專利名稱：吡鉑的改進(jìn)合成的制作方法
吡鉑的改進(jìn)合成相關(guān)申請本申請要求2009年6月12日提交的美國專利第61/186，526號申請的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以引用的方式全部納入本文。
背景技術(shù)：
吡鉬(Picoplatin)是一種新一代的有機(jī)鉬類藥物，有希望用于治療各種類型的包括那些對早先的有機(jī)鉬類藥物比如順鉬(cisplatin)和卡鉬(carboplatin)形成抗藥性的惡性疾病。吡鉬有望用于治療多種癌癥或腫瘤，包括小細(xì)胞肺癌、大腸癌以及激素抵抗性前列腺癌。吡鉬的結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種將四氯鉬酸鹽轉(zhuǎn)化成三氯甲基吡啶鉬酸鹽的方法，其包括將四氯鉬酸鹽與 2-甲基吡啶的分散液在有機(jī)液體中發(fā)生接觸作用，所述分散液進(jìn)一步包括有效量的氧其中所述氧是通過將氧氣或含有氧氣的氣體混合物鼓泡而導(dǎo)入所述分散液，所述分散液被保持在設(shè)定的溫度達(dá)一定時間段而足以形成三氯甲基吡啶鉬酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括在所述分散液中提供有效量的Pt+4絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述Pt+4絡(luò)合物為六氯鉬酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述氣體混合物包含氧和氮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述氣體混合物為天然空氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述氣體混合物包含約20%氧和約80%氮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中被導(dǎo)入所述分散液的所述氧氣或含有氧氣的氣體混合物的總量包括相對于在所述分散液中存在的所述四氯鉬酸鹽的摩爾量約0. 3至約0. 4 摩爾當(dāng)量的氧。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，在氧氣被導(dǎo)入以助氣體在所述分散液溶解的期間的至少部分時間，所述分散液被攪拌。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述攪拌包括高剪切混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述有機(jī)液體的體積以毫升計(jì)是所述四氯鉬酸鹽的重量以克計(jì)的約3-4倍。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在所述分散液中的所述Pt+4絡(luò)合物為所述四氯鉬酸鹽重量的約0. 05-2. Owt % ο
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在所述分散液中的所述2-甲基吡啶與起始的所述四氯鉬酸鹽的摩爾比為約1. 0-1. 3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述四氯鉬酸鹽，所述Pt+4絡(luò)合物，或其二者為 Φ^Ρ 鹽 ο
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述溶劑包括N-甲基吡咯烷酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述溫度為約60°C-80°C。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述時間段為約30至約150分鐘。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述四氯鉬酸鹽為經(jīng)細(xì)碎的粉末。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述接觸包括高剪切混合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其包括在所述時間段之后，將所述溶液過濾。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其包括在所述時間段之后，可選地將所述溶液過濾，然后加入第二有機(jī)液體以形成沉淀的固態(tài)三氯甲基吡啶鉬酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述第二有機(jī)液體包括二氯甲烷。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述沉淀的固態(tài)三氯甲基吡啶鉬酸鹽的產(chǎn)率為至少約 80%。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述沉淀的固態(tài)三氯甲基吡啶鉬酸鹽中的所述四氯鉬酸鹽的殘留襯％不超過約0. 5%。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述三氯甲基吡啶鉬酸鹽的純度為不低于約98%。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在所述時間段之前，所述分散液包括至少約0.5 公斤量的所述四氯鉬酸鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在所述時間段之前，所述分散液包含至少約2.0 公斤量的所述四氯鉬酸鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在所述時間段之前，所述分散液包含至少約10公斤量的所述四氯鉬酸鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述分散液被裝載于反應(yīng)容器其中包括惰性頂空氣體。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其進(jìn)一步包括使所述沉淀的固態(tài)三氯甲基吡啶鉬酸鹽與氨接觸，以生成吡鉬。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于合成抗癌藥物吡鉑(picoplatin)的改進(jìn)方法。四氯鉑酸鹽(tetrachloroplatinate salt，TCP)，例如四氯鉑酸鉀，與2-甲基吡啶在溶劑中的縮合反應(yīng)在諸如空氣中有氧存在的條件下被催化，而且還因諸如六氯鉑酸鉀的Pt+4絡(luò)合物的存在被催化?？梢酝ㄟ^鼓泡的方式將氧導(dǎo)入反應(yīng)混合物，根據(jù)需要可以采用高剪切混合作用并利用惰性氣體頂空條件。產(chǎn)物三氯甲基吡啶鉑酸鹽(TCPP)是吡鉑合成過程中的關(guān)鍵中間體，其通過與氨反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為吡鉑。
文檔編號A01N55/02GK102448310SQ201080024032
公開日2012年5月9日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者史蒂芬·約斯特, 阿利斯特·J·里海 申請人:鉑雅制藥公司