專利名稱：一種多氟代水楊酰胺衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的新物質(zhì)5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，以及該類化合物在制備抗腫瘤藥物，尤其是在抗肝癌、抗白血病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
N-取代氟苯水楊酰胺類化合物及其衍生物是一類含氟化合物。由于氟原子半徑小、又具有最大的電負(fù)性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟化合物的穩(wěn)定性；且由于氟原子的體積小，因而常認(rèn)為是H原子的非經(jīng)典的電子等排體，易產(chǎn)生拮抗作用，即不干擾含氟藥物與相應(yīng)細(xì)胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿樱瑢?dǎo)致致死合成。當(dāng)藥物分子中引入氟原子時(shí)，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)不僅改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強(qiáng)，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)。由于含氟藥物具有優(yōu)良、獨(dú)特、寶貴的性能，受到了醫(yī)藥研究者和有關(guān)公司的青睞。
含氟藥物的研究開(kāi)發(fā)，主要集中在含氟芳香、雜環(huán)化合物的研究開(kāi)發(fā)上，如5-氟尿嘧啶、雙呋啶、氟他胺等具有很好的抗腫瘤活性。因此，對(duì)含氟、具有抗腫瘤活性的新化合物研究，具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一類新的具有抗腫瘤活性的多氟代水楊酰胺類化合物5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，以及該類化合物在制備抗腫瘤尤其是抗肝癌藥物和抗白血病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)如式(III)所示
式(III)中Y為-OH或-OCOR，其中R為C1～C6的烷基或取代烷基、C6～C12的芳基或取代芳基；R優(yōu)選C1～C3的烷基或取代烷基、C6～C8的苯基或取代苯基。所述的取代烷基及取代芳基中的取代基各自為甲基、乙基、丙基、苯基、對(duì)甲苯基、2，5-二甲基苯基、間氯苯基、對(duì)氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基等。
優(yōu)選的，Y為-OH，所述的衍生物為5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
或者，所述的Y為-OCOR，所述的衍生物為5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯，結(jié)構(gòu)如式(II)所示
式(II)中，R為C1～C6的烷基、C6～C12的芳基。較為優(yōu)選的，R為C1～C3的烷基、C6～C8的芳基。更為優(yōu)選的，R為甲基或苯基。
本發(fā)明所述化合物可采用本領(lǐng)域熟知的方法制備得到，或者參照CN10102910A中的方法進(jìn)行制備。
具體的，本發(fā)明化合物制備方法可為以氟苯水楊酰氯(IV)為原料，與4-硝基-3-三氟甲基苯胺在有機(jī)溶劑中、0～160℃下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺。
制備所述的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯的方法，以羧酰化氟苯水楊酰氯(V)為原料，與4-硝基-3-三氟甲基苯胺在有機(jī)溶劑中、0～160℃下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的結(jié)構(gòu)式(II)所示化合物5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯；其中，R為C1～C6的烷基或取代烷基、C6～C12的芳基或取代芳基。
所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為下列之一C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的鹵代烴、C6～C8的芳香烴、C4～C8的烷烴或C2～C5的酰胺。
所述有機(jī)溶劑更優(yōu)選為下列之一丙酮、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿。所述的四氫呋喃的質(zhì)量為羧酰化氟苯水楊酸或氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍。
所述原料?；剿畻铛Ｂ然蚍剿畻铛Ｂ扰c4-硝基-3-三氟甲基苯胺摩爾數(shù)之比優(yōu)選為1∶0.5～5。
所述酰胺化反應(yīng)溫度優(yōu)選為在常溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5～5h。
所述5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺(I)按如下步驟制備 (a)制備氟苯水楊酰氯(IV)由氟苯水楊酸與氯化亞砜在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到氟苯水楊酰氯；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍。
反應(yīng)式如下
(b)制備式(I)所示5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺以氟苯水楊酰氯(IV)為原料，與4-硝基-3-三氟甲基苯胺在有機(jī)溶劑中、常溫下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的式(I)所示5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺；所述有機(jī)溶劑為下列之一丙酮、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述?；剿畻铛Ｂ扰c4-硝基-3-三氟甲基苯胺摩爾數(shù)之比為1∶0.5～5；所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量為氟苯水楊酰氯質(zhì)量的4～20倍。
反應(yīng)式如下
所述5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯(II)按如下步驟制備 (a)制備酰化氟苯水楊酸(VI)由氟苯水楊酸與羧酰氯在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到?；剿畻钏?；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為氟苯水楊酸質(zhì)量的4～20倍。
反應(yīng)式如下
(b)制備酰化氟苯水楊酰氯(V)由?；剿畻钏?VI)與氯化亞砜在氯仿或二氯甲烷中，反應(yīng)得到?；剿畻铛Ｂ?；所述的氯仿或二氯甲烷的質(zhì)量為?；剿畻钏豳|(zhì)量的4～20倍。
反應(yīng)式如下
(c)制備式(II)所示5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯以?；剿畻铛Ｂ?V)為原料，與4-硝基-3-三氟甲基苯胺在有機(jī)溶劑中、常溫下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到所述的式(II)所示5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯；所述有機(jī)溶劑為下列之一丙酮、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、苯、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述?；剿畻铛Ｂ扰c4-硝基-3-三氟甲基苯胺摩爾數(shù)之比為1∶0.5～5；所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量為?；剿畻铛Ｂ荣|(zhì)量的4～20倍。
反應(yīng)式如下
本發(fā)明還涉及5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物尤其是抗肝癌藥物或抗白血病藥物中的應(yīng)用，具體是5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺及其羧酸酯在制備抗腫瘤藥物尤其是抗肝癌藥物中的應(yīng)用，以及5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺及其乙酸酯和丁酸酯在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用。經(jīng)測(cè)試，本發(fā)明5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺及其羧酸酯在一定濃度下可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，可作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于肝癌等腫瘤疾病的治療。
本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在(1)提供了一種新的、有明顯抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供研究基礎(chǔ)，具有重大應(yīng)用前景；(2)制備流程簡(jiǎn)單，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此 實(shí)施例1 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3 ”-三氟甲基苯基)水楊酰胺(I)
將二氟尼柳(即5-(2，4-二氟苯基)水楊酸，CAS登錄號(hào)22494-42-4)2.5g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為氟苯水楊酰氯(IV)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3-5小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺3.5g，熔點(diǎn)175-179℃(未校正)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.957(t，J＝8.0，1H，3’-H)、6.995(t，J＝8.0，1H，5’-H)、7.163(d，J＝8.0，1H，3-H)、7.397(q，1H，6’-H)、7.632(d，J＝8.0，1H，4-H)、7.676(s，1H，2”-H)、8.050(d，J＝8.0，1H，5”-H)、8.096(s，1H，6-H)、8.105(d，J＝8.0，1H，6”-H)、8.288(s，1H，-NH)、11.298(s，1H，-OH)； EIMSm/z＝438(M+)。
實(shí)施例2 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺乙酸酯(II-1)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、二氯甲烷50ml、吡啶4.8g(0.06mol)，攪拌，滴加乙酰氯4.8g(0.06mol)，攪拌，常溫反應(yīng)2～3h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾，干燥，得白色固體17.2g，即為乙酰氟苯水楊酸(VI-1)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)163～166℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝292(M+)。
將乙酰氟苯水楊酸粗品3.0g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為乙酰氟苯水楊酰氯(V-1)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述乙酰氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3-5小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺乙酸酯3.8g，熔點(diǎn)170-174℃(未校正)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.405(s，3H，-CH3)、6.970(t，J＝8.0，1H，3’-H)、7.012(t，J＝8.0，1H，5’-H)、7.299(d，J＝8.0，1H，3-H)、7.445(q，1H，6’-H)、7.727(d，J＝8.0，1H，4-H)、7.976(s，1H，2”-H)、8.047(t，J＝8.0，1H，5”-H)、8.063(t，J＝8.0，1H，6”-H)、8.079(s，1H，6-H)、8.472(s，1H，-NH)； EIMSm/z＝480(M+)。
實(shí)施例3 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺丁酸酯(II-2)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、二氯甲烷50ml、吡啶4.8g(0.06mol)，攪拌，滴加丁酰氯6.4g(0.06mol)，攪拌，常溫反應(yīng)2～3h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾，干燥，得白色固體18.3g，即為丁酰氟苯水楊酸(VI-2)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)181～185℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝320(M+)。
將丁酰氟苯水楊酸粗品3.2g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為丁酰氟苯水楊酰氯(V-2)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述乙酰氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3-5小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺丁酸酯3.9g，熔點(diǎn)184-188℃(未校正)；EIMSm/z＝508(M+)。
實(shí)施例4 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺苯甲酸酯(II-3)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加苯甲酰氯8.5g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體19.4g。即為苯甲酰氟苯水楊酸(VI-3)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)167-172℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝354(M+)。
將苯甲酰氟苯水楊酸粗品3.54g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30mlCH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為苯甲酰氟苯水楊酰氯(V-3)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的苯甲酰氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺苯甲酸酯4.4g，熔點(diǎn)196-199℃(未校正)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)6.973(t，J＝8.4，1H，3’-H)、7.018(t，J＝7.6，1H，5’-H)、7.414(d，J＝8.8，1H，3-H)、7.481(q，J＝6.4，1H，6’-H)、7.598(t，J＝7.6，2H，3”’，5”’-H)、7.705(s，1H，2”-H)、7.763(m，2H，4”’，5”-H)、7.915(d，J＝8.0，1H，4-H)、8.025(d，J＝8.4，1H，6”-H)、8.150(s，1H，6-H)、8.245(d，J＝7.6，2H，2”’，6”’-H)、8.848(s，1H，-NH)； EIMSm/z＝542(M+)。
實(shí)施例5 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(2”’-氯苯甲酸)酯(II-4)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加2-氯苯甲酰氯10.5g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體21.4g。即為(2-氯苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-4)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)186-190℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝388(M+)。
將(2-氯苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.89g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(2-氯苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-4)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(2-氯苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(2”’-氯苯甲酸)酯4.7g，熔點(diǎn)212-216℃(未校正)；EIMSm/z＝576(M+)。
實(shí)施例6 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(3”’-甲基-苯甲酸)酯(II-5)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加3-甲基苯甲酰氯9.3g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體20.5g。即為(3-甲基苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-5)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)187-191℃(未校正)，備用。EIMS368(M+)。
將(3-甲基苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.68g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(3-甲基苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-5)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(3-甲基苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(3”’-甲基苯甲酸)酯4.5g，熔點(diǎn)211-215℃(未校正)；EIMSm/z＝556(M+)。
實(shí)施例7 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(3”’-氟苯甲酸)酯(II-6)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加3-氟苯甲酰氯9.5g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體20.2g。即為(3-氟苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-6)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)184-188℃(未校正)，備用。EIMS372(M+)。
將(3-氟苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.72g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(3-氟苯甲酰)苯甲酰氟苯水楊酰氯(V-6)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(3-氟苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(3”’-氟苯甲酸)酯4.7g，熔點(diǎn)206-210℃(未校正)；EIMSm/z＝560(M+)。
實(shí)施例8 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-甲基苯甲酸)酯(II-7)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加4-甲基苯甲酰氯9.3g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體20.2g。即為(4-甲基苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-7)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)179-183℃(未校正)，備用。EIMS368(M+)。
將(4-甲基苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.68g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(4-甲基苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-7)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(4-甲基苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-甲基苯甲酸)酯4.6g，熔點(diǎn)204-208℃(未校正)；EIMSm/z＝556(M+)。
實(shí)施例9 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-氟苯甲酸)酯(II-8)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加4-氟苯甲酰氯9.5g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體20.3g。即為(4-氟苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-8)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)175-179℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝372(M+)。
將(4-氟苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.72g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(4-氟苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-8)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(4-氟苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-氟苯甲酸)酯4.5g，熔點(diǎn)199-203℃(未校正)；EIMSm/z＝542(M+)。
實(shí)施例10 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-氯苯甲酸)酯(II-9)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加4-氯苯甲酰氯10.5g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體21.4g。即為(2-氯苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-9)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)183-188℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝388(M+)。
將(4-氯苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.89g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(4-氯苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-9)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(4-氯苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-氯苯甲酸)酯4.8g，熔點(diǎn)211-215℃(未校正)；EIMSm/z＝576(M+)。
實(shí)施例11 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(4”’-硝基苯甲酸)酯(II-10)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加苯甲酰氯11.1g 0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體19.4g。即為(4-硝基苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-10)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)203-207℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝399(M+)。
將(4-硝基苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.99g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(4-硝基苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-10)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(4-硝基苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺(4”’-硝基苯甲酸)酯4.4g，熔點(diǎn)228-232℃(未校正)；EIMSm/z＝587(M+)。
實(shí)施例12 制備5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(2”’，4”’-二氟苯甲酸)酯(II-11)
在反應(yīng)瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、CHCl3 60ml、吡啶9.6g(0.12mol)，攪拌30min，攪拌，滴加2，4-二氟苯甲酰氯10.6g(0.06mol)，30min滴加完畢。攪拌，常溫反應(yīng)3～5h。反應(yīng)完成后，用稀鹽酸(1M)洗滌，抽濾。濾液經(jīng)萃取、回收。干燥，共得白色固體20.3g。即為(2，4，-二氟苯甲酰)氟苯水楊酸(VI-11)粗品(純度≥85％)，熔點(diǎn)179-183℃(未校正)，備用。EIMSm/z＝390(M+)。
將(2，4，-氟苯甲酰)氟苯水楊酸粗品3.90g(0.01mol)、氯化亞砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸干，得淡黃色固體，即為(2，4，-二氟苯甲酰)氟苯水楊酰氯(V-11)粗品(純度≥80％)。用30ml四氫呋喃溶解，備用。
將4-硝基-3-三氟甲基苯胺2.1g(0.01mol)、吡啶0.8g(0.01mol)和20ml四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入上述制得的(2，4，-二氟苯甲酰)氟苯水楊酰氯全部溶液，常溫反應(yīng)3～6小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，丁酮重結(jié)晶，得5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺-(2”’，4”’-二氟苯甲酸)酯4.7g，熔點(diǎn)207-211℃(未校正)；EIMSm/z＝578(M+)。
實(shí)施例13抗BEL-7402人肝癌生物活性測(cè)試 將實(shí)施例1～12制備的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺類化合物進(jìn)行抗人肝癌生物活性測(cè)試。
測(cè)試方法磺酰羅丹明B(SRB)蛋白染色法 細(xì)胞株BEL-7402人肝癌 作用時(shí)間72小時(shí) 結(jié)果評(píng)定無(wú)效10-5mol/L＜50％； 有效10-5mol/L＞50％； 抗人肝癌生物活性體外測(cè)試結(jié)果如下 表1對(duì)BEL-7402人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率(％)
根據(jù)抗腫瘤生物活性體外測(cè)試的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)化合物(I)、(II-1)～(II-9)和(II-11)具有抗人肝癌效果。
實(shí)施例14抗HL-60人白血病生物活性測(cè)試 將實(shí)施例1～12制備的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺類化合物進(jìn)行抗人白血病生物活性測(cè)試。
測(cè)試方法四氮唑鹽(MTT)還原法 細(xì)胞株HL-60人白血病 作用時(shí)間72小時(shí) 結(jié)果評(píng)定無(wú)效10-5mol/L＜50％； 有效10-5mol/L＞50％； 抗人白血病生物活性體外測(cè)試結(jié)果如下 表2對(duì)HL-60人白血病生長(zhǎng)的抑制率(％)
根據(jù)抗腫瘤生物活性體外測(cè)試的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)化合物(I)、(II-1)和(II-2)具有抗人白血病效果。
權(quán)利要求
1. 5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)如式(III)所示
式(III)中Y為-OH或-OCOR，其中R為C1～C6的烷基或取代烷基、C6～C12的芳基或取代芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，其特征在于所述的Y為-OH，所述的衍生物為5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
3. 如權(quán)利要求1所述5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，其特征在于所述的Y為-OCOR，所述的衍生物為5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯，結(jié)構(gòu)如式(II)所示
式(II)中，R為C1～C6的烷基、C6～C12的芳基。
4. 如權(quán)利要求3所述的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物，其特征在于R為甲基或苯基。
5. 如權(quán)利要求1～4之一所述的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺乙酸酯在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺丁酸酯在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類新的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺類抗腫瘤藥物，即結(jié)構(gòu)如式(I)所示的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺和結(jié)構(gòu)如式(II)所示的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺羧酸酯，及其制備方法，以及該衍生物在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水楊酰胺衍生物及制備和應(yīng)用的有益效果主要體現(xiàn)在(1)提供了一種新的、有明顯抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物；(2)制備流程簡(jiǎn)單；為新藥篩選提供研究基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101250132SQ20081006092
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2008年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日
發(fā)明者鐘光祥, 建 李, 胡紅丹 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)