無水達沙替尼的制備及精制方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2011年6月24日、發(fā)明名稱為"一種達沙替巧的制備及精制方 法"的中國專利申請CN201110173049. 3的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明設及藥物化學領域，特別是設及達沙替巧的合成領域，尤其是設及到一種 達沙替巧的新的制備及精制方法。
【背景技術】
[0003] 達沙替巧，是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種絡氨酸激酶抑制劑，用于對既往治 療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血?。–ML)的所有病期患者，同時還用于治療對其他療 法耐藥或不耐受的費城染色體陽性的急性淋己細胞性白血病成人患者（地+ALL)。其化學名 為N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-哲己基）-1-嗽嗦基]-2-甲基-4-喀晚基]氨 基]-5-唾挫甲酯胺，分子式為C22H28CIN7O2S，分子量為488. 01，結構式為；
[0004]
【主權項】
1. 一種無水達沙替巧的精制方法，其特征在于，包括如下w下步驟： (1) 將N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-喀晚基）氨基]-5-唾挫甲酯 胺完全溶于DMSO中； (2) 向步驟（1)的溶液中加入1-(2-哲己基）嗽嗦和二異丙基己胺，70-90°C反應2-化， 冷卻至室溫； 反應方程式：
(3) 向步驟（2)的反應后溶液中加入異丙醇，有固體析出，冷卻，攬拌化，析出完全后， 過濾； (4) 濾餅用少量異丙醇和水依次洗漆，得達沙替巧粗品； 巧）將步驟（4)得到的達沙替巧粗品，用95 %己醇和水的混合溶液溶解，加熱至 70-80°C，使其溶解完全，所述95%己醇和水的體積比為5:1 ; (6) 趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，然后低溫冷凍析晶； (7) 過濾，用少量的體積比為1:1的50%己醇和水的混合液洗漆，得白色固體； (8) 將白色固體在45-55°C溫度段常壓鼓風干燥3-4小時； (9) 粉碎過篩； (10) i〇〇-ii〇°c真空干燥化W上，得無水達沙替巧。
2. 根據(jù)權利要求1所述的達沙替巧的精制方法，其特征在于，制備的達沙替巧的 晶型為N-6,其 2 0 值表示的特征峰為；6. 8 + 0. 2,11. 1 + 0. 2,12. 2 + 0. 2,13. 1 + 0. 2， 13. 7 + 0. 2,16. 7 + 0. 2,20. 8 + 0. 2,24. 2 + 0. 2,24. 8 + 0. 2。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別是涉及達沙替尼的合成領域，尤其是涉及到一種達沙替尼的新的制備及精制方法，提供了一種達沙替尼的制備方法，將中間體N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺在強極性溶劑中與1-(2-羥乙基)哌嗪發(fā)生均相的親核取代反應。從而解決傳統(tǒng)合成方法中以正丁醇做溶劑，成本高、反應時間長、反應溫度高、對反應容器要求苛刻的問題。同時本發(fā)明提供了一種簡單、可行的精制方法，有效地提高了達沙替尼的純度。
【IPC分類】C07D417-12
【公開號】CN104788446
【申請?zhí)枴緾N201510176667
【發(fā)明人】王勇, 張倉, 符偉, 沙向陽, 張文萍, 沈振濤
【申請人】南京圣和藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2011年6月24日
【公告號】CN102838594A, CN102838594B