專利名稱：氯吡格雷及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血小板抑制藥劑和抗血栓形成藥劑的制備方法，更具體的說(shuō)，涉及氯吡格雷[(S)-a -(2_氯苯基)-6，7-二氫噻吩并 [3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯]及其可藥用鹽的制備方法；屬于醫(yī) 藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化學(xué)名(S)-a-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl (+)-(S) -a - (o-chlorophenyl)-6， 7-dihydrothieno[3， 2-c]pyridine-5 (4H)-acetate，結(jié)構(gòu)式(I)如下所示。C I )它是血小板聚集抑制劑，通過(guò)選擇性地與血小板表面腺苷酸 環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合而不可逆地抑制血小板的聚集，可減 少血管中血栓形成，由于其作用強(qiáng)度和耐受性高而副作用較少， 所以逐漸替代阿司匹林(Aspirin)和噻氯匹定(Ticlopidine) 在抑制血栓形成方面有明顯效果。由于氯吡格雷是一種療效優(yōu)良的抗血栓新藥，具有廣闊的市 場(chǎng)前景，引起了各醫(yī)藥界的廣泛重視，目前已有很多有關(guān)氯吡格 雷的制備方法的報(bào)道。通過(guò)綜合分析，可以看出，氯吡格雷制備的重點(diǎn)都集中在以 下幾個(gè)方面1、因考慮原料諸多因素面對(duì)工藝路線進(jìn)行選擇。2、拆分目標(biāo)及拆分方法的選擇。3、無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體的消旋方法的選如中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1972950A)它是以結(jié)構(gòu)式為a的化合物 和結(jié)構(gòu)式b的化合物為起始原料，先以結(jié)構(gòu)式為c的旋光活性氨 基醇取代式(a)中的離去基團(tuán)y，再與式(b)反應(yīng)制的目標(biāo)產(chǎn) 物，雖然該方法制成的產(chǎn)物的有效對(duì)映異構(gòu)體與無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體 之比能達(dá)到3: l或更高， 一步拆分收率高，但是該方法反應(yīng)步驟 多，工藝路線長(zhǎng)，成本較高。<formula>formula see original document page 5</formula>中國(guó)專利申請(qǐng)(02803998.X)以結(jié)構(gòu)式為d和結(jié)構(gòu)式為e的 化合物為原料制得氯吡格雷，雖然該方法步驟較少，工藝路線短； 但是原料價(jià)格較高，并且結(jié)構(gòu)式為d的化合物溶點(diǎn)較低，純化目 標(biāo)產(chǎn)物比較困難，嚴(yán)重影響目標(biāo)產(chǎn)物的純度。<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種原料廉價(jià)易得， 工藝簡(jiǎn)單，操作方便，成本較低，產(chǎn)物純度較高的氯吡格雷的制 備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的 一種氯吡格雷 的制備方法，該方法包括以下步驟-a.將結(jié)構(gòu)式為(II)的外消旋體(土)鄰氯苯甘氨酸甲酯溶于溶劑中，加入消旋劑和拆分劑，在溫度為7(TC 11(TC的條件 下邊拆分邊消旋，制得(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體；b. 將(+ )鄰氯苯甘氨酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體與結(jié)構(gòu)式為(III)的a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯放入到溶劑中，以堿性化合物作為縛酸 劑在溫度為6(TC 10(TC的條件下進(jìn)行反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)式為(IV) 的(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯；c. 將式(IV)和鹽酸反應(yīng)生成式(IV)鹽酸鹽，將式(IV) 鹽酸鹽在溫度為40。C 8(TC的條件下與甲醛或多聚甲醛水溶液 進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，然后加入有機(jī)溶劑攪拌后，用弱堿性化合物調(diào)PH 值至7 8后，制得結(jié)構(gòu)式為(I)的目標(biāo)產(chǎn)物氯吡格雷；(III) (IV)。 拆分是氯吡格雷制備過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，有的先拆分原料，有的先拆分中間體，有的則拆分最終產(chǎn)物；拆分的時(shí)間段不同得到的最終產(chǎn)物的效果也不同，如先拆分原料可以簡(jiǎn)化后續(xù)工藝的 處理，設(shè)備利用率高，輔助原料用量較少，但是有部分原料或中間產(chǎn)物有可能被消旋；拆分后殘留的無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體的消旋也是 氯吡格雷制備過(guò)程中的另一個(gè)關(guān)鍵步驟，因?yàn)橄苯佑绊懙讲?分效率的高低。本發(fā)明根據(jù)Neuberger對(duì)Dakin消旋機(jī)理改良的關(guān)于在酸性 介質(zhì)中消旋的機(jī)理。這種外消旋化提出的機(jī)理涉及到亞胺(Schiff 堿)從質(zhì)子化亞胺的a -碳上脫去質(zhì)子，產(chǎn)生一個(gè)穩(wěn)定的兩性離子， 其化學(xué)反應(yīng)方程式如下所示無(wú)效對(duì)應(yīng)異構(gòu)體(-)鄰氯苯甘氨酸酯的消旋與Dakin的消旋 機(jī)理相一致，即R電負(fù)性的增加和羧酸基團(tuán)上負(fù)電荷的減少，加 快了無(wú)效對(duì)應(yīng)異構(gòu)體外消旋的速率，而且酯的消旋速度比酸更快， 所以可以達(dá)到大量的外消旋化。本發(fā)明的拆分消旋是同步進(jìn)行的，其中將式(II)的外消旋 體(土)鄰氯苯甘氨酸甲酯加入到溶劑中，然后加入消旋劑，升 溫至75°C 80°C，投入(+ )拆分劑，保溫5 10小時(shí)，優(yōu)選為7 9小時(shí)后降溫過(guò)濾。將濾液升溫至85°C 110°C，保溫O. 5 2小時(shí)，殘留物中無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體被消旋，然后再重復(fù)上述步驟進(jìn)行 拆分，從而實(shí)現(xiàn)了同步拆分消旋。本發(fā)明的外消旋體(土)鄰氯苯甘氨酸甲酯可以直接從市場(chǎng) 上購(gòu)得，也可以采用現(xiàn)有普通的技術(shù)制備得到，還可以通過(guò)下述 方法制得，具體的過(guò)程是以鄰氯苯甘氯酸為原料，以強(qiáng)酸為催 化劑，在甲醇溶劑中進(jìn)行酯化反應(yīng)制得外消旋體(土)鄰氯苯甘 氨酸甲酯。其中酯化反應(yīng)所用的溶劑為甲醇，這樣可以使產(chǎn)物收 率提高。甲醇和鄰氯苯甘氨酸的摩爾比為5 20: 1，優(yōu)選為10 15: l.催化劑為硫酸、鹽酸、氯磺酸、氯化亞砜等強(qiáng)酸，優(yōu)選為硫酸。鄰氯苯甘氨酸與強(qiáng)酸的摩爾比為0. 1 1.0:1，優(yōu)選摩爾比 為0. 3 0.6:1。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程保持回流狀態(tài)，回流時(shí)間為10 30 小時(shí)，優(yōu)選時(shí)間為18 22小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除甲醇，用氫氧 化鈉水溶液中和至PH值為8. 5左右，氯仿萃取，經(jīng)洗滌、干燥、 脫溶后得到外消旋體(土)鄰氯苯甘氨酸甲酯。在上述的氯吡格雷的制備方法中，步驟a中所述的溶劑為二 氯甲垸、二氯乙垸、甲醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、水中的 一種或多種，所述的拆分劑為(+)酒石酸對(duì)映異構(gòu)體、(+ )樟腦 磺酸對(duì)映異構(gòu)體中的一種，所述的消旋劑為醛和有機(jī)酸的混合物， 兩者的摩爾比為l: 2 5。本發(fā)明優(yōu)選的拆分溶劑為乙腈，優(yōu)選 的拆分劑為(+ )酒石酸對(duì)映異構(gòu)體，其中(+ )酒石酸對(duì)映異構(gòu) 體與外消旋體(土)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為0. 5 2.0: 1， 優(yōu)選為0.8 1.2: 1;拆分溫度為75 80°C，拆分時(shí)間為5 10 小時(shí)，優(yōu)選拆分時(shí)間為7 9小時(shí)；所述的醛為甲醛、乙醛、丁醛、 苯甲醛、水楊醛等，優(yōu)選為水楊醛，所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、 草酸等，優(yōu)選為乙酸；醛和有機(jī)酸的摩爾比為1: 2 5，優(yōu)選為1: 3。溶劑和有機(jī)酸的重量比為1: 1.消旋溫度為85 110°C，優(yōu)選 為90 10(TC，消旋時(shí)間為0. 5 2小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。在上述的氯吡格雷的制備方法中，步驟b中所述的式(III)的合成方法為選擇噻吩乙醇與對(duì)甲苯磺酰氯為原料，然后放入 到溶劑中以堿性化合物為縛酸劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)物經(jīng)洗滌、 重結(jié)晶后得到式(III)。上述所采用的溶劑為極性或非極性溶劑， 如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、環(huán)己 烷等，優(yōu)選為二氯甲烷。所述的堿性化合物為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀等；有機(jī)堿為甲胺、 三乙胺、吡啶等，優(yōu)選為三乙胺。其中噻吩乙醇與對(duì)甲苯磺酰氯 的摩爾比為1.0: 1.0 3.0;優(yōu)選為1.0: 1.5?？`酸劑與噻吩乙 醇的摩爾比為L(zhǎng)0 3.0: 1.0;優(yōu)選為2.0: 1.0。反應(yīng)溫度為20 50°C，反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)中和、水洗、脫溶和重 結(jié)晶后得到產(chǎn)物a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯。在上述的氯吡格雷的制備方法中，步驟b中(+)鄰氯苯甘氨 酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體與結(jié)構(gòu)式為(III)的a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯 反應(yīng)時(shí)的溶劑為乙腈，乙腈與式(III)的重量比為2 4: 1。所 述的堿性化合物為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸 氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種。反應(yīng)溫度為6(TC 10(TC，優(yōu)選 為75°C 85°C。反應(yīng)時(shí)間為50 100小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為60 80小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)蒸除溶劑后，用水洗滌，乙酸乙酯萃取，加入 鹽酸鹽析，得到式IV的鹽酸鹽。在上述的氯吡格雷的制備方法中，步驟c中所述的甲醛或多 聚甲醛水溶液的濃度為30% 45%，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、 二氯甲垸、二氯乙垸、甲酸甲酯、乙酸乙酯中的一種。優(yōu)選為二 氯甲垸，甲基化劑優(yōu)選為濃度為37%的甲醛水溶液，反應(yīng)溫度優(yōu) 選為50 6(TC，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 2. 0小時(shí)。由于氯吡格雷只有制成鹽后才可以在制備治療血栓類疾病的 藥物中應(yīng)用。所以本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供氯吡格雷可藥用 鹽的制備方法。一種氯吡格雷鹽的制備方法，該方法包括以下步驟A. 選取如上述方法制備的氯吡格雷；B. 將氯吡格雷與酸在溶劑中成鹽；所述的酸為硫酸、鹽酸、 烷基硫磺酸、萘磺酸、乙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、酒石酸、 甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種，所述的有機(jī)溶 劑為乙酸乙酯、丙酮中的一種。氯吡格雷用弱堿性化合物中和后，分出有機(jī)相，經(jīng)水洗、脫 色，蒸除溶劑等處理，得到氯吡格雷堿油狀物，再用酸在溶劑中 成鹽，得到可藥用的氯吡格雷鹽。作為優(yōu)選，步驟B制得的氯吡格雷鹽為氯吡格雷鹽酸鹽或氯 吡格雷硫酸鹽。本發(fā)明氯吡格雷制備的反應(yīng)方程式如下所示下優(yōu)點(diǎn)1、 本發(fā)明的制備方法采用的原料來(lái)源豐富，價(jià)廉易得，工藝 條件緩和，盡量避免使用有毒有害的化學(xué)品，收率高，適宜大規(guī) 模工業(yè)化生產(chǎn)的需求。2、 本發(fā)明的制備方法采用a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯作為原料，它克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用低融點(diǎn)固體原料4， 5， 6， 7-四氫 (2， 3-e)噻吩并吡啶，很難得到純品，影響到最終產(chǎn)品氯吡格 雷質(zhì)量的缺陷，還克服了現(xiàn)有技術(shù)中選用2- (2-噻吩)-乙基溴 為原料，在反應(yīng)中生成溴化氫造成對(duì)環(huán)境污染的缺陷；同時(shí)本發(fā) 明的制備方法還提供了一種a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯的制備方 法，該方法產(chǎn)品收率和純度高，制備的氯吡格雷質(zhì)量較好。3、 本發(fā)明的制備方法采用拆分和消旋同步進(jìn)行的方式，它解 決了現(xiàn)有技術(shù)中在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性物存在條件下，消 旋后的酯基容易被水解，還需重新酯化，產(chǎn)品收率較低，工藝步 驟繁瑣的缺陷。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的 說(shuō)明；但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。 實(shí)施例1向反應(yīng)瓶中加入甲醇400g，鄰氯苯甘氨酸193g，在攪拌下向 物料中滴加濃硫酸220g，約0.5 1.0小時(shí)滴完，加熱至回流， 保溫回流反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除甲醇，當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到85 'C時(shí)，降至室溫后，投入400g碎冰和800g氯仿，攪拌下滴加氫 氧化鈉調(diào)PH值至8.5，靜置分層，水層用氯仿萃取二次并入氯仿 層，氯仿層用水洗二次，加無(wú)水硫酸鎂干燥。將干燥的氯仿層減 壓蒸餾，直至無(wú)氯仿出，制得紅色油狀物鄰氯苯甘氨酸甲酯(II )， 165g，含量97. 2%。向另一反應(yīng)瓶中投入800g乙腈，165g上述制備的鄰氯苯甘 氨酸甲酯，70g乙酸和50g水楊醛，升溫至75。C，投入103g(+) 酒石酸，保溫?cái)嚢?小時(shí)。降至室溫，過(guò)濾。濾餅用2.5倍重量 的甲醇重結(jié)晶，降溫至0'C過(guò)濾，得白色晶體狀的(+)鄰氯苯甘氨 酸甲酯酒石酸鹽123g， [a ]D/20二85。。將乙腈母液升溫至90°C ， 保溫1小時(shí)，降溫至75"C，投入60g(+)酒石酸，重復(fù)上述的拆分 步驟，得到(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽75g.母液可以繼續(xù)重 復(fù)使用，也可以留作下批套用。向另一反應(yīng)瓶中投入噻吩乙醇128g、 二氯甲烷800g，對(duì)甲苯 磺酰氯226g在攪拌下滴加三乙胺200g，控制溫度在3(TC左右， 保溫反應(yīng)6小時(shí)。向反應(yīng)液中投入水200g，濃鹽酸100g，攪拌1 小時(shí)，靜置分層，分出二氯甲垸層用20g濃鹽酸加200g水洗一次， 再用清水洗一次，用10g無(wú)水硫酸鎂千燥。濾除硫酸鎂后，減壓 蒸除二氯甲烷，殘留物用200g甲醇溶清，降溫析出結(jié)晶，冷卻至(TC以下過(guò)濾，濾餅為白色固體a-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯(ni)，含量99. 1%，收率93。/。。向另一反應(yīng)瓶中投入二氯甲垸1000g，水350g， (+)鄰氯苯甘 氨酸甲酯酒石酸鹽140g，分次投入碳酸氫鈉84g，攪拌1小時(shí)， 靜置0.5小時(shí)，分去水層，二氯甲烷層用水洗滌，加無(wú)水硫酸鎂 干燥，濾去硫酸鎂后，減壓蒸除二氯甲烷。殘留物中加入乙腈300g， 攪拌溶清后，加入a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯124g，碳酸氫鈉 100g，升溫至回流(約8(TC)反應(yīng)70小時(shí)，減壓蒸除乙腈，然 后降至室溫，加入乙酸乙酯800g，水300g，攪拌1小時(shí)，靜置分 液，乙酸乙酯層用飽和食鹽水，無(wú)水硫酸鎂干燥。濾去無(wú)水硫酸 鎂的乙酸乙酯溶液，攪拌下加入濃鹽酸84g,養(yǎng)晶3小時(shí)，降溫至 (TC，過(guò)濾，得白色固體(+ ) a - (2—噻吩乙胺基)—2— (2-氯苯) 乙酸甲酯(IV)鹽酸鹽粗品130g。將上述制得的粗品用4倍重量 的混合溶劑(甲醇18%，乙腈82%)在60。C保溫4小時(shí)，緩慢降溫至(TC，過(guò)濾，得到(+ ) a- (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯) 乙酸甲酯鹽酸鹽精制品，烘干后白色結(jié)晶體118g， [a]D/20=110 ° ，含量為99. 7%。將精制的(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯 鹽酸鹽17. 5g加入85ml濃度為37%的甲醛水溶液，在75。C左右反 應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入170ml水和350ml 二氯 甲垸，室溫下攪拌，用碳酸氫鈉調(diào)溶液的PH值為8.0。靜置分層， 二氯甲垸層用水洗，減壓濃縮，得16. 5g油狀物氯吡格雷(I )。用250ml丙酮稀釋油狀物氯吡格雷，加入4. 5g濃硫酸，攪拌 析出結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅烘干后得到白色結(jié)晶的氯吡格雷硫酸鹽 13. 5g。 m p為189 190°C ， [ a ]D/20二53. 4° 。實(shí)施例2鄰氯苯甘氨酸甲酯(II)的制備過(guò)程同實(shí)施例1，不再贅述。 向反應(yīng)瓶中投入500g 丁酮，165g上述制備的鄰氯苯甘氨酸 甲酯，140g草酸和50g水楊醛，升溫至8(TC，投入148g(+)酒石 酸，保溫?cái)嚢?小時(shí)。降至室溫，過(guò)濾。濾餅用2.5倍重量的甲 醇重結(jié)晶，降溫至0"C過(guò)濾，得白色晶體狀的(+)鄰氯苯甘氨酸甲 酯酒石酸鹽125g， [a ]D/20=85° 。將丁酮母液升溫至100°C ，保 溫0.5小時(shí)，降溫至8(TC，投入72g(+)酒石酸，重復(fù)上述的拆分 步驟，得到(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽74g.母液可以繼續(xù)重 復(fù)使用，也可以留作下批套用。向另一反應(yīng)瓶中投入噻吩乙醇64g、吡啶100g，攪勻后降溫 至0t:以下，緩慢分批將114g粉狀對(duì)甲苯磺酰氯投入，投畢后， 繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。向反應(yīng)液中投入300g水和150g濃鹽酸，200g 乙酸乙酯，攪拌1小時(shí)后分液，有機(jī)層用15g鹽酸和100g水洗滌， 再用清水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。濾去硫酸鎂后，減壓蒸除乙酸 乙酯，殘留物用甲醇重結(jié)晶，在0。C以下過(guò)濾，得白色濾餅，真 空干燥，得a-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯(III) 126g，含量99.0%，收率90%。向另一反應(yīng)瓶中投入二氯乙烷1200g，水400g， (+)鄰氯苯甘 氨酸甲酯酒石酸鹽150g，分次投入碳酸鈉106g，攪拌1小時(shí)，靜 置O. 5小時(shí)，分去水層，二氯乙烷層用水洗滌，加無(wú)水硫酸鎂干 燥，濾去硫酸鎂后，減壓蒸除二氯乙垸。殘留物中加入乙腈350g， 攪拌溶清后，加入a-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯136g，碳酸鈉106g， 升溫至回流(約9(TC)反應(yīng)60小時(shí)，減壓蒸除乙腈，然后降至 室溫，加入乙酸乙酯800g，水300g，攪拌1小時(shí)，靜置分液，乙 酸乙酯層用飽和食鹽水，無(wú)水硫酸鎂干燥。濾去無(wú)水硫酸鎂的乙酸乙酯溶液，攪拌下加入濃鹽酸84g，養(yǎng)晶3小時(shí)，降溫至ox:，過(guò)濾，得白色固體(+) a- (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸 甲酯(IV)鹽酸鹽粗品。將上述制得的粗品用4倍重量的混合溶 劑(甲醇18%，乙腈82%)在6(TC保溫4小時(shí)，緩慢降溫至0。C， 過(guò)濾，得到(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯鹽 酸鹽精制品，烘干后為白色結(jié)晶體，[a ]D/20=110° ，含量為 99.5%。將精制的(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯 鹽酸鹽35g加入170ml濃度為37%的甲醛水溶液，在6(TC左右反 應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入340ml水和700ml乙 酸乙酯，室溫下攪拌，用碳酸氫鈉調(diào)溶液的PH值為7.5。靜置分 層，乙酸乙酯層用水洗，減壓濃縮，得32g油狀物氯吡格雷(I )。用500ml乙酸乙酯稀釋油狀物氯吡格雷，加入6g濃鹽酸，攪 拌析出結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅烘干后得到白色結(jié)晶的氯吡格雷鹽酸鹽 25g。 m p為189 190°C， [ a ]D/20=53. 4° 。實(shí)施例3鄰氯苯甘氨酸甲酯(II)的制備過(guò)程同實(shí)施例l，不再贅述。 向反應(yīng)瓶中投入400g丙酮，165g上述制備的鄰氯苯甘氨酸 甲酯，80g甲酸和60g水楊醛，升溫至75'C，投入103g(+)酒石酸，保溫?cái)嚢鐸O小時(shí)。降至室溫，過(guò)濾。濾餅用2.5倍重量的甲 醇重結(jié)晶，降溫至0'C過(guò)濾，得白色晶體狀的(+)鄰氯苯甘氨酸甲 酯酒石酸鹽126g， [a ]D/20=85° 。將丙酮母液升溫至1 l(TC ，保 溫O. 5小時(shí)，降溫至75。C，投入50g(+)酒石酸，重復(fù)上述的拆分 步驟，得到(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽72g.母液可以繼續(xù)重 復(fù)使用，也可以留作下批套用。向另一反應(yīng)瓶中投入噻吩乙醇128g、 二氯乙烷850g，對(duì)甲苯 磺酰氯226g在攪拌下滴加甲胺180g，控制溫度在40"C左右，保 溫反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中投入水200g，濃鹽酸100g，攪拌1小 時(shí)，靜置分層，分出二氯乙烷層用20g濃鹽酸加200g水洗一次， 再用清水洗一次，用10g無(wú)水硫酸鎂干燥。濾除硫酸鎂后，減壓 蒸除二氯乙烷，殘留物用200g甲醇溶清，降溫析出結(jié)晶，冷卻至 (TC以下過(guò)濾，濾餅為白色固體a-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯(III), 含量99. 5%，收率92%。向另一反應(yīng)瓶中投入二氯甲垸1000g，水350g， (+)鄰氯苯甘 氨酸甲酯酒石酸鹽140g，分次投入碳酸氫鉀100g，攪拌1小時(shí)， 靜置O. 5小時(shí)，分去水層，二氯甲烷層用水洗滌，加無(wú)水硫酸鎂 干燥，濾去硫酸鎂后，減壓蒸除二氯甲烷。殘留物中加入乙腈350g， 攪拌溶清后，加入a -噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯135g，碳酸氫鉀 100g，升溫至回流(約70°C)反應(yīng)50小時(shí)，減壓蒸除乙腈，然 后降至室溫，加入乙酸乙酯800g，水300g，攪拌1小時(shí)，靜置分 液，乙酸乙酯層用飽和食鹽水，無(wú)水硫酸鎂干燥。濾去無(wú)水硫酸 鎂的乙酸乙酯溶液，攪拌下加入濃鹽酸84g，養(yǎng)晶3小時(shí)，降溫至 (TC，過(guò)濾，得白色固體(+ ) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯) 乙酸甲酯(IV)鹽酸鹽粗品135g。將上述制得的粗品用5倍重量 的混合溶劑(甲醇18%，乙腈82%)在6(TC保溫4小時(shí)，緩慢降 溫至(TC，過(guò)濾，得到(+ ) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯) 乙酸甲酯鹽酸鹽精制品，烘干后白色結(jié)晶體122g, [a]D/20=110° ,含量為99. 5%。將精制的(+ ) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯 鹽酸鹽17. 5g加入100ml濃度為35%的多聚甲醛水溶液，在50°C 左右反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入180ml水和320ml 二氯乙垸，室溫下攪拌，用碳酸鈉調(diào)溶液的PH值為7.0。靜置分 層，二氯乙烷層用水洗，減壓濃縮，得16g油狀物氯吡格雷(I )。用300ml丙酮稀釋油狀物氯吡格雷，加入4. 5g濃硫酸，攪拌 析出結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅烘干后得到白色結(jié)晶的氯吡格雷硫酸鹽 13. 2g。 m p為189 19(TC ， [ a ]D/20=53. 4° 。本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō) 明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例 做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會(huì)偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍。盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了一些具體實(shí)施例， 但是對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范 圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1、一種氯吡格雷的制備方法，該方法包括以下步驟a.將結(jié)構(gòu)式為(II)的外消旋體(土)鄰氯苯甘氨酸甲酯溶于溶劑中，加入消旋劑和拆分劑，在溫度為70℃～11O℃的條件下邊拆分邊消旋，制得(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體；b.將(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體與結(jié)構(gòu)式為(III)的α-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯放入到溶劑中，以堿性化合物作為縛酸劑在溫度為60℃～100℃的條件下進(jìn)行反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)式為(IV)的(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；c.將式(IV)和鹽酸反應(yīng)生成式(IV)鹽酸鹽，將式(IV)鹽酸鹽在溫度為40℃～80℃的條件下與甲醛或多聚甲醛水溶液進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，然后加入有機(jī)溶劑攪拌后，用弱堿性化合物調(diào)PH值至7～8后，制得結(jié)構(gòu)式為(I)的目標(biāo)產(chǎn)物氯吡格雷；
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷的制備方法，其特征在于 步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、異丙醇、丙 酮、丁酮、乙腈、水中的一種或多種，所述的拆分劑為(+)酒石 酸對(duì)映異構(gòu)體、(+)樟腦磺酸對(duì)映異構(gòu)體中的一種，所述的消旋 劑為醛和有機(jī)酸的混合物，兩者的摩爾比為l: 2 5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟b中所述的式(III)的合成方法為選擇噻吩乙醇與對(duì)甲苯 磺酰氯為原料，然后放入到溶劑中以堿性化合物為縛酸劑進(jìn)行酯 化反應(yīng)，反應(yīng)物經(jīng)洗滌、重結(jié)晶后得到式(III)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷的制備方法，其特征在于 步驟b中(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體與式(III)反應(yīng)時(shí)的 溶劑為所述的溶劑為乙腈，乙腈與式(III)的重量比為2 4: 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷的制備方法，其特征在于 步驟b中(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯對(duì)映異構(gòu)體與式(III)反應(yīng)時(shí)所 述的堿性化合物為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸 氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷的制備方法，其特征在于步驟c中所述的甲醛或多聚甲醛水溶液的濃度為30% 45%，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酸甲酯、乙 酸乙酯中的一種。
7、 一種氯吡格雷鹽的制備方法，其特征在于該方法包括以 下步驟-A. 選取如權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述方法制備的氯吡格雷；B. 將上述氯吡格雷與酸在溶劑中成鹽；所述的酸為硫酸、鹽酸、垸基硫磺酸、萘磺酸、乙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、酒 石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種，所述的 有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、丙酮中的一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的氯吡格雷鹽的制備方法，其特征在于步驟B制得的氯吡格雷鹽為氯吡格雷鹽酸鹽或氯吡格雷硫酸 ±卜
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氯吡格雷及其鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有氯吡格雷制備方法反應(yīng)步驟多、工藝路線長(zhǎng)、成本較高、純度低等問(wèn)題。本氯吡格雷的制備方法包括以下步驟a.同步拆分消旋；b.(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯的制備；c.環(huán)化反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物氯吡格雷。本氯吡格雷與酸在溶劑中成可藥用的鹽。本氯吡格雷及其鹽的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單，操作方便，成本較低，產(chǎn)物純度較高的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P7/00GK101333223SQ200810063729
公開(kāi)日2008年12月31日 申請(qǐng)日期2008年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月28日
發(fā)明者馮慶梅, 孫守湘, 強(qiáng) 徐, 斌 徐, 徐漢青, 恬 陳, 陳孟哲 申請(qǐng)人:臺(tái)州市知青化工有限公司