專利名稱：氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑及其制備方法
專利說明氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑及其制備方法 本發(fā)明涉及一種藥物的固體制劑及其制備方法，尤其是氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑和通過研磨等量遞增法制備該固體制劑的方法。氯吡格雷是一種誘導(dǎo)性的血小板凝集抑制劑，通過抑制磷酸腺苷與其受體相結(jié)合而起作用。氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，經(jīng)肝細(xì)胞色素P450代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝物發(fā)揮藥效。專利FR2215948和FR2530247公開了氯吡格雷具有顯著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。氯吡格雷通過抑制血小板凝集減少了動(dòng)脈阻塞的機(jī)會(huì)，達(dá)到預(yù)防中風(fēng)和心臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
氯吡格雷通常以其硫酸鹽形式給藥。其結(jié)構(gòu)如下 現(xiàn)市售的氯吡格雷硫酸鹽的片劑存在很多缺陷，長(zhǎng)期以來，對(duì)氯吡格雷硫酸鹽固體制劑研究主要集中于解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題，提高其穩(wěn)定性。
專利EP1310245中報(bào)道了氯吡格雷與常用潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷降解為氯吡格雷酸。該專利中公開了使用硬脂酸鋅、硬脂酸或者硬脂富馬酸鈉代替硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題。其片劑的制備采用干法或濕法制粒壓片。
專利US5520928(1996-05-28)公開了用硬脂酸代替硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑的處方，其片劑的制備采用干法壓片，解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題；專利WO0001364公開了用聚乙二醇代替硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑的處方，其片劑的制備采用濕法制粒，解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題；US4591592(1986-05-27)公布了將硬脂酸、安息香酸、酒石酸或反丁烯二酸作抗氧劑與硬脂酸鎂一同使用解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題，其片劑的制備采用濕法制粒。
WO2005/070464公開了通過使用氫化植物油和羧甲基淀粉鈉合用作為潤(rùn)滑劑克服片劑中氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題。該專利中公開的片劑的制備采用直接粉末壓片。
但是，在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷硫酸鹽片劑中，氯吡格雷的右旋異構(gòu)體會(huì)轉(zhuǎn)化為較多量的氯吡格雷左旋異構(gòu)體?，F(xiàn)有技術(shù)報(bào)道氯吡格雷的左旋異構(gòu)體幾乎沒有抗血小板凝集的作用，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示氯吡格雷的左旋異構(gòu)體的毒性顯著高于氯吡格雷的右旋異構(gòu)體。臨床上氯吡格雷主要用于心臟和血管支架手術(shù)中，該手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，即使氯吡格雷左旋物的含量稍有增加，對(duì)于手術(shù)的成功率也有很大影響，現(xiàn)有片劑中氯吡格雷的右旋異構(gòu)體極易轉(zhuǎn)化為氯吡格雷左旋異構(gòu)體，增加毒性和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床上對(duì)該藥物的質(zhì)量要求非常高，氯吡格雷左旋物的含量已成為生產(chǎn)質(zhì)量控制的一個(gè)重要參數(shù)。而對(duì)氯吡格雷左旋物的含量的控制問題一直未得到解決。本發(fā)明的目的是提供一種氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑，解決了氯吡格雷硫酸鹽固體制劑中氯吡格雷右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為氯吡格雷左旋異構(gòu)體的問題，提高氯吡格雷固體制劑的安全性和穩(wěn)定性，使其更有效的發(fā)揮治療作用。
本發(fā)明中采用如下技術(shù)方案以氯吡格雷硫酸鹽作為主藥，以無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、聚甘油硬脂酸酯、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、甘油棕櫚酸硬脂酸脂等作為輔料，干法壓片。
本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)使用甘油棕櫚酸硬脂酸脂與微粉硅膠可以很好的抑制氯吡格雷固體制劑中氯吡格雷右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為氯吡格雷左旋異構(gòu)體。
上述氯吡格雷硫酸鹽其含量為固體制劑重量的14.3～40.0％。
上述甘油棕櫚酸硬脂酸脂為潤(rùn)滑劑，其含量為固體制劑重量的0.8～1.2％，微粉硅膠的含量為固體制劑重量的3.3～4.8％。
上述輔料中，無水乳糖的含量為固體制劑重量的19.7～28.5％；預(yù)膠化淀粉的含量為固體制劑重量的12.5～18.0％；聚甘油硬脂酸酯的含量為固體制劑重量的17.1～24.7％；羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，其含量為固體制劑重量的5.9～8.5％。
上述固體制劑包括片劑，膠囊劑、顆粒劑等。
本發(fā)明提供了一種氯吡格雷硫酸鹽固體制劑的制備方法，該方法通過研磨等量遞增法制備。
上述方法為1)將聚甘油硬脂酸酯與氯吡格雷硫酸鹽混合后均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒。
2)將操作1)所得顆粒與無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠混合均勻后再壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒。
3)將操作2)所得顆粒與羧甲基淀粉鈉和甘油棕櫚酸硬脂酸脂混合均勻后經(jīng)適宜方法制成相應(yīng)固體制劑。
上述操作1)中，為了能夠充分混合，將上述物料于球型粉碎機(jī)中混合粉碎30分鐘后，再將粉碎腔體及其內(nèi)的物料升溫至攝氏45度至55度再研磨粉碎30分鐘。所述的壓制得片劑，硬度為2.0kg/cm2至2.8kg/cm2；所述粉碎的顆粒是通過快速整粒機(jī)1.0mm篩網(wǎng)整粒粉碎，篩取60目以上的細(xì)顆粒。
上述操作2)中壓制得片劑硬度為2.0kg/cm2至2.8kg/cm2；所述粉碎的顆粒是通過快速整粒機(jī)1.0mm篩網(wǎng)整粒粉碎，篩取40目至60目的顆粒。
上述操作3)中適宜的方法制成固體制劑，包括直接壓制得到片劑、混合均勻裝制膠囊等。
意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的研磨等量遞增法制得的氯吡格雷硫酸鹽片劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)中顯示其中的氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量幾乎沒有明顯增加，進(jìn)一步提高了氯吡格雷硫酸氫鹽片劑的穩(wěn)定性，同時(shí)提高了臨床安全性。
下面經(jīng)過檢測(cè)說明本發(fā)明的有益效果。
一、檢測(cè)指標(biāo)及方法以ULTRONES-OVM為填充劑，在柱溫25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm條件下，以乙腈-0.01mol/L的磷酸二氫鉀溶液(25∶75)為流動(dòng)相，進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)左旋氯吡格雷的含量。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，氯吡格雷左旋物的含量不得超過1％。
二、實(shí)施例樣品與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)照品中左旋氯吡格雷的檢測(cè)結(jié)果1、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
2、加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、單位片重為0.175g，氯吡格雷含量25mg/片的片劑處方及研磨等量遞增法制備工藝
1)、將氯吡格雷硫酸氫鹽32.6g與聚甘油硬脂酸酯56.17g混合均勻，壓片，將所得片劑粉碎后過60目篩。
2)將操作1)得到的顆粒與無水乳糖64.78g、預(yù)膠化淀粉41.0g和微粉硅膠10.91g充分混合壓片，將所得片劑粉碎后過40-60目篩。
3)、將操作2)所得物料與羧甲基淀粉鈉19.27g和甘油棕櫚酸硬脂酸脂2.75g混合均勻后壓片。
2、單位片重為0.150g，氯吡格雷含量25mg/片的片劑處方及研磨等量遞增法制備工藝
1)、將氯吡格雷硫酸氫鹽32.6g與聚甘油硬脂酸酯47.8g混合均勻，壓片，將所得片劑粉碎后過60目篩。
2)將操作1)得到的顆粒與無水乳糖55.2g、預(yù)膠化淀粉34.9g和微粉硅膠8.3g充分混合壓片，將所得片劑粉碎后過40-60目篩。
3)、將操作2)所得物料與羧甲基淀粉鈉13.9g和甘油棕櫚酸硬脂酸脂2.24g混合均勻后壓片。
3、單位片重為0.063g，氯吡格雷含量25mg/片的片劑處方及研磨等量遞增法制備工藝
1)、將氯吡格雷硫酸氫鹽32.6g與聚甘油硬脂酸酯56.17g混合均勻，壓片，將所得片劑粉碎后過60目篩。
2)將操作1)得到的顆粒與無水乳糖64.78g、預(yù)膠化淀粉41.0g和微粉硅膠10.91g充分混合壓片，將所得片劑粉碎后過40-60目篩。
3)、將操作2)所得物料與羧甲基淀粉鈉19.27g和甘油棕櫚酸硬脂酸脂2.75g混合均勻后壓片。
權(quán)利要求
1.一種氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑，其特征是以氯吡格雷硫酸鹽作為主藥，配入以無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、聚甘油硬脂酸酯、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和甘油棕櫚酸硬脂酸脂為輔料。
2.如權(quán)利要求1所述固體制劑，其特征是所述的甘油棕櫚酸硬脂酸脂含量為固體制劑重量的0.8～1.2％，微粉硅膠的含量為固體制劑重量的3.3～4.8％。
3.如權(quán)利要求1或2所述固體制劑，其特征是所述的無水乳糖的含量為固體制劑重量的19.7～28.5％；預(yù)膠化淀粉的含量為固體制劑重量的12.5～18.0％；聚甘油硬脂酸酯的含量為固體制劑重量的17.1～24.7％；羧甲基淀粉鈉的含量為固體制劑重量的5.9～8.5％。
4.如權(quán)利要求1或2所述的氯吡格雷硫酸鹽固體制劑的制備工藝，其特征是1)將聚甘油硬脂酸酯與氯吡格雷硫酸鹽混合后均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒。2)將操作1)所得顆粒與無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠混合均勻后再壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒。3)將操作2)所得顆粒與羧甲基淀粉鈉和甘油棕櫚酸硬脂酸脂混合均勻后經(jīng)適宜方法制成應(yīng)固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑以及其制備方法。該固體制劑中加入了甘油棕櫚酸硬脂酸脂與微粉硅膠，并通過一種研磨等量遞增法制備，有效地減少了氯吡格雷的右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為氯吡格雷左旋異構(gòu)體，增加了固體制劑的穩(wěn)定性和安全性。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1935119SQ20061006315
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者葉澄海 申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)有限公司