專利名稱：齊墩果酸衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及從齊墩果酸出發(fā)合成的一系列的衍生物，具體為齊墩果酸衍生物及其制備方法和應用。

背景技術：
骨質(zhì)疏松癥被成為無聲無息的流行病，是一種以骨組織量的減少和微觀結(jié)構的退化為特征，致使骨脆性增加并易于發(fā)生骨折的疾病，這種疾病特別易于發(fā)生停經(jīng)后的女性。據(jù)推測到2010年，我國骨質(zhì)疏松癥患者將達到1.15億人。如何治療骨質(zhì)疏松癥的藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點之一。
在中國傳統(tǒng)醫(yī)藥中，有不少已被證實確有治療骨質(zhì)疏松癥的效果。申請者根據(jù)中醫(yī)理論在對30多種中藥提取物對破骨細胞功能抑制作用的篩選中發(fā)現(xiàn)牛膝的甲醇提取物具有最強的活性，進一步化學分離、結(jié)構鑒定及活性檢測工作表明其活性成分為齊墩果酸苷類，并且發(fā)現(xiàn)齊墩果酸也具有一定的活性。這些牛膝提取物和化合物的作用已申請專利并公開(李建新等，專利牛膝的三萜類提取物及在抗骨質(zhì)疏松藥物的用途，申請?zhí)?3133105.4，2003年)。
齊墩果酸(Oleanolic acid，簡稱OA)，是一種五環(huán)三萜類化合物。早在1908年，英國的F.B.Powers就從木樨科植物油橄欖(Oleaeuropeae L.)的葉中提取得到了齊墩果酸。人們發(fā)現(xiàn)齊墩果酸及其衍生物具有多種生物活性，如抗炎、抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能、抑止血小板凝聚、降血脂、降血糖、保肝、護腎、抗艾滋病毒等。但是，對于齊墩果酸衍生物在抗骨質(zhì)疏松活性方面未見其他人研究論文。申請者對齊墩果酸衍生物、制備及抗骨質(zhì)疏松用途進行了研究，并申請專利并公開(李建新，專利齊墩果酸及其衍生物、制法及用途，專利號200510038096.1)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是從齊墩果酸母核得到新的齊墩果酸衍生物，并對其在抗骨質(zhì)疏松活性方面的應用進行研究。
本發(fā)明的技術方案是齊墩果酸衍生物，為A-L齊墩果酸母核的A環(huán)衍生物，A-L齊墩果酸母核結(jié)構式如下

A11位C＝O，12，13位雙鍵；B-C11位為α或β，12位為CH2，13位為CHD11，12位雙鍵，13，18位雙鍵；E11位CH2，12位C＝O，13位＞CH；F-G11位為CH2，12位為α或β；H9-11雙鍵，12位C＝O；J9-11雙鍵，12位CH2，13位＞CHK11，12位分別為CH2，13位＞CHL11位CH2，12，13位雙鍵 所述衍生物包括 (1)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入單羰或雙羰基的齊墩果酸衍生物

A11位C＝O，12，13位雙鍵；B-C11位為α或β，12位為CH2，13位為CHD11，12位雙鍵，13，18位雙鍵；E11位CH2，12位C＝O，13位＞CH；F-G11位為CH2，12位為α或β；H9-11雙鍵，12位C＝O；J9-11雙鍵，12位CH2，13位＞CHK11，12位分別為CH2，13位＞CHL11位CH2，12，13位雙鍵 引入單羰的衍生物R1為羰基，R2為氫，引入雙羰基的衍生物R1和R2都為羰基； (2)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入吲哚環(huán)的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下

A11位C＝O，12，13位雙鍵；B-C11位為α或β，12位為CH2，13位為CHD11，12位雙鍵，13，18位雙鍵；E11位CH2，12位C＝O，13位＞CH；F-G11位為CH2，12位為α或β；H9-11雙鍵，12位C＝O；J9-11雙鍵，12位CH2，13位＞CHK11，12位分別為CH2，13位＞CHL11位CH2，12，13位雙鍵 其中R3，R4，R5，R6各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C8的低級烷基、羧基、三氟甲基、乙?；?、直鏈或支鏈低級烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳氧基或氨基，其中直鏈或者支鏈C1-C8烷烴為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基和異構辛基； (3)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入喹啉環(huán)的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下

A11位C＝O，12，13位雙鍵；B-C11位為α或β，12位為CH2，13位為CHD11，12位雙鍵，13，18位雙鍵；E11位CH2，12位C＝O，13位＞CH；F-G11位為CH2，12位為α或β；H9-11雙鍵，12位C＝O；J9-11雙鍵，12位CH2，13位＞CHK11，12位分別為CH2，13位＞CHL11位CH2，12，13位雙鍵 其中R3，R4，R5，R6各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C8的低級烷基、羧基、三氟甲基、乙?；?、直鏈或支鏈低級烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳氧基或氨基； (4)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入吡嗪環(huán)的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下

A11位C＝O，12，13位雙鍵；B-C11位為α或β，12位為CH2，13位為CHD11，12位雙鍵，13，18位雙鍵；E11位CH2，12位C＝O，13位＞CH；F-G11位為CH2，12位為α或β；H9-11雙鍵，12位C＝O；J9-11雙鍵，12位CH2，13位＞CHK11，12位分別為CH2，13位＞CHL11位CH2，12，13位雙鍵

其中R9，R10，R11，R12各自獨立為H，C1-14的烷基或者不飽和烴基，鹵素F、Cl、Br、I，OH，NH2，OMe，OC2H5，NO2，CN，CF3，COOMe，COPh，COOH，Ph為苯基；或者R7和R8各自獨立為H，C1-14的烷基或者不飽和烴基，鹵素F、Cl、Br、I，OH，NH2，OMe，OC2H5，NO2，CN，CF3，COOMe，COPh，COOH，Ph，Ph為苯基； (5)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)3位引入苯腙的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下

A11位C＝O，12，13位雙鍵；B-C11位為α或β，12位為CH2，13位為CHD11，12位雙鍵，13，18位雙鍵；E11位CH2，12位C＝O，13位＞CH；F-G11位為CH2，12位為α或β；H9-11雙鍵，12位C＝O；J9-11雙鍵，12位CH2，13位＞CHK11，12位分別為CH2，13位＞CHL11位CH2，12，13位雙鍵 R12’，R13，R14，R15，R16各自為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C8的低級烷基、羧基、三氟甲基、乙酰基、直鏈或支鏈低級烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳氧基或氨基。
本發(fā)明中的A-L齊墩果酸母核已在專利CN200510038096.1中公開。
A環(huán)2，3位是單羰或雙羰基的齊墩果酸衍生物的制備方法為A-L齊墩果酸母核的3位經(jīng)Jones氧化成單羰，再經(jīng)SeO2進一步氧化成雙羰基化合物的齊墩果酸衍生物。A環(huán)3位是羰基的A-L齊墩果酸衍生物的制備方法1，合成A，D-E，H-L齊墩果酸母核，然后將其和氯甲酸吡啶鹽PCC在氮氣保護下，在二氯甲烷中，室溫攪拌，加入乙醚，濾除沉淀，濾液濃縮，硅膠柱分離，得3位是單羰的齊墩果酸衍生物；方法2，合成3位和28位有保護基的B-C和F-G齊墩果酸母核，然后將C環(huán)裸露的羥基經(jīng)芐基保護，脫去3位和28位的保護基，用方法1經(jīng)氯甲酸吡啶鹽氧化3位為羰基，然后脫去C環(huán)羥基的保護基，生成3位是單羰的齊墩果酸衍生物；A環(huán)2，3位是雙羰基的齊墩果酸衍生物的制備方法為3-羰基的A-L齊墩果酸母核和二氧化硒在乙酸中加熱回流數(shù)小時，反應結(jié)束后，反應液冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物溶于乙醚，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，除去乙醚，得到2，3位雙羰基的齊墩果酸衍生物。
A環(huán)連接有吲哚環(huán)的齊墩果酸衍生物的制備方法為首先合成3位是羰基的A-L齊墩果酸母核，然后同帶有R3，R4，R5，R6取代基的苯肼或其鹽酸鹽衍生物，在酸性溶液中，回流，生成吲哚環(huán)的齊墩果酸衍生物；帶有R3，R4，R5，R6取代基的苯肼或鹽酸鹽衍生物的特征結(jié)構式如下
對于所述酸性溶液，當選用冰醋酸時，則加熱回流，反應結(jié)束，加入蒸餾水，乙醚萃取，濃縮，分離；當選用鹽酸時，則在乙醇溶液中，加入3N鹽酸回流反應，反應結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，加入蒸餾水，用二氯甲烷提取，濃縮，分離。
A環(huán)連接有喹啉環(huán)的齊墩果酸衍生物的制備方法為在氮氣保護下，將帶有R3，R4，R5，R6取代基的鄰氨基苯甲醛衍生物和3-羰基的A-L齊墩果酸母核的無水乙醇溶液中加入氫氧化鉀乙醇液，回流，反應液冷卻，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠柱分離，得到A環(huán)連接有喹啉環(huán)的齊墩果酸衍生物；其中鄰氨基苯甲醛衍生物的特征結(jié)構式如下
A環(huán)連接有吡嗪環(huán)的齊墩果酸衍生物的制備方法為(1)3-羰基的A-L齊墩果酸衍生物與帶有R7和R8取代基的二胺類衍生物及硫，在嗎啉或者二甲苯溶劑中，回流，生成吡嗪雜環(huán)衍生物；(2)2，3-雙羰基的A-L齊墩果酸母核與帶有R7和R8取代基的二胺類衍生物在冰醋酸下生成吡嗪雜環(huán)衍生物；其中二胺類衍生物的結(jié)構式特征如下
A環(huán)3位連有苯腙的齊墩果酸衍生物的制備方法為帶有R12’，R13，R14，R15，R16取代基的苯肼衍生物與3-羰基的A-L齊墩果酸衍生物在冰醋酸下，加熱回流，進行縮合，得到苯腙類齊墩果酸衍生物，其苯肼衍生物的結(jié)構式特征如下
本發(fā)明還可對齊墩果酸衍生物的28位及其它位的結(jié)構修飾引入R基團，所述R基團可以為氨基酸、脂肪醇、脂肪酸、雜環(huán)化合物或者糖鏈的修飾，糖在下列種類中選擇半乳糖，氨基半乳糖，木糖，夫糖，果糖，葡萄糖，葡萄糖胺，葡萄糖醛酸，甘露糖，唾液酸及其他天然存在的糖，以1-2個糖的糖鏈為中心
對齊墩果酸衍生物的28位及其它位的結(jié)構進行修飾的制備方法為將齊墩果酸衍生物羧基?；?，得到酰氯化合物，同時從氨基酸用SOCl2，和MeOH制備氨基酸羧基得到保護的氨基酸甲酯鹽酸鹽；將酰氯化合物和氨基酸甲酯鹽酸鹽在Et3N和CH2Cl2的條件下反應，得到氨基酸甲酯衍生物，以4M NaOH，MeOH，四氫呋喃THF的條件脫保護，得氨基酸去甲酯衍生物；其中所用的氨基酸為天然存在的所有氨基酸和人工合成的D型氨基酸。
本發(fā)明的齊墩果酸衍生物可用于抗骨質(zhì)疏松藥物及健康食品，制成口服液、片劑、膠囊劑等劑型。
本發(fā)明在齊墩果酸母核A環(huán)引入羰基、吲哚雜環(huán)、吡嗪雜環(huán)、喹啉雜環(huán)、苯腙環(huán)等功能基團，所得齊墩果酸衍生物均能用于抗骨質(zhì)疏松藥物及健康食品，且絕大多數(shù)對由活性維生素D引起的骨細胞分化有強烈的抑制作用，本發(fā)明齊墩果酸衍生物的制備方法清楚、易行，容易控制生成各種結(jié)構的衍生物。



圖1是本發(fā)明齊墩果酸衍生物2-9的制備流程圖，其中條件(a)瓊斯氧化；(b)與苯肼衍生物在AcOH中回流1小時；(c)嗎啉溶液，加入乙二胺、硫一起回流；(d)嗎啉溶液，加入1，2-苯肼衍生物、硫一起回流；(e)與鄰氨基苯甲醛的無水乙醇溶液，加入氫氧化鉀乙醇液回流24小時。
圖2是本發(fā)明齊墩果酸衍生物10-12的制備流程圖，其中條件(a)二氧雜環(huán)乙烷溶液，加入SeO2，H2O，AcOH回流；(b)1，2-聯(lián)苯-1，2-乙二胺，在AcOH回流2小時；(c)4-硝基鄰苯二胺，在AcOH中回流2小時。
圖3是本發(fā)明齊墩果酸衍生物13的制備流程圖，條件(a)在AcOH(醋酸)中回流1小時。
圖4是本發(fā)明齊墩果酸衍生物28位具有氨基酸的制備流程圖，條件(a)ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t；(b)SOCl2，MeOH；(c)Et3N，CH2Cl2；(d)4M NaOH，MeOH，四氫呋喃THF，圖中英文縮寫表示的氨基酸為甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，纈氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，異亮氨酸(Ile)，苯丙氨酸(Phe)。
圖5是本發(fā)明齊墩果酸衍生物28位具有糖苷的制備流程圖，條件 (a)K2CO3/Bu4NBr/DCM，回流4小時；(b)NaOMe/MeOH，圖中英文縮寫表示的糖苷為半乳糖(Gal)，葡萄糖(Glu)，木糖(Xyl)，阿拉伯糖(Arab)。

具體實施例方式 下面結(jié)合具體實施例說明本發(fā)明。
實施例1 如圖1，3-羰基齊墩果酸衍生物2的制備在氮氣保護下，在二氯甲烷(200mL)中，加入A-L齊墩果酸母核1(4.56g，10mmol)和氯甲酸吡啶鹽(5.75g，5.3mol eq，PCC)，室溫攪拌4小時。反應完后加入適量乙醚，濾除沉淀，濾液濃縮后，硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，得到化合物2(4.17g，產(chǎn)率92％)。
3-羰基齊墩果酸衍生物2mp 187℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.32(1H，s)，2.85(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ217.7，184.2，143.6，122.3；ESI-MS(negative)m/z454[M-H]-。
實施例2 如圖1，齊墩果酸衍生物3-6的制備在氮氣保護下，3-羰基齊墩果酸衍生物2(0.191mmol)、苯肼衍生物(1.05eq)和冰醋酸(10mL)的混合物，加熱回流1小時。反應液慢慢加入50毫升蒸餾水中，然后用乙醚(4×20mL)萃取。萃取液濃縮后，硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，得到齊墩果酸衍生物3-6，數(shù)據(jù)如下 齊墩果酸衍生物3產(chǎn)率69％；mp 229-230℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6Hz)，7.31-7.26(2H，m)，7.13-7.03(2H，m)，5.40(1H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.5，143.3，140.8，136.0，128.2，122.8，120.9，118.8，117.9，110.3，106.8；ESI-MS(negative)m/z526[M-H]-。
齊墩果酸衍生物4產(chǎn)率60％；mp 173℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.19(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.04(1H，m)，5.40(1H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.3，143.3，142.5，134.4，129.4，124.6，122.8，121.0，117.6，111.2，106.8；ESI-MS(negative)m/z561[M-H]-。
齊墩果酸衍生物5產(chǎn)率60％；mp 251℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.95(1H，s)，7.85(H，d，J＝9Hz)，7.29-7.26(1H，m)，5.41(1H，s)，2.95(1H，d，J＝12Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.6，173.3，143.0，142.3，139.3，127.9，122.8，121.8，119.6，109.8，108.4；ESI-MS(negative)m/z570[M-H]-。
齊墩果酸衍生物6產(chǎn)率61％；mp 200℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝3Hz)，8.18(1H，s)，8.06-8.02(1H，m)，7.31-7.26(1H，m)，5.41(1H，t，J＝3Hz)，2.90(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ183.8，144.2，143.3，141.2，139.3，127.8，122.7，116.9，115.3，110.0，109.5；ESI-MS(negative)m/z572[M-H]-。
實施例3 如圖1，齊墩果酸衍生物7、8的制備將硫(1.5g，47mmol)和不同的二胺類化合物(1.5mL，25mmol)加入3-羰基齊墩果酸衍生物2(2.27g，5mmol)的嗎啉(20mL)溶液中，混合物加熱回流2-4小時。反應物用硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，分別得到齊墩果酸衍生物7、8，數(shù)據(jù)如下 齊墩果酸衍生物7產(chǎn)率70％；mp 267℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(1H，s)，8.28(1H，s)，5.37(1H，s)，3.0(1H，d，J＝15Hz)，2.91-2.85(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ183.7，159.8，150.4，143.5，142.4，141.2，122.4；ESI-MS m/z490[M+H]+。
齊墩果酸衍生物8產(chǎn)率67％；mp 152℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.96(2H，m)，7.68-7.64(2H，m)，5.39(1H，t，J＝3Hz)，3.26(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.0，161.2，152.0，143.6，142.3，140.7，129.0，128.9，128.7，128.0，122.7；ESI-MS(negative)m/z539[M-H]-。
實施例4 如圖12，3喹啉齊墩果酸衍生物9的制備在氮氣保護下，在鄰氨基苯甲醛(0.25g，1.45mmol)和3-羰基齊墩果酸衍生物2(658mg，1.45mmol)的無水乙醇(15mL)溶液中慢慢加入氫氧化鉀乙醇液(0.5mL)，回流24小時。反應液冷卻后，用二氯甲烷(3×30mL)提取。提取液用硫酸鎂干燥后，除去二氯甲烷，產(chǎn)物用硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，得到3喹啉齊墩果酸衍生物9(產(chǎn)率72％)。
3喹啉齊墩果酸衍生物9mp 294℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝3Hz)，7.71-7.67(2H，m)，7.61-7.56(1H，m)，7.44-7.39(1H，m)，5.38(1H，t，J＝3Hz)，2.96-2.85(2H.m)，2.54(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.1，166.0，147.3，143.7，135.3，128.8，128.6，128.0，126.9，126.5，125.4，122.5；ESI-MS(negative)m/z538[M-H]-。
實施例5 如圖2，吡嗪齊墩果酸衍生物11和喹喔啉齊墩果酸12的制備3-羰基齊墩果酸衍生物2(4.54g，10mmol)和二氧化硒(1.34g，1.2mmol)的乙酸(10mL)溶液加熱回流24小時，反應液冷卻后，過濾，濾液減壓濃縮除去液體。殘留物溶于乙醚中，乙醚液用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，除去乙醚，得到化合物2，3-二羰基齊墩果酸衍生物10。
2，3-二羰基齊墩果酸衍生物10(468mg，1mmol)，二胺類化合物(1.2mmol)和冰醋酸(10mL)在氮氣保護下回流2小時。反應液減壓濃縮后，用硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，分別得到齊墩果酸衍生物11和12。
吡嗪齊墩果酸衍生物11產(chǎn)率53％；mp 238℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.26(10H，m)，5.39(1H，s)，3.02-2.83(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.3，164.9，161.8，149.7，148.7，143.2，139.8，139.6，130.0，129.9，128.0，127.9，123.2；ESI-MS(negative)m/z641[M-H]-。
喹喔啉齊墩果酸衍生物12產(chǎn)率44％；mp 176℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(1H，s)，8.47-8.41(2H，m)，5.40(1H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ184.2，164.0，155.8，147.0，143.6，143.3，140.8，129.6，125.4，122.4；ESI-MS(negative)m/z584[M-H]-。
實施例6 如圖3，齊墩果酸腙衍生物13的制備在氮氣保護下，將3-羰基齊墩果酸衍生物2(0.191mmol)、2，4二硝基苯肼(1.05eq)和冰醋酸(10mL)的混合物加熱回流1小時。反應結(jié)束后滴入蒸餾水(50mL)，然后用乙醚萃取(4×20mL)。萃取物用硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，得到齊墩果酸腙衍生物13。
齊墩果酸腙衍生物13產(chǎn)率65％；mp 272℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.19(1H，s)，9.15(1H，s)，8.32(1H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，d，J＝9Hz)，5.33(1H，s)，2.86(1H，d，J＝12Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ166.9，145.5，143.6，143.6，137.4，129.9，128.9，123.6，122.6，122.3，116.4；ESI-MS(negative)m/z633[M-H]-. 實施例7 本發(fā)明齊墩果酸衍生物的氨基酸類衍生物(2a-m，3a-m，4a-m，7a-m，8a-m，13a-m)的一般制備方法，以3-羰基齊墩果酸衍生物2為例，如圖4 將3-羰基齊墩果酸衍生物2溶解在10mL二氯甲烷中，加入干燥草酰氯(1.5mL)，室溫反應24小時。反應物減壓濃縮后再加己烷(3×5mL)后，減壓濃縮得3-羰基齊墩果酸酰氯。在5mL的相關氨基酸甲酯溶液中加入上述3-羰基齊墩果酸酰氯，室溫攪拌2小時。反應物濃縮，硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，分別得到相應的化合物2a-f。相關氨基酸可為甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，纈氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，異亮氨酸(Ile)，苯丙氨酸(Phe)。
化合物2a-f在4N氫氧化鈉(1.2mL)的甲醇-四氫呋喃(1∶1.5，5mL)中攪拌室溫過夜，反應液用2N鹽酸中和，除去有機溶劑后用二氯甲烷提取分別得到化合物2g-m。
化合物3a-m，4a-m，7a-m，8a-m，13a-m分別從齊墩果酸衍生物3，4，7，8，13開始，按照化合物2a-m方法合成。
化合物2a產(chǎn)率89％；mp 101℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(1H，t，J＝6Hz)，5.47(1H，s)，4.16-4.09(1H，m)，3.86-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ217.6，178.2，170.5，144.3，123.0；ESI-MS m/z526[M+H]+，548[M+Na]+. 化合物2b產(chǎn)率90％；mp 103℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(1H，d，J＝6Hz)，5.36(1H，s)，4.39-4.35(1H，m)，3.64(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ217.3，177.2，173.4，143.6，122.8；ESI-MS m/z540[M+H]+，562[M+Na]+. 化合物2c產(chǎn)率86％；mp 215℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(1H，d，J＝6Hz)，5.46(1H，s)，4.46(1H，s)，3.72(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.0，178.0，172.8，144.1，123.4；ESI-MS m/z568[M+H]+，590[M+Na]+. 化合物2d產(chǎn)率85％；mp 146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.33(1H，d，J＝6Hz)，5.44(1H，t，J＝3Hz)，4.55-4.53(1H，m)，3.71(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ217.6，177.5，173.5，143.9，122.9；ESI-MS m/z582[M+H]+，604[M+Na]+. 化合物2e產(chǎn)率89％；mp 98℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46(1H，d，J＝6Hz)，5.45(1H，s)，4.52(1H，t，J＝3Hz)，3.71(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ217.7，177.4，172.3，143.8，123.0；ESI-MS m/z582[M+H]+，604[M+Na]+. 化合物2f產(chǎn)率90％；mp 82℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.23(3H，m)，7.11-7.08(2H，m)，6.38(1H，d，J＝6Hz)，5.30(1H，s)，4.77-4.75(1H，m)，3.70(3H，s)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ217.6，177.5，172.0，143.7，136.1，129.3，128.4，127.0，123.0；ESI-MSm/z616[M+H]+. 化合物2g產(chǎn)率90％；mp 140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.7(1H，s)，5.48(1H，s)，4.14-3.86(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.1，179.8，172.0，144.2，123.5；ESI-MS m/z511[M+H]+. 化合物2h產(chǎn)率89％；mp 134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(1H，d，J＝6Hz)，5.46(1H，s)，4.47-4.43(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.1，179.4，175.3，144.0，123.5；ESI-MS m/z526[M+H]+. 化合物2i產(chǎn)率91％；mp 232℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(1H，d，J＝9Hz)，5.46(1H，t，J＝3Hz)，4.47(1H，t，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ217.9，179.1，175.4，143.9，123.4；ESI-MS m/z554[M+H]+. 化合物2j產(chǎn)率86％；mp 142℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.33(1H，d，J＝9Hz)，5.44(1H，t，J＝3Hz)，4.55-4.53(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.4，179.3，175.4，143.8，123.4；ESI-MS m/z568[M+H]+. 化合物2k產(chǎn)率88％；mp 142℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(1H，d，J＝9Hz)，5.45(1H，s)，4.53-4.50(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.1，178.3，175.4，143.9，123.4；ESI-MS m/z568[M+H]+. 化合物2m產(chǎn)率90％；mp 128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.17(5H，m)，6.44(1H，d，J＝6Hz)，5.23(1H，s)，4.71-4.69(1H，m)，3.30-3.06(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.2，179.8，173.7，143.6，135.8，129.5，128.8，127.4，123.5；ESI-MS m/z602[M+H]+. 化合物3a產(chǎn)率84％；mp 140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(1H，s)，7.46-7.43(1H，m)，7.34-7.28(1H，m)，7.16-7.08(2H，m)，6.61(1H，s)，5.60(1H，s)，4.18(1H，dd，J＝6Hz，18Hz)，3.90-3.78(4H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.4，170.5，144.0，140.8，136.1，128.1，123.6，120.9，118.8，117.9，110.4，106.7；ESI-MS m/z621[M+Na]+. 化合物3b產(chǎn)率87％；mp 129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.25(1H，m)，7.11-7.05(2H，m)，6.64(1H，d，J＝9Hz)，5.55(1H，s)，4.50-4.46(1H，m)，3.74(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.6，173.6，143.6，140.9，136.1，128.1，123.6，120.9，118.8，117.9，110.4，106.7；ESI-MS m/z635[M+Na]+. 化合物3c產(chǎn)率89％；mp 122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，7.33-7.25(1H，m)，7.16-7.08(2H，m)，6.50(1H，d，J＝6Hz)，5.58(1H，s)，4.50(1H，t，J＝6Hz)，3.73(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.2，172.7，143.9，141.2，136.5，128.6，123.9，121.3，119.2，118.3，110.7，107.1；ESI-MS m/z663[M+Na]+. 化合物3d產(chǎn)率82％；mp 145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.25(1H，m)，7.11-7.05(2H，m)，6.40(1H，d，J＝6Hz)，5.54(1H，s)，4.56(1H，d，J＝6Hz)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.6，173.4，143.6，140.8，136.1，128.2，123.5，120.9，118.8，117.9，110.3，106.7；ESI-MS m/z677[M+Na]+. 化合物3e產(chǎn)率88％；mp 148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.25(1H，m)，7.13-7.03(2H，m)，6.52(1H，d，J＝9Hz)，5.55(1H，t，J＝3Hz)，4.53(1H，t，J＝6Hz)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，172.3，143.5，140.9，136.1，128.1，123.6，120.9，118.8，117.9，110.4，106.7；ESI-MS m/z655[M+H]+，677[M+Na]+. 化合物3f產(chǎn)率89％；mp 158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.02(8H，m)，6.44(1H，d，J＝6Hz)，5.40(1H，s)，4.78-4.75(1H，m)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，171.9，143.4，140.8，136.1，129.4，128.5，127.1，123.6，120.9，118.8，117.9，110.4，106.7；ESI-MS m/z689[M+H]+ 化合物3g產(chǎn)率86％；mp 226℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.14-7.05(1H，m)，6.76(1H，s)，5.57(1H，t，J＝3Hz)，4.11(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)，3.92(1H，dd，J＝3Hz，15Hz))；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.0，172.1，144.0，140.9，136.2，128.3，124.0，121.1，119.0，118.0，110.5，106.8；ESI-MSm/z585[M+H]+. 化合物3h產(chǎn)率89％；mp 220℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.70(1H，d，J＝6Hz)，5.56(1H，t，J＝3Hz)，4.47-4.43(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.0，175.0，143.8，140.9，136.3，128.3，124.1，121.1，119.0，118.0，110.5，106.8；ESI-MS m/z599[M+H]+，621[M+Na]+. 化合物3i產(chǎn)率90％；mp 223℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.31-7.29(1H，m)，7.12-7.03(2H，m)，6.54(1H，d，J＝9Hz)，5.56(1H，s)，4.46-4.42(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.6，174.9，143.7，140.9，136.3，128.3，124.0，121.1，119.0，118.0，110.5，106.8；ESI-MS m/z627[M+H]+. 化合物3j產(chǎn)率88％；mp 208℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.14-7.03(2H，m)，6.49(1H，d，J＝6Hz)，5.54(1H，t，J＝3Hz)，4.49-4.42(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.3，174.7，144.0，140.9，136.3，128.3，124.1，121.1，119.0，118.0，110.5，106.8；ESI-MS m/z641[M+H]+，663[M+Na]+. 化合物3k產(chǎn)率90％；mp 206℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.11-7.05(2H，m)，6.58(1H，d，J＝6Hz)，5.56(1H，s)，4.53(1H，t，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.9，175.6，143.6，140.8，136.3，128.3，123.9，121.1，119.0，121.1，119.0，118.0，110.5，106.8；ESI-MS m/z641[M+H]+，663[M+Na]+. 化合物3m產(chǎn)率91％；mp 205℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(1H，s)，7.41-7.06(9H，m)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，5.29(1H，t，J＝3Hz)，4.70-4.64(1H，m)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ181.0，172.8，143.6，140.9，136.3，135.8，129.5，129.0，128.3，127.5，124.1，121.1，119.0，118.0，110.5，106.8；ESI-MS m/z675[M+H]+，697[M+Na]+. 化合物4a產(chǎn)率85％；mp 162℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.04(1H，m)，6.59(1H，s)，5.58(1H，s)，4.17(1H，dd，J＝6Hz，18Hz)，3.84(1H，dd，J＝3Hz，18Hz)，3.76(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.5，170.6，144.2，142.6，134.5，129.4，124.6，123.6，121.1，117.6，111.4，106.8；ESI-MS m/z633[M+H]+. 化合物4b產(chǎn)率83％；mp 118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.37(1H，s)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.06-7.04(1H，m)，6.64(1H，d，J＝6Hz)，5.57(1H，s)，4.51-4.47(1H，m)，3.74(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，173.7，143.7，142.6，134.6，129.5，124.7，123.6，121.1，117.6，111.4，106.9；ESI-MS m/z647[M+H]+，669[M+Na]+. 化合物4c產(chǎn)率87％；mp 161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.03(1H，m)，6.47(1H，d，J＝6Hz)，5.56(1H，s)，4.47(1H，t，J＝3Hz)，3.71(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.9，172.4，143.6，142.6，134.6，129.5，124.7，123.6，121.1，117.6，111.4，106.9；ESI-MS m/z675[M+H]+. 化合物4d產(chǎn)率89％；mp 119℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(1H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.04(1H，m)，6.39(1H，d，J＝6Hz)，5.54(1H，t，J＝3Hz)，4.59-4.53(1H，m)，3.71(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.8，173.6，143.8，142.6，134.6，129.5，124.7，123.5，121.2，117.6，111.4，106.9；ESI-MS m/z689[M+H]+. 化合物4e產(chǎn)率88％；mp 160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.04(1H，m)，6.54(1H，d，J＝6Hz)，5.56(1H，t，J＝3Hz)，4.55-4.51(1H，m)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，172.3，143.6，142.6，134.5，129.4，124.6，123.6，121.1，117.6，111.4，106.8；ESI-MS m/z711[M+Na]+. 化合物4f產(chǎn)率85％；mp 165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(1H，s)，7.39-7.06(8H，m)，6.46(1H，d，J＝6Hz)，5.42(1H，s)，4.83-4.77(1H，m)，3.72(3H，s)，3.25-3.05(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，171.9，143.4，142.5，136.1，134.6，129.3，128.5，127.1，124.5，123.5，121.0，117.5，111.3，106.7；ESI-MS m/z745[M+Na]+. 化合物4g產(chǎn)率88％；mp 250℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.35(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.05-7.02(1H，m)，6.57(1H，t，J＝3Hz)，5.55(1H，t，J＝3Hz)，4.15(1H，dd，J＝6Hz，18Hz)，3.83(1H，dd，J＝3Hz，18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.7，171.9，144.2，142.6，134.5，129.4，124.6，123.6，121.1，117.6，111.4，106.8；ESI-MS m/z641[M+Na]+. 化合物4h產(chǎn)率88％；mp 234℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.38(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.03(1H，m)，6.65(1H，d，J＝6Hz)，5.56(1H，t，J＝6Hz)，4.55-4.41(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.5，174.6，144.0，142.5，134.5，129.4，124.6，124.0，121.2，117.6，111.4，106.7；ESI-MS m/z633[M+H]+，655[M+Na]+. 化合物4i產(chǎn)率89％；mp 204℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.36(1H，d，J＝3Hz)，7.19(1H，d，J＝9Hz)，7.06-7.03(1H，m)，6.46(1H，d，J＝6Hz)，5.55(1H，t，J＝3Hz)，4.49-4.45(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.0，173.5，143.6，142.6，134.6，129.5，124.7，123.6，121.1，117.6，111.4，106.9；ESI-MS m/z661[M+H]+. 化合物4j產(chǎn)率90％；mp 197℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.22-7.19(1H，m)，7.07-7.03(1H，m)，6.49(1H，d，J＝6Hz)，5.54(1H，t，J＝3Hz)，4.48-4.42(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.6，174.5，144.0，142.5，134.5，129.4，124.6，123.5，121.1，117.6，111.4，106.7；ESI-MS m/z697[M+Na]+. 化合物4k產(chǎn)率90％；mp 224℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.38(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.03(1H，m)，6.57(1H，d，J＝6Hz)，5.57(1H，s)，4.52(1H，t，J＝6Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.0，175.7，143.6，142.5，134.6，129.4，124.6，123.8，121.1，117.6，111.4，106.7；ESI-MS m/z697[M+Na]+. 化合物4m產(chǎn)率88％；mp 223℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.38-7.04(8H，m)，6.41(1H，d，J＝6Hz)，5.28(1H，s)，4.69-4.63(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.5，171.4，143.5，142.5，135.8，134.6，129.5，128.9，127.5，124.7，124.0，121.2，117.6，111.4，106.7；ESI-MS m/z731[M+Na]+. 化合物7a產(chǎn)率87％；mp 116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，6.54(1H，d，J＝3Hz)，5.54(1H，t，J＝3Hz)，4.14(1H，dd，J＝3Hz，18Hz)，3.84(1H，dd，J＝3Hz，18Hz)，3.76(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.4，170.7，159.9，150.5，144.3，142.5，141.4，123.3；ESI-MS m/z562[M+H]+，584[M+Na]+. 化合物7b產(chǎn)率89％；mp 107℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝6Hz)，5.52(1H，t，J＝3Hz)，4.51-4.43(1H，m)，3.73(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.5，173.8，160.0，150.5，143.8，142.5，141.2，123.2；ESI-MS m/z598[M+Na]+. 化合物7c產(chǎn)率86％；mp 103℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，s)，8.27(1H，s)，6.43(1H，d，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，4.46(1H，t，J＝6Hz)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.9，172.5，159.8，150.6，143.7，142.5，141.5，123.3；ESI-MS m/z604[M+H]+. 化合物7d產(chǎn)率83％；mp 132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，d，J＝6Hz)，5.51(1H，t，J＝3Hz)，4.58-4.51(1H，m)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，173.6，159.9，150.5，143.9，142.5，141.4，123.2；ESI-MS m/z618[M+H]+. 化合物7e產(chǎn)率87％；mp 110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，6.48(1H，d，J＝9Hz)，5.52(1H，s)，4.54-4.50(1H，m)，3.69(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.6，172.4，159.8，150.6，143.7，142.5，141.5，123.3；ESI-MS m/z640[M+Na]+. 化合物7f產(chǎn)率83％；mp 127℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，7.28-7.09(5H，m)，6.41(1H，d，J＝6Hz)，5.37(1H，t，J＝3Hz)，4.80-4.74(1H，m)，3.69(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，172.1，159.8，150.6，143.6，142.5，141.4，136.1，129.4，128.6，127.2，123.3；ESI-MS m/z652[M+H]+. 化合物7g產(chǎn)率86％；mp 172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)，8.13(1H，s)，7.02(1H，s)，5.69(1H，s)，4.10-3.94(2H，m)，3.79(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.7，172.0，161.7，150.3，144.0，143.3，138.7，124.1；ESI-MS m/z548[M+H]+. 化合物7h產(chǎn)率88％；mp 152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝3Hz)，8.14(1H，d，J＝3Hz)，7.12(1H，d，J＝6Hz)，5.67(1H，t，J＝3Hz)，4.45-4.41(1H，m)，3.64(1H，d，J＝18Hz m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.1，175.0，161.6，150.2，143.6，143.3，124.0；ESI-MS m/z561[M+H]+. 化合物7i產(chǎn)率83％；mp 172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，s)，8.27(1H，s)，6.77(1H，d，J＝6Hz)，5.62(1H，s)，4.49(1H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.0，173.5，161.1，149.8，143.5，143.2，139.7，123.6；ESI-MS m/z590[M+H]+. 化合物7j產(chǎn)率83％；mp 140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(1H，s)，8.23(1H，s)，6.83(1H，d，J＝6Hz)，5.63(1H，t，J＝3Hz)，4.59-4.53(1H，m)，3.36(1H，d，J＝15Hz m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.9，174.6，161.2，149.9，143.6，143.3，139.5，123.7；ESI-MS m/z604[M+H]+，626[M+Na]+. 化合物7k產(chǎn)率86％；mp 136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，d，J＝3Hz)，6.84(1H，d，J＝6Hz)，5.62(1H，t，J＝3Hz)，4.54(1H，t，J＝3Hz)，3.26(1H，d，J＝18Hz m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，173.4，161.1，149.8，143.6，143.3，139.6，123.6；ESI-MS m/z604[M+H]+，626[M+Na]+. 化合物7m產(chǎn)率89％；mp 151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，8.19(1H，s)，7.26-7.20(5H，m)，6.71(1H，d，J＝6Hz)，5.26(1H，s)，4.80(1H，s)，3.49-3.40(1H，m)，3.30-3.21(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.7，172.5，161.5，150.2，143.2，143.0，139.2，136.6，129.9，128.3，127.0，124.2；ESI-MS m/z638[M+H]+，660[M+Na]+. 化合物8a產(chǎn)率85％；mp 134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.94(2H，m)，7.67-7.63(2H，m)，6.56(1H，s)，5.56(1H，s)，4.15(1H，dd，J＝6Hz，18Hz)，3.88-3.81(1H，m)，3.75(3H，s)，3.23(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.4，170.6，161.1，151.9，144.2，142.2，129.0，128.9，128.7，128.1，123.3；ESI-MS m/z612[M+H]+. 化合物8b產(chǎn)率83％；mp 97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.98(2H，m)，7.67-7.64(2H，m)，6.61(1H，d，J＝6Hz)，5.54(1H，s)，4.52-4.45(1H，m)，3.73(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.6，173.8，161.2，151.9，143.8，142.3，129.1，128.9，128.7，128.0，123.3；ESI-MS m/z648[M+Na]+. 化合物8c產(chǎn)率86％；mp 108℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.94(2H，m)，7.65-7.63(2H，m)，6.43(1H，d，J＝6Hz)，5.54(1H，s)，4.46(1H，t，J＝6Hz)，3.68(3H，s)，3.23(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.8，172.5，161.1，152.0，143.6，142.2，140.8，128.9，128.9，128.6，128.1，123.3；ESI-MS m/z654[M+H]+，676[M+Na]+. 化合物8d產(chǎn)率88％；mp 134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.96(2H，m)，7.67-7.64(2H，m)，6.36(1H，d，J＝9Hz)，5.53(1H，s)，4.59-4.52(1H，m)，3.70(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，173.6，163.0，161.2，151.9，143.8，142.3，129.0，128.9，128.7，128.0，123.3；ESI-MS m/z690[M+Na]+. 化合物8e產(chǎn)率83％；mp 98℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.94(2H，m)，7.67-7.63(2H，m)，6.49(1H，d，J＝9Hz)，5.54(1H，s)，4.53(1H，t，J＝6Hz)，3.69(3H，s)，3.24(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.6，172.4，161.1，152.0，143.7，142.2，129.0，128.9，128.7，128.1，123.3，122.9；ESI-MS m/z690[M+Na]+. 化合物8f產(chǎn)率83％；mp 101℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.95(2H，m)，7.67-7.65(2H，m)，7.29-7.09(5H，m)，6.42(1H，d，J＝6Hz)，5.39(1H，s)，4.81-4.75(1H，m)，3.69(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，172.1，161.2，151.9，143.6，142.3，136.2，139.4，129.1，128.9，128.7，128.6，127.2，123.4；ESI-MS m/z724[M+Na]+. 化合物8g產(chǎn)率87％；mp 159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.96(2H，m)，7.70-7.65(2H，m)，7.15(1H，s)，5.75(1H，s)，4.26-4.07(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.8，171.8，162.2，152.4，143.8，142.5，138.7，129.7，129.1，129.1，125.8，124.5；ESI-MSm/z598[M+H]+，620[M+Na]+. 化合物8h產(chǎn)率85％；mp 172℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(2H，m)，7.69-7.67(2H，m)，7.17(1H，s)，5.71(1H，s)，4.52(1H，s)，4.04(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.4，175.0，162.1，152.4，143.5，142.5，138.9，129.7，129.1，126.1，124.3；ESI-MS m/z611[M+H]+. 化合物8i產(chǎn)率87％；mp 160℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(2H，m)，7.68-7.65(2H，m)，6.88(1H，d，J＝6Hz)，5.63(1H，s)，4.57(1H，t，J＝6Hz)，3.82(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.3，173.6，161.9，152.3，143.1，142.4，139.3，129.5，129.0，126.4，124.1；ESI-MS m/z662[M+Na]+. 化合物8j產(chǎn)率83％；mp 161℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.98(2H，m)，7.69-7.66(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，5.66(1H，s)，4.63-4.57(1H，m)，3.89(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.3，174.6，162.0，152.3，143.4，142.5，139.2，129.6，129.1，126.3，124.2；ESI-MS m/z676[M+Na]+. 化合物8k產(chǎn)率88％；mp 150℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(2H，m)，7.68-7.65(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，5.63(1H，s)，4.60(1H，t，J＝3Hz)，3.82(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.0，173.6，161.9，152.3，143.2，142.5，139.3，129.5，129.0，126.4，124.1；ESI-MS m/z676[M+Na]+. 化合物8m產(chǎn)率89％；mp 197℃；H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.93(2H，m)，7.69-7.66(2H，m)，7.26-7.23(5H，m)，6.87(1H，d，J＝6Hz)，5.23(1H，s)，4.95(1H，s)，3.91(1H，d，J＝18Hz)，3.34-3.19(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.4，172.3，162.3，152.4，142.5，136.9，130.0，129.7，129.1，128.0，127.0，126.1，124.8，53.8，53.1；ESI-MS m/z688[M+H]+. 化合物13a產(chǎn)率84％；mp 127℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(1H，s)，9.12(1H，s)，8.31-8.27(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，6.51(1H，s)，5.48(1H，s)，4.14(1H，dd，J＝6Hz，18Hz)，3.84(1H，dd，J＝3Hz，18Hz)，3.77(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.1，170.5，166.9，145.5，144.4，137.5，129.9，128.9，123.6，122.9，116.4；ESI-MS(negative)m/z704[M-H]-. 化合物13b產(chǎn)率83％；mp 186℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(1H，s)，9.12(1H，s)，8.31-8.27(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，6.57(1H，d，J＝6Hz)，5.46(1H，s)，4.49-4.45(1H，m)，3.74(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.3，173.7，166.9，145.5，143.9，137.5，129.9，128.9，123.6，122.9，116.4；ESI-MS(negative)m/z718[M-H]-. 化合物13c產(chǎn)率86％；mp 140℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.18(1H，s)，9.12(1H，s)，8.31-8.27(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，6.41(1H，d，J＝9Hz)，5.46(1H，t，J＝3Hz)，4.46(1H，t，J＝6Hz)，3.71(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.8，172.6，167.0，145.6，143.9，137.5，129.0，128.6，123.7，123.0，116.4；ESI-MS(negative)m/z746[M-H]-. 化合物13d產(chǎn)率85％；mp 122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(1H，s)，9.12(1H，s)，8.31-8.27(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，6.33(1H，d，J＝6Hz)，5.45(1H，t，J＝3Hz)，4.55-4.53(1H，m)，3.72(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.5，173.5，166.9，145.5，144.0，137.5，129.9，128.9，123.5，122.8，116.4；ESI-MS(negative)m/z760[M-H]-. 化合物13e產(chǎn)率82％；mp 235℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.16(1H，s)，9.11(1H，s)，8.30-8.27(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，6.46(1H，d，J＝6Hz)，5.45(1H，s)，4.52(1H，t，J＝6Hz)，3.72(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.4，172.3，166.9，145.5，143.8，137.4，129.9，128.9，123.5，123.0，122.9，116.4；ESI-MS(negative)m/z760[M-H]-. 化合物13f產(chǎn)率84％；mp 224℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.16(1H，s)，9.11(1H，s)，8.30-8.26(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，7.28-7.09(5H，m)，6.37(1H，d，J＝6Hz)，5.31(1H，s)，4.77-4.75(1H，m)，3.70(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.4，172.0，166.9，145.5，143.7，137.4，136.0，129.9，129.3，128.9，128.4，127.0，123.5，123.0，116.6；ESI-MS(negative)m/z704[M-H]-. 化合物13g產(chǎn)率86％；mp 151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.18(1H，s)，9.12(1H，s)，8.32-8.28(1H，m)，7.95(1H，d，J＝12Hz)，6.71(1H，d，J＝3Hz)，5.48(1H，s)，4.13-3.88(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.8，172.2，166.8，145.6，144.2，137.5，130.1，129.2，123.7，123.5，116.4；ESI-MS(negative)m/z690[M-H]-. 化合物13h產(chǎn)率87％；mp 141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(1H，s)，9.12(1H，s)，8.30-8.28(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，6.61(1H，d，J＝6Hz)，5.47(1H，t，J＝3Hz)，4.46-4.42(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.1，174.9，166.8，145.7，144.2，137.6，131.0，130.1，129.1，123.7，116.6；ESI-MS(negative)m/z704[M-H]-. 化合物13i產(chǎn)率83％；mp 209℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.18(1H，s)，9.13(1H，s)，8.32-8.28(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，6.54(1H，d，J＝9Hz)，5.47(1H，s)，4.46-4.42(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.4，175.2，166.8，145.7，143.9，137.6，130.1，129.1，123.7，123.4，116.6；ESI-MS(negative)m/z732[M-H]-. 化合物13j產(chǎn)率88％；mp 171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(1H，s)，9.13(1H，s)，8.31-8.27(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，6.44(1H，d，J＝6Hz)，5.45(1H，s)，4.47(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.0，175.0，166.8，145.7，144.2，137.6，130.1，129.1，123.7，116.6；ESI-MS(negative)m/z746[M-H]-. 化合物13k產(chǎn)率89％；mp 151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.18(1H，s)，9.13(1H，s)，8.29-8.28(1H，d，J＝3Hz)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，6.54(1H，d，J＝6Hz)，5.47(1H，s)，4.45(1H，t，J＝6Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.0，177.0，166.7，145.7，144.0，137.6，130.1，129.1，123.7，123.4，116.6；ESI-MS(negative)m/z746[M-H]-. 化合物13m產(chǎn)率86％；mp 148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.18(1H，s)，9.12(1H，s)，8.30-8.28(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.19(5H，m)，6.61(1H，d，J＝6Hz)，5.22(1H，s)，4.62-5.51(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ180.6，173.7，166.8，145.7，143.8，137.6，135.7，130.1，129.5，129.1，128.9，127.5，123.7，123.5，116.6；ESI-MS(negative)m/z780[M-H]-. 實施例8 圖5為齊墩果酸類衍生物的糖苷類衍生物2n-q，3n-q，7n-q，8n-q，13n-q的一般制備方法，糖苷為半乳糖(Gal)，葡萄糖(Glu)，木糖(Xyl)，阿拉伯糖(Arab)，以3-羰基齊墩果酸衍生物2為例 將3-羰基齊墩果酸衍生物2(0.43mmol)、乙酰基保護的葡萄糖溴(Br-glucoside，1.3eq)、碳酸鉀(151mg，2.5eq)和四丁基溴化胺(Bu4NBr，56mg，0.4eq)在二氯甲烷-水(二氯甲烷-水＝10∶1)溶劑中回流4-5小時。用薄層層析TLC跟蹤反應，反應完畢后，加入二氯甲烷適量，用水洗滌后，有機層脫水，減壓濃縮，得到反應物；將該反應物與甲醇鈉(0.05eq)在甲醇(15mL)中室溫攪拌24小時后，用1M的鹽酸中和，產(chǎn)物用硅膠柱分離，淋洗液乙酸乙酯/石油醚，分別得到相應的化合物2n-q。
化合物3n-q，7n-q，8n-q，13n-q分別從齊墩果酸衍生物3，7，8，13開始，按照化合物2n-q方法合成。
化合物2n產(chǎn)率69％；mp 210℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.41(1H，d，J＝6Hz)，5.30(1H，t，J＝3Hz)，4.12-3.24(6H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.2，176.5，143.6，122.3，94.5，74.1，70.4，68.3；ESI-MS m/z639[M+Na]+. 化合物2o產(chǎn)率71％；mp 192℃；1H NMR(300MHz，C5D5N)δ6.35(1H，d，J＝9Hz)，5.46(1H，s)，4.48-4.04(6H，m)；13C NMR(C5D5N，75MHz)δ217.8，178.0，145.7，124.2，97.3，80.9；ESI-MS m/z639[M+Na]+. 化合物2p產(chǎn)率73％；mp 252℃；1H NMR(300MHz，C5D5N)δ6.25(1H，d，J＝3Hz)，5.47(1H，s)，4.42-3.82(5H，m)，2.47(1H，dd，J＝6，42Hz)；13C NMR(C5D5N，75MHz)δ217.7，178.2，145.7，122.3，97.8，79.9，75.26，72.4，69.3；ESI-MS m/z609[M+Na]+. 化合物2q產(chǎn)率70％；mp 240℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.41(1H，d，J＝7.5Hz)，5.32(1H，s)，4.01-3.63(5H，m)，2.86(1H，dd，J＝5.1Hz，13.9Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ218.4，176.3，143.2，122.3，94.3，73.1，70.4，67.8，66.0；ESI-MS m/z587[M+H]+. 化合物3n產(chǎn)率67％；mp 229℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.43-7.03(4H，m，Ar)，5.49(1H，d，J＝6Hz)，5.42(1H，s)，4.17-3.40(6H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.7，143.9，141.9，136.3，128.8，124.5，121.2，119.0，118.1，110.4，106.7，95.6；ESI-MS m/z712[M+Na]+. 化合物3o產(chǎn)率68％；mp 212℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.42-7.02(4H，m，Ar)，5.49(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40(1H，s)，4.15-3.46(6H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.7，143.8，140.9，136.1，128.5，124.5，121.2，119.0，118.1，110.4，106.7，94.5，76.7，72.1，69.5，65.6；ESI-MS m/z712[M+Na]+. 化合物3p產(chǎn)率69％；mp 196℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(1H，s)，7.43-7.05(4H，m，Ar)，5.55(1H，d，J＝6Hz)，5.43(1H，s)，4.02-3.39(5H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.4，143.0，140.9，136.2，128.7，123.2，121.0，119.0，118.1，110.4，106.9，94.4，76.7，72.1，69.5，65.6；ESI-MS m/z682[M+Na]+. 化合物3q產(chǎn)率68％；mp 193℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(1H，s)，7.42-7.03(4H，m，Ar)，5.47-5.45(2H，m)，4.04-3.66(5H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.4，143.0，140.9，136.2，128.3，123.2，121.1，119.0，118.1，110.4，107.0，94.4，73.3；ESI-MS m/z682[M+Na]+. 化合物7n產(chǎn)率70％；mp 221℃；1H NMR(300MHz，C5D5N)δ8.52(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)，6.28(1H，d，J＝6Hz)，5.50(1H，t，J＝3Hz)，4.72-4.21(6H，m)；13CNMR(C5D5N，75MHz)δ178.1，161.1，152.6，145.6，144.3，143.7，124.2，97.8，79.3，77.2，73.0，71.5，63.8；ESI-MS m/z677[M+Na]+. 化合物7o產(chǎn)率70％；mp 171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，5.47(1H，d，J＝8.1Hz)，5.35(1H，s)，3.79-3.21(6H，m)，2.96(1H，d，J＝16.8Hz)，2.86(1H，d，J＝14.4Hz)，2.48(1H，d，J＝17.4Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.4，159.8，150.6，143.3，142.3，141.3，122.4，94.0，74.5，72.5，69.6，61.6，58.9；ESI-MS m/z675[M+Na]+. 化合物7p產(chǎn)率72％；mp 190℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(1H，s)，8.25(1H，s)，5.49(1H，s)，5.33(1H，d，J＝24Hz)，3.96-3.38(5H，m)，2.99-2.93(2H，m)，2.49(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.5，159.9，150.6，143.1，142.5，141.4，122.8，97.6，76.0，72.2，69.6，65.9；ESI-MS m/z645[M+Na]+. 化合物7q產(chǎn)率72％；mp 200℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，5.44(1H，s)，5.40(1H，d，J＝7.2Hz)，4.01-3.63(5H，m)，2.99-2.87(2H，m)，2.49(1H，d，J＝16.2Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.4，159.9，150.7，143.0，142.4，141.3，122.7，94.3，73.1，70.8，67.8，66.0；ESI-MS m/z645[M+Na]+. 化合物8n產(chǎn)率70％；mp 223℃；1H NMR(300MHz，C5D5N)δ8.24-8.21(2H，m)，7.72-7.68(2H，m)，6.30(1H，d，J＝9Hz)，5.51(1H，s)，4.70-4.22(6H，m)，2.79(1H，d，J＝15Hz)；13C NMR(C5D5N，75MHz)δ178.1，162.9，154.3，145.6，143.9，143.2，130.7，124.7，97.8，79.3，77.2；ESI-MS m/z725[M+Na]+. 化合物8o產(chǎn)率71％；mp 216℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.92(2H，m)，7.64-7.61(2H，m)，5.49(1H，d，J＝6Hz)，5.38(1H，s)，3.82-3.55(6H，m)，3.22(1H，d，J＝15Hz)，2.87(1H，d，J＝15Hz)，2.62(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.6，161.2，151.9，143.2，142.2，140.5，129.1，128.9，128.7，128.6，122.7，94.0，76.4，69.6，61.6；ESI-MS m/z725[M+Na]+. 化合物8p產(chǎn)率68％；mp 213℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.92(2H，m)，7.64-7.61(2H，m)，5.50(1H，d，J＝9Hz)，5.39(1H，s)，4.01-3.63(5H，m)，3.99-3.49(5H，m)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，2.90(1H，d，J＝12Hz)，2.63(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.6，161.1，152.0，143.1，142.2，140.7，129.0，128.9，128.7，128.0，122.9，94.5，76.1；ESI-MS m/z695[M+Na]+. 化合物8q產(chǎn)率70％；mp 219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.93(2H，m)，7.65-7.63(2H，m)，5.44-5.42(2H，m)，4.01-3.63(5H，m)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，2.90(1H，d，J＝13.8Hz)，2.63(1H，d，J＝18Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.3，161.1，151.9，143.0，142.1，140.6，129.1，128.9，128.7，128.6，122.7，94.3，76.2，70.6，67.8，66.3；ESI-MSm/z695[M+Na]+. 化合物13n產(chǎn)率71％；mp 215℃；1H NMR(300MHz，C5D5N)δ11.20(1H，s)，9.14(1H，s)，8.42(1H，d，J＝9Hz)，8.05-8.02(1H，m)，6.29(1H，d，J＝3Hz)，5.47(1H，t，J＝3Hz)，4.70-4.22(5H，m)；13C NMR(C5D5N，75MHz)δ178.1，169.3，147.3，145.7，139.2，131.7，131.0，124.2，118.1，97.8，79.3，77.3，73.0，71.6；ESI-MS(negative)m/z793[M-H]-. 化合物13o產(chǎn)率70％；mp 210℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.16(1H，s)，9.12(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9Hz)，7.96-7.91(1H，m)，5.50(1H，s)，5.32(1H，s)，3.84-3.64(6H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ176.7，167.1，145.6，143.8，137.6，130.2，129.0，123.7，122.4，116.6，93.9；ESI-MS(negative)m/z793[M-H]-. 化合物13p產(chǎn)率71％；mp 171℃；1H NMR(300MHz，C5D5N)δ11.17(1H，s)，9.13(1H，s)，8.42(1H，d，J＝9Hz)，8.03-7.99(1H，m)，6.22(1H，d，J＝6Hz)，5.45(1H，s)，4.41-3.83(5H，m)；13C NMR(C5D5N，75MHz)δ178.2，169.2，147.3，145.7，139.2，131.7，124.3，118.1，97.3；ESI-MS(negative)m/z763[M-H]-. 化合物13q產(chǎn)率72％；mp 178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.16(1H，s)，9.12(1H，s)，8.29(1H，d，J＝9Hz)，7.87-7.84(1H，m)，5.43(1H，d，J＝9Hz)，5.37(1H，s)，5.32(1H，s)，4.02-3.65(5H，m)；13C NMR(C5D5N，75MHz)δ178.2，169.2，147.3，145.7，139.2，131.7，131.0，122.5，118.1，97.8；ESI-MS(negative)m/z749[M-H]-. 實施例9齊墩果酸衍生物的抗破骨細胞分化作用 參照文獻Takahashi，N.；Akatsu，T.；Udagawa，N.；Sasaki，T.；Yamaguchi，A.；Moseley，J.M.；Martin，T.J.；Suda，T.Endocrinology 1988，123，2600.上的方法，利用小鼠骨髓細胞和成骨細胞的共同培養(yǎng)法。用出生兩天的乳小鼠50匹，用70％的酒精消毒后，摘出頭蓋骨，用含有10％牛血清α-MEM培養(yǎng)基洗凈后，用4毫升酶溶液(含有膠原酶Collagenase 0.1％和一種中性蛋白酶Dispase 0.2％的PBS溶液)，攝氏37度振蕩10分鐘，丟棄細胞浮游液。添加4毫升新的酶溶液，攝氏37度振蕩10分鐘，該操作重復4次，收集每次的細胞浮游液，離心，收集細胞，并用10％牛血清α-MEM培養(yǎng)基稀釋到5×106個細胞/培養(yǎng)皿，放入培養(yǎng)皿中，攝氏37度培養(yǎng)3天。培養(yǎng)完后，用Trypsin-EDTA溶液回收細胞，該細胞作為成骨細胞使用。
用6-9周的小鼠3匹，脫臼殺死，用70％的酒精消毒后，摘除脛骨，用剪刀剪去脛骨兩端，用25G的針注射器以含有10％牛血清α-MEM培養(yǎng)基從遠心端將培養(yǎng)基打入，收集培養(yǎng)液，離心，收集細胞，該細胞作為小鼠骨髓細胞使用。
將成骨細胞(細胞濃度2×104個細胞/毫升)0.5毫升、小鼠骨髓細胞(細胞濃度106個細胞/毫升)0.1毫升、活性維生素D(1α，25(OH)2VD3，10-8M)和本發(fā)明各齊墩果酸衍生物放入，共同培養(yǎng)6天，每兩天交換培養(yǎng)液一次。
培養(yǎng)完成后，除去培養(yǎng)液，用10％甲醛的磷酸緩沖液2毫升固定細胞，除去固定液，用乙醇-丙酮混和液脫水，干燥。干燥后的培養(yǎng)皿，用AS-MX磷酸鹽、酒石酸鈉、二甲基甲酰胺、Fast Red Violet LB鹽配成的染色液0.5ml室溫放置12分鐘，染色。2mL蒸餾水洗凈后，顯微鏡觀察有3各以上核的細胞。以活性維生素D組作為100％，其他組的數(shù)據(jù)與其相比教，得出百分數(shù)。數(shù)字越小活性越強。
結(jié)果清楚的表明實施例1-8中得到的各齊墩果酸衍生物，絕大部分化合物在20μM濃度時，對由活性維生素D引起的骨細胞分化顯示了較強的抑制作用，其中化合物2a，8a，7k有極其強烈的抑制作用，表中帶*的衍生物表示有意差；表2顯示在0.2μM濃度時，本發(fā)明的齊墩果酸衍生物與目前臨床使用的藥物Alendronat sodiume相比作用稍強或幾乎一樣；表3顯示了本發(fā)明齊墩果酸糖類衍生物也具有良好的活性。
表1.齊墩果酸及其衍生物對破骨細胞分化的作用(20μM) Compd表示化合物，OCLs(％)為破骨細胞百分數(shù)； Control細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)共同培養(yǎng)； Alendronate sodiume細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)和Alendronate sodiume一起培養(yǎng)； Normal未加任何試劑； A-L齊墩果酸母核1及實施例1-8得到的各齊墩果酸衍生物樣品細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)和樣品共同培養(yǎng)。
表中數(shù)據(jù)均表示為平均值±標準偏差(n＝4)。Control作為100％，其他數(shù)據(jù)均表示為相對于Control的相對值。數(shù)據(jù)進行t-test分析，與對照組相比有顯著差異，*p＜0.05，**p＜0.01。相對于Normal，#p＜0.05。
表2.齊墩果酸及其衍生物對破骨細胞分化的作用
Compd表示化合物，OCLs(％)為破骨細胞百分數(shù)； Control細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)共同培養(yǎng)； Alendronate sodiume細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)和Alendronate sodiume一起培養(yǎng)； Normal未加任何試劑； A-L齊墩果酸母核1及實施例1-8得到的各齊墩果酸衍生物樣品細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)和樣品共同培養(yǎng)。
表中數(shù)據(jù)均表示為平均值±標準偏差(n＝4)。Control作為100％，其他數(shù)據(jù)均表示為相對于Control的相對值。數(shù)據(jù)進行t-test分析，與對照組相比有顯著差異，*p＜0.05，**p＜0.01。相對于Normal，#p＜0.05。
表3.齊墩果酸及其糖苷類衍生物對破骨細胞分化的作用
Compd表示化合物，OCLs(％)為破骨細胞百分數(shù)； Control細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)共同培養(yǎng)； Alendronate sodiume細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)和Alendronate sodiume一起培養(yǎng)； Normal未加任何試劑； A-L齊墩果酸母核1及實施例1-8得到的齊墩果酸衍生物樣品細胞與1α，25(OH)2VD3(10-8M)和樣品共同培養(yǎng)。
表中數(shù)據(jù)均表示為平均值±標準偏差(n＝4)。Control作為100％，其他數(shù)據(jù)均表示為相對于Control的相對值。數(shù)據(jù)進行t-test分析，與對照組相比有顯著差異，*p＜0.05，**p＜0.01。相對于Normal，#p＜0.05。
權利要求
1、齊墩果酸衍生物，其特征是為A-L齊墩果酸母核的A環(huán)衍生物，A-L齊墩果酸母核結(jié)構式如下
所述衍生物包括
(1)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入單羰或雙羰基的齊墩果酸衍生物
引入單羰的衍生物R1為羰基，R2為氫，引入雙羰基的衍生物R1和R2都為羰基；
(2)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入吲哚環(huán)的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下
其中R3，R4，R5，R6各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C8的低級烷基、羧基、三氟甲基、乙?；?、直鏈或支鏈低級烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳氧基或氨基，其中直鏈或者支鏈C1-C8烷烴為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基和異構辛基；
(3)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入喹啉環(huán)的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下
其中R3，R4，R5，R6各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C8的低級烷基、羧基、三氟甲基、乙?；⒅辨溁蛑ф湹图壨檠趸?、鹵代烷基、芳基、芳氧基或氨基；
(4)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)2，3位引入吡嗪環(huán)的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下
R7，
其中R9，R10，R11，R12各自獨立為H，C1-14的烷基或者不飽和烴基，鹵素F、Cl、Br、I，OH，NH2，OMe，OC2H5，NO2，CN，CF3，COOMe，COPh，COOH，Ph為苯基；或者R7和R8各自獨立為H，C1-14的烷基或者不飽和烴基，鹵素F、Cl、Br、I，OH，NH2，OMe，OC2H5，NO2，CN，CF3，COOMe，COPh，COOH，Ph，Ph為苯基；
(5)在A-L齊墩果酸母核的A環(huán)3位引入苯腙的齊墩果酸衍生物，其結(jié)構式如下
其中R12’，R13，R14，R15，R16各自為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C8的低級烷基、羧基、三氟甲基、乙?；⒅辨溁蛑ф湹图壨檠趸?、鹵代烷基、芳基、芳氧基或氨基。
2、根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是A環(huán)2，3位是單羰或雙羰基的齊墩果酸衍生物的制備方法為A-L齊墩果酸母核的3位經(jīng)Jones氧化成單羰，再經(jīng)SeO2進一步氧化成雙羰基化合物的齊墩果酸衍生物。
3、根據(jù)權利要求2所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是A環(huán)3位是羰基的A-L齊墩果酸衍生物的制備方法1，合成A，D-E，H-L齊墩果酸母核，然后將其和氯甲酸吡啶鹽PCC在氮氣保護下，在二氯甲烷中，室溫攪拌，加入乙醚，濾除沉淀，濾液濃縮，硅膠柱分離，得3位是單羰的齊墩果酸衍生物；方法2，合成3位和28位有保護基的B-C和F-G齊墩果酸母核，然后將C環(huán)裸露的羥基經(jīng)芐基保護，脫去3位和28位的保護基，用方法1經(jīng)氯甲酸吡啶鹽氧化3位為羰基，然后脫去C環(huán)羥基的保護基，生成3位是單羰的齊墩果酸衍生物；A環(huán)2，3位是雙羰基的齊墩果酸衍生物的制備方法為3-羰基的A-L齊墩果酸母核和二氧化硒在乙酸中加熱回流數(shù)小時，反應結(jié)束后，反應液冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物溶于乙醚，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，除去乙醚，得到2，3位雙羰基的齊墩果酸衍生物。
4、根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是A環(huán)連接有吲哚環(huán)的齊墩果酸衍生物的制備方法為首先合成3位是羰基的A-L齊墩果酸母核，然后同帶有R3，R4，R5，R6取代基的苯肼或其鹽酸鹽衍生物，在酸性溶液中，回流，生成吲哚環(huán)的齊墩果酸衍生物；帶有R3，R4，R5，R6取代基的苯肼或鹽酸鹽衍生物的特征結(jié)構式如下
對于所述酸性溶液，當選用冰醋酸時，則加熱回流，反應結(jié)束，加入蒸餾水，乙醚萃取，濃縮，分離；當選用鹽酸時，則在乙醇溶液中，加入3N鹽酸回流反應，反應結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，加入蒸餾水，用二氯甲烷提取，濃縮，分離。
5、根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是A環(huán)連接有喹啉環(huán)的齊墩果酸衍生物的制備方法為在氮氣保護下，將帶有R3，R4，R5，R6取代基的鄰氨基苯甲醛衍生物和3-羰基的A-L齊墩果酸母核的無水乙醇溶液中加入氫氧化鉀乙醇液，回流，反應液冷卻，用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠柱分離，得到A環(huán)連接有喹啉環(huán)的齊墩果酸衍生物；其中鄰氨基苯甲醛衍生物的特征結(jié)構式如下
6、根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是A環(huán)連接有吡嗪環(huán)的齊墩果酸衍生物的制備方法為(1)3-羰基的A-L齊墩果酸衍生物與帶有R7和R8取代基的二胺類衍生物及硫，在嗎啉或者二甲苯溶劑中，回流，生成吡嗪雜環(huán)衍生物；(2)2，3-雙羰基的A-L齊墩果酸母核與帶有R7和R8取代基的二胺類衍生物在冰醋酸下生成吡嗪雜環(huán)衍生物；其中二胺類衍生物的結(jié)構式特征如下
7、根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是A環(huán)3位連有苯腙的齊墩果酸衍生物的制備方法為帶有R12，R13，R14，R15，R16取代基的苯肼衍生物與3-羰基的A-L齊墩果酸衍生物在冰醋酸下，加熱回流，進行縮合，得到苯腙類齊墩果酸衍生物，其苯肼衍生物的結(jié)構式特征如下
8、根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸衍生物，其特征是齊墩果酸衍生物的28位及其它位的結(jié)構修飾引入R基團，所述R基團可以為氨基酸、脂肪醇、脂肪酸、雜環(huán)化合物或者糖鏈，糖在下列種類中選擇半乳糖，氨基半乳糖，木糖，夫糖，果糖，葡萄糖，葡萄糖胺，葡萄糖醛酸，甘露糖，唾液酸及其他天然存在的糖，以1-2個糖的糖鏈為中心
9、根據(jù)權利要求8所述的齊墩果酸衍生物的制備方法，其特征是將齊墩果酸衍生物羧基酰化，得到酰氯化合物，同時從氨基酸用SOCl2和MeOH制備氨基酸羧基得到保護的氨基酸甲酯鹽酸鹽；將酰氯化合物和氨基酸甲酯鹽酸鹽在Et3N和CH2Cl2的條件下反應，得到氨基酸甲酯衍生物，以4M NaOH，MeOH，THF的條件脫保護，得氨基酸去甲酯衍生物；其中所用的氨基酸為天然存在的所有氨基酸和人工合成的D型氨基酸。
10、權利要求1或8所述的齊墩果酸衍生物在抗骨質(zhì)疏松藥物及相關的健康食品中的應用。
全文摘要
本發(fā)明在齊墩果酸母核的A環(huán)引入羰基、吲哚雜環(huán)、吡嗪雜環(huán)、喹啉雜環(huán)、苯腙環(huán)等功能基團，所得齊墩果酸衍生物均能用于抗骨質(zhì)疏松藥物及健康食品，且絕大多數(shù)對由活性維生素D引起的骨細胞分化有強烈的抑制作用，本發(fā)明齊墩果酸衍生物的制備方法清楚、易行，容易控制生成各種結(jié)構的衍生物，可用于抗骨質(zhì)疏松藥物及健康食品，制成口服液、片劑、膠囊劑等劑型。
文檔編號A61K31/58GK101298466SQ20081012417
公開日2008年11月5日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權日2008年6月13日
發(fā)明者李建新, 李俊峰 申請人:南京大學