時使冷卻浴溫度升高到_50°C。然后 將反應(yīng)混合物浸漬在冰/水浴中，并且通過注射器向反應(yīng)混合物中加入無水N，N- 二甲基甲 酰胺(425 μ L，5. 78mmol)。將反應(yīng)物在0°C攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌5分鐘。薄層色譜 (TLC)顯示反應(yīng)完全。將混合物用飽和氯化銨水溶液(SmL)稀釋并且用二乙醚(2X20mL) 萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將得到的殘余物通過用0至15% ν/ ν乙酸乙酯/己烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到2-氟-4-碘-苯甲醛，為蓬松的白色固 體(389mg,67% )0步驟1_B 在氮氣氣氛下，于-10°C，向2-氟-4-碘-苯甲醛(17. 40g， 69. 60mmol)在無水四氫呋喃(300mL)中的溶液中，經(jīng)由注射器加入在四氫呋喃中的3. OM甲 基氯化鎂(27. 84mL，83. 52mmol)，加入速率是使得反應(yīng)混合物溫度保持低于0°C的速率。將 反應(yīng)物攪拌30分鐘，同時溫?zé)嶂潦覝亍＜尤腼柡吐然@水溶液，并且將混合物用乙酸乙酯 (200mL)稀釋。有分離機(jī)層，并且用乙酸乙酯(2X50mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，用水 (1 X 50mL)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制產(chǎn)物通過用15至40% ν/ν 乙酸乙酯/己烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙醇(15. 50g， 84% )。步驟I-C 向 1- (2-氟-4-碘-苯基)-乙醇(15. 50g, 58. 26mmol)在 二氯甲 燒(250mL)中的溶液中加入二氧化錳(101.26g，l. 17mole)，并且將反應(yīng)混合物加熱至 回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻，通過涂布有硅膠薄層的硅藻土墊過濾和真空濃縮，得 到1-(2-氟-4-碘-苯基)_乙酮(14. 04g，91 % )0步驟1_D 在氮氣氣氛下，于室溫，將 溴(2. 74mL，53. 18mmol)在乙酸(30mL)中的溶液滴加到1_(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮 (14.04g，53. 18mmol)在乙酸(200mL)中的溶液中，然后攪拌24小時。將反應(yīng)物在真空中濃 縮至接近干燥，用乙酸乙酯(200mL)稀釋并且用飽和碳酸鈉水溶液堿化。用鹽水洗滌有機(jī) 層，用硫酸鈉干燥，通過硅膠墊過濾和真空濃縮，得到2-溴-1- (2-氟-4-碘-苯基)_乙酮 (18. IOg,99% )。步驟I-E 在室溫向(2S，3S)-2_叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸(1.6g， 5. 73mmol)在1 lv/v乙醇/水(50mL)的溶液中加入碳酸銫(933mg，2. 86mmol)并且將得 到的溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)物真空濃縮并且將殘余物通過在真空中與乙醇(2X50mL) 一起共沸蒸餾而干燥，以除去痕量的水。將該銫鹽溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中， 接著加入2-溴-1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮(1.96g，5. 73mmol)并且將反應(yīng)物在室溫攪 拌24小時。通過經(jīng)由硅藻土過濾，除去沉淀的溴化銫，并且將濾液真空濃縮。向粗制產(chǎn)物 的甲苯(12mL)溶液中加入乙酸銨(4.42g，5. 73mmol)并且將混合物通過微波輻照加熱至150°C，歷時25分鐘。將冷卻的反應(yīng)物倒入乙酸乙酯(50mL)中，用水(2X20mL)，鹽水洗滌， 用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制產(chǎn)物通過用10至30% ν/ν乙酸乙酯/己烷梯度 洗脫的硅膠色譜純化，得到{(1S，2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_2_苯 基-丙基}_ 氨基甲酸叔丁酯(1. 60g,55% )。HR-MS =C23H25FIN3O2[M+H+]計算值 522. 1048， 實測 522. 1045。步驟I-F 在氮氣氣氛下，向{(lS，2S)-l-[5_(2-氟-4-碘-苯基)-1Η-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(1. 10g，2. llmmol)在10 lv/v乙腈/四 氫呋喃(20mL)中的溶液中，加入N-氯琥珀酰亞胺(352mg，2.64mmol)并將混合物回流24 小時。將反應(yīng)物真空濃縮，用乙酸乙酯(60mL)稀釋和用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用鹽水洗 滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。在氮氣氣氛下，向粗制產(chǎn)物的二氯甲烷(20mL) 溶液中加入三氟乙酸(6mL)，并且將混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后用飽 和碳酸氫鈉水溶液堿化并且用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌， 用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基胺，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于隨后的步驟(860mg，89% )。步驟I-G 向(1S，2S)-1_[4-氯 _5-(2-氟-4-碘-苯基)-1!1-咪唑-2-基]-2-苯 基-丙基胺(550mg，1.21mmOl)的N，N_ 二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入(R)-叔丁氧基羰 基氨基_[4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(532mg，1. 45mmol)(如下所述制備)， N，N-二異丙基乙胺(841yL，4.83mmol)，N-羥基苯并三唑(212mg，1. 57mmol)禾Π 0-苯并三 唑-1-基-N，N, N’ N’ -四甲基脲鐺六氟磷酸鹽(595mg，1. 57mmol)。將混合物在氮氣氣氛 下于室溫攪拌3小時。將反應(yīng)物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。合并 有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制產(chǎn)物通過用20至50% ν/ν乙酸乙酯/己烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到((R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基氨基 甲酰基}_甲基)_氨基甲酸叔丁酯(440mg，45% )。(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_叔丁氧基_乙氧基)-苯基]-乙酸的制備將 裝備有機(jī)械攪拌器、測溫傳感器、加料漏斗和氮氣鼓泡器的3升的3-頸圓底燒瓶中裝入在 1-甲基-吡咯烷-2-酮(225mL)中的(R)_叔丁氧基羰基氨基_(4-羥基-苯基)-乙酸 (67. 9g,254mmol) (Salituro, G. Μ. ；Townsend, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1990,112, 760-770), 然后冷卻到反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度為2V。在10分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉水溶液(50重量％ ) (43. 2g，0. 541mol)同時保持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度低于14°C。將棕色溶液攪拌1小時同時保 持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度低于10°C。在10分鐘內(nèi)加入含2- (2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷 (87. lg, 382mmol)的2-甲氧基-2-甲基-丙烷(29mL)，同時保持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度在3 和5°C之間。在綠色反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時后，HPLC分析顯示存在約20%的未 反應(yīng)的(R)“叔丁氧基羰基氨基_ (4-羥基-苯基)-乙酸。將反應(yīng)混合物冷卻到5 °C的內(nèi)部溫 度，并且在約2分鐘內(nèi)加入另外的含2-(2_碘-乙氧基)-2_甲基-丙烷(12. Ig, 53. Immol) 的2-甲氧基-2-甲基-丙烷(4mL)，同時保持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度在5和6°C之間，隨后加 入氫氧化鈉水溶液(50重量％ ) (9g，113mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)?，并且在環(huán)境溫度攪拌2 天。將反應(yīng)混合物冷卻到4°C，在1. 5小時內(nèi)加入水(1. 5L)，同時保持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度 低于10°C。加入2-甲氧基-2-甲基-丙烷(1.5L)，將反應(yīng)混合物兩相之間分配并且分離各層。將黃色水層冷卻到4°C并且在5分鐘內(nèi)加入6N鹽酸水溶液(450mL，2.7mol)以形成 白色沉淀物。然后將水性混合物用乙酸乙酯(2X1L)萃取。將合并的乙酸乙酯用氯化銨水 溶液(15重量％ ) (175mL)、接著用氯化鈉水溶液(20重量％ ) (175mL)洗滌。然后將反應(yīng)混 合物在減壓下濃縮，得到(R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙 酸，為黃色油狀物，其適合于不經(jīng)另外純化地進(jìn)一步使用。HR-MS =C37H43ClFIN4O4 [M+H+]計算 值 805. 2024，實測 805. 2017。步驟I-H 在室溫，將氯化氫氣體吹泡到((R)-[4_(2-叔丁氧基-乙氧基)_苯 基]-{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基氨基 甲?；鶀_甲基)_氨基甲酸叔丁酯(440mg，0.55mmol)的二噁烷溶液中15分鐘，并且將得 到的混合物在氮氣氣氛下攪拌3小時。將反應(yīng)物真空濃縮并且將殘余物溶解在含三乙胺 (609 μ L, 4. 37mmol)的四氫呋喃(15mL)中。在室溫經(jīng)由注射器加入氯三甲基硅烷(416 μ L, 3. 28mmol)，并且將得到的混合物在氮氣氣氛下攪拌1小時。將反應(yīng)物倒入水(IOmL)中 并且用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和 真空濃縮。在氮氣氣氛下，于_78°C，在攪拌下將溶解在含N，N-二異丙基乙胺的四氫呋喃 (5mL)中的粗制產(chǎn)物經(jīng)由加料漏斗加入到在1 lv/v甲苯/四氫呋喃(5mL)中的雙光氣 (46yL,0. 38mmol)中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0°C，然后用冰/水(5mL)猝滅并且攪拌2分鐘。 將混合物用1. ON鹽酸水溶液溶液(IOmL)酸化，攪拌5分鐘，然后用乙酸乙酯(2X25mL)萃 取。合并有機(jī)萃取物，用水(2X10mL)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制 產(chǎn)物通過用50至80% ν/ν乙酸乙酯/己烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到(R)-3_{(1S， 2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5-[4- (2-羥 基-乙氧基)_ 苯基]_ 咪唑烷-2,4- 二酮(229mg,62% )。HR-MS =C29H25ClFIN4O4[M+H+]計 算值 675. 0666，實測 675. 0660。以下實施例可以參考實施例1中列出的程序制備，其對反應(yīng)物、試劑或反應(yīng)條件 的任何改變?nèi)缑總€實施例中所指出。實施例2(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_ 苯基]_3_ {(S) _1-[5_ (4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪 唑-2-基]-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟2-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟_4_碘-苯基)-乙 酮；(iii)在步驟2-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔 丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步驟2-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑
29
米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟3-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟_4_碘-苯基)-乙 酮；和(iii)省略在步驟3-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C29H27IN4O4 [M+H+]計算值 623. 1150，實測 623. 1153。實施例4(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-甲基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟4-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟_4_碘-苯基)-乙 S; (iii)在步驟4-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S)_2_叔 丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步驟4-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑 環(huán)的 5-位的氯化。LC-MS =C24H25IN4O4 [M+H+]計算值 561，實測 561。實施例5(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(1R，2R) [5- (4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮
環(huán)的 5-位的氯化。HR-MS =C28H25IN4O4 [M+H+]計算值 609. 0993，實測 609. 0991。實施例3(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {(1S，2S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟5-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟_4_碘-苯基)-乙 酮；(iii)在步驟5-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(2S， 3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步驟5-F中使用N-氯琥珀酰亞 胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。LC-MS =C24H25IN4O5 [M+H+]計算值577，實測577。實施例62- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟6-D中使用1-(4_溴-2-氯-苯基)-乙酮(如下在步驟6_1和6-J中所述制 備)代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略在步驟6-F中使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(iv)在步驟6-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨 基甲?；籽趸?苯基)_乙酸(如下所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔 丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(ν)省略在步驟6-H中使用氯三甲基硅烷和三乙胺的 甲硅烷基化。步驟6-1 將 4-溴-2-氯-苯甲酸(3. 30g，14mmol)，2_ 氯 _4，6_ 二 甲氧基 _1， 3，5-三嗪(2. 44g，14mmol)和N-甲基嗎啉的四氫呋喃溶液在室溫攪拌2小時。加入N， 0-二甲基羥胺鹽酸鹽(1. 37g，Hmmol)和三乙胺(2mL，Hmmol)并且將得到的混合物攪拌 3天。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并且加入乙酸乙酯。將混合物用IN鹽酸水溶液，水，鹽水洗滌，用 硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(3. 52g， 91%)。步驟6-J:在-78 °C將甲基溴化鎂(441^，61.6謹(jǐn)01，1.411，在四氫呋喃中)加入四氫 呋喃(50mL)。加入在四氫呋喃(30mL)中的(4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺 (3. 52g，12. 7mmol)(來自步驟6-1)。將混合物在_78°C攪拌45分鐘然后在室溫攪拌1. 5小 時。將反應(yīng)混合物倒入冰水并且加入飽和氯化銨水溶液。將混合物用乙酸乙酯(3次)萃取，并且將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制產(chǎn)物從 乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到I-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮，為白色固體(1. Ig, 37% )0(R)-叔丁氧基羰基氨基_ (4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)_乙酸的制備采 用與用于制備(R)-叔丁氧基羰基氨基_[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的實施 例1，步驟I-G所述相同的方法制備，不同之處在于使用2-氯-N，N- 二甲基-乙酰胺代替 2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷并且如下進(jìn)行制備將氫化鈉(0. 88g，22mmol，60%，在礦 物油中)滴加到攪拌的和冷卻(冰浴)的(S)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羥基-苯基)-乙酸 (2. 67g, IOmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。加入2-氯-N，N-二甲基-乙 酰胺(1. 22g，1 Ommol)并且將混合物攪拌3天。將混合物用水稀釋并且用乙醚萃取。將水層 酸化到PH = 2并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥， 過濾并且隨后蒸發(fā)溶劑，獲得(S)-叔丁氧基羰基氨基-(4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯 基)-乙酸，為白色固體(2. 68g,76% )。HR-MS =C31H29BrClN5O4 [M+H+]計算值 650. 1164，實測 650.1166。實施例72- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; ( )在步驟7-D中使用商購的1-(4_氯-2-氟-苯基)-乙酮代替1-(2_氟-4-碘-苯 基)-乙酮(ii)省略在步驟7-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(iii) 在步驟7-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基_ (4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)-乙酸 (如實施例6中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-乙酸；和(iv)省略在步驟7-H中使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。HR-MS C31H29ClFN5O4 [M+H+]計算值 590. 1965，實測 590. 1964。實施例8((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙基} _2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；鹽酸鹽

采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; ( )在步驟8-D中使用商購的1- (4-碘-苯基)-乙酮代替1- (2-氟-4-碘-苯基)_乙酮； (iii)省略在步驟8-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(iv)在步驟8-G 中使用商購的(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-琥珀酸4-叔丁酯代替(R)-叔丁氧 基羰基氨基_[4- (2-叔丁氧基-乙氧基)_苯基]_乙酸并且使用0-苯并三唑-1-基-N， N，N，，N，-雙(四亞甲基)脲鐺六氟磷酸鹽代替0-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基 脲鐺六氟磷酸鹽作為偶合劑；和(ν)將步驟H用下述的步驟8-K至8-M代替。步驟8-K向(R)-3_(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-N-{(lS，2S)-l-[5_(4-碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-琥珀酰胺酸叔丁酯(1. 5g，1. 88mmol)(來自步驟 8-G)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入哌啶(6mL)。將混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合 物真空濃縮并且將殘余物通過在30分鐘內(nèi)從100%二氯甲烷至10% ν/ν甲醇/ 二氯甲烷 的梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到((R) -3-氨基-N- {(1S，2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}_ 琥珀酰胺酸叔丁酯(0. 93g,86% )。LC-MS =C26H31IN4O3M+] 計算值575，實測575。步驟8-L:在氮氣氣氛下，于_40°C，在攪拌下，將((R) _3_氨基_N_ {(1S， 2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-琥珀酰胺酸叔丁酯(400mg, 0. 7mmol)在含N，N-二異丙基乙胺(0. 37mL，2. lmmol)的四氫呋喃(3mL)中的溶液經(jīng)由加 料漏斗加入到在1 lv/v甲苯/四氫呋喃混合物(6mL)中的雙光氣(0. 059mL,0. 49mmol) 中。將反應(yīng)物在該溫度攪拌20分鐘然后使其溫?zé)嶂?0°C，之后用冰/水(5mL)猝滅。在 攪拌2分鐘后，將混合物用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用水(2X10mL)， 鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制產(chǎn)物通過用0至50% ν/ν乙酸乙酯 /己烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到((R)-l-{(lS，2S)-l-[5-(4-碘-苯基)-1Η-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸叔丁酯(120mg，29% )。 LC-MS =C27H29IN4O4 [M+H+]計算值 601，實測 601。步驟8-M:向((R)-l-{(lS，2S)-l-[5_(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2-苯 基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸叔丁酯(120mg，0. 2mmol)中加入在對-二 噁烷中的4N氯化氫(2mL，0. 8mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空 濃縮并且加入己烷以形成沉淀物。將固體通過過濾收集并且干燥，得到((R)-l-KlS， 2S)-l-[5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2_苯基-丙基}_2，5_ 二氧代-咪唑 烷-4-基)-乙酸；鹽酸鹽，為淡黃色固體(120mg,100% )0 LC-MS =C23H21IN4O4[M+H+]計算值 545，實測 545。
實施例9N-(2-羥基-乙氧基)-2-((R)-l-{(lS，2S)-l-[5_(4-碘-苯基)_1Η_ 咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺 步驟 9-Ν:向((R)-l-{(lS，2S)-l-[5_(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2-苯 基-丙基}-2，5_ 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；鹽酸鹽(114mg，0. 21mmol)(如實施例8 中所述制備)，0-(2-乙烯氧基-乙基)_羥胺(26mg，0. 25mmol)(如W002/06213中所述制 備)和N，N-二異丙基乙胺(0. llmL,0. 63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加 入0-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-雙(四亞甲基)脲鐺六氟磷酸鹽(110mg，0. 25mmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時然后用乙酸乙酯稀釋，并且將有機(jī)層依次用飽和碳酸鈉水 溶液、然后鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，將殘余物通過用乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜 純化，得到 2- ((R)-1-{(1S，2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2， 5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)_乙酰胺(81mg，61% )，為固體。 LC-MS =C27H28IN5O5 [M+H+]計算值 630，實測 630。步驟 9-0 向 2- ((R) -1- {(1S，2S) [5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基}-2，5_ 二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)_乙酰胺(64mg， 0. lmmol)的甲醇(3mL)溶液中加入IN鹽酸水溶液(3mL)。將混合物在室溫攪拌3小時。 加入飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)并且用乙酸乙酯(2X50mL)萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層依 次用飽和碳酸鈉水溶液、然后鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并且將殘余物通過在 30分鐘內(nèi)從100%二氯甲烷直至10% ν/ν甲醇/ 二氯甲烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到 N- (2-羥基-乙氧基)-2- ((R)-1-{(1S，2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯 基-丙基}-2，5_ 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺，為白色固體(42mg，61% )。LC-MS C25H26IN5O5 [M+H+]計算值 604，實測 604。實施例103- ((R)-1-{(S)-1-[5_ (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二
氧代_咪唑烷-4-基)-丙酸；鹽酸鹽 采用與實施例8中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟IO-E中使用商 購的(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯 基-丁酸；和(ii)在步驟IO-G中使用商購的(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊 二酸5-叔丁酯代替(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-琥珀酸4-叔丁酯。LC-MS C19H21IN4O4 [M+H+]計算值 497，實測 497。實施例11N-(2-羥基-乙氧基)-3-((R)-l-{(S)-l-[5_(4-碘-苯基)_1Η_ 咪 唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺 采用與實施例9中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟Il-N中使 用 3-((R)-I-I(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_ 甲基-丙基}_2，5_ 二 氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸；鹽酸鹽(如實施例10中所述制備)代替((R)-l-KlS， 2S)-l-[5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2_苯基-丙基}_2，5_ 二氧代-咪唑 烷-4-基)-乙酸；鹽酸鹽；和(ii)隨后在步驟11-0中色譜純化，獲得兩種產(chǎn)物，N-(2-羥 基_乙氧基)-3- ((R)-1-{⑶-1- [5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺和3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5_ 二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸甲酯(如實施例12所 述)。LC-MS =C21H26IN5O5 [M+H+]計算值 556，實測 556。實施例12 3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二
氧代_咪唑烷-4-基)-丙酸甲酯
如實施例11中所述制備。LC-MS =C20H23IN4O4[M+H+]計算值511，實測511。實施例13(R) -5-環(huán)丙基甲基-3- {(1S，2S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)_4_ 甲基-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和 C;(ii)在步驟13-D中使用1-(2_氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如下所述制備)代替 1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略在步驟13-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的 5-位的氯化，和(iv)在步驟13-G中使用商購的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-環(huán)丙基-丙 酸代替(R)“叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。1-(2-氟-4-碘-苯基)_丙-1-酮的制備將3-氟-碘苯(98%純度)(17. 6g， 77. 7mmol)和氯化鋁(99%純度)(9. 41g，69. 93mmol)在1，2 二氯乙烷(60mL)中的混合物 在冰/水浴中在攪拌下冷卻30分鐘。向其中加入丙酰氯(98%純度)(6.97g，73.81mmol)。 將混合物緩慢溫?zé)嶂?0°C，歷時6小時。然后將混合物倒入1 lv/v的冰/水和乙酸乙 酯混合物中。然后小心加入6N鹽酸水溶液(20mL)并且用乙酸乙酯(2X100mL)萃取混合 物。然后將合并的有機(jī)萃取物用5% w/v亞硫酸氫鈉水溶液(IOOmL)和水(3X200mL)洗 滌，用硫酸鈉干燥，過濾，將濾液通過硅膠塞(1”X3”)并且用乙酸乙酯(200mL)洗脫。將 有機(jī)洗脫物真空濃縮，得到棕色油狀物(16g)，采用用在己烷中的0至5% ν/ν乙酸乙酯在 1. 5小時內(nèi)梯度洗脫的300g ISCOTeledyne柱，將其進(jìn)一步純化。將含純產(chǎn)物的部分合并和 真空濃縮，得到1-(2_氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮，為黃色固體(1. 35g,6.6% )。將含不 純產(chǎn)物的部分采用用在己烷中的0至5% ν/ν乙酸乙酯在50分鐘內(nèi)梯度洗脫的120g ISCO Teledyne柱再次處理，獲得另外的1_ (2_氟_4_碘-苯基)-丙酮，為黃色固體(1. 66g， 8. 1% ) ο HR-MS =C26H26FIN4O2 [M+H+]計算值 573. 1157，實測573. 1153。實施例14
米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟14-D中使用1-(4_溴-2-甲基-苯基)-乙酮(如下在步驟14-1和14-J中所 述制備)代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮；和(iii)省略在步驟14-F中使用N-氯琥珀 酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。步驟14-1 在室溫，向4-溴-2-甲基-苯甲酸(1. OOg, 4. 65mmol)的二氯甲 燒(40mL)溶液中加入N-乙基-N’ _(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0. 936g， 4. 88mmol)，三乙胺(1. 49mL, 1. 07mmol)和 N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(0. 544g，5. 86mmol)。將 混合物在室溫攪拌過夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋并且用0. 5M氫氧化鈉水溶液(75mL) 洗滌。分離水層，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并且合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干 燥，過濾和真空濃縮。將粗制產(chǎn)物通過在0和50% ν/ν乙酸乙酯的己烷溶液之間梯度洗脫 的硅膠色譜純化，得到4-溴-N-甲氧基_2，N-二甲基-苯甲酰胺(886mg，74% )。步驟14-J 在氮氣氣氛下，于_60°C，向4-溴-N-甲氧基_2，N- 二甲基-苯甲酰胺 (886mg，3. 43mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中經(jīng)由注射器加入在四氫呋喃中的3. OM甲 基氯化鎂(1. 26mL，3. 78mmol)。將反應(yīng)物在-60°C攪拌20分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。 加入飽和氯化銨水溶液，將混合物倒入分液漏斗并且用二乙醚(3X50mL)萃取。將合并的 有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到1-(4_溴-2-甲基-苯基)-乙酮(700mg， 96% )。HR-MS C30H29BrN4O4 [M+H+]計算值 589. 1445，實測 589. 1445。實施例152-[4-((R)-l-{(lS，2S)-l_[5-(4-溴 _2_ 氟-苯基)_4_ 乙基-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰 胺 (R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴-2-甲基-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙
基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例6中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟15-1中使用 4_溴-2-氟苯甲酸代替4-溴-2-氯苯甲酸和(ii)在步驟15-J中將η-丙基氯化鎂(代 替乙基氯化鎂)與4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(來自步驟15-1)反應(yīng)。 HR-MS C33H33BrFN5O4 [Μ+Η+]計算值 662. 1773，實測 662. 1773。實施例16(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_ 苯基]_3_[ (S) _1-[5_ (4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪 唑-2-基]-2- (2-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟Α，Β和C;(ii) 在步驟16-D中使用商購的l-(4-碘-苯基)-乙酮代替l-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii) 在步驟16-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸代替(2S， 3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步驟16-F中使用N-氯琥珀酰亞 胺對咪唑環(huán)的 5-位的氯化。HR-MS =C29H24F3IN4O4[M+H+]計算值 677. 0867，實測 677. 0873。實施例17(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟17-F中省略 使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化并且在脫保護(hù)階段中使用在對-二噁烷 中的4. OM氯化氫溶液；(ii)在步驟17-G中使用{(lS，2S)-l-[5-(2-氟-苯基)-1Η-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(如下在步驟17-1中所述制備)代替{(1S， 2S)-l-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_苯基-丙基}_氨基甲酸叔丁酯； (iii)在步驟17-H的脫保護(hù)階段，使用在二氯甲烷中的1 1 ν/ν三氟乙酸溶液代替氯化氫 氣體和對-二噁烷；和(iv)省略步驟17-H中使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。步驟17-1:向{(15，2幻-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1!1-咪唑-2-基]-2-苯
米用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B，和C;(ii) 在步驟18-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮； (iii)在步驟18-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)_2_叔丁 氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iv)省略步驟18-F中的使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的 5-位的氯化；(ν)在步驟18-G中使用(R) -2-叔丁氧基羰基氨基_戊-4-炔酸代替(R)-叔 丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(vi)在步驟18-Η中，使用 加熱到30°C的甲酸(純的)代替三氟乙酸并且省略使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基 化。HR-MS C23H19IN4O2 [M+H+]計算值 511. 0626，實測 511. 0623。實施例19(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-環(huán)丙基-咪唑烷-2，4- 二酮
CN 101896469 A^ zR30/81 頁
基-丙基}_氨基甲酸叔丁酯(150mg，0. 288mmol)在甲苯(5mL)和1 lv/v去離子水/ 乙醇(2mL)中的脫氣的混合物中加入二氯雙(三環(huán)己基膦)鈀(II) (6. 4mg,0. 009mmol), 環(huán)丙基硼酸(27mg，0. 314mmol)，碳酸鉀(159mg，1. 15mmol)并且將混合物在氮氣氣氛下回 流3小時。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋并且用水(50mL)洗滌。將水層用乙酸乙酯 (50mL)洗滌并且將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將粗制 產(chǎn)物通過在0和40% ν/ν乙酸乙酯的己烷溶液之間梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到{(1S， 2S)-1-[5- (2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(122mg， 107 % )，然后將其用于步驟 17-G 中。HR-MS =C29H27FN4O4 [M+H+]計算值 515. 2089，實測 515.2089。實施例18(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙基} _5_ 丙 _2_ 炔 基-咪唑烷_2，4-二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C;(ii) 在步驟19-D中使用1-(4_溴-2-氯-苯基)-乙酮(如實施例6中所述制備，步驟6-1和 6-J)代替1- (2-氟-4-碘-苯基)_乙酮；(i i i)省略步驟19-F中的使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(iv)在步驟19-G中使用商購的(R)-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)丙 基_乙酸代替(R)“叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(ν) 省略步驟19-Η中采用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。HR-MS =C24H22BrClN4O2 [Μ+Η+]計 算值 513. 0688，實測 513. 0685。實施例20(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C;和 ( )在步驟20-D中使用商購的1-(4_氯-2-氟-苯基)-乙酮代替1_(2_氟-4-碘-苯 基)-乙酮。HR-MS =C29H25Cl2FN4O4[M+H+]計算值 583. 1310，實測 583. 1313。實施例21(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴 _3_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C;(ii) 在步驟21-D中使用1-(4_溴-3-氟-苯基)-丙-1-酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)_乙 酮；(iii)在步驟21-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔 丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略步驟21-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪 唑環(huán)的5-位的氯化。如實施例6中用于制備1-(4_溴-2-氯-苯基)-乙酮所述的制備 1-(4-溴-3-氟-苯基)-丙-1-酮，不同之處在于在步驟21-1中使用4-溴-3-氟苯甲酸 代替 4-溴-2-氯苯甲酸。HR-MS :C28H24BrFN404[M+H+]計算值 579. 1038，實測 579. 1038。實施例22(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丁 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟22-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_苯 基-丁酸；和(ii)省略步驟22-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C25H26FIN404[M+H+]計算值 593. 1056，實測 593. 1055。 實施例23(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 噻唑 _4_ 基-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟23-E 中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_苯 基-丁酸；和(ii)省略步驟23-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C25H21FIN504S [M+H+]計算值 634. 0416，實測 634. 0415。實施例24(R)-3-{(S)-環(huán)丙基-[5-(2_ 氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]-甲 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟24-E中使用 (S)-叔丁氧基羰基氨基_環(huán)丙基_乙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁 酸；和(ii)省略步驟24-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C24H22FIN404[M+H+]計算值 577. 0743,實測 577. O739。實施例25(R) -3-[⑶-1- [5- (2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑 _2_ 基]_2_ (2_ 氟-苯基)-乙 基]-5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟25-E中使用
采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟27-E中使用 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-苯基)_丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步驟27-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯 化。HR-MS :C28H23C1FIN404[M+H+]計算值 661. 0510，實測 661. 0505。實施例28(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ [⑶ [5- (4_ 碘-苯基)-1H-咪 唑-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮 米用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟26-E中使用 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯 基-丁酸；和(ii)省略步驟26-F使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C29H26FIN404[M+H+]計算值 641. 1056，實測 641. 1050。實施例27(R) -3- {(S) -2- (2_ 氯-苯基)[5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)-1H-咪唑 _2_ 基]-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟-苯基)_丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步驟25-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯 化。HR-MS :C28H23F2IN404[M+H+]計算值 645. 0805，實測 645. 0800。實施例26(R) -3-{(S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]_3_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B，和C;(ii) 在步驟28-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮； (iii)在步驟28-E中使用(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸代替(2S， 3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略步驟28-F中使用N-氯琥珀酰亞 胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS :C29H27IN405[M+H+]計算值639. 1099，實測639. 1095。實施例29(R) -3- {(1R, 2R) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲氧基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟29-E中使用(2S，
3R) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_苯 基-丁酸；和(ii)省略步驟29-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C24H24FIN405[M+H+]計算值 595. 0848，實測 595. 0848。實施例30(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 乙炔基 _2_ 氟-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟30-E之后并且在 進(jìn)行步驟30-F之前進(jìn)行步驟30-P (見下)；(ii)步驟30-F中，省略使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的5-位的氯化，并且使用加熱到30°C的甲酸(純的)代替三氟乙酸，以進(jìn)行{(1S， 2S)-1-[5- (2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨 基甲酸叔丁酯中叔丁氧羰基保護(hù)基的除去；(iii)在步驟30-H中，使用在對-二噁烷中的 4. 0M氯化氫(5.0當(dāng)量)代替氯化氫氣體，并且隨后在用雙光氣環(huán)化之前除去三甲基甲硅 烷基保護(hù)基(根據(jù)在步驟30-Q中的程序)；和(iv)根據(jù)在步驟30-R中的程序?qū)碜圆襟E 30-H的產(chǎn)物脫保護(hù)。步驟30-P :將{(15，2幻-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-111-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}_氨基甲酸叔丁酯(286mg，0. 55mmol)(在步驟30-E中制備)，碘化銅(I) (10. 50mg,
0.055mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (39mg，0. 055mmol)在 N，N_ 二甲基甲酰胺(5mL) 中的溶液在攪拌下用干燥氮氣脫氣5分鐘。加入三乙胺(2291!1^1.65讓01)和三甲基甲 硅烷基乙炔(2331!1^1.65讓01)并且將得到的溶液在室溫攪拌24小時。將反應(yīng)物倒入乙 酸乙酯(25mL)中并且用水(2X10mL)洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾和真 空濃縮。將殘余物通過在10和50% v/v乙酸乙酯的己烷溶液之間梯度洗脫的硅膠色譜純 化，得到{(IS, 2S)-1-[5- (2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]_2_苯 基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(260mg, 96% )0 HR-MS :C28H34FN302Si [M+H+]計算值 492. 2477， 實測 492. 2475。步驟30-Q 在氮氣氣氛下，于室溫，向2-氨基_2_[4_ (2_叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-N- {(1S，2S)-1-[5- (2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]_2_苯 基-丙基}-乙酰胺(290mg，0.45mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入在四氫呋喃中的
1.0M四丁基氟化銨溶液(680 u L，0. 68mmol)，并且將得到的溶液攪拌2小時。將反應(yīng)物倒 入乙酸乙酯(50mL)中，用水(2 X20mL)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到 2-氨基-2- [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-N- {(1S，2S) [5- (4-乙炔基_2_氟-苯 基)-lH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-乙酰胺，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用(250mg， 97% )。步驟30-R:在氮氣氣氛下，于0°C，向(R)-5-[4_(2-叔丁氧基-乙氧基)_苯 基]-3- {(1S，2S)-1-[5- (4-乙炔基-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪 唑烷-2，4-二酮(293mg，0.49mmol)在1 lv/v 二氯甲烷/乙腈(10mL)中的溶液中加入碘 化鈉(148mg，0. 99mmol)，接著加入氯三甲基硅烷(184 uL, 1. 45mmol)，并且將得到的混合
米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟31-E中使 用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步驟31-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯 化。HR-MS :C28H23F2IN404[M+H+]計算值 645. 0805，實測 645. 0803。實施例324- ((S) -2- [5- (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ {(R) ~4~ [4_ (2_ 羥基-乙 氧基)-苯基]-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基}-乙基)-芐腈 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟32-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3- (4-氰基-苯基)-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨 基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步驟32-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯 化。HR-MS :C29H23FIN504 [M+H+]計算值 652. 0852，實測 652. 0854。實施例33
物攪拌30分鐘。加入另外的碘化鈉(148mg，0.99mmol)，接著加入氯三甲基硅烷(184 yL， 1. 45mmol)并且繼續(xù)攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)物倒入乙酸乙酯(30mL)中，并且用10% w/ v硫代硫酸鈉水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將殘 余物通過用80至100% v/v乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的硅膠色譜純化，得到(R)-3_{(1S， 2S)-l-[5-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-lH-咪唑-2-基]-2_苯基-丙基}_5-[4_(2-輕 基-乙氧基)_ 苯基]_ 咪唑烷 _2，4- 二酮(59mg，22% )。HR-MS :C31H27FN404 [M+H+]計算值 539. 2089，實測 539. 2086。實施例31(R) -3- [ (S)-1-[5- (2_ 氟 ~4~ 碘-苯基)-1H-咪唑 _2_ 基]_2_ (4_ 氟-苯基)-乙 基]-5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
0346] (R) -5- [4- ((R) _2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-咪唑烷-2，4- 二酮采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟33-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁 酸；(ii)省略步驟F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化；和(iii)在步驟33-G 中使用(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸(如下在步驟33-S和33-T中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔 丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。步驟33-S:在干燥氬氣的氣氛下，于0°C向(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲 醇(5. 22g,39. 5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(llmL，79mmol)和2，5_ 二氯 磺酰氯(10. 18g，41. 5mmol)，并且將混合物攪拌和緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。將反應(yīng)混合物 用二氯甲烷稀釋并且用水洗滌。分離水層并且用二氯甲烷洗滌一次。將合并的有機(jī)層用飽 和碳酸氫鈉水溶液(一次)，鹽水(一次)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，留下油狀 殘余物。將殘余物通過從0至40% v/v乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫的硅膠色譜純化，得 到2，5_ 二氯-苯磺酸(R)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲酯，為無色固體(11.06g， 82% )。步驟33-T:在干燥氬氣的氣氛下，于0°C，向攪拌的(R)_叔丁氧基羰基氨 基-(4-羥基-苯基)-乙酸(1.4g，5. 24mmol)的無水N，N_ 二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加 入氫化鈉(60%在礦物油中的懸浮液)(290mg，0. 12mmol)，并且將混合物在0°C攪拌15分 鐘。向反應(yīng)混合物中加入2，5- 二氯-苯磺酸(R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲酯 (2. 14mmol,6. 29mmol)以形成黃色溶液，將其在環(huán)境溫度攪拌5分鐘，之后溫?zé)岬?00°C 10 分鐘。將現(xiàn)在含有重質(zhì)沉淀物的反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，冷卻到0°C 并且用等體積的水處理。將攪拌的混合物用1M鹽酸水溶液酸化到pH 4。分離有機(jī)層并且 用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用水洗滌(3次)，用硫酸鈉干燥，通過硅膠薄墊過濾 和真空濃縮，得到(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲 氧基)-苯基]-乙酸，為淺黃色固體泡沫，其具有隨后不經(jīng)另外純化地在步驟33-G中使用 的合適的純度(1. 96g,96% )。HR-MS :C25H26FIN405[M+H+]計算值 609. 1005，實測 609. 1006。實施例34(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 ~5~ (4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
47 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟35-A中使用采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟34-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟_4_碘-苯基)-乙 酮；和(iii)在除去氨基甲酸叔丁酯和叔丁基醚保護(hù)基之后，如下所述進(jìn)行步驟34-H中的 環(huán)化。步驟34-H 在用在對_ 二噁烷中的氯化氫氣體處理以進(jìn)行氨基甲酸叔丁酯和叔丁 基醚保護(hù)基的除去后，將得到的溶液用1 1飽和碳酸氫鈉水溶液/鹽水處理，然后用乙酸 乙酯萃取(3X)。將合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，以 提供粗制的(R) -2-氨基-N- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]_2_苯 基-丙基}-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺，將其立即使用而不經(jīng)進(jìn)一步純化。向(R)-2-氨基-N-{(lS，2S)-l-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-lH-咪唑-2-基]-2-苯 基-丙基}-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(1. 00g, 1. 58mmol)的四氫呋喃(30mL) 溶液中加入碳酸雙_五氟苯酯(750mg，1. 90mmol)并且將混合物在0°C攪拌1. 5小時。加 入N，N-二異丙基乙胺(290iiL，1.66mmOl)并且將反應(yīng)混合物在0°C攪拌另外的15分鐘，之 后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2X25mL)洗滌，用鹽水(2X25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥， 過濾和真空濃縮。將殘余物通過用直至9 lv/v乙酸乙酯的己烷(haxanes)溶液梯度洗 脫的硅膠色譜純化，在含產(chǎn)物的部分濃縮后，得到(R) -3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (4-碘-苯 基)-lH-咪唑-2-基]-2_苯基-丙基}-5-[4-(2_羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2， 4_ 二酮，為無色固體(800mg,77% ) HR-MS :C29H26C1IN404 [M+H+]計算值 657. 0760,實測 657. 0764o實施例35(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)省略步驟F中使用N-氯琥珀酰亞胺對 咪唑環(huán)的5-位的氯化；和(iii)如實施例34中所述進(jìn)行步驟35-H中(1 )-2-氨基4-{(15， 2S)-1-[5- (2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2- [4- (2-羥基-乙氧 基)-苯基]-乙酰胺的環(huán)化。HR-MS :C29H26C1IN404[M+H+]計算值 657. 07600，實測 657. 0757。實施例36(R)-5-[4-((R)_2，3- 二 羥基-丙氧基)_ 苯基]-3_{(lS， 2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2,4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟F中使用 N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(ii)在步驟36-G中使用(R)_叔丁氧基羰基氨 基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如實施例33中所 述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，和(i i i) 如實施例34中所述進(jìn)行步驟36-H中(R) -2-氨基-2- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯 基]-N- {(1S，2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-乙酰胺 的環(huán)化。HR-MS :C30H28FIN405[M+H+]計算值 671. 1161，實測 671. 1156。實施例37(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2_ 氯 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙基} -5- [4- ((R) -2，3_ 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4_ 二酮 采用與實施例36中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟37-A中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替 2-氟-1，4- 二碘-苯。HR-MS :C3(1H28C1IN405[M+H+]計算值 687. 0866，實測 687. 0869。實施例383- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二 氧代_咪唑烷-4-基)-丙酸叔丁酯
米用與實施例11中所述相同的方法制備，不同之處在于省略步驟11-0。LC-MS C23H28IN505[M+H+]計算值 582，實測 582。實施例40(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]_3_ {⑶ [5- (4_ 碘-苯基)-1H-咪 唑-2-基]-1-甲基-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟40-D中使用商購的1-(4_碘-苯基)-乙酮代替1-(2_氟_4_碘-苯基)-乙 酮；(iii)在步驟40-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸代替(2S， 3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步驟40-F中使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的5-位的氯化。LC-MS :C29H27IN404[M+H+]計算值623，實測623。實施例41 采用與實施例10中所述相同的方法制備，不同之處在于省略步驟10-M。LC-MS C23H29IN404[M+H+]計算值 553，實測 553。實施例393- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙基} _2，5_ 二 氧代_咪唑烷-4-基)-N- (2-乙烯氧基-乙氧基)-丙酰胺
(R)-3-{(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[5-(4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]-乙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B，和C; (ii)在步驟41-D中使用商購的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙 酮；(iii)在步驟41-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸代替(2S， 3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步驟41-F中使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的 5-位的氯化。HR-MS :C28H24FIN404[M+H+]計算值 627. 0899，實測 627. 0904。實施例422- ((R)-1-{(1S，2S) [5_ (4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙基} _2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-N- (2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺 采用與實施例9中所述相同的方法制備，不同之處在于省略步驟42-0。HR-MS C27H28IN505[M+H+]計算值 630，實測 630。實施例43(R) -3-{(S)-l-[4-氯-5_(4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例22中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟44-E中使用 叔丁氧羰基氨基-乙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸。HR-MS C21H18FIN404[M+H+]計算值 537. 0430，實測 537. 0428。實施例45(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]-乙基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例44中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟45-E中使用 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS :C22H20FIN404[M+H+]計 算值 551. 0586，實測 551. 0594。實施例46 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B，和C;
(ii)在步驟43-D中使用商購的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1- (2-氟-4-碘-苯基)-乙酮和
(iii)在步驟43-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)_2_叔丁 氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS :C28H24C1IN404[M+H+]計算值 643. 0604，實測 643. 0601。實施例44(R) -3- [5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基甲基]_5_ [4- (2_ 羥基-乙氧 基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟48-E中使米用與實施例44中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟47-E中使 用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS: C24H24FIN404[M+H+]計算值 579. 0899，實測 579. 0898。實施例48(R) -3-{(S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_3_ 甲基-丁 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 (R) -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-lH-咪唑-2-基]-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例45中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟46-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(在步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C23H22FIN405[M+H+]計算值 581. 0692，實測 581. 0691。實施例47(R) -3-{(S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]_2_ 甲基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯 基_ 丁酸和(ii)省略步驟48-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS ； C25H26FIN404[M+H+]計算值 593. 1056，實測 593. 1052。實施例49(R) -3- {(S) -2-環(huán)己基 [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟49-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-環(huán)己基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯 基_ 丁酸和(ii)省略步驟49-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C28H3。FIN404[M+H+]計算值 633. 1369，實測 633. 1364。實施例50(R) -3- {1- [5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]-環(huán)丙基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
采用與實施例44中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟50-E中使用1_叔 丁氧基羰基氨基-環(huán)丙烷甲酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS:C23H2QFIN4O4[M+H+]計算 值 563. 0586，實測 563. 0588。實施例51 5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(1R，2R) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯
基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例46中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟51-E中使用(2S， 3R) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基_丙酸。在色 譜純化后，發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)物異構(gòu)化成在咪唑烷-2，4-二酮環(huán)5-位處的異構(gòu)體的1 1混合物。 HR-MS :C25H26FIN406 [M+H+]計算值 625. 0954,實測 625. O956。實施例52(R) -3-{(S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟52-E中使 用(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯 基-丁酸和(ii)省略步驟52-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS C28H24FIN404[M+H+]計算值 627. 0899，實測 627. 0903。實施例53(R) -3-{(S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2_甲氧基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4-二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟53-E中使用 (2S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_苯基-丁酸；(ii)省略步驟53-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(iii) 在步驟53-G中使用(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸代 替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。如實施例1中對 (R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)_苯基]_乙酸制備所述的制備(R)-叔 丁氧基羰基氨基_ [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，不同之處在于使用1-溴-2-甲 氧基-乙烷代替2-(2-碘-乙氧基)-2_甲基-丙烷。HR-MS :C29H26FIN404[M+H+]計算值 641. 1056，實測 641. 1053。實施例54(R) -5- [4- ((R) _2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例33中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟54-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸。 HR-MS :C29H26FIN405[M+H+]計算值 657. 1005，實測 657. 1005。實施例55(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于省略步驟55-F中使用 N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS :C29H26FIN404[M+H+]計算值641. 1056，實 測 641.1052。實施例56(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2_甲氧基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4-二酮 采用與實施例53中所述相同的方法制備，不同之處在于使用(2S，3S) _2_叔丁 氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸。HR-MS: C3。H28FIN404[M+H+]計算值 655. 1212，實測 655. 1215。實施例57(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟57-F中使用 N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(ii)在步驟57-G中使用(R)_叔丁氧基羰基氨 基-[4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如下在步驟57-V，57-W和57-X 中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4_(2_叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。步驟57-V 在氮氣氣氛下，于0°C，向1，3_雙-芐氧基-丙-2-醇(3. 07g， 11. 27mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(3. 14mL，22. 54mmol)，二甲基-吡 啶-4-基-胺(0. 68g，5. 57mmol)和 2，5- 二氯磺酰氯(3. 32g，13. 52mmol)，并且將混合物 攪拌和緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用水洗滌。分離水層并 且用二氯甲烷洗滌一次。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(一次)，鹽水(一次) 洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將殘余物通過用在己烷中的10% v/v乙酸乙酯洗 脫的硅膠色譜純化，得到2，5- 二氯-苯磺酸2-芐氧基-1-芐氧基甲基-乙酯，為白色固體 (4. 20g,77% )。步驟57-W 向在氮氣氣氛下、0°C的(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4_羥基-苯基)_乙 酸(1.0g，3. 74mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌的溶液中加入氫化鈉 (60%懸浮液，在礦物油中)(0. 33g，8. 23mmol)并且將混合物在0°C攪拌15分鐘。將2，5-二 氯-苯磺酸2-芐氧基-1-芐氧基甲基-乙酯(2. 20g，4. 57mmol)加入到反應(yīng)混合物中以形 成黃色溶液，將該溶液在環(huán)境溫度攪拌5分鐘，之后溫?zé)嶂?0(TC 10分鐘。將現(xiàn)在含有重 質(zhì)沉淀物的反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，冷卻到0°C并且用等體積的水處
采用與實施例46中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟58-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸。 HR-MS :C26H23FIN505S[M+H+]計算值 664. 0522，實測 654. 0522。實施例59(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氟 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基 _1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C;(ii) 在步驟59-D中使用1-(2_氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如實施例13中所述制備)代替 1- (2-氟-4-碘-苯基)_乙酮；(iii)在步驟59-E中使用(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲 基丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步驟59-F中使用
理。將攪拌的混合物用1M鹽酸水溶液酸化到pH 4。分離有機(jī)層并且用乙酸乙酯萃取水 層。將合并的有機(jī)層用水(3次)洗滌，用硫酸鈉干燥，通過硅膠薄墊過濾和真空濃縮，得到 (R) - [4- (2-芐氧基-1-芐氧基甲基-乙氧基)_苯基]_叔丁氧基羰基氨基-乙酸(1. 20g， 80% )。步驟57-X 用氮氣吹掃容納(R)-[4_(2-芐氧基芐氧基甲基-乙氧基)-苯 基]-叔丁氧基羰基氨基-乙酸(3.86g，7.4mmol)的甲醇(30mL)溶液的氫化容器并且加 入10%碳載鈀(300mg)。將甲醇溶液上方的氣氛換成氫并且將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度劇 烈攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾和真空濃縮，得到(R)_叔丁氧基羰基氨 基-[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸，將其不經(jīng)另外純化地使用(2. 43g， 96% )。HR-MS :C30H28FIN405[M+H+]計算值 671. 1161，實測 671. 1158。實施例58 (R) -5- [4- ((R) _2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-咪唑烷-2，4- 二酮N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS :C25H26FIN404[M+H+]計算值593. 1056，實 測 593.1052。實施例60(R) -5- [4- ((R) _2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-4_甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例59中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟60-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(如在步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_叔丁氧 基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C26H28FIN405[M+H+]計算值 623. 1161，實測 623. 1160。實施例61(1 )-3-{(15，25)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基 _1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲 基-丁基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮采用與實施例59中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟61-E中使用(2S， 3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸。 HR-MS :C26H28FIN404 [M+H+]計算值 607. 1212，實測 607. 1211。實施例62(R)-5-[4-((R)_2，3- 二 羥基-丙氧基)_ 苯基]-3_{(lS， 2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丁基}-咪唑烷-2， 4_ 二酮 采用與實施例60中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟62-E中使用(2S， 3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。 HR-MS :C27H30FIN405 [M+H+]計算值 637. 1318，實測 637. 1316。實施例63(1 )-3-{(11 ，210-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基 _1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 甲氧 基-丙基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例59中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟63-E中使用(2S， 3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。 HR-MS :C25H26FIN405[M+H+]計算值 609. 1005，實測 609. 1006。實施例64(R)-5-[4-((R)_2，3- 二 羥基-丙氧基)_ 苯基]_3-{(lR， 2R)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2， 4_ 二酮
采用與實施例60中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟64-E中使用(2S， 3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。 HR-MS :C26H28FIN406, [M+H+]計算值 639. 1111，實測 639. 1109。實施例65
(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氟 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基 _1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例59中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟65-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。 HR-MS :C29H26FIN404[M+H+]計算值 641. 1056，實測 641. 1053。實施例66(R) -5- [4- ((R) _2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯基]_3_ {(S) [5_ (2_ 氟 _4_ 碘-苯 基)-4_甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例60中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟66-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。 HR-MS :C3。H28FIN405[M+H+]計算值 671. 1161，實測 671. 1156。實施例67(R) -5-環(huán)丙基-3-{(lS，2S)-l-[5_(2-氟-4-碘-苯基)_4_ 甲基-1H-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例13中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟67-G中使用商購的(R)-叔丁氧基羰基氨基_環(huán)丙基_乙酸代替(R) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-環(huán)丙基-丙 酸。HR-MS :C25H24FIN402 [M+H+]計算值 559. 1001，實測 559. 0997。實施例68(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2_ 氟 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基 _1H_ 咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C; (ii)在步驟68-D中使用1-(2_氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如實施例13中所述制備) 代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮和(iii)省略步驟68-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪 唑環(huán)的 5-位的氯化。HR-MS :C30H28FIN404[M+H+]計算值 655. 1212，實測 655. 1210。實施例69(R)-5-[4-((R)_2，3- 二 羥基-丙氧基)_ 苯基]-3_{(lS， 2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2， 4_ 二酮 采用與實施例68中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟69-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(如在步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_叔丁氧 基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C31H3oFIN405 [M+H+]計算值 685. 1318，實測 685. 1317。實施例70(R)-5-[4-((S)_2，3- 二 羥基-丙氧基)_ 苯基]-3_{(lS， 2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2， 4_ 二酮
62
酸代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。如在步驟33-T 和33-U中所述制備(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)_4_基 甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之處在于在步驟70-T中使用(R) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊 環(huán)-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。HR-MS :C31H3。FIN405[M+H+]計 算值 685. 1318，實測 685. 1322。實施例71(R) -3- {(IS, 2S)-1-[5- (2_ 氟 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基 _1H_ 咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5-[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮
57-V，57-W和57-X中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4_(2_叔丁氧基-乙氧 基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C31H3。FIN405[M+H+]計算值 685. 1318，實測 685. 1321。實施例722-[4-((R)-l-{(lS，2S)-l_[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_4_ 甲基-1H-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰 胺 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟73-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(如在步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_叔丁氧 基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C30H27C1FIN405 [M+H+]計算值川5. O772，實測川5. 0768o實施例74(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (2_ 氟 _4_碘-苯基)-1H-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((S) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步驟72-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的 5-位的氯化和(iv)在步驟72-G中使用(R)_叔丁氧基羰基氨基_(4_ 二甲基氨基甲?；?氧基-苯基)-乙酸(如實施例6中所述制備)代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁 氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C32H31FIN504[M+H+]計算值 696. 1478，實測 696. 1475。實施例73(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (2_ 氟 _4_碘-苯基)-1H-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟74-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸代替(R)_叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(ii)如在步 驟34-H中所述進(jìn)行步驟74-H中(R) -2-氨基_N_ {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2- [4-(⑶-2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-乙酰 胺的環(huán)化。如在步驟33-T和33-U中所述制備(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之處在于在步驟70-T中使用 (R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。 HR-MS :C30H27C1FIN405 [M+H+]計算值 705. 0772,實測川5. 07了1。實施例75(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (2_ 氟 _4_碘-苯基)-1H-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴在步驟75-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如在步驟 57-V，57-W和57-X中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4_(2_叔丁氧基-乙氧 基)-苯基]-乙酸和(ii)如在步驟34-H中所述進(jìn)行步驟75-H中(1 )-2-氨基4-{(15， 2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2-[4- (2-輕 基-1-羥基甲基_乙氧基)-苯基]-乙酰胺的環(huán)化。HR-MS :C30H27C1FIN405[M+H+]計算值 705. 0772，實測 705. 0772。實施例76(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2,6- 二氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟76-D中使用1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮(根據(jù)在下面步驟76-Y和 步驟76-Z中所述的程序制備)代替1-(2_氟-4-碘-苯基)_乙酮；(iii)省略步驟76-F 中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(iv)在除去氨基甲酸叔丁酯和叔丁基 醚保護(hù)基后，如步驟34-H中所述進(jìn)行步驟76-H中的(R) -2-氨基_N_ {(1S，2S)-1-[5- (2， 6- 二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯 基]-乙酰胺的環(huán)化。步驟76-X:向在氮氣氣氛下、-78°C的2. 5M正-丁基鋰的己烷溶液(2mL，5. Ommol) 和四氫呋喃(20mL)中滴加四甲基哌啶(0.85mL，5.0mmol)。將得到的淡黃色溶液攪拌約15 分鐘，然后滴加1，3_ 二氟-5-碘-苯(lg，4. 17mmol)。將該溶液在_78°C攪拌1小時，接著 經(jīng)由注射器加入乙醛(0. 70mL, 12. 5mmol)。將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌10分鐘，然后使其 溫?zé)嶂潦覝?。TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液(2mL)猝滅，用水(50mL) 稀釋并且用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將粗 制產(chǎn)物通過用0至25% v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脫的硅膠色譜純化，得到1-(2，6_ 二 氟-4-碘-苯基)-乙醇(561mg，47% )。步驟76-Y 向在冰/水浴中冷卻的1-(2，6_ 二氟_4_碘-苯基)_乙醇(561mg， 1. 98mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO) (3mg， 0. 12mmol)，碳酸氫鈉(75mg，0. 89mmol)和四丁基溴化銨(19mg，0. 06mmol)。向該得到的 混合物中以滴加的方式加入5%次氯酸鈉水溶液直至TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物 用二氯甲烷(50mL)和鹽水(100mL)稀釋并且分離有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，通過 硅膠墊過濾和真空濃縮，得到1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮(526mg，94%)。HR-MS C29H25F2IN404[M+H+]計算值 659. 0962，實測 659. 0962。實施例77(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2,6- 二氟 ~4~ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C;(ii) 在步驟76-D中使用1-(2，6- 二氟-4-碘-苯基)_乙酮(如步驟76-Y和76-Z中所述制 備)代替1-(2_氟-4-碘-苯基)_乙酮；(iii)省略步驟77-F中使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(iv)在步驟77-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_輕 基-1-羥基甲基_乙氧基)-苯基]-乙酸(如步驟57-V，57-W和57-X中所述制備)代替 (R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_羥基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(ν)如步驟34-H中所 述進(jìn)行步驟76-H中的(R) -2-氨基-N- {(1S，2S) -I-[5- (2,6- 二氟-4-碘-苯基)-IH-咪 P坐-2-基]-2-苯基-丙基} -2- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_乙酰胺的環(huán) 化。HR-MS C30H27F2IN4O5[M+H+]計算值 689· 1067，實測 689· 1068。實施例78(R) -3- [5- (2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基甲基]_5_ [4- (2_ 羥基-乙氧 基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例44中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟78-Α中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替 2-氟-1，4- 二碘-苯。HR-MS =C21H18ClIN4O4[Μ+Η+]計算值 553. 0134，實測 553. 0132。實施例79(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氯 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} _5_ [4_ (2_ 輕 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例35中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟79-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。 HR-MS C22H2tlCl IN4O4 [M+H+]計算值 567. 0291，實測 567. 0293。實施例80(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氯 ~4~ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-丁基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例1所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟80-A中使用 2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步驟80-E中使用(S)-2-叔丁氧 基羰基氨基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iii)省略步驟 80-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(iv)如步驟34-H中所述進(jìn)行在 步驟80-H中的保護(hù)基的除去和環(huán)化以形成乙內(nèi)酰脲。HR-MS =C24H24ClIN4O4[M+H+]計算值 595. 0604，實測 595. 0603。實施例81(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-戊基} _5_ [4_ (2_ 羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例80中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟81-E中使 用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸。HR-MS
米用與實施例78中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟83-E中使 用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS: C28H24Cl IN4O4 [M+H+]計算值 643. 0604，實測 643. 0602。實施例84(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
C25H26Cl IN4O4 [Μ+Η ]計算值 609. 0760，實測 609. 0765。實施例82(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_3_ 甲基-丁 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟82-A中使用步 驟2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)在步驟82-E中使用⑶-2-叔丁 氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii) 省略步驟82-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。HR-MS =C25H26ClIN4O4 [M+H+] 計算值 609. 0760，實測 609. 0757。實施例83(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例37中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟86-G中使用 (R)“叔丁氧基羰基氨基_環(huán)丙基-乙酸代替(R)“叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS =C24H22ClIN4O2[M+H+]計算值
70米用與實施例37中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟84-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁 酸。HR-MS =C29H26ClIN4O5 [M+H+]計算值 673. 0709，實測 673. 0705。實施例852- [4- ((R)-1-{(S) [5- (2-氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺 采用與實施例83中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟85-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_ (4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)-乙酸(如實施例6中所述 制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS C30H27Cl IN5O4 [M+H+]計算值 684. 0869，實測 684. 0870。實施例86(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-環(huán)丙基-咪唑烷-2，4- 二酮
561. 0549，實測 561. 0550。實施例873-{(lS，2S)-l_[4-氯-5_(4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例35中所述相同的方法制備，不同之處在于將來自該實施例的最 終物質(zhì)((R)-3-{(lS，2S)-l-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1Η_ 咪唑-2-基]-2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮)溶解在甲醇中并且回流12小 時。在真空中除去溶劑，并且將殘余物通過用40至80% ν/ν乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗 脫的硅膠色譜純化，得到上述的化合物，為咪唑烷-2，4-二酮環(huán)的5-位異構(gòu)體的混合物。 HR-MS :C29H26C1IN404 [M+H+]計算值 657. 0760，實測 657. 0759。實施例88(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 ~4~ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((S) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例37中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟88-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸。如步驟33-T和33-U中所述制備(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之處在于在步驟88-T中使用(R)-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。HR-MS C30H28Cl IN4O5 [M+H+]計算值 687. 0866，實測 687. 0869。實施例89(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2_ 氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙
米用與實施例37中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟90-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基-(4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)-乙酸(如實施例6中所 述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧 基)-苯基]-乙酸。HR-MS =C31H29ClIN5O4 [M+H+]計算值冊8· 1026,實測冊8· 1024。實施例91(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氯 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
基} -5-[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例37中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟89-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)苯基]-乙酸(如步驟57-V， 57-W和57-X中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二 氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS =C30H28ClIN4O5 [M+H+]計算值687. 0866，實測 687.0862。實施例902- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5_ (2_ 氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺
采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟91-A中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)在步驟91-B中使用乙基溴化鎂代 替甲基氯化鎂；(iii)在步驟91-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iv)省略步驟91-F中使用N-氯琥珀酰亞 胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(ν)在步驟91-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2， 2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步驟33-T和33-U中所述 制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS C26H28Cl IN4O5 [M+H+]計算值 639. 0866，實測 639. 0860。實施例92(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氯 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟92-A中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)在步驟92-B中使用乙基溴化鎂代替 甲基氯化鎂；(iii)在步驟92-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S， 3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步驟92-F中使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的 5-位的氯化。HR-MS =C29H26ClIN4O4 [M+H+]計算值 657. 0760，實測 657. 0766。實施例93(R) -3- {(S)-1-[5- (2_ 氯 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟94-A中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)在步驟93-B中使用乙基溴化鎂代 替甲基氯化鎂和(iii)省略步驟94-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。 HR-MS =C30H28ClIN4O4 [M+H+]計算值 671. 0917，實測 671. 0917。實施例95(R) -3- {(1S，2S) [5_ (2_ 氯 _4_ 碘-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)在步驟93-B中使用乙基溴化鎂代 替甲基氯化鎂；(iii)在步驟93-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iv)省略步驟93-F中使用N-氯琥珀酰亞 胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(ν)在步驟93-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2， 2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步驟33-T和33-U中所述 制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS C30H28Cl IN4O5 [M+H+]計算值 687. 0866，實測 687. 0867。實施例94(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (2_ 氯 ~4~ 碘-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟95-A中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替2-氟-1，4- 二碘-苯；(ii)在步驟95-B中使用乙基溴化鎂代 替甲基氯化鎂；(iii)省略步驟95-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化，和 (iv)在步驟95-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊 環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)-叔丁氧基 羰基氨基-[4-(2_叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS :C31H3QC1IN405[M+H+]計算值 701. 1022，實測 701. 1017。實施例96(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (2_ 氯 ~4~碘-苯基)-IH-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟96-A中使用 2-氯-1，4- 二碘-苯代替 2-氟-1，4- 二碘-苯。HR-MS =C29H25Cl2IN4O4[M+H+]計算值 691. 0371，實測 691. 0373。實施例97(R) -3- {(1S，2S) [4_ 氯 _5_ (2_ 氯 _4_碘-苯基)-IH-咪唑 _2_基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例97中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟98-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸。如步驟33-T和33-U中所述制備(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之處在于在步驟98-T中使用(R)-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。HR-MS C30H27Cl2IN4O5 [M+H+]計算值 721. 0476，實測 721. 0480。實施例99 米用與實施例96中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟97-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(如步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS =C30H27Cl2IN4O5[M+H+]計算值 721. 0476，實測 721.0479。實施例98
備，不同之處在于在步驟99-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)苯基]-乙酸(如步驟57-V， 57-W和57-X中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-乙酸。HR-MS C3tlH27Cl2IN4O5[M+H+]計算值 721. 0476，實測 721. 0477。實施例100(R) -3-{(lR,2R)-l-[5-(4-溴-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 甲氧基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例5中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟100-D中使用商購 的1-(4-溴-苯基)-乙酮代替商購的1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS =C24H25BrN4O5[Μ+Η+] 計算值 529. 1081，實測 529. 1082。實施例101(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 溴-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙基} _5_ [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例2中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟101-D中使用商購 的1-(4-溴-苯基)-乙酮代替商購的1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS =C28H25BrN4O4[Μ+Η+] 計算值 561. 1132，實測 561. 1132。實施例102
米用與實施例59中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟103-D中使用商購 的 1- (4-溴-苯基)-丙酮代替 1- (2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮。HR-MS =C25H27BrN4O4 [M+H+] 計算值 527. 1289，實測 527. 2184。實施例104(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_3_ 甲基-丁 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例103中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟104-E中使用采用與實施例3中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟102-D中使用商購 的1-(4-溴-苯基)-乙酮代替商購的1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS =C29H27BrN4O4[M+H+] 計算值 575. 1289，實測 575. 1284。 實施例103(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 (R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(4-溴-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮Br.
米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C; (ii)在步驟106-D中使用商購的1-(4_溴-苯基)-丙-1-酮代替1_(2_氟-4-碘-苯 基)-乙酮和(iii)省略步驟106-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化。 HR-MS =C30H29BrN4O4 [M+H+]計算值 589. 1445，實測 589. 1444。實施例107(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 噻唑 _4_ 基-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟105-D中使用商購的1-(4_溴-苯基)-丙-1-酮代替1_(2_氟-4-碘-苯 基)-乙酮；(iii)在步驟105-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S， 3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步驟105-F中使用N-氯琥珀酰亞胺 對咪唑環(huán)的 5-位的氯化。HR-MS =C29H27BrN4O4 [M+H+]計算值 575. 1289，實測 575. 1286。實施例106(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸代替(2S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酸。HR-MS =C26H29BrN4O4 [M+H+]計算值 541. 1445，實測 541. 1445。實施例105(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
Br
79 采用與實施例103中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟107-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(2S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酸。HR-MS =C26H24BrN5O4S [M+H+]計算值 582. 0805，實測 582. 0803。實施例108(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴 _2_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例2中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟108-D中使用商 購的4-溴-2-氟乙酰苯代替1-(4_碘-苯基)-乙酮。HR-MS =C28H24BrFN4O4[M+H+]計算值 579. 1038，實測 579. 1039。實施例1092- [4- ((R)-1-{(S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺 采用與實施例7中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)在步驟109-D中使用 商購的1- (4-溴-2-氟-苯基)-乙酮代替1- (4-氯-2-氟-苯基)-乙酮和(ii)在步驟 109-E中使用(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨
米用與實施例108中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟110-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_苯 基-丙酸。HR-MS =C29H26BrFN4O4 [M+H+]計算值 593. 1194，實測 593. 1196。實施例1112- [4- ((R)-1-{(1S, 2S) [5- (4-溴 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺 采用與實施例109中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟Ill-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_苯 基-丙酸。HR-MS =C31H29BrFN5O4 [M+H+]計算值 634. 1460，實測 634. 1456。實施例112(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 甲基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
基-3-苯基-丁酸。HR-MS =C30H27BrFN5O4 [M+H ]計算值 620. 1303，實測 620. 1302。實施例110(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(4-溴 _2_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
采用與實施例59中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟112-D中使用 1-(4-溴-2-氟-苯基)_丙-1-酮代替1-(2_氟-4-碘-苯基)_乙酮。如步驟6-1和 6-J中所述制備1-(4_溴-2-氟-苯基)-丙-1-酮，不同之處在于在步驟112-1中使 用4-溴-2-氟-苯甲酸代替4-溴-2-氯-苯甲酸。HR-MS =C25H26BrFN4O4[M+H+]計算值 545. 1194，實測 545. 1191。實施例113 采用與實施例112中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟113-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(如步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS =C26H28BrFN4O5 [M+H+]計算值 575. 1300，實測 575. 1296。實施例114 采用與實施例112中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟114-E中使用 (2S，3R) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基_3_甲基 丁酸。HR-MS =C25H26BrFN4O5 [M+H+]計算值 561. 1144，實測 561. 1143。
米用與實施例115中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟116-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_[4- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-乙 酸(如步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS =C31H30BrFN4O5 [M+H+]計算值 637. 1457，實測 637. 1455。實施例117(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例112中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟115-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁 酸。HR-MS =C30H28BrFN4O4 [M+H+]計算值 607. 1351，實測 607. 1354。實施例116(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 實施例115(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例115中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟117-G中使用 (R)“叔丁氧基羰基氨基_[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]-乙酸(如步驟57-V， 57-W和57-X中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-乙酸。HR-MS =C31H30BrFN4O5 [M+H+]計算值 637. 1457，實測 637. 1455。實施例1182- [4- ((R)-1-{(S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)~4~ 乙基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺 采用與實施例15中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟118-E中使用 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁 酸。HR-MS =C32H31BrFN5O4 [M+H+]計算值 648. 1616，實測 648. 1621。實施例119(R) -3- {(IS, 2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氟-苯基)_4_ 乙基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例15中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟119-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)_苯基]_乙酸代替(R)-叔丁氧基羰
米用與實施例120所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟121-G中使用 (R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2_氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸代替 (R)-叔丁氧基羰基氨基-(4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)-乙酸。如實施例6中對 于(R)-叔丁氧基羰基氨基_ (4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)_乙酸的制備所述制備 (R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸，不同 之處在于使用2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替2-氯-N，N- 二甲基-乙酰胺。HR-MS C32H29BrClN5O4 [M+H+]計算值 662. 1164，實測 662. 1163。實施例122(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
基氨基-(4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)_乙酸。HR-MS =C31H30BrFN4O4 [M+H+]計算值 621. 1507，實測 621. 1509。實施例1202- [4- ((R)-1-{(S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-乙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺
酸。HR-MS =C30H27BrClN5O4 [M+H+]計算值 636. 1008，實測 636. 1013。實施例121(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴 _2_ 氯-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
Br
85 采用與實施例6中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟122-G中使用 (R)“叔丁氧基羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基_乙氧基)_苯基]_乙酸代替(R)-叔丁氧基羰 基氨基-(4- 二甲基氨基甲?；籽趸?苯基)_乙酸。HR-MS =C29H26BrClN4O4 [M+H+]計算值 609. 0899，實測 609. 0900。實施例123(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 噻唑 _4_ 基-乙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例122中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟123-E中使 用(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-3-苯基-丁酸。HR-MS =C25H21BrClN5O4S [M+H+]計算值 602. 0259，實測 602. 0259。實施例124(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴 _2_ 氯-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]-2-苯 基-丙基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例122中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟124-D中使用 1- (4-溴-2-氯-苯基)-丙酮代替1- (4-溴-2-氯-苯基)-乙酮。如步驟6-1和6-J中 所述制備1- (4-溴-2-氯-苯基)-丙酮，不同之處在于在步驟124-J中使用乙基溴化鎂代
采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟125-D中使用1-(4_溴-2，6-二氟-苯基)-乙酮(以與步驟76-Y和76-Z 中1-(2，6_ 二氟-4-碘-苯基)-乙酮類似的方式制備，不同之處在于在步驟76-Y中使 用1-溴-3，5- 二氟-苯代替1，3- 二氟-5-碘-苯)代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙 酮；(iii)省略步驟125-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化和(iv)如步驟 34-H中所述進(jìn)行步驟125-H中的氨基甲酸叔丁酯的隨后的除去和(R)-2-氨基-N-{(1S， 2S)-l-[5-(4-溴-2，6- 二氟-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}_2-[4_(2-羥 基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺的叔丁基醚保護(hù)基環(huán)化。HR-MS =C29H25BrF2N4O4 [M+H+]計算值 611. 1100，實測 611. 1102。實施例126(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴-2,6- 二氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例1中所述相同的方法制備，不同之處在于(i)省略步驟A，B和C; (ii)在步驟126-D中使用1-(4_溴-2，6-二氟-苯基)-乙酮(以與步驟76-Y和76-Z 中1-(2，6_ 二氟-4-碘-苯基)-乙酮類似的方式制備，不同之處在于在步驟76-Y中使 用1-溴-3，5- 二氟-苯代替1，3- 二氟-5-碘-苯)代替1-(2_氟-4-碘-苯基)-乙 ffi; (iii)省略步驟126-F中使用N-氯琥珀酰亞胺對咪唑環(huán)的5-位的氯化；(iv)在步 驟126-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基_[4-((S)-2，2- 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)_4_基
CN 101896469 A^ zR78/81 頁
替甲基溴化鎂。HR-MS =C30H28BrClN4O4 [M+H+]計算值 623. 1055，實測 623. 1057。實施例125(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 溴-2,6- 二氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例127中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟128-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙 酸。HR-MS =C29H27ClN4O4 [M+H+]計算值 531. 1794，實測 531. 1791。實施例129
甲氧基)-苯基]-乙酸(如步驟33-T和33-U中所述制備)代替(R)-叔丁氧基羰基氨 基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(ν)如步驟34-H中所述進(jìn)行步驟126-H中 的(R) -2-氨基-N- {(1S，2S)-1-[5- (4-溴-2，6- 二氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基} -2- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺的環(huán)化。HR-MS =C30H27BrF2N4O5 [M+H+] 計算值 641. 1206，實測 641. 1204。實施例127 采用與實施例2中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟127-D中使用 1- (4-氯-苯基)-乙酮代替1- (4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS =C28H25ClN4O4 [M+H+]計算值 517. 1637，實測 517. 1637。實施例128(R)-3-{(lS，2S)-l-[5_(4-氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮
Cl
88 采用與實施例127中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟129-D中使用商 購的1- (4-氯-苯基)-丙酮代替1- (2-氯-苯基)-乙酮。HR-MS =C29H27ClN4O4 [M+H+]計算 值 531. 1794，實測 531. 1792。實施例130(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 氯-苯基)_4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 米用與實施例129中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟130-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙 酸。HR-MS =C30H29ClN4O4 [M+H+]計算值 545. 1950，實測 545. 1952。實施例131(R) -3- {(S)-1-[5- (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} _5_ [4_ (2_ 輕 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 采用與實施例79中所述相同的方法制備，不同之處在于⑴省略步驟A，B和C和 ( )在步驟131-D中使用商購的1-(4_氯_2_氟-苯基)-乙酮代替1_(2_氟-4-碘-苯 基)-乙酮。HR-MS =C22H20ClFN4O4[M+H+]計算值 459. 1230，實測 459. 1229。實施例132
(R) -3- {(1S，2S) [5_ (4_ 氯 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例131中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟132-E中使用 (2S，3S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S) -2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸。 HR-MS =C29H26ClFN4O4 [M+H+]計算值 549. 1700，實測 549. 1700。實施例133(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2,4- 二氯-苯基)_1H_ 咪唑 _2_ 基]_2_ 苯基-丙
基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮 采用與實施例128中所述相同的方法制備，不同之處在于在步驟133-D中使用 1-(2，4-二氯-苯基)-乙酮代替 1-(4-氯-苯基)-乙酮。HR-MS =C29H26Cl2N4O4[M+H+]計算 值 565. 1404，實測 565. 1403。
權(quán)利要求
式I的化合物其中R1選自鹵素和低級炔基；R2選自氫和氟；R3和R4獨立地選自氫，鹵素，和低級烷基；R5選自氫，氯，和低級烷基；R6選自任選取代的芳基，C3至C7環(huán)烷基， (CH2)n C3至C7環(huán)烷基， (CH2)n 低級炔基，和 (CH2)mCO X，其中X是選自低級烷氧基，羥基和NH O (CH2)2 OH中的一員，每個n獨立地是0，1或2并且m是1或2；R7選自氫和其中R8選自氫，低級烷基，C3至C6環(huán)烷基，低級烷氧基，任選取代的芐基，任選取代的芳基，和任選取代的雜芳基；R9和R10獨立地選自氫和低級烷基；或R9和R10與它們所連接的碳一起可以形成C3至C7環(huán)烷基，并且R8是氫；及其藥用鹽或酯。FPA00001158669000011.tif,FPA00001158669000012.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Rl選自氯，溴，碘，和乙炔基；R2選自氫和氟；R3和R4獨立地選自氫，氯，氟，和低級烷基； R5選自氫，氯，和低級烷基； R6選自任選取代的苯基，環(huán)丙基，-(CH2)n-低級環(huán)烷基，-(CH2)n-乙炔基，和_(CH2)mC0-X，其中X是選自甲氧基，羥基和 NH-O- (CH2) 2-0H中的一員，每個η獨立地是0，1或2并且m是1或2 ； R7是 其中R8選自氫，低級烷基，低級烷氧基，芐基，任選取代的芳基，和任選取代的雜芳基； R9和RlO獨立地選自氫和低級烷基；或R9和RlO與它們所連接的碳一起可以形成低級環(huán)烷基并且R8是氫；及其藥用鹽或酯。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R5選自氫和氯。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R8是任選取代的芳基。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R8是任選取代的雜芳基。
6.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R8選自低級烷基和低級烷氧基。
7.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是氫，R3和R4獨立地選自氫，氟，氯，和甲基，R5 選自氫和氯，R6是任選取代的苯基，R7是 R8選自低級烷基，低級烷氧基和任選取代的芳基，R9是氫，并且RlO選自氫和甲基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rl選自氯，溴和碘并且R8是任選取代的苯基。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rl選自氯，溴和碘，R6是被烷氧基取代的苯基，并 且R8選自未取代的苯基和被選自氰基，三氟甲基，甲氧基，氟，氯，溴和碘中的一員取代的苯基。
10.權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rl選自氯，溴和碘，R6是被烷氧基取代的苯基，并 且R8選自低級烷基和低級烷氧基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R6是被選自2-羥基乙氧基和2，3-二羥基丙氧基 中的一員取代的苯基。
12.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5是氯。
13.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是氯。
14.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R5是氯。
15.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R5是氯。
16.權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5是氯。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]-3-{(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪 唑-2-基]-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-3- {(1S，2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]-3-{(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪 唑-2-基]-2-甲基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-3- {(1R，2R)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪 唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；2-[4- ((R)-1-{(1S，2S)-1-[5- (4-溴 _2_ 氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；2- [4- ((R)-1-{(1S, 2S)-1-[5- (4-氯-2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺；((R)-1-{(1S，2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2，5- 二氧 代_咪唑烷-4-基)-乙酸；鹽酸鹽；N-(2-羥基-乙氧基)-2-((R)-l-{(lS，2S)-l-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪 唑-2-基]-2-苯基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺；3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2，5- 二氧 代_咪唑烷-4-基)-丙酸；鹽酸鹽；N- (2-羥基-乙氧基)-3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲 基-丙基} -2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺；3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2，5- 二氧 代-咪唑烷-4-基)-丙酸甲酯；(R) -3-{(lS,2S)-l-[5-(4-溴-2-甲基-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]-3-[(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪 唑-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S)-1-[5- (2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5- [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基} -5-丙-2-炔 基-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S)-1-[5- (4-溴-2-氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5-環(huán) 丙基-咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-3-氟-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]-2-甲基-丁 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_ 噻唑-4-基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-環(huán)丙基-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-甲基} -5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2,4- 二-酮；(R)-3-[(S)-I-[5-(2-氟--4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2-(2_氟_苯基)-乙基].-5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]-咪唑烷_2，4_ 二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘_苯基)_IH-咪唑-2-基] -苯基-丙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)~苯基]-咪唑烷_2，Α-二酮 ；(R) -3- {(S) -2- (2-氯-苯基)-1-[5- (2-氟 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]-3-[(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪 唑-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lR，2R)-l-[5-(2-氟-4-碘-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S)-1-[5- (4-乙炔基-2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3-[⑶-1- [5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-2- (4-氟-苯基)-乙 基]-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；4- ((S) -2- [5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_2_ {(R) -4- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-2，5- 二氧代-咪唑烷-1-基}-乙基)-芐腈；(R)-5-[4-((R)-2，3- 二羥基-丙氧基)_ 苯基]-3-{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-3- {(1S，2S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氯 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基} -5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2，5- 二氧 代_咪唑烷-4-基)-丙酸叔丁酯；3- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基} -2，5- 二氧 代_咪唑烷-4-基)-N- (2-乙烯氧基-乙氧基)-丙酰胺；(R) -5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]-3-{(S)-I-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪 唑-2-基]-1-甲基-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪唑-2-基]-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；2- ((R)-1-{(1S，2S)-1-[5- (4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} _2，5- 二 氧代_咪唑烷-4-基)-N- (2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺；(R) -3- [5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基甲基]-5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯 基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} -5- [4- (2-羥基-乙 氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-5-[4-((R)-2，3- 二羥基-丙氧基)_ 苯基]-3-{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-乙基}_咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟--4-碘-苯基)-1Η--咪唑-2-基]-2-甲基_丙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 (R)-3-{(S)-I-[5-(2-氟--4-碘-苯基)-1Η--咪唑-2-基]-3-甲基_丁基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，Α-二酮 (R)-3-{⑶-2-環(huán)己基- -[5-(2- 氟-4-碘--苯基)-1Η-咪唑-2-.基]_乙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮 (R)-3-{1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-環(huán)丙基}-5_[4-(2-羥基_乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；5- [4- ((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-3- {(1R，2R) -1- [5- (2-氟-4-碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘-苯基)--IH-咪唑-2-基]-2_苯基_乙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，二酮；(R)-3--{(S)-l-[5-(2-氟-4-碘-苯基)--IH-咪唑-2-基]-2_苯基_乙基}.-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_-2,4-二酮；(R)-5-[4-((R)-2，3- 二羥基-丙氧基)_ 苯基]-3-{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2_甲氧基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3-{(lS,2S)-l-[5-(2-氟 _4_ 碘-苯基)_1H_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；(R)-5-[4-((R)-2，3- 二羥基-丙氧基)_ 苯基]-3-{(S)-I-[5-(2-氟-4-碘-苯 基)-IH-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(IS, 2S)-1-[5- (2，6- 二氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS，2S)-l-[5-(2，6- 二氟 ~4~ 碘-苯基)-1Η_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；(R) -3- [5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基甲基]-5- [4- (2-羥基-乙氧基)-苯 基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯_-4-碘-苯基)-IH--咪唑- 基]_乙基}-5_-[4-(2--羥基_乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4_:二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯_-4-碘-苯基)-IH--咪唑--2-基]_丁基}-5_-[4-(2--羥基_乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4_:二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯_-4-碘-苯基)-IH--咪唑--2-基]_戊基}-δ--[4-(2--羥基_乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4_:二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1Η-咪唑 - 基]-3-甲基_丁基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷--2,4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基].-2-苯基_乙基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷--2,4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基].-2-苯基_乙基}-5-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-苯基]--咪唑烷_2，Α-二酮；2-[4-((R)-l-{(S)-l-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-IH--咪唑-2-基]-2-苯基~乙基}_-2，5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺；(R) -3- {(1S，2S)-1-[5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5-環(huán) 丙基-咪唑烷_2，4-二酮；3-{(lS，2S)-l-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)_-l-[5-(2--氯-4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2_苯基-丙基 Β-Β-((S)-2,3-二羥基_丙氧基)-苯基]-咪唑烷-[-二酮9-{(1S，2S)_-l-[5-(2--氯-4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2_苯基-丙基} -5- [4- (2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；2-[4- ((R)-1-{(IS, 2S)-1-[5- (2-氯 _4_ 碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；(R) -3-{(lR,2R)-l-[5-(4-溴-苯基)-1Η—咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(S)-1-[5- (4-溴-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基} -5- [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S)-1-[5- (4-溴-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5- [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；2- [4- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-溴-2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基} -2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺；(R)-3-{(lS，2S)-l-[5-(4-溴 _2_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；2-[4- ((R)-1-{(1S，2S)-1-[5- (4-溴 _2_ 氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；2- [4- ((R)-1-{(S)-1-[5- (4-溴-2-氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基} -2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N- 二甲基-乙酰胺；(R)-3-{(S)-I-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_ 苯基-乙 基} -5- [4- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮；(R)-3--{(1S，2S)_-l-[5-(4--溴-2_氯-苯基)-1Η-咪唑-2--基]-2_苯基-丙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)~苯基]"咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3--{(S)-l-[5「(4-溴■-2-氯-苯基)-1Η-咪唑-2_基]_-2-噻唑-4-基-乙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)~苯基]"咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)_-l-[5-(4--溴 _2，6-二氟-苯基)-1Η-咪唑-■2-基]-2_-苯基-丙基}.-5-[4-(2-羥基-乙氧基)~苯基]"咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)_-l-[5-(4--溴 _2，6-二氟-苯基)-1Η-咪唑-■2-基]-2_-苯基-丙基}.-5-[4-((R) -2,3-二羥基_丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，ζ1-二酮 (R) -3- {(S)-1-[5- (4-氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基} -5- [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {(1S，2S)-1-[5- (4-氯-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基} -5- [4- (2-羥 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- {⑶-1- [5- (4-氯-2-氟-苯基)-IH-咪唑 _2_ 基]-乙基} -5- [4- (2-羥基-乙 氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(lS，2S)-l-[5-(4-氯 _2_ 氟-苯基)_1Η_ 咪唑-2-基]-2-苯基-丙 基}-5-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；和(R)-3-{(lS，2S)-l-[5-(2，4- 二氯-苯基)-1Η_ 咪唑-2-基]_2_ 苯基-丙 基} -5-[4- (2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(R) -3- {(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟 4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基-5-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (4-氯-2-氟-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1_[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基-5-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--((S)-I-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1Η-咪唑-2-基]_2_苯基_乙基-5-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4_ 二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-(⑶-2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氟-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-((R) -2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-(⑶-2，3- 二羥基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；和(R)-3--{(1S，2S)-1-[4-氯-5- (2-氯-4-碘-苯基)-IH-咪唑-2-基]_-2-苯基~丙基-5-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2，4-二酮。
19.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R5是低級烷基。
20.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項所述的化合物以及藥用稀釋劑、賦形劑或輔劑。
21.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項所述的化合物。
22.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項所述的化合物，所述藥物用于治療癌 癥，特別是實體瘤，更特別是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用 于治療癌癥，特別是實體瘤，更特別是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
24.一種用于根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括式9化合物 與式10化合物的反應(yīng)， 得到式11化合物 R1所述式11化合物在適合除去保護(hù)基PG2并且進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的條件下進(jìn)一步反應(yīng)，得到 下式的化合物 其中PG2是合適的胺保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基，并且Rl至R7具有權(quán)利要求1中給出的含義。
25.基本上如上文所述的新化合物、中間體、方法和應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其制備方法，和它們的應(yīng)用方法。所述化合物可用于治療特征在于MEK活性過高的疾病。因此，所述化合物可用于治療諸如癌癥、認(rèn)知和CNS障礙的疾病和炎性/自身免疫疾病。
文檔編號A61K31/4166GK101896469SQ200880120549
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日
發(fā)明者奧馬爾·約斯·莫拉雷斯, 尼古拉斯·約翰·西爾韋斯特·于比, 約翰·安東尼·莫利泰爾尼, 諾爾曼·孔, 陳少清 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司