專利名稱：治療和/或預(yù)防心力衰竭的噁唑烷酮的制作方法
治療和/或預(yù)防心力衰竭的噁唑烷酮本發(fā)明涉及凝血因子Xa，尤其是式(I)所示的噁唑烷酮(oxazolidinone)的選擇 性抑制劑在治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病中的用途，以及它們在 制備治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的藥物中的用途。業(yè)已從WO-A-01/047919中了解到式⑴所示的噁唑烷酮，尤其是了解其用作凝血 因子Xa的選擇性抑制劑和抗凝血劑。式(I)所示的噁唑烷酮選擇性地抑制凝血因子Xa。已有可能證明因子Xa抑制 劑在多種動物模型(cf. U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, R. M. Scarborough, C. K. Marlowe, P. W. Wong, P. Hua Lin, S. J. Hollenbach,因子 Xa 與凝血酶抑制劑在靜脈和動 靜脈血栓癥模型中的抗血栓形成和止血能力(Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombininhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis), EuropeanJournal of Pharmacology 2000,395,51-59 ;A. Betz,因子 Xa 抑制劑的新發(fā)展(Recent advances in Factor Xa inhibitors), Expert Opin. Ther. Patents2001,11,1007 ；K.Tsong Tan, A. Makin, G. Y. H. Lip,因子 X 抑制劑(FactorX inhibitors)，Exp.Opin. Investig. Drugs 2003，12，799 ;J. Ruef，H. A. Katus,地平線上 的新抗血栓形成藥物(New antithrombotic drugs on the horizon), Expert Opin. Investig. Drugs 2003,12,781 ；Μ. M. Samama，合成的直接和間接因子 Xa 抑制劑(Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors), Thrombosis Research 2002,106, V267 ； Μ. L. Quan，J.M. Smallheer，口服活性因子Xa抑制劑的特征，新發(fā)展(The race to an orally active Factor Xainhibitor, Recent advances), J. Current Opinion in Drug Discovery&Development 2004，7，460—469)中和對患者的臨床研究中(The EphesusStudy, Blood 2000,96,490a ；The Penthifra Study, Blood 2000,96,490a ；The Pentamaks Study, Blood 2000,96,490a-491a ；The Pentathlon Study, Blood 2000，96 卷，491a)有抗 血栓形成的效果。因此，因子Xa抑制劑可較佳地用于預(yù)防和/或治療血栓病的藥物中。選擇性因子Xa抑制劑開啟了廣闊的治療空間。已有可能在多種動物模型中 證明選擇性因子Xa抑制劑具有抗血栓的效果，不會或者很少會延長出血時間(cf. RJ Leadly，凝血因子Xa抑制生物學(xué)背景和基本原理(Coagulationfactor Xa inhibition biological background and rationale), Curr. Top. Med. Chem. 2001，1，151—159)。因此， 不需要選擇性因子Xa抑制劑類的抗凝血劑的單獨給藥。心力衰竭，與充血性心臟衰竭(CHF)或心力衰竭或急性和慢性心力衰竭同義，其 是一種病理生理狀態(tài)，其中，心臟不能以與發(fā)生新陳代謝的組織的要求相當(dāng)?shù)乃俾时醚?或者僅能在升高充壓的情況下泵血，(WS Colucci, E. Braunwald.心力衰竭的病理生理學(xué) (Pathophysiology of Heart Failure)page 394_420in Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, ed. E. Braunwald,WB Saunders Company，. 5 片反)。gffl胃i由 于心肌收縮的缺陷引起的，即由于心肌梗塞或高血壓引起的。在心肌收縮紊亂或心室的過 量的血液動力負(fù)擔(dān)的情況下，或在前述兩種情況都存在的情況下，心臟依靠多種適應(yīng)機制， 以維持它的泵吸功能。例如，一種重要的機制是重建心臟的處理模型，以響應(yīng)最初的病理情
4況，這將導(dǎo)致心臟功能的逐漸退化。心臟衰竭的病理生理特征包括易感血栓栓塞的慢性促凝血狀態(tài)。臨床研究已表 明在CHF患者中的靜脈和動脈血栓癥的發(fā)病率不斷升高[White RH.靜脈血栓形成的流行 病學(xué)(The epidemiology of venous thromboembolism). Circulation 2003 ； 107 (23suppl 1) :14-18]。有證據(jù)表明患者的高凝狀態(tài)和帶有不利后果的血栓形成，與發(fā)病率和死亡率升 高息息相關(guān)。通過增加TNF、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、D-二聚體、凝血素片段F1+2、 血纖維蛋白肽A、IL-6證明凝結(jié)活性被激活(Garg RK等人，Prog Cardiovasc Dis. 1998 ； 41:225-236。Davis CJ 等人 Int J Cardiol 2000;75:15-21)。高凝狀態(tài)、靜脈和動脈血栓癥，包括例如肺栓塞(PE)、心肌梗塞、中風(fēng)能使患有 CHF的患者的心臟功能更加惡化，能引起代償失調(diào)并能損壞其它的器官和組織，從而提高發(fā) 病率和死亡率。此外，CHF能影響患有血栓癥和PE的患者的臨床結(jié)果，且使該兩種病情結(jié) 果惡ο除了它們在激活引起高凝狀態(tài)和血栓癥的凝血系統(tǒng)中的重要作用外，業(yè)已知道因 子Xa和凝血酶表現(xiàn)出不同的多效性效果。因此，它們是誘導(dǎo)增殖的有效的有絲分裂原。它 們誘導(dǎo)和/或增強血管收縮。經(jīng)凝血酶發(fā)出的信號使得促炎癥的細(xì)胞因子釋放出來。除了 它們對凝血的抑制，用FXa抑制劑的治療可抑制FXa和凝血酶的有絲分裂、血管收縮和炎性 刺激，凝血酶的抑制是通過抑制凝血酶的產(chǎn)生實現(xiàn)的。與沒有使用抗血栓藥物的患者比較，用阿司匹林或華法林(warfarin)進(jìn)行的抗 血栓治療降低了臨床事件的發(fā)生率。經(jīng)華法林治療的抗凝作用也降低了 CHF的住院治 療率，但付出的代價是大血管出血率(major bleedingrates)增加。阿司匹林的使用可 增加 CHF 住院治療的風(fēng)險。[l)Dunkman WB, Johnson GR, Carson ΡΕ, Bhat G, Farrell L，Cohn JN. Incidence of充血性心力衰竭中的血栓形成事件發(fā)生率(thromboembolic events in congestiveheart failure). The V-HEFT VA Cooperative Studies Group. Circulationl993 ；87(6Suppl) :V194_V1101 ；2) Loh Ε, Sutton MS, Wun CC，等人.心肌梗 塞后的心室功能不全禾口中風(fēng)風(fēng)險(Ventricular dysfunction and risk ofstroke after myocardial infarction). N Engl J Med 1997 ;336 ;251_257 ;3) —致性試驗研究組依 那普利對嚴(yán)重充血性心力衰竭死亡率的影響，北斯堪的納維亞依那普利存活合作研究結(jié) 果(一致結(jié)論)(The CONSENSUS TrialStudy Group Effect of enalapril on mortility in severe congestive heartfailure. Results of Cooperative North Scandinavian Enalapril SurvivalStudy(CONSENSUS)). N Engl J Med 1987，316 :1429-1435. 4)Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA, Domanski MJ.收縮性功能不全和竇性心率患者的射 血分?jǐn)?shù)和血栓形成事件的風(fēng)險左心室功能不全試驗研究中不同性別的證據(jù)(Ejection fraction and risk of thromboembolic events in patientswith systolic dysfunction and sinus rhythm :evidence for gender differencesin the studies of left ventricular dysfunction trials). J Am Coll Cardiol 1997;29:1074-1080]。現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，凝血因子Xa尤其是式⑴所示的噁唑烷酮的選擇性抑制劑 也適合于預(yù)防和/或治療心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病。 因此，本發(fā)明涉及選擇性因子Xa抑制劑在制備治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與 心力衰竭相關(guān)的疾病的藥物或藥物組合物中的用途。
因此，本發(fā)明尤其涉及式(I)的化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和鹽 的溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的藥物或藥物組 合物中的用途 式中R1是2-噻吩，在其第5位上被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2 是 D-A-:其中基團(tuán)〃 A〃是亞苯基；其中以上限定的基團(tuán)"A"可選擇性地被選自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰 基的基團(tuán)在相對于噁唑烷酮的連接位的間位上取代一次或兩次，基團(tuán)〃 D"是經(jīng)氮原子與〃 A"連接的飽和的5或6元雜環(huán)，基團(tuán)〃 D"含有直接 鄰近相連的氮原子的羰基，且其中，環(huán)碳原子可被選自S、N和0系的雜原子取代。特別優(yōu)選的同樣是關(guān)于具有下式的化合物5_氯-N-({(5S)_2-氧代-3-[4-(3_氧 代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)_2_噻吩-甲酰胺(carboxamide)(利 伐夕少班(rivaroxaban)；實列1) 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防心力衰 竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的藥物或藥物組合物中的用途。至今，噁唑烷酮主要被描述為僅作為抗生素，且在極少數(shù)的情況下也作為MA0 抑制劑和纖維蛋白原拮抗劑(Review :B. Riedl, R. Endermann, Exp. Opin. Ther. Patents 1999，9，625)，且小的5-[酰氨基甲基]基團(tuán)(優(yōu)選的是5_[乙酰氨基甲基])似乎起主要 的抗菌效果。美國專利US-A-5929248、US-A-5801246、US-A-5756732、US-A-5654435、 US-A-5654428和US-A-5565571描述了取代的芳基和雜芳基苯基噁唑烷酮及用作抗菌活性
人的物質(zhì)的用途，其中，單取代的或多取代的苯基可連接到噁唑烷酮環(huán)的N原子上，且其可在 噁唑烷酮環(huán)的第5位上含有未飽和的N-甲基-2-噻吩甲酰胺殘基。此外，業(yè)已知道含有苯甲脒的噁唑烷酮是在合成因子Xa抑制劑或纖維蛋白原拮 抗劑中的合成的中間體(W0-A-99/31092，EP-A-623615)。根據(jù)本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，式(I) 及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物包含的下述式的化合物，以及由式(I)及其鹽、溶劑化物 和鹽的溶劑化物包含的在以下作為特定實施例的化合物，在作為式(I)包括的下式的化合 物的情況下，其并非已經(jīng)是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。視它們的結(jié)構(gòu)而定，本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)(對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體) 的形式存在。因此，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其各自的混合物。在對映異 構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的這些混合物中，立體異構(gòu)的同類組分可用已知的方法分離。在本發(fā)明的化合物可以互變異構(gòu)的形式存在的情況下，本發(fā)明包括所有的互變異 構(gòu)形式。至于本發(fā)明上下文所提到的鹽，優(yōu)選的是在生理上無害的本發(fā)明的化合物的鹽。 還包括的是它們本身并不適于制藥應(yīng)用的鹽，但是能用于諸如分離或提純本發(fā)明的化合 物。本發(fā)明的化合物的對生理無害的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、鹽、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙 酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。本發(fā)明的化合物的對生理無害的鹽還包括常用的堿的鹽，例如，優(yōu)選的是堿金屬 鹽(如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)和源自氨或含有1-16個碳原子的有機胺的 銨鹽，例如優(yōu)選的是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基-二異-丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因(procaine)、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨 酸、乙二胺和N-甲基哌啶。在本發(fā)明上下文中，本發(fā)明的化合物的固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子相溶形成復(fù)合 物的那些形式被描述成溶劑化物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中所述相溶是與水發(fā) 生的。水合物是本發(fā)明上下文中優(yōu)選的溶劑化物。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的前體藥物。術(shù)語“前體藥物”包括它們本身 具有生物活性或無活性的化合物，但是在身體停留的時間內(nèi)，它們轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物 (如經(jīng)新陳代謝或水解)。在本發(fā)明上下文中，除非另有限定，所述取代基具有以下的含義通過氮原子與“A”連接的飽和5-或6-元雜環(huán),其具有與連接的氮原子直接相 鄰的羰基，且其中的環(huán)碳原子可以被選自S、N和0系的雜原子取代，可以諸如是以下的基 團(tuán)2_氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-嗎 啉-1-基、3-氧代-硫代嗎啉-4-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷 (oxazinan) -1-基、2_氧代-咪唑啉基以及2_氧代-四氫嘧啶-1-基?？捎靡韵碌姆椒ㄖ苽涫?I)的化合物[A]使通式(II)的化合物
(II)，式中，基團(tuán)R2的定義如上所限定，與通式(III)的羧酸反應(yīng)， 式中，基團(tuán)R1的含義如上所限定，或者如果適用的話，在活化劑或偶聯(lián)劑和/或堿存在的情況下，在惰性溶劑中與 相應(yīng)的碳酰鹵、較佳的是碳酰氯反應(yīng)，或者與以上限定的通式(III)的羧酸的相應(yīng)的對稱 的或混合的羧酸酐反應(yīng)，以得到通式(I)的化合物；或者采用另外的方法[B]使用合適的選擇性的氧化劑在惰性溶劑中，將通式(IV)的化合物 式中基團(tuán)R1的含義如上所限定，且如果適用的話，在催化劑存在下，在惰性溶劑中與通式(VI)的胺反應(yīng)，式中基團(tuán)R2的含義如上所限定，初始地制備通式(VII)的化合物
(IV)式中基團(tuán)R1的含義如上所限定，轉(zhuǎn)換成通式(V)的相應(yīng)的環(huán)氧化物
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式中基團(tuán)R1和R2的含義如上所限定，以及接著在光氣或光氣等同體(如羰基二咪唑(CDI))存在的情況下，在惰性溶劑中環(huán)化成通式(I)的化合物。在這些情況中，適合于上述方法的溶劑是有機溶劑，其在反應(yīng)條件下不參與反應(yīng)。 這些溶劑包括鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙 烷、1，2- 二氯乙烯或三氯乙烯，醚如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二乙醇二甲醚或二乙二醇二 甲醚，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，烴如苯、二甲苯、甲苯、己烷或環(huán)己 烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、吡啶、六甲基膦酰三胺或水。同樣地，也可使用由前述溶劑組成的溶劑混合物。在這些情況下，適合于上述方法的合適的活化或偶聯(lián)劑是通常用于該目的的那些 試劑，如N' -(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺.HC1、N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺、 1-羥基-1H-苯并三唑 H20,等等。合適的堿是常用的無機或有機堿。較佳地，這些包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉 或氫氧化鉀，或堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或者甲醇鈉或甲醇鉀或者乙醇鈉或乙 醇鉀或者叔丁醇鉀，或者酰胺如氨基鈉、雙-(三甲基硅烷基)氨基鋰或者二異丙氨基鋰，或 者胺如三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、4-N，N- 二甲基氨基吡啶或吡啶。在這些情況下，以lmol通式(II)的化合物為準(zhǔn)，所述堿的用量可以是l-5mol，較 佳的是l_2mol。通常的反應(yīng)溫度為_78°C -回流溫度，較佳的是0°C -回流溫度。反應(yīng)可以在大氣壓下、增壓或減壓(如0. 5-5bar)的條件下進(jìn)行，通常是在大氣壓 下進(jìn)行。在制備環(huán)氧化物和選擇性地對砜、亞砜或N-氧化物進(jìn)行氧化的合適的選擇性的 氧化劑是，例如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、高碘酸鈉、N-甲基N-氧化嗎啉(NM0)、單過氧鄰 苯二甲酸(monoper-oxyphthalic acid)或四氧化f我。制備環(huán)氧化物的條件是那些通常用于制備這些物質(zhì)的條件。對于適合于進(jìn)行砜、亞砜或N-氧化物的詳細(xì)的氧化方法，可參考以下的文獻(xiàn) M-R. Barbachyn 等人，J. Med. Chem. 1996，39，680 和 W0-A-97/10223。式(II)、(III)、(IV)和(VI)的化合物本身對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，或者 可通過常見的方法制備。對于需要的噁唑烷酮，尤其是5-(氨基甲基)-2_氧代噁唑烷，參見 W0-A-98/01446、W0-A-93/23384、W0-A-97/03072、J. A. Tucker 等人 J. Med. Chem. 1998，41， 3727、S. J. Brickner 等人 J. Med. Chem. 1996，39，673、W. A. Gregory 等人 J. Med. Chem. 1989， 32，1673。通式(I)的化合物的合成方法在WO-A-01/047919中有詳細(xì)的描述。用于本發(fā)明的目的的“心力衰竭”尤其包括嚴(yán)重的疾病，如心力衰竭、慢性心力衰 竭、充血性心力衰竭、充血性心臟衰竭、急性心力衰竭、急性失代償性心理衰竭、收縮性心力 衰竭、舒張性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、心功能不全、心臟功能不全、慢性心功能不全、 心代償失調(diào)、高輸出量型心力衰竭、低輸出量型心力衰竭、心肌病、擴(kuò)張型心肌病以及肥厚型心肌病。用于本發(fā)明的目的的“與心力衰竭相關(guān)的疾病”尤其包括心臟功能的逐漸退化、 心臟的代償失調(diào)及其它器官和組織的損傷、高凝狀態(tài)、動脈和靜脈血栓栓塞事件、肺栓塞 (PE)、心肌梗塞和中風(fēng)。此外，本發(fā)明還涉及使用有效量的選擇性因子Xa抑制劑或其藥物治療和/或預(yù)防 人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的方法，其中所述的藥物包括至少一 種選擇性因子Xa抑制劑，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑或賦形劑。此外，本發(fā)明還涉及使用有效量的至少一種通式(I)的化合物或其藥物治療和/ 或預(yù)防人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的方法，其中所述的藥物包括 至少一種式(I)的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑或賦形劑。此夕卜，本發(fā)明還涉及使用有效量的至少化合物5-氯-N-({(5S)_2-氧 代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺或其藥 物治療和/或預(yù)防人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的方法，其中所述 的藥物包括至少化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]_1， 3-噁唑烷-5-基}甲基)-2_噻吩甲酰胺，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑或賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供包括至少一種本發(fā)明的式(I)的化合物以及一種或多種藥學(xué) 上可接受的助劑或賦形劑的藥物和藥物組合物，該藥物和藥物組合物可用于上述的適應(yīng) 癥。在一實施方式中，本發(fā)明提供一種在微血管系統(tǒng)和大血管系統(tǒng)中預(yù)防血栓形成的 方法，其中該方法包括長期給予患病的哺乳動物治療有效量的至少一種式(I)的化合物， 如禾丨J伐沙班(rivaroxaban)。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法使哺乳動物的存活期變長，該方法包括長期給 予患病的哺乳動物治療有效量的至少一種式(I)的化合物的步驟，如利伐沙班，其中，相對 于公認(rèn)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)所建立的頻率，前述限定的發(fā)病的頻率有所降低。在另一實施方式中，式(I)的化合物適于改善大多數(shù)心力衰竭患者的發(fā)病率和死 亡率，其也指具有或沒有人工心臟瓣膜的心力衰竭患者，具有心房顫動、冠心病的患者和由 于患病(內(nèi)科疾病的病人)而住院的病人。在另一實施方式中，利伐沙班適于改善大多數(shù)心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率， 其也指具有或沒有人工心臟瓣膜的心力衰竭患者，具有心房顫動、冠心病的患者和由于患 病(內(nèi)科疾病的病人)而住院的病人。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法使得需要單獨護(hù)理的住院病人的數(shù)量減少，該 方法包括長期給予患病的哺乳動物治療有效量的至少一種式(I)的化合物的步驟，如給予 利伐沙班，其中，相對于公認(rèn)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)所建立的頻率，前述限定的發(fā)病的頻率有所降低。在另一實施方式中，本發(fā)明的方法提供對哺乳動物進(jìn)行的其它抗凝血和抗血小板 療法的替代治療方法，所述其它抗凝血和抗血小板療法代表基于護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的當(dāng)前指南，該 方法包括長期給予患病的哺乳動物治療有效量的至少一種式(I)的化合物的步驟，如給予 利伐沙班。在哺乳動物中觀察到的事件頻率與被取代的公認(rèn)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)下建立的頻率相等 或降低。在另一實施方式中，本發(fā)明還涉及以下的聯(lián)合 A)式(I)的化合物，以及B)其它的藥劑，尤其是血小板聚集抑制劑、抗凝血劑、纖溶劑、抗血脂劑、冠狀動脈 療法和/或擴(kuò)血管劑。本申請的上下文中的“聯(lián)合”不僅是藥物制劑，其包括所有的組分(所謂的固定劑 量的組合)，以及能使所有的組分相互隔開的聯(lián)合包裝，而且是同時給藥或短暫地錯開給藥 的組分，條件是它們用于預(yù)防和/或治療相同的疾病。此外，有可能將兩種或多種藥劑組合 在一起，分別形成雙元或多元聯(lián)合。聯(lián)合的單獨的藥劑在文獻(xiàn)中已知，且大部分可在市場上購買。例如，血小板聚集抑制劑是乙酰水楊酸(類似阿司匹林)、噻氯匹啶(抵克立 得(Ticlid))和氯吡格雷(clopidogrel) (Plavix)，或者是整合素拮抗劑，如類似于糖 蛋白Ilb/IIIa拮抗劑，如，例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、替 羅非班(tirofibane)、拉米非班(lamifiban)、來答非班(lefradafiban)和夫雷非班 (fradafiban)。例如，抗凝血劑是肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)如，例如環(huán)丙貝特 (tinzaparin)、■^口引卩朵(certoparin)、中白月干■ (parnaparin)、男|3屈月干■ (nadroparin)、N"i也
(ardeparin)(enoxaparin) ^jiljf^ (reviparin)(dalteparin) >
達(dá)那肝素(danaparoid)以及直接凝血酶抑制劑(DTI)。直接凝血酶抑制劑例如是 Exanta (希美力口群(ximelagatran)) AZD-0837 [AstraZeneca 年報 2006，2007 年 3 月 19 日] SSR_182289A[J. Lorrain 等 A Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2003，304，567-574 ;J. _M. Altenburger 等人 Bioorg. Med. Chem. 2004，12， 1713-1730]
TGN-167[S. Combe 等人 Blood 2005,106, abstract 1863 (ASH 2005)] N-[(卞氧基)羰基]-D-苯丙氨?；?N- [ (1R) -1- ( 二羥基硼烷基)-4-甲氧基 丁基]-L-脯氨酰胺[W0 2005/084685]
Sofigatran[WHO Drug Information 2007,21,77]
MCC-977[Mitsubishi Pharma website pipeline 2006，2006 年 7 月 25 日] MPC-0920 [Press Release :Myriad Genetics Begins Phase lTrial ofAnti-Thrombin Drug MPC-0920 Myriad Genetics Inc,2006 M 2 日]纖溶酶原激活劑(血栓溶解劑/纖溶劑)例如是組織纖溶酶原激活劑(t-PA)、鏈 激酶、瑞替普酶(reteplase)和尿激酶。抗血脂藥特別是HMG-CoA- (3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A)還原酶抑制 劑，如，例如洛伐他汀(lovastatin) (Mevacor ；US 4，231，938)、辛伐他汀(simvastatin) (Zocor ；US 4，444，784)、普伐他汀(pravastatin) (Pravachol ；US 4，346，227)、氟伐他 汀(fluvastatin) (Lescol ;US 5, 354, 772)和阿托伐他汀(atorvastatin) (Lipitor ;US 5，273，995)。冠狀動脈療法/擴(kuò)血管劑特別是ACE (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑，如，例如卡托 普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipri)、 西拉普利(cilazapril)、苯那普利(benaz印ril)、福辛普利(fosinopril)、奎那普利 (quinapril)和培哚普利(perindopril)，或者是All (血管緊張素II)受體拮抗劑，如， 例如恩布沙坦(embusartan) (US 5，863，930)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、 依貝沙坦(irbesartan)、砍地沙坦(candesartan)、依普沙坦(印rosartan)禾口替米沙 坦(temisartan)，或者是3腎上腺素受體拮抗劑，如，例如卡維地洛(carvedilol)、 阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多 洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol) 和噻嗎洛爾(timolol)，或者是al腎上腺素受體拮抗劑，如，例如哌唑嗪、布那唑嗪 (bunazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)和特拉唑嗪(terazosin)，或者是利尿劑，如，例如 氫氯噻嗪、速尿(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞 米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和雙胼苯噠嗪(dihydralazine)，或者是醛固酮 拮抗劑，如，例如安體舒通(spironolactone)和依普利酮(印lerenone)，或者是正性變 力劑(positiveinotropes)，如，例如地高辛(digoxin)，或者是鈣通道阻滯劑，如，例如 維拉帕米(verapamil)和地爾疏(diltiazem)，或者是二氫吡啶衍生物，如，例如拜新同 (Adalat)和尼群地平(Nitrendipine) (Bayotensin)，或者是一氧化氮的供體，如，例如異 山梨醇-5-單硝酸，二硝酸異山梨醇和三硝酸甘油(glyceroltrinitrate)，或者是影響環(huán) 磷酸鳥苷(cGMP)增加的化合物，如，例如可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶的刺激劑(W0 98/16223、 W0 98/16507、W098/23619、W0 00/06567、W0 00/06568、W0 00/06569、W0 00/21954、 W0 00/66582、W0 01/17998、W0 01/19776、W0 01/19355、W0 01/19780、W0 01/19778、W0 07/045366、W0 07/045367、W0 07/045369、W007/045370 和 W0 07/045433)。此外，本發(fā)明還涉及包括至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種惰性、無毒和適 合于藥用的佐劑的藥物，以及其為上述目的的用途。此外，本發(fā)明還涉及包括至少一種本發(fā)明的化合物和上述的聯(lián)合藥劑的藥物，其 特別用于預(yù)防和/或治療上述疾病。本發(fā)明的化合物可以全身起作用或局部起作用。為此，可以采用合適的方式給藥， 例如是口服給藥、腸胃外給藥、肺部給藥、鼻腔給藥、舌下給藥、舌頭給藥、口腔給藥、直腸給藥、皮膚給藥、經(jīng)皮給藥、結(jié)膜給藥或經(jīng)耳部的途徑給藥或者作為植入物或支架進(jìn)行治療。對于這些給藥途徑，本發(fā)明的化合物可采用合適的給藥形式給藥。對于口服給藥，給藥的劑型根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)而作用，快速地和/或以改進(jìn)的方式釋 放本發(fā)明的化合物都是合適的，該劑型中包含結(jié)晶的和/或無定形的和/或溶解形式的本 發(fā)明的化合物，例如片劑(未包衣或包衣的片劑，如抗胃液或延緩溶解或不可溶的包衣，以 控制本發(fā)明的化合物的釋放)、在口腔快速崩解的片劑或膜/圓片、膜/凍干粉、膠囊(如硬 或軟明膠膠囊)、糖衣丸、沖劑、丸劑、粉末、乳劑、懸液、氣霧劑或溶液。腸胃外給藥可以省略吸收的步驟(如靜脈注射、動脈注射、心臟內(nèi)給藥、脊柱內(nèi)給 藥或腰椎內(nèi)給藥)，也可以包含吸收步驟(肌肉注射、皮下給藥、表皮給藥、皮膚給藥或腹腔 給藥)而實現(xiàn)。腸胃外給藥的合適的給藥形式包括溶液、懸液、乳液、凍干粉或無菌粉末形 式的注射和輸注制劑。對于其他的給藥途徑，諸如吸入制劑(包括粉末吸入劑和噴霧劑)、鼻滴劑、溶液 或噴劑、舌含、舌下或口腔給藥的片劑、藥片、膜/圓片或膠囊，栓劑、口服或眼睛給藥制劑、 陰道給藥膠囊、水性懸液(洗劑、可搖動的混合物)、親脂性懸液、軟膏、乳膏、經(jīng)皮膚給藥的 治療系統(tǒng)(如貼膏)、乳液、糨糊、泡沫、噴粉、植入物或支架都是合適的。口服或腸胃外給藥，尤其是口服和靜脈注射是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物可制成上述的給藥劑型。這可通過混合惰性、無毒和藥學(xué)上合適 的添加劑等已知方式本身實現(xiàn)。這些添加劑包括載體(如微晶纖維素、乳糖或甘露醇)、溶 劑(如液態(tài)聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油 酸酯(polyoxysorbitan-oleate))、粘結(jié)劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物 (如白蛋白)、穩(wěn)定劑(如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(如無機顏料，例如氧化鐵)以 及調(diào)味劑或氣味矯味劑?？傮w而言，為達(dá)到腸胃外給藥的有效效果，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，給藥量為約0.001-30mg/kg 體重，優(yōu)選約0. 01-lmg/kg體重是有利的。在口服給藥時，劑量為約0. 01-100mg/kg體重， 優(yōu)選0. 01-30mg/kg體重，更優(yōu)選l-30mg/kg體重。雖然在必要的情況下，有時會與所述的給藥量有偏差，即這取決于體重、給藥途 徑、個體對有效成分的反應(yīng)、藥劑的性質(zhì)和給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，給予小 于前述的最小劑量也是足夠的，但在另外的情況下，必須超過前述劑量的上限。在較大劑量 給藥的情況下，建議在一天中將這些劑量分成多次單獨給藥。以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行闡述；然而，這些實施例并不意味著以任何的方式 限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，試驗和隨后的實施例中的百分比是重量百分比，份數(shù)是重量份。所 報告的液態(tài)/液態(tài)溶液的溶劑比、稀釋率和濃度都是以體積為基礎(chǔ)計算的。
實施例A制備實施例起始物料起始物料的合成在W0-A-01/047919中有詳細(xì)的描述。合成實施例
合成實施例的合成在w0-a-01/047919中有詳細(xì)描述。B牛理活件評價1.式(I)的化合物的牛理活件式(I)的化合物特別是作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑時，并不或者僅僅在特別 高的濃度下才會抑制其他的絲氨酸蛋白酶，如血纖維蛋白溶酶或胰蛋白酶。當(dāng)因子Xa抑制作用的IC5Q值比其他的絲氨酸蛋白酶、尤其是血纖維蛋白溶酶或胰 蛋白酶抑制的ic5(1值小100倍，較佳的是小500倍，更佳的是小1000倍時，凝血因子Xa的 抑制劑是指“選擇性的”，請參考涉及下述的實施例A. a. 1)和A. a. 2)的測試方法的選擇性 測試方法。式(I)的化合物的特別有利的生物特性可通過以下的方法確定。a)測試描述(體外)a. 1)因子Xa抑制作用的測定人類因子Xa(FXa)的酶活性通過FXa特異性的顯色底物來測定。在這種情況下， 因子xa從顯色底物中將對硝基苯胺清除。在微孔板上以下述方式完成測定。將測試物質(zhì)溶于多種濃度的DMS0中，并在25 °C下，用人FXa (0. 5nmol/l溶于 50mmol/l的緩沖液[C，C，C_三(羥甲基)-氨基甲烷]、150mmol/l NaCl、0. 1%BSA(牛血清 白蛋白)中，pH = 8，3)孵育10分鐘。純的DMS0作為對照。接著加入顯色底物(150iimol/ 1 Pefachrome FXa,源自Pentapharm)。在25°C下孵育20分鐘后，測定在405nm下底色的消退(extinction)。將含有測試物質(zhì)的測試混合物的消退的情況與不含測試物質(zhì)的對照 混合物進(jìn)行比較，并由此計算出IC5(I值。a. 2)選擇性測定通過測試其它的人絲氨酸蛋白酶(如血纖維蛋白溶酶或胰蛋白酶)的測試物質(zhì)， 檢測其抑制作用，以得出選擇性的FXa的抑制作用。胰蛋白酶(500mU/ml)和血纖維蛋白 溶酶(3. 2nmol/l)的酶活性如下確定將這些酶溶于tris緩沖液(100mmol/l, 20mmol/ 1 CaCl2，pH = 8.0)中，并用測試物質(zhì)或溶劑孵育10分鐘。加入合適的特異性的顯色底 物(源自 Boehringer Mannheim 的 Chromozym Trypsin 、源自 Boehringer Mannheim 的 Chromozym Plasmin )后，酶反應(yīng)開始，20分鐘后，在405nm下測定顏色的消退。所有的 測定在37°C下進(jìn)行。將含有測試物質(zhì)的測試混合物的消退的情況與不含測試物質(zhì)的對照樣 品進(jìn)行比較，并由此計算出IC5Q值。a. 3)抗凝血效果的測定在體外的人血漿中測定測試物質(zhì)的抗凝血效果。為此，在混合比例為1/9的檸檬 酸鈉/血的0. 11摩爾檸檬酸鈉溶液中收集人血。收集之后使血液充分混合，以約2000g離 心10分鐘。用吸液管清除上清液。使用市售的測試試劑盒(源自Boehringer Mannheim 的Neoplastin )，在各種濃度的測試物質(zhì)或合適的溶劑存在下測定凝血酶原時間(PT， 同義詞快速測試)。在37°c下，用血漿孵育測試化合物10分鐘。接著加入凝血活酶誘導(dǎo) 凝結(jié)，并測定凝結(jié)開始的時間。測出使凝血酶原時間翻倍的測試物質(zhì)的濃度。b)抗血栓形成效果的測定(體內(nèi))b)動靜脈分流模型(大鼠)用Rompun/Ketavet 溶液(12mg/kg/50mg/kg)麻醉重為 200_250g 的禁食的雄性大 鼠(種屬:HSD CPB :WU)。采用 Christopher N. Berry 等人 Br. J. Pharmacol. (1994)，113， 1209-1214所描述的方法在動靜脈結(jié)合處誘導(dǎo)血栓的形成。為此，露出大鼠的左頸靜脈和右 頸動脈。使用10cm長的聚乙烯管(PE 60)在兩根血管之間形成體外分流。用含有表面粗 糙的尼龍線形成圈且多出3cm長的聚乙烯管(PE160)將前述的聚乙烯管栓在中間，以形成 血栓表面。維持體外循環(huán)15分鐘。接下來除去分流，立即稱量帶血栓的尼龍線。在實驗開 始之前已知尼龍線的空白重量。在建立體外循環(huán)之前，將測試物質(zhì)通過尾部的靜脈注射給 予或強迫喂予清醒的動物。C藥物組合物的實際實施例本發(fā)明的化合物可制成以下的藥物制劑片劑組合物100mg本發(fā)明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg 聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (BASF Co.，Ludwigshafen，Germany)以及 2mg 硬脂酸鎂。藥片重為212mg，，直徑為8mm，曲率半徑為12mm。生產(chǎn)將本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉用5% (w/w)在水中的PVP溶液造粒。干燥之后， 使顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用常用的壓片機(壓片形式見上)壓縮該混合物。用于
17該壓縮的壓縮力推薦為15kN?？诜┝康膽乙航M合物lOOOmg本發(fā)明的化合物、lOOOmg乙醇(96 % )、400mg Rhodigel (黃原膠，產(chǎn)自 FMC Co.，Pennsylvania, USA)以及 99g10ml 口服懸液對應(yīng)于單劑量的100mg本發(fā)明的化合物。牛產(chǎn)使Rhodigel懸浮于乙醇中，并將本發(fā)明的化合物加入懸液中。加水，并攪拌。將 混合物攪拌6小時，直到Rhodigel完全膨脹?？诜┝康娜芤航M合物500mg本發(fā)明的化合物、2. 5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g 口服溶液對應(yīng) 于單劑量形式的100mg本發(fā)明的化合物。牛產(chǎn)攪拌狀態(tài)下，使本發(fā)明的化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持續(xù) 攪拌，直到本發(fā)明的化合物完全溶解。i. v.溶液使本發(fā)明的化合物溶解于濃度低于飽和溶解度的生理相容的溶劑(如等滲氯化 鈉溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中。將溶液進(jìn)行無菌過濾并裝入無菌無 熱源的注射容器中。
權(quán)利要求
式(I)的化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的藥物或藥物組合物中的用途式中R1是2 噻吩，在其第5位上被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2是D A 其中基團(tuán)″A″是亞苯基；其中以上限定的基團(tuán)″A″可選擇性地用選自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基團(tuán)在相對于噁唑烷酮的連接位的間位上被取代一次或兩次，基團(tuán)″D″是經(jīng)氮原子與″A″連接的飽和的5 或6 元雜環(huán)，基團(tuán)″D″含有直接靠近相連接的氮原子的羰基，其中，環(huán)碳原子可被選自S、N和O系的雜原子取代。FPA00001159223400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，式(I)的化合物是5-氯-N-({(5S)-2-氧 代-3-[4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物的用途，其特征在于，所述心力衰竭是心臟衰 竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、充血性心臟衰竭、急性心力衰竭、急性失代償性心力衰 竭、收縮性心力衰竭、舒張性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、心功能不全、心臟功能不全、慢 性心功能不全、心代償失調(diào)、高輸出量型心力衰竭、低輸出量型心力衰竭、心肌病、擴(kuò)張型心 肌病和/或肥厚型心肌病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物的用途，其特征在于，所述的與心力衰竭相關(guān) 的疾病是心臟功能的進(jìn)行性退化、心臟的代償失調(diào)及其它器官和組織的損傷、高凝狀態(tài)、動 脈和靜脈血栓栓塞事件、肺栓塞(PE)、心肌梗塞和/或中風(fēng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物的用途，其特征在于，所述的與心力衰竭相關(guān) 的疾病是心臟功能的進(jìn)行性退化、心臟的代償失調(diào)及其它器官和組織的損傷和/或高凝狀態(tài)。
6.治療和/或預(yù)防人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭的相關(guān)疾病的方法，該方 法使用有效量的至少一種如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物或藥物，其中所述的藥 物包括至少一種如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的 助劑或賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療和/或預(yù)防人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭的 相關(guān)疾病的方法，其特征在于，所述心力衰竭是心臟衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、 充血性心臟衰竭、急性心力衰竭、急性失代償性心力衰竭、收縮性心力衰竭、舒張性心力衰 竭、右心衰竭、左心衰竭、心功能不全、心臟功能不全、慢性心功能不全、心代償失調(diào)、高輸出 量型心力衰竭、低輸出量型心力衰竭、心肌病、擴(kuò)張型心肌病和/或肥厚型心肌病。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療和/或預(yù)防人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭 的相關(guān)疾病的方法，其特征在于，所述的與心力衰竭相關(guān)的疾病是心臟功能的進(jìn)行性退化、 心臟的代償失調(diào)及其它器官和組織的損傷、高凝狀態(tài)、動脈和靜脈血栓栓塞事件、肺栓塞 (PE)、心肌梗塞和/或中風(fēng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療和/或預(yù)防人或動物體的心力衰竭和/或與心力衰竭的 相關(guān)疾病的方法，其特征在于，所述的與心力衰竭相關(guān)的疾病是心臟功能的進(jìn)行性退化、心 臟的代償失調(diào)及其它器官和組織的損傷和/或高凝狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及凝血因子Xa，尤其是式(I)所示的噁唑烷酮的選擇性抑制劑在治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的用途，以及它們在制備治療和/或預(yù)防心力衰竭和/或與心力衰竭相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/5377GK101896185SQ200880120937
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者D·庫比特扎, E·珀茲伯恩, H·卡拉比斯, J·馬哈爾, L·哈斯克爾, S·羅里格, T·斯皮羅, W·蒂萊曼 申請人:拜耳先靈制藥股份公司;詹森藥業(yè)有限公司