專利名稱：一種鹽酸氯吡格雷的晶型Ⅰ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及鹽酸氯吡格雷(Clopidogrel hydrochloride)或鹽酸氯吡格雷晶型I及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗 血小板聚集藥物中的用途。氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙酸甲酯 硫酸氫鹽]是一種血小板聚集抑制劑。2005年以來，氯吡咯雷作為抗凝血藥物在臨床上用于治療和預(yù)防心肌梗塞開始在 臨床心臟病患者中大量應(yīng)用，服用氯吡咯雷可以明顯降低心肌梗塞的發(fā)生幾率，氯吡咯雷 已成為全球銷售額排名前三位的藥品，年銷售額超過60億美元。氯吡咯雷可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及 血栓栓塞引起的并發(fā)癥。應(yīng)用于有過近期發(fā)生的中風(fēng)、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患 者，治療后可減少動脈粥樣硬化事件的發(fā)生(心肌梗死、中風(fēng)和血管性死亡)。目前，國內(nèi)研究的主要是氯吡咯雷硫酸氫鹽，氯吡格雷硫酸鹽合成過程中，對環(huán)境 的要求比較高，不易合成，穩(wěn)定性差，重現(xiàn)性不好。W003/066637采用粉末衍射的方法對鹽酸氯吡咯雷的晶型進(jìn)行了研究。其制備工 藝中存在反應(yīng)時間長(多達(dá)16小時)，收率低(65% -85% )，存在商業(yè)化放大和重現(xiàn)性差 的特點(diǎn)。本發(fā)明人在不斷的研究的過程中，通過試驗(yàn)摸索，意外的制備出了一種新的氯吡
格雷鹽酸鹽晶型I。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性好的鹽酸氯吡格雷晶型I。本發(fā)明所述的鹽酸氯吡格雷晶型I結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氯吡格雷晶型I，其特征在于其X-粉末衍射具有如下特征峰在 12. 960、19. 860,23. 020,24. 920,25. 340 度 2 θ 處有峰。
2.按照權(quán)利要求1所述的鹽酸氯吡格雷晶型I，其特征在于具有以下光譜學(xué)特性采 用D/Max-2500型X-射線衍射儀對樣品的晶相進(jìn)行分析，測定條件Cu Ka靶，管電壓40KV， 管電流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰
3.按照權(quán)利要求1的鹽酸氯吡格雷晶型I，其特征在于，其溶解時的溫度為127 134°C。
4.按照權(quán)利要求1的鹽酸氯吡格雷晶型I，其特征在于，其在3436.53cm-l， 2956. 34cm_1,2481. 94cm_1,1633. 41cm_1,1041. 37cm_1,1440. 56cm_1,763. 67cm_1 處有峰的紅外 光譜。
5.一種制備權(quán)利要求1所述鹽酸氯吡格雷晶型I的方法，包括以下步驟取氯吡格雷，加入乙酸乙酯中，攪拌，使溶解后混勻，自然冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶 液，至不再產(chǎn)生沉淀為止，保持溫度攪拌，過濾，干燥，即得鹽酸氯吡格雷晶型I。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，其中，所述氯吡格雷乙酸乙酯=1 3-12(重量/體積比)，其中，所述冷卻溫度為0-10°C，其中，所述鹽酸乙酸乙酯的濃度為1-lOmol/L，其中，所述保持溫度攪拌2-8小時，其中，所述真空干燥時間為12-48小時。
7.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，包括以下步驟稱取氯吡格雷20. 0g，加入60mL乙酸乙酯中，攪拌，使全部溶解并混合均勻，冷卻至 50C，滴加5mol/L的鹽酸乙酸乙酯溶液，至不產(chǎn)生沉淀至5ml，保持溫度攪拌4小時，過濾，真 空干燥M小時，得白色結(jié)晶性粉末， 或者稱取氯吡格雷20. 0g，加入150mL乙酸乙酯中，攪拌，使全部溶解并混合均勻，冷卻至 50C，滴加5mol/L的鹽酸乙醚溶液，至不產(chǎn)生沉淀至5ml，保持溫度攪拌4小時，過濾，真空干 燥M小時，得白色結(jié)晶性粉末， 或者稱取氯吡格雷20. 0g，加入MOmL乙酸乙酯中，攪拌，使全部溶解并混合均勻，冷卻至 5°C，滴加5mol/L的鹽酸叔丁基甲基醚溶液，至不產(chǎn)生沉淀至5ml，保持溫度攪拌4小時，過 濾，真空干燥M小時，得白色結(jié)晶性粉末。
8.含有權(quán)利要求1所述鹽酸氯吡格雷晶型I的藥物組合物。
9.按照權(quán)利要求8所述的藥物組合物，由以下原料加工制成 鹽酸氯吡格雷晶型I75mg(以氯吡格雷計(jì))乳糖80mg微晶纖維素20mg淀粉羥丙甲纖維素 羧甲淀粉鈉 硬脂酸鎂50mg IOmg內(nèi)力口 5mg，夕卜力口 5mg Img工藝將鹽酸氯吡格雷晶型I、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取 并充分混勻，將2%羥丙甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得 濕顆粒于45 55°C干燥2-3小時，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中 壓片。
10.權(quán)利要求1的鹽酸氯吡格雷晶型I在制備改善和預(yù)防由多種原因引起的缺血性 腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述缺血性腦血管疾病包括腦梗塞、椎基底動脈供血不 足、蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的遲發(fā)性腦血管病、腦外科手術(shù)后及介入治療后引起的腦血管 痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血恢復(fù)期、神經(jīng)內(nèi)科腦梗塞等腦缺血相關(guān)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及鹽酸氯吡格雷(Clopidogrel hydrochloride)或鹽酸氯吡格雷晶型Ⅰ及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗血小板聚集藥物中的用途。所述的鹽酸氯吡格雷晶型Ⅰ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在12.960、19.860、23.020、24.920、25.340度2θ處有峰。
文檔編號A61P9/10GK102120745SQ20111003303
公開日2011年7月13日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月31日
發(fā)明者姚小青, 孫長海, 張存彥, 李增輝, 董凱 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司