專利名稱：一種水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景心腦血管系統(tǒng)疾病是目前臨床最常見的疾病之一，是影響人們健康與長壽的一類主要疾 病。由于銀杏葉制劑在該類疾病治療領(lǐng)域的顯著效果，使之越來越受到世界各國人民的重視 與青睞，逐漸成為該領(lǐng)域制劑市場上的一棵長青樹。隨著制劑新技術(shù)與中藥現(xiàn)代化的相互滲 透，銀杏葉制劑已經(jīng)從丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型，發(fā)展成為口服液體制劑、 針劑并進(jìn)入緩控釋、靶向制劑的新階段，凍干粉針劑、分散片、緩釋片、滴丸劑等新劑型也 不斷涌現(xiàn)。由于銀杏內(nèi)酯的水溶性較小，目前市場上的銀杏葉提取物主要通過樹脂法、萃取法制備 而得，性質(zhì)也主要呈現(xiàn)脂溶性，難以適應(yīng)液體制劑的生產(chǎn)與應(yīng)用需要。通過檢索，銀杏葉提 取物的制備方法很多，但多為制備普通的銀杏葉提取物。制備水溶性銀杏葉提取物的僅有 02113533. 9號"水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝"與200510003243. 1號"一種水溶性銀杏 葉提取物的生產(chǎn)方法"專利申請。這些方法不僅生產(chǎn)成本高，產(chǎn)業(yè)化難度大，而且不能同時 解決水溶性與完全保留有效成份銀杏萜類內(nèi)酯含量的問題，無法從真正意義上滿足銀杏葉提 取物產(chǎn)品質(zhì)量升級的要求。另外，市場上也存在采用加入助溶劑以增加水溶性達(dá)到生產(chǎn)水溶性銀杏葉提取物的方法。 這類水溶性銀杏葉提取物原本為脂溶性銀杏葉提取物，由于加入了有機或無機助溶劑，實現(xiàn) 了水溶性改善，但有效成份銀杏內(nèi)酯存在嚴(yán)重的損失與破壞，對物料的酸堿度產(chǎn)生影響，且 加入的助溶劑對制劑安全性與適用性存在一定的影響，存在嚴(yán)重的使用限制。 發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種高效、安全、簡捷、經(jīng)濟的水溶性銀杏葉提取物的 生產(chǎn)工藝。本發(fā)明的技術(shù)方案根據(jù)原料不同分為二種情況，生產(chǎn)工藝包括以下步驟一、以銀杏葉為原料制備水溶性銀杏葉提取物-(1)將黃酮含量》0.6%、總內(nèi)酯含量》0.25%、含水量《10%的烘干銀杏葉粉碎至大小 約為l 2cm2，用一定量的濃度為60~90%乙醇提取2~4次，每次用一定時間提取，合并提取 液，過濾，濃縮，得濃縮液I 。銀杏葉質(zhì)量對提取效果的影響是，內(nèi)酯含量越高，產(chǎn)品中內(nèi)酯的含量越高；銀杏葉含水 量對提取效果的影響是，含水量越高，提取所需乙醇濃度越高；銀杏葉的細(xì)度對提取效果的 影響是，粉碎太細(xì)提出雜質(zhì)太多，對后續(xù)的分離純化造成一定的困難；本發(fā)明明確銀杏葉質(zhì) 量要求是，黃酮含量》0.6%，總內(nèi)酯含量》0.25%，含水量《10%，銀杏葉為烘干葉，粉碎細(xì) 度約為l~2cm2。提取時間和次數(shù)對提取效果的影響是，第一次提取超過3h，有效成份浸出己達(dá)平衡，第 二、三次提取超過2h，浸出也己達(dá)平衡，且有效成份浸出已基本完全，再增加提取時間或提 取次數(shù)則沒有意義。本發(fā)明明確的最佳提取條件是，用濃度為75~85%乙醇提取2~3次，第 一次2 3h，第二、三次每次l 2h;提取溶劑用量是第一次5倍藥材量，第二、三次3倍 藥材量。(2) 將上述濃縮液I加純化水稀釋成生藥比為0.1~1.0g/ml的藥液，清置4~24h，過濾得藥液n，濾渣再用純化水反復(fù)多次洗滌，靜置，上清液過濾得藥液m和藥液n合并，加水稀釋至生藥比為0.1 0.5g/ml，混合均勻后靜置4 24h，過濾得澄清藥液IV。(3) 將藥液IV通過大孔吸附樹脂吸附，用一定流速的適量的純化水或濃度為0~30%的乙 醇預(yù)洗，再以一定流速的適量的濃度為50-80%的乙醇洗脫，收集顏色較深的洗脫液為藥液V。所述大孔吸附樹脂可以為DM131、 AB-8、 D101、 ADS-16、 YWD13C、 DA201、 YWD07 型號大孔吸附樹脂；本發(fā)明明確的最佳樹脂為YWD13C大孔吸附樹脂；最佳預(yù)洗條件為純 化水預(yù)洗，用量為2 3倍樹脂量，流速為每小時1 2倍樹脂量；最佳洗脫條件為65~75%乙醇，用量為i 2倍樹脂量，流速為每小時i 2倍樹脂量。 :(4) 將藥液V在60 8(TC范圍內(nèi)濃縮得無醇稠膏VI。(5) 取稠膏VI加適量85 95。/。乙醇，提取2^4次后，合并提取液，在0 10。C條件下靜置12~24h，過濾后濾液再i^縮至稠膏vn。本發(fā)明明確乙醇的最佳濃度為90~95%，通過乙醇溶液提取，保證了有效成份銀杏內(nèi)酯、 銀杏黃酮的含量指標(biāo)符合要求。(6) 將稠膏Vn以純化水提取2 4次，提取液冷卻至0 1(TC，靜置48 72h，過濾，將濾 液以10 15ms/h通過過濾膜，控制溫度在0 4(TC范圍內(nèi)，控制透過液流速為300~600L/h，濃 縮成稠膏，在0 8(TC范圍內(nèi)干燥即得水溶性銀杏葉提取物。所述過濾膜為高分子納米級膜。本發(fā)明明確了最佳進(jìn)液流量為12 13mVh，最佳濃縮溫 度為25 30'C，透過液流速為500L/h。所述干燥方法可以為減壓干燥、噴霧干燥、微波干燥、 冷凍干燥或常壓干燥；本發(fā)明明確的是，在干燥過程中最佳溫度控制在0 40'C，因為干燥溫 度對產(chǎn)品水溶性與穩(wěn)定性有較大影響。二、以普通銀杏葉提取物為原料制備水溶性銀杏葉提取物(1) 將普通銀杏葉提取物以濃度為60~80%的乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再 加適量85~95%乙醇，提取2 4次后，合并提取液，在0 10'C條件下靜置12~24h，過濾，濾液濃縮至稠膏vn;所述普通銀杏葉提取物是，黃酮含量》22%，總內(nèi)酯含量》6.5%，白果內(nèi)酯》2.8%，銀 杏內(nèi)酯B》0.8。/0，總銀杏酸含量〈lppm;通過不同濃度的乙醇溶液提取轉(zhuǎn)移，充分保證了有效成份銀杏內(nèi)酯、銀杏黃酮的含量指 標(biāo)符合要求;所述以濃度為60~80%的乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再加適量85~95% 乙醇最佳為以濃度為70%的乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再加適量90%乙醇。(2) 將稠膏VD加純化水進(jìn)行加熱提取2 4次，提取液冷卻至0 10'C，靜置48 72h,過 濾，將濾液以10 15r^/h通過過濾膜，控制溫度在0 4(TC范圍內(nèi)，控制透過液流速為 300~600L/h,濃縮成稠膏，在0 80'C范圍內(nèi)干燥即得水溶性銀杏葉提取物。所述過濾膜為高分子納米級膜。本發(fā)明明確了最佳進(jìn)液流量為12 13mVh，最佳濃縮溫 度為25 30'C，透過液流速為500L/h。所述干燥方法可以為減壓干燥、噴霧干燥、微波干燥、 冷凍干燥或常壓干燥；本發(fā)明明確的是，在干燥過程中最佳溫度控制在0 4(TC;因為干燥溫 度對產(chǎn)品水溶性與穩(wěn)定性有較大影響。
發(fā)明的優(yōu)點本發(fā)明提出的水溶性銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝，具有下述優(yōu)點產(chǎn)品外觀為亮黃色粉末； 黃酮含量>24.0%;總萜類內(nèi)酯含量》6.5%，白果內(nèi)酯>2.8%，銀杏內(nèi)酯BX).8Q/。；總銀杏酸含量〈lppm;水溶性》5%，清亮透明；可作為口服液體制劑與針劑原料。本生產(chǎn)工藝簡便、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、生產(chǎn)成本低，而且不添加任何有機或無機助溶劑。其 生產(chǎn)方法主要是通過控制過程溫度、時間、濃度等手段，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)異，水溶性好，其他各項指標(biāo)均能達(dá)到國家藥典標(biāo)準(zhǔn)，且有害成份總銀杏酸含量〈lppm，水溶性較差的銀杏內(nèi)酯B >0.8%，最大程度上保留并優(yōu)化了銀杏葉提取物有效成份含量；在操作過程中僅使用純化水 與乙醇，產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)安全；工藝操作過程簡單，科學(xué)合理，已完成中試，利潤率可達(dá)50%，年 經(jīng)濟效益可達(dá)1000多萬元。
具體實施方式
實例l以銀杏葉為原料制備水溶性銀杏葉提取物(1)將黃酮含量》0.6%、總內(nèi)酯含量》0.25%、含水量《10%的烘干銀杏葉粉碎至大小 約為lcm2，用濃度為85%的乙醇浸沒提取3次，第一次3h，第二、三次每次2h;提取溶劑用量是第一次5倍藥材量，第二、三次3倍藥材量。合并提取液，過濾，濃縮，得濃縮液 I 。(2) 將上述濃縮液I加純化水稀釋成生藥比為0.5g/ml的藥液，靜置24h，過濾得藥液 II，濾渣再用純化水反復(fù)多次洗滌，靜置，上清液過濾得藥液III和藥液II合并，加水至生藥 比為0.2g/ml，混合均勻后靜置24h，過濾得澄清藥液IV。(3) 將藥液IV通過1000kgYWD13C大孔吸附樹脂吸附，用純化水預(yù)洗，流速為1000L/h， 用量為3000L，再以濃度為70%的乙醇洗脫，流速為1000L/h,用量為2000L，收集顏色較深 的洗脫液為藥液V。(4) 將藥液V在60 80'C范圍內(nèi)濃縮得無醇稠膏VI。(5) 取稠膏^加適量90%乙醇，提取4次后，合并提取液，在(K10'C條件下靜置24h， 過濾，濾液濃縮至稠膏VH。(6) 將稠膏V11加純化水進(jìn)行加熱提取4次，提取液冷卻至0 10'C,靜置48h,過濾，將 濾液以12 13mVh通過納米過濾膜，控制溫度在25 35'C范圍內(nèi)，控制透過液流速為500L/h, 濃縮成稠膏，在0 6(TC范圍內(nèi)干燥即得水溶性銀杏葉提取物。實例2以普通銀杏葉提取物為原料制備水溶性銀杏葉提取物(1) 將黃酮含量》22%、總內(nèi)酯含量》6.5%、白果內(nèi)酯》2.8%、銀杏內(nèi)酯B》0，/。、總 銀杏酸含量〈lppm的普通銀杏葉提取物以濃度為70y。的乙醇充分溶解后回收乙醇至稠膏，再 加適量90。/。乙醇，提取4次后合并提取液，在0 10'C條件下靜置24h，過濾后濾液再濃縮至 稠膏VD;(2) 將稠膏VD加純化水進(jìn)行加熱提取4次，提取液冷卻至0 1(TC,靜置72h，過濾， 將濾液以12 13 n^/h通過納米過濾膜，控制溫度在25 35'C范圍內(nèi)，控制透過液流速為500L/h， 濃縮成稠膏，在0^60'C范圍內(nèi)干燥即得水溶性銀杏葉提取物。
權(quán)利要求
1、一種水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的生產(chǎn)工藝包括以下步驟(A)將銀杏葉粉碎至大小約為1～2cm2，用一定量的濃度為60～90％乙醇提取2～4次，每次用一定時間提取，合并提取液，過濾，濃縮，得濃縮液I；(B)將上述濃縮液I加純化水稀釋成生藥比為0.1～1.0g/ml的藥液，清置4～24h，過濾得藥液II，濾渣再用純化水反復(fù)多次洗滌，靜置，上清液過濾得藥液III和藥液II合并，加水稀釋至生藥比為0.1～0.5g/ml，混合均勻后靜置4～24h，過濾得澄清藥液IV；(C)將藥液IV通過大孔吸附樹脂吸附，用一定流速的適量的純化水或濃度為0～30％的乙醇預(yù)洗，再以一定流速的適量的濃度為50-80％的乙醇洗脫，收集顏色較深的洗脫液為藥液V；(D)將藥液V在60～80℃范圍內(nèi)濃縮得無醇稠膏VI；(E)取稠膏VI加適量85～95％乙醇，提取2～4次后，合并提取液，在0～10℃條件下靜置12～24h，過濾后濾液再濃縮至稠膏VII；(F)將稠膏VII以純化水提取2～4次，提取液冷卻至0～10℃，靜置48～72h，過濾，將濾液以10～15m3/h通過過濾膜，控制溫度在0～40℃范圍內(nèi)，控制透過液流速為300～600L/h，濃縮成稠膏，在0～80℃范圍內(nèi)干燥即得水溶性銀杏葉提取物。
2、 一種水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的生產(chǎn)工藝包括以下步驟-(A) 將普通銀杏葉提取物以濃度為60~80%的乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再 加適量85~95%乙醇，提取2~4次后，合并提取液，在0 10'C條件下靜置12~24h，過濾，濾 液濃縮至稠膏VD;(B) 將稠膏W加純化水進(jìn)行加熱提取2 4次，提取液冷卻至0 10'C,靜置48 72h,過 濾，將濾液以10~15 mVh通過過濾膜，控制溫度在0 4(TC范圍內(nèi)，控制透過液流速為 300~600L/h，濃縮成稠膏，在0 80'C范圍內(nèi)干燥即得水溶性銀杏葉提取物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的大孔吸 附樹脂為DM131、 AB-8、 DlOl、 ADS-16、 YWD13C、 DA201、 YWD07型號大孔吸附樹脂 之一。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的大孔吸 附樹脂為YWD13C大孔吸附樹脂。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的稠膏VI 加適量85~95%乙醇為稠膏VI加適量90 95Q/。乙醇。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的過 濾膜為高分子納米級膜。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的濾 液以10 15ms/h通過過濾膜，控制溫度在0 4(TC范圍內(nèi)，控制透過液流速為300~600L/h,濃 縮成稠膏，在0 8(TC范圍內(nèi)干燥為濾液以12 13mVh通過過濾膜，控制溫度在25 30'C范 圍內(nèi)，控制透過液流速為500L/h，濃縮成稠膏，在0 40'C范圍內(nèi)干燥。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的干 燥為減壓干燥、噴霧干燥、微波干燥、冷凍干燥或常壓干燥之一。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的普通銀 杏葉提取物為黃酮含量>22%，總內(nèi)酯含量》6.5%，白果內(nèi)酯》2.8%，銀杏內(nèi)酯B》0.8。/。， 總銀杏酸含量〈lppm的普通銀杏葉提取物。
10、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的濃度 為60~80%的乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再加適量85~95%乙醇為濃度為70%的 乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再加適量卯％乙醇。
全文摘要
一種水溶性銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，將銀杏葉粉碎，用乙醇提取2～4次，得濃縮液I；濃縮液I加純化水稀釋，過濾得藥液II，濾渣再用純化水反復(fù)多次洗滌，上清液過濾得藥液III和藥液II合并，加水稀釋，過濾得澄清藥液IV；將藥液IV通過大孔吸附樹脂吸附，用純化水或乙醇預(yù)洗，再以乙醇洗脫，得藥液V；將藥液V濃縮得無醇稠膏VI；取稠膏VI加乙醇提取2～4次，過濾后濾液再濃縮至稠膏VII；也可將普通銀杏葉提取物以乙醇使其充分溶解后回收乙醇至稠膏，再加適量乙醇，提取2～4次后過濾，濾液濃縮至稠膏VII；將稠膏VII以純化水提取2～4次，提取液冷卻過濾，濃縮，干燥即得水溶性銀杏葉提取物。本生產(chǎn)工藝簡便、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、經(jīng)濟效益好。
文檔編號A61P9/00GK101254220SQ20081006042
公開日2008年9月3日 申請日期2008年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日
發(fā)明者姚德中, 張?zhí)m興, 胡季強, 鮑建偉 申請人:浙江康恩貝植物提取物有限公司