專利名稱：：作為iap抑制劑的吡咯烷衍生物的制作方法作為IAP抑制劑的吡咯烷衍生物概括而言，本發(fā)明涉及抑制Smac蛋白與細胞凋亡蛋白抑制物(IAP)結(jié)合的新化合物。更具體而言，本發(fā)明包括新化合物、新組合物、它們的使用方法及其生產(chǎn)方法，其中該化合物概括而言在藥理學上可用作其中作用才幾理依賴于Smac/IAP相互作用的抑制的治療中的活性劑，更特別是在用于治療增殖性疾病、包括癌癥的治療中是有用的。
背景技術(shù)：
：程序性細胞死亡在調(diào)節(jié)細胞數(shù)量以及從正常組織中消除受應激或受損的細胞中起著重要的作用。確實，大多數(shù)細胞類型中所固有的細胞凋亡信號傳導機制網(wǎng)絡給人類癌癥的形成和發(fā)展提供了重要的屏障。由于最常用的放射和化學療法均依賴于激活細胞凋亡途徑以殺死癌癥細胞，因此能夠逃避程序性細胞死亡的腫瘤細胞通常會對治療產(chǎn)生抗藥性。細胞凋亡信號傳導網(wǎng)絡分為內(nèi)在的(由死亡受體-配體相互作用所介導)和外在的(由細胞應激和線粒體通透化所介導)。兩種途徑最終在胱天蛋白酶(Caspases)個體處會合。一旦被激活，胱天蛋白酶就會裂解出大量與細胞死亡相關的底物，造成細胞的破壞。腫瘤細胞已經(jīng)具有大量策略以規(guī)避細胞凋亡。一種最近報道的分子機理涉及IAP(細胞凋亡抑制物)蛋白家族成員的過表達。IAP通過直接與胱天蛋白酶相互作用和使之失效來破壞細胞凋亡。原型IAP-XIAP和cIAP-具有三種功能結(jié)構(gòu)域，分別為稱為BIR1、2和3結(jié)構(gòu)域。BIR3結(jié)構(gòu)域直接與胱天蛋白酶9相互作用并抑制其結(jié)合和裂解其天然底物胱天蛋白酶-3酶原的能力。有報道指出，促凋亡線粒體蛋白Smac(也稱為DIABLO)能夠通過與BIR3表面上的肽結(jié)合袋(Smac結(jié)合位點)相結(jié)合來使XIAP和/或cIAP失效，從而預先排除XIAP和/或cIAP與胱天蛋白酶9之間的相互作用。也已經(jīng)報道，與來自Smac的肽結(jié)合可觸發(fā)自動催化的多遍在蛋白化，觸發(fā)蛋白SI^介導的CIAP1降解。本發(fā)明涉及與Smac結(jié)合袋相結(jié)合從而促進迅速分化的細胞發(fā)生細胞凋亡的治療分子。該治療分子可用于治療增殖性疾病、包括癌癥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的式I化合物及其可藥用鹽，其中Ri是H、d-Ct烷基、QrC4鏈烯基、C2-C4炔基或C3-C1G環(huán)烷基，其中Ri可以是未取代的或被取代的；R2是H、d-Cj烷基、QrC4鏈烯基、C2國Ct炔基、C3畫do環(huán)烷基，其中R2可以是未取代的或被取代的；Ri和R2可以一起形成環(huán)或het;R3和R3，獨立地是H、CF3、C2F5、CrQ烷基、<:2-<:4鏈烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成het，其中烷基、鏈烯基、炔基或het環(huán)可以是未取代的或被取代的；Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2C1、CH2F或CH2OH;R4是Co-io坑基、Co-io坑基-G3-10環(huán)坑基、Co-io坑基-C6-i。芳基、Go-io烷基-het,其中任意碳可以被來自N、O、S(O)r的雜原子或基團替代，并且任意原子可以是未取代的或被取代的；A是6元雜芳基環(huán)或可以包括一個5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，含有l(wèi)、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子，其中環(huán)的任意位置是未取代的或者被一個或多個Q取代；r是0、l或2jQ和Y獨立地是H、F、Cl、Br、I、d-d。烷基、Ci-CK)烷氡基、芳基d-do烷氧基、OH、O-d-do-烷基、(CH2)Q-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C廣do烷基、0國(CH2)o-6芳基、(CH2)^het、het、0-(CH2)16het、-OR"、C,u、-C(O)N(Ru)(Ru)、N(R)(R12)、SR、S(0)R、S(0)2Ru、S(0)2-N(Rn)(Ru)或NRn-S(0)2-(Ru)，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或被取代的，獨立的Q可以連接形成5-10元環(huán)；X是取代或未取代的芳基、C3-do環(huán)烷基或het，其中芳基、C3-C10環(huán)烷基和het上的取代基是烷基、卣素、低級烷氧基、NR5R6、CN、N02或SR5;Rs和R6獨立地是H、F、Cl、Br、I、d-do烷基、d-do烷氧基、芳基Crdo烷il^、OH、O-d-d(T烷基、(CH2)。-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C廣do烷基、0-(CH2v6芳基、(CH2)L6het、het、0-(CH2)L6het、-ORu、C(O)Ru、-C(0)翠u)(R！2)、N(RU)(R12)、SRu、S(0)R、S(0)2Ru、S(0)2國N(Ru)(Ri2)或NR-S(0)2-(R12);n各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6或7;het是含有l(wèi)-4個選自N、0和S的雜環(huán)原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)或者包括一個含有1、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子的5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，其中het是未取代的或被取代的；Rn和Ru獨立地是H、C廣do烷基、(CH2)o—6-C3-C7環(huán)烷基、(CH2)o-6-(CH)(m(芳基)l2、C(O)-d-d。烷基、-C(0)-(CH2)。-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(0)陽0-(CH2V6-芳基、畫C(0)-(CH2)o—6-0-芴基、C(0)-NH-(CH2)o-6-芳基、C(0)-(CH2V6畫芳基、C(O)-(CH2)0.6-het、隱C(S)國d醒d。烷基、-c(s)-(ch2v6-c3-c7環(huán)烷基、-<:(8)畫0-(<:112)().6-芳基、-c(s)-(ch2)0-6-O"^基、C(S)-NH-(CH2)o—6-芳基、-C(SHCH2V6-芳基或C(S)-(CH2)。.6-het、C(O)Ru、C(0)NRuR12、C(O)ORn、S(0)nR、m=1或2的S(0)mNRR12、C(S)Rn、C(S)NRuR12、C(S)ORu，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或4皮取代的；或者Ru和Ri2與氮原子一起形成het;其中Ru和Rn的烷基取代基可以是未取代的或者被一個或多個選自如下的取代基所取代d-do烷基、鹵素、OH、0-d-C6烷基、-S-d-C6烷基、CFs或NRnRu;Ru和R12的被取代的環(huán)烷基取代基被一個或多個選自如下的取代基所取代Crdo鏈烯烴；d-C6烷基；卣素；OH;0-C廣C6垸基；S-C廣C6烷基；CF3;或NR函2;且Rii和Ri2的被取代的het或被取代的芳基被一個或多個選自如下的取代基所取代卣素、羥基、d-C4烷基、d-Q烷氧基、硝基、CN0-C(0)陽d隱C4烷基和C(0)-0-d-C4誦烷基；其中Ri、R2、R3、R4、Q、A和X基團上的取代基獨立地是卣素、羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷酰基、低級烷氧基、芳基、芳基低級烷基、氨基、^低級烷基、二低級烷基氨基、低級烷?；?、氨基低級烷氧基、硝基、氰基、氰基低級烷基、羧基、低級烷酯基、低級烷?；⒎减；?、低級芳基烷酰基、氨甲?；?、N-單-或N,N-二低級烷基氨甲?；?、低級烷基氨基曱酸酯、脒基、胍、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、磺基氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸酯基、硫基低級烷基、芳基磺酰胺、卣素取代的芳基磺酸酯基、低級烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；环蓟?低級烷基亞磺?；⒌图壨榛蓟鶃喕酋；?、低級烷基磺酰基、芳基磺?；⒎蓟?低級烷基磺?；⒌图壏蓟榛图壨榛蓟酋；?、卣素-低級烷基巰基、卣素-低級烷基磺?；㈧Ⅴ；?-P(-0)(OH)2)、羥基-低級烷氧基膦酰基或二-低級烷氧基膦?；?、(R9)NC(0)-NR1GR13、低級烷基氨基甲酸酯或氨甲酸酯基或-NR8R"，其中Rs和R"可以相同或不同并且獨立地是H或低級烷基，或者Rs和Rw與N原子一起形成含有氮雜環(huán)原子并且可以任選含有一個或兩個另外的選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子的3-至8-元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以是未取代的或者被如下基團取代低級烷基、卣素、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、硝基、氨基、低級烷基、氨基、二低級烷基氨基、氰基、羧基、低級烷酯基、甲酰基、低級烷酰基、氧代基、氨甲?；-低級或N，N-二低級烷基氨甲?；?、巰基或低級烷硫基，且R9、R,o和Ru獨立地是氫、低級烷基、囟素取代的低級烷基、芳基、芳基低級烷基、卣素取代的芳基、卣素取代的芳基低級烷基。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的如上文所定義的式I化合物或其可藥用鹽以及用于此的藥用載體的藥物組合物。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及治療患有增殖性疾病、尤其是依賴于smac蛋白與細胞凋亡蛋白抑制物(IAP)的結(jié)合的那些、例如癌癥的哺乳動物、尤其是人的方法，其中該方法包括給需要治療的所述哺乳動物施用抗增殖有效量的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及用于治療所述疾病的式I化合物的制備。發(fā)明詳述如本文所用的術(shù)語"芳基"被定義為含有6-14個環(huán)碳原子并且不含有環(huán)雜原子的芳香族基團。芳基可以是單環(huán)或稠合的二環(huán)或三環(huán)。它可以是未取代的或者被一個或多個、優(yōu)選1或2個取代基所取代，其中所述的取代基如本文所定義。不管是單環(huán)還是雙環(huán)，如本文所定義的芳基部分可以是完全芳香性的。但是，如果它如上文定義的那樣含有多于一個的環(huán)，則術(shù)語芳基包括其中至少一個環(huán)是完全芳香性的而其它環(huán)可以是部分不飽和的或飽和的或完全芳香性的部分。優(yōu)選的"芳基"是苯基或萘基。最優(yōu)選的芳基是笨基o如本文所用的"het"指含有至少一個S、O或N環(huán)雜原子的雜芳基和雜環(huán)化合物。更具體而言，"het"是含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)或者包含至少一個含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系。如本文所用的het的實例包括未取代和取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫鑲喃基、哌梵基、哌噪基、噤呤基、四氫吡喃基、嗎啉代基、1，3-二氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜硫雜環(huán)庚烷基、呋喃基、噻吩基、氮茂基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、嚅二唑基、咪唑基、吡咯烷基、氮戊環(huán)基、噻唑基、嚅唑基、吡免基、吡唑基、吡溱基、嘧咬基、異哺唑基、吡嗪基、會啉基、異會啉基、吡咬并吡噢基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡咬基、吲味基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并吲哚基、苯并噻吩基、吡唑基、哌t基、P底溱基、二氫吲咮基、嗎啉基、苯并嚅唑基、吡咯并奮啉基、吡咯并[2，3-b吡咬基、苯并三唑基、氧代基苯并喝唑基、苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪喳基、查啉基、茚滿基等。雜芳基在het的定義范圍之內(nèi)。雜芳基的實例有吡咬基、嘧咬基、奮啉基、噻喳基和苯并噻唑基。最優(yōu)選的het是吡咬基、嘧咬基和噻喳基。het可以是未取代的或者如上文所述的那樣被取代。優(yōu)選它是未取代的，或者如果是取代的話，它在碳原子上被鹵素且尤其是氟或氯、羥基、d-C4烷基如甲基和乙基、CrC4烷氧基且尤其是甲氧基和乙氧基、硝基、-O-QOH^-Q烷基或-C(0)-0-d-C4烷基、SCN或硝基所取代或者在氮原子上被d-C4烷基且尤其是曱基或乙基、-0-(:(0)-<:1-<:4烷基或-<:(0)-0-(:1-(:4烷基如甲酯基或乙氧羰基所取代。當兩個取代基與共同鍵合的氮一起是het時，可以理解，所得的雜環(huán)是含氮環(huán)，例如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、哌啶、哌溱、嗎啉、吡咯、吡唑、噻唑、喝唑、吡啶，嘧咬、異嚅唑等，其中這類het可以是未取代的或者如上文所定義的那樣纟皮取代。囟素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。除非另有說明，上文的或聯(lián)合的"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支鏈戊基、正己基和支鏈己基等。"環(huán)烷基"基團表示具有3至10個環(huán)碳原子的C3至d。環(huán)烷基，其可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基、環(huán)壬基等。環(huán)烷基可以是單環(huán)或稠合雙環(huán)。優(yōu)選它是單環(huán)。此外，優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基或環(huán)己基。最優(yōu)選環(huán)烷基是環(huán)己基。環(huán)烷基可以是完全飽和的或部分不飽和的，雖然優(yōu)選它是完全飽和的。如本文所定義的那樣，它排除了芳基。環(huán)烷基可以是未取代的或者被下文定義的任意取代基、優(yōu)選卣素、羥基或C,-C6烷基如甲基所取代。有助于分子轉(zhuǎn)運穿過細胞膜的取代基是藥物化學領域的技術(shù)人員已知的(參見例如GangewarS.，PaulettiG.M.，WangB.,SiahaanT.丄，StellaV.J"BorchardtR.T.，D&coveo;roflffly，第2巻.第148-155頁(1997)和BundgaardH.和MossJ.，尸/mf附ffce"tor//^e"/rA，第7巻，第885頁(1990))。通常，這類取代基是親脂性取代基。這類親脂性取代基包括飽和的、單元不飽和的、多元不飽和的C6-C加烷基、包括亞甲基間隔的多烯，苯基，被一個或兩個CVC8烷基取代的苯基，Cs-C9環(huán)烷基，被一個或兩個C廣Cs烷基取代的Cs-C9環(huán)烷基，-Xr苯基，在苯基環(huán)上被一個或兩個d-C8烷基取代的-Xr苯基，XrCs-C9環(huán)烷基，或被一個或兩個d-Cs烷基取代的XrQ-C9環(huán)烷基；其中Xi是d-C24烷基，它是飽和的、單元不飽和的或多元不飽和的并且是直鏈或支鏈的。未取代意欲表示氫是唯一的取代基。除了如本文所述外，上文定義的任一芳基、het、烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基可以是未取代的或者獨立地被至多4個、優(yōu)選l、2或3個選自如下的取代基所取代鹵素(如Cl或Br);羥基；低級烷基(如C廣C3烷基)；低級烷基，其可以被如本文所定義的任意取代基所取代；低級鏈烯基；低級炔基；低級烷酰基；低級烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基或萘基)；取代的芳基(如氟苯基或曱氧基苯基)；芳基低級烷基如芐基、氨基、單或二-低級烷基(如二甲基M);低級烷酰基氨基乙?；被?氨基低級烷氧基(如乙氧基胺)；硝基；氰基；氰基低級烷基；羧基；低級烷酯基(如甲氧基羰基；正丙氧基羰基或異丙氧基)，低級芳酰基、如苯甲?；?；氨甲酰基；N一單-或N，N一二-低級烷基氨甲?；坏图壨榛被姿狨?；脒基；胍；脲基；巰基；磺基；低級烷硫基；磺基氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯基；硫基低級烷基(如甲基疏基)；磺基氨基；芳基磺酰胺；囟素取代的或未取代的芳基磺酸酯基(如氯-苯基磺酸酯基)；低級烷基亞磺?；?；芳基亞磺?；环蓟?低級烷基亞磺?；?；低級烷基芳基亞磺酰基；低級烷烴磺酰基；芳基磺?；?；芳基-低級烷基磺酰基；低級芳基烷基；低級烷基芳基磺?；?；卣素-低級烷基巰基；卣素-低級烷基磺?；缛鷷趸酋；?；膦酰基(-P(=0)(OH)2);羥基-低級烷氧基膦?；蚨?低級烷氧基膦酰基；脲和式(R9)NC(0)7V(Rn))，(Ri3)的取代的脲，其中R9、R1Q和R13如本文所定義(如脲或3-三氟-甲基-苯基脲)；烷基氨基甲酸酯基或氨甲酸酯基(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯基)或-NRsRw，其中Rs和Rm可以相同或不同并且獨立地是H;低級烷基(如甲基、乙基或丙基)；或者Rs和R"與N原子一起形成含有氮雜原子和任選的一個或兩個選自氮、氧和石克的另外的雜環(huán)原子的3-至8-元雜環(huán)(如哌，秦基、他溱基、低級烷基-哌喚基、吡咬基、吲咮基、噻吩基、噻唑基、苯并瘞吩基、吡咯烷基、哌咬子基或咪哇啉基)，其中雜環(huán)可以被如上文定義的任意取代基所取代。優(yōu)選上述的烷基、環(huán)烷基和芳基獨立地是未取代的或者被低級烷基、芳基、芳基低級烷基、羧基、低級烷酯基和尤其是鹵素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN或硝基所取代。如本文所定義的術(shù)語"低級烷基，，當單獨使用或者聯(lián)合使用時指含有1-6個碳原子的烷基。烷基可以是支鏈或直鏈的，并且如上文所定義。術(shù)語"低級鏈烯基，，指含有2-6個碳原子的鏈烯基。鏈烯基是含有至少一條碳-碳雙鍵的烴基。如本文所定義的那樣，它可以是未取代的或者被本文所述的取代基所取代。碳-碳雙鍵可以在鏈烯基的任意兩個碳原子之間。優(yōu)選其含有一條或兩條碳-碳雙鍵，更優(yōu)選一條碳-碳雙鍵。鏈烯基可以是直鏈或支鏈的。其實例包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-l-丙烯基、1，3-丁二烯基等。優(yōu)選的鏈烯基是乙烯基。如本文所用的術(shù)語"低級炔基"指含有2-6個碳原子的炔基。炔基是含有至少一條碳-碳巻鍵的烴基。碳-碳巻鍵可以在炔基的任意兩個碳原子之間。優(yōu)選炔基含有一條或兩條碳-碳巻鍵，更優(yōu)選一條碳-碳巻鍵。炔基可以是直鏈或支鏈的。其實例包括乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基等。優(yōu)選的炔基是乙炔基。如本文所用的術(shù)語"芳基烷基"指通過橋連亞烷基與主鏈連接的芳基。其實例包括節(jié)基、苯乙基、萘基甲基等。優(yōu)選的芳基烷基是節(jié)基。類似地，氰基烷基指通過橋連亞烷基與主鏈連接的氰基。另一方面，術(shù)語"烷基芳基"指通過亞芳基與主鏈連接的烷基。其實例包括甲基苯基、乙基苯基等。如本文所用的術(shù)語低級烷酰基指其中碳原子之一被c=o基團替代的低級烷基。c=o基團可以存在于取代基的端部之一或者存在于部分的中間。其實例包括甲?；?、乙?；?、2-丙?；?、l-丙酰基等。術(shù)語"烷氧基"指通過氧原子與主鏈連接的如本文所定義的烷基。其實例包括甲氧基、乙氧基等。術(shù)語"低級硫烷基"指通過硫原子與主鏈連接的如本文所定義的烷基。其實例包括硫甲基(巰基甲基)、硫乙基(巰基乙基)等，術(shù)語"低級烷酯基"或其同義詞指烷氧基羰基，其中與主鏈的連接是通過芳基(c(o))的。其實例包括甲氧羰基、乙氧羰基等?？梢岳斫?，術(shù)語c(o)指-c-o基團，它可以是酮、醛或酸或酸衍生物。類似地，s(o)指-s-o基團。如本文所用的術(shù)語S(O)r指與硫原子連接的氧原子數(shù)。當r=2,則S(0)r=S02，當r是l，則S(OV是SO;當r=0,則S(0》是S。如本文所用的術(shù)語"C。"作為烷基定義的一部分、例如作為Qmo的一部分指零個碳原子。因而"Qrdo芳基烷基"表示芳基直接與主鏈鍵合或者亞烷基將主鏈與芳基橋連。作為較大基團如(CH2V6C3-C7環(huán)烷基的定義的一部分的術(shù)語"(CH2)0-6"指不存在的基團(CH2)o或者含有1-6個碳原子的基團(CH2)l6。RU和R12定義中的術(shù)語(CH2)0-6-(CH)(m，(芳基)w意錄示(CH2)w芳基、芳基、-CH(芳基)2或(CH2:h-6(CH)(芳基)2中的一個或多個。如本文所用的變量n指吡咯烷基(四氬吡咯基)環(huán)上的取代基數(shù)目。術(shù)語"n"定義為0-7,它確定了吡咯烷基(四氫吡咯基)環(huán)上的Q取代基的數(shù)目。Q可以僅僅存在于吡咯烷基環(huán)的2、3、4或5位上，即在吡咯烷基環(huán)的碳原子上。除了允許1個取代的2號碳原子以外，其它碳原子各自是飽和的并且它們各自可以具有兩個取代基在其上。當n是7時，則各個碳原子與如本文所定義的Q鍵合。Q各自可以相同或不同。但是，當n是6時，則7個可能取代基中的1個是H且其余6個是Q，Q可以相同或不同。而且，當n是5時，則7個可能取代基中的2個是H且其余5個獨立地是如本文所定義的Q。當n是4時，則7個可能取代基中的3個是H且其余取代基是獨立地如本文所定義的Q。當n是3時，則7個可能取代基中的4個是H且其余3個是如本文所定義的Q。當n是2時，則7個可能取代基中的2個是Q且其余取代基是H。當n是1時，則7個可能取代基中的僅有1個是Q且其余取代基是H。最后，當n是0時，所有七個取代基是H?？梢岳斫猓琎取代基可以各自相同或者它們可以不同。任意不對稱的碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。在具有飽和價鍵的原子上的環(huán)上的取代基或碳-碳雙鍵上的取代基可以(如果可能的話)以順式-(=Z-)或反式-(=E-)形式存在。因而化合物可以作為異構(gòu)體的混合物、優(yōu)選作為純的異構(gòu)體、優(yōu)選作為對映異構(gòu)純的非對映異構(gòu)體或純的對映異構(gòu)體存在。優(yōu)選的實施方案優(yōu)選的R!基團是H和d-C4烷基，尤其是曱基。Ri可以是未取代的或被取代的，最優(yōu)選是未取代的。Ri最優(yōu)選的定義是H、甲基和乙基，尤其是甲基或乙基，最尤其是甲基。R2優(yōu)選是H或d-C4烷基、尤其是甲基。R2可以是未取代的或被取代的。最優(yōu)選是未取代的。優(yōu)選R2是氫。R3和R3，獨立地優(yōu)選是H或CVC4烷基，尤其是氫、甲基或乙基，最尤其是甲基或乙基，最尤其是甲基，其可以是未取代的或被取代的。R3可以是未取代的或者如本文所定義的那樣被取代。優(yōu)選它是未取代的甲基或H。在最優(yōu)選的實施方案中，R3和R3，之一是H且另一個是甲基。R4優(yōu)選是Cs-C7環(huán)烷基、尤其是環(huán)己基或d-C4烷基、尤其是異丙基。R4可以是取代或未取代的。Q優(yōu)選是H。A是6-元雜芳基或可以包括一個5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，含有I、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子。A可以是未取代的或者在任意位置被一個或多個Q取代。優(yōu)選A是吡咬基、嘧咬基、吲咮基、苯并瘞唑基或會啉基。A可以是未取代的或被取代的。優(yōu)選A是未取代的或被低級烷基如甲基或卣素所取代。X是芳基、C3-d。環(huán)烷基或het。優(yōu)選X是會啉基、異會啉基、苯并噻唑基、吡梵基、吲咮基、苯并咪喳基、萘基、苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吹喃基、萘夂、吡咯并2，3b吡咬基、indanzolyl(咪哇基)、苯并三唑基、吲唑基、2-氧代苯并P惡唑基或苯基。X可以是未取代的或者在任意位置被一個或多個Y取代。優(yōu)選Y是卣素且尤其是F或Cl，低級烷基且尤其是甲基、乙基、叔丁基或異丙基，所述低級烷基可以是被取代的，例如三氟甲基，低級烷氧基如甲氧基，低級烷基氨基如二甲基氨基。另一項實施方案是式I化合物或其可藥用鹽，其中Ri是H、C廣C4烷基，其中Ri可以是未取代的或被取代的；R2是H、d-Q烷基，其中R2可以是未取代的或被取代的；R3和R獨立地是H或d-C4烷基；R4是Cs-C7環(huán)烷基、尤其是環(huán)己基或d-C4烷基、尤其是異丙基；A是6元雜芳基環(huán)或可以包括一個5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，含有l(wèi)、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子，其中環(huán)的任意位置是未取代的或者被一個或多個Q取代；Q和Y獨立地是H、F、Cl、Br、I、C廣do烷基、CVdo烷氧基；X是芳基、Qrd()環(huán)烷基或het，其可以是取代或未取代的。優(yōu)選的實施方案是式I化合物或其可藥用鹽，其中Ri是H或甲基；R2是H或甲基；R3和R之一是H且另一個是甲基；R4是環(huán)己基或異丙基；A是吡咬基、嘧咬基、吲咮基、苯并噻唑基或會啉基，其可以是未取代的或者被低級烷基如甲基或卣素所取代；Q和Y獨立地是H、F或C1，低級烷基，尤其是甲基、乙基、叔丁基或異丙基，所述的低級烷基可以是被取代的，例如三氟甲基，低級烷氧基如甲氧基，低級烷基氨基如二曱基氨基；x是奮啉基、異會啉基、苯并噢峻基、吡咬基、吲咮基、苯并咪喳基、萘基、苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、萘咬、吡咯并[2，3b]吡梵基、indanzolyl(咪峻基)、苯并三唑基、吲喳基、2-氧代苯并嚅唑基或苯基，其可以是取代或未取代的。本發(fā)明的活性化合物可以如下述反應流程中所述的那樣來制備。除非另有說明，否則反應流程和隨后的討論中的RpR2如上文所定義。流程A說明了通過使式1化合物(國際專利申請WO2005097791Al)與過量式2化合物反應來制備式3化合物的方法，其中R是氟或甲基，氮可以在環(huán)的任意位置。該反應在把催化劑如Pd2(dba)3、配體如2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯和堿如叔丁醇鉀的存在下在甲苯中在70。C至100°C的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在約8(TC下進行。該反應通常進行3小時至最多15小時，優(yōu)選3至5小時。通用方法流程A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>流程B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>流程B說明了通過使式1化合物(國際專利申請WO2005097791Al)與式4化合物反應來制備式5化合物的方法，其中R是氟或甲基，氮可以在環(huán)的任意位置。該反應通常在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下進行。在該反應中采用Cul作為催化劑。所用溶劑可以是NMP。反應溫度可以由180'C至220。C不等，在微》:^應爐中進行25分鐘至60分鐘、優(yōu)選約30分鐘。流程C被保護的N流程C說明了通過使式1化合物(國際專利申請WO2005097791Al)與式6化合物反應來制備式7化合物的鈴木(Suzuki)偶聯(lián)方法，其中Rf是氟或曱基，氮可以在環(huán)的任意位置。該反應通常在Pd(0)如Pd(Ph)4和堿如碳酸鈉的存在下在甲苯、乙醇和水的溶劑混合物中進行。反應溫度通常為80。C?；蛘?，式l化合物可以轉(zhuǎn)化為硼^/酯和與類似于式6的雜環(huán)溴化物偶聯(lián)。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-2-甲基M-丙酰胺；(5)-^-(05>1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[2-(6-氟-2，3-二氫-吲味-1-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7^(05>1-{(^)-2-[2-(6-氟-2，3-二氫-丐|哚-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4CS)誦l-環(huán)己基隱2國[CS)-2-(2-異喹啉國4-基-吡啶-4-基)-吡咯烷誦l國基j-2-氧代-乙基卜2-曱基氨基-丙酰胺；(5)國A4(5)國l-環(huán)己基漏2-[(及)國2-(2-異喹啉誦4-基-吡啶-4-基)-吡咯烷國l國基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7\4(^)-1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>^-{(5)-1-環(huán)己基-2-[(5)-2-(2-咪唑-1-基-吡咬-4-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-2-[(5)-2-(5-苯并呋喃-3-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A^(^)-2-[(5)-2-(2-苯并咪唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基_2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^H-環(huán)己基-2-((5)-2-[2-(3-甲基-P引哚-l-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>2-甲基氨基-^-((^)-2-甲基-1-{(5>2-[2-(3-曱基-吲哚-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-l-羰基卜丙基)-丙酰胺；(5)-7\4(5)-1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[5-(1〃-吲咮-3-基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(^-A4(5)-2-[(5)-2-(2-苯并三唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基]-l-環(huán)己基_2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>7￥-((5>1-環(huán)己基-2-{(5>2-[2-(5-氟-(1引哚-1-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-^-((^)-1-環(huán)己基-2-{(5>2-2-(6-氟-3，4-二氫-2〃-喹啉-1-基)-吡^-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AK(^H-環(huán)己基國2國((5)誦2-[2-(l/f國吲哚國2-基)畫吡啶-4-基]國吡咯烷畫l誦基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-^-(05>1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[5-(5-氟-2，3-二氫-丐|哚-1-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-iV畫((^)畫l畫環(huán)己基誦2-K5)畫2國[2畫(l好-吲哚國3國基)畫吡啶-4-基畫吡咯烷畫l國基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-^-((。-1-{(^)-2-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-^-(05>1-環(huán)己基-2-{(及)-2-[2-(6-氟-1*引咮-1-基)-吡咬-4-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>^-((5>1-環(huán)己基-2-{(5>2-[2-(6-氟-丐|哚-1-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>^-((5)小環(huán)己基-2-氧代-2-{(5>2-[5-(2-氧代-苯并哺唑-3-基)-吡咬-3-基-吡咯烷-1-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^H-環(huán)己基-2-K^-2-[2-(l,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7\4(^)-1-環(huán)己基-2-{(^-2-[2-(3，4-二氫-1仏異會啉-2-基)-吡咬-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-2-[(5)-2-(5-苯并咪唑-l-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基]-l-環(huán)己基_2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-2-[(5)-2-(5-苯并三唑-l-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基_2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-l-環(huán)己基-2-[(5)-2-(5-吲唑-1-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5HV-((。-l-環(huán)己基-2-K5)-2-[2-(5-氟-3-甲基-丐l哚-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>iV-((^H-{(^)-2-[2-(5-氟-3-曱基-丐l哚-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-l-羰基}-2-曱基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5HV-((^H-環(huán)己基-2-K5)-2-[5-(3，4-二氫-2W-喹啉-l-基)-吡咬-3-基-吡咯烷-1-基}國乙基)-2畫甲基絲-丙酰胺；(5)-AKCS)-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[5-(3-甲基-丐l哚-l-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AH0S)-l-環(huán)己基-2-((5)-2-[5-(5-氟-3-甲基-丐l哚-l-基)-吡啶-3-基卜吡咯烷國1-基}國2-氧代國乙基)-2醫(yī)甲基氨基國丙酰胺；(5)-^-((^)-1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[5-(5-氟-丐|哚-1-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺;(5>^-{(5)-1-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(5-吡咯并[2，3-6吡淀-1-基-吡淀-3-基)-吡咯烷-l-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7￥-{(5)-2-[(5)-2-(2-苯并咪唑-1-基-3-氟-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-基-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；CS)-iV-((5)-l-[(5)-2-(2-苯并咪唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-羰基-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；3-(5-{(5>1-[(5)-2-環(huán)己基-2-((5)-2-甲基絲-丙?；z)-乙?；?吡咯烷-2-基}-吡啶-3-基)-吲哚-l-甲酸二甲基酰胺；(5)-7V-((^)-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[5-(1-乙基-l好-吲哚-3-基)-吡咬-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(S)-iV-K5)-l-環(huán)己基-:2-[(5)-2-(5-萘-l-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-^-((^)-1-環(huán)己基-2-{("-2-[4-(6-氟-2，3-二氫-11引哚-1-基)-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7\4(5)-1-環(huán)己基-2-{(5>2-[4-(5-氟-2，3-二氫-^哚-1-基)-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^)-2-{(5)-2-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-1畫環(huán)己基畫2畫氧代畫乙基)-2畫甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4("-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(5-鄰甲苯基-吡咬-3-基)-吡咯烷-l-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(^-2-[(5)-2-(5-苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基]-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5HV-(CSH-環(huán)己基-2-氧代-2-{(5)-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咬-3-基-吡咯烷-l-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；CS)畫iV-((^)國l-環(huán)己基國2國{(5)國2國[5-(3誦異丙基國苯基)-吡啶國3畫基誦吡咯烷-l畫基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4CS)-l-環(huán)己基-2-[(5)-2-(5-萘-2-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代國乙基}畫2國甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4CS)-l-環(huán)己基-2-氧代-2--乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-iV曙(CS)-l-環(huán)己基畫2-氧代-2畫[Cy)國2-(l-苯基-異喹啉-7-基)-吡咯烷-l畫基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)誦7\4(5)陽1-環(huán)己基國2-氧代-2-[(5)國2-(7-苯基-6,7誦二氫-5^國[2氮茚畫4-基)-吡咯烷-l-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(5-苯基-5，6，7，8-四氫-全啉-3-基)-吡咯烷-l-基卜乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-AH(。-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>^-((5)-2-{(5)-2-[2-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}畫1-環(huán)己基-2誦氧代畫乙基)畫2國甲基氨基陽丙酰胺；(S)-N-((S)-2-((S)-2-[5-(3，5-雙-三氟曱基-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-l-基}■l-環(huán)己基畫2誦氧代陽乙基)-2-曱基氨基畫丙酰胺；(5>7\4(^>1-環(huán)己基-2-氧代-2-{(5)-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AK(^)-l-環(huán)己基-2-K5)-2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-3-基卜吡咯烷國1-基}畫2畫氧代-乙基)陽2-甲基氨基畫丙酰胺；(5)-7\4(^>2-{(5)-2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基卜吡咯烷-1-基}-1-環(huán)己基一2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^)-l-環(huán)己基-2-{(^-2-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺;(5)-A4(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(5-對甲苯基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-A4CS)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(5-間甲苯基-吡咬-3-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7\4(^)-2-((5>2-[2，3'聯(lián)吡啶-5'-基-吡咯烷-1-基)-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)國iV國[(5)-:2-((5)國2-[3，3'聯(lián)吡咬-5國基-吡咯烷誦l-基)畫l國環(huán)己基-2-氧代畫乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)國7V隱0S)-2-((5)誦2國[3,4'聯(lián)吡吱-5畫基-吡咯烷畫l-基)畫l誦環(huán)己基-2國氧代國乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^H-環(huán)己基-2-((5)-2-[6-(6-氟-2，3-二氫-P引哚-l-基)-2-曱基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；0S)-AKCS)-l-環(huán)己基-2-K5)-2-[6-(5-氟-2，3-二氫-P引哚-l-基)-2-甲基-嘧咬-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-N-((5)畫l畫環(huán)己基畫2-[(5)畫2畫(6-吲咮畫l-基-2誦甲基-嘧咬-4-基)曙吡咯烷-l畫基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>7\^{(^-1-環(huán)己基-2-[(5)-2-(6-吲哚-1-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(^)-7^{(5>1-環(huán)己基-2-[(5)-2-(2-甲基-6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AM(A-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(SHV-((5)-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-2-甲基-6-(3-甲基-丐l哚-1-基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7^((5)-1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-^畫{(5)-2畫(5)-2畫(6國苯并咪唑-1畫基畫2-甲基-嘧啶畫4-基)-吡咯烷畫1-基]-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>^-{(5)-1-環(huán)己基-2-[(5)-2-(2-甲基-6-萘-1-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-^-{05>2-[(5)-2-(6-苯并[1，31二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；0S)-AHCSH-環(huán)己基-2-{(5)-2-[6-(3-異丙基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AHCSH-環(huán)己基-2-{(5)-2-[6-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-iV-((5)-l-環(huán)己基-2-[(5)-2-(2-甲基-6-萘-2-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-(CS)-l-環(huán)己基-2-((5)-2-[6-(5-氟-2,3-二氫-丐l哚-l-基)-嘧啶-4-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-(CS)-l-(CS)-2-[6-(5-氟-2，3-二氫-丐l哚-l-基)-2-甲基-嘧啶-4-基卜吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7\4(5)-2-[(5)-2-(6-苯并呋喃-3-基-2-曱基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AK(^H-環(huán)己基-2-K^-2-[6-(l樂吲哚-3-基)-2-甲基-嘧啶-4-基I-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7\4(^-1-環(huán)己基-2-{(5>2-[6-(1樂吲哚-3-基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-iV-((^)-l-((^)-2-[6-(l樂吲哚-3-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-l-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AKCS)-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[6-(5-氟-3-甲基-丐l哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7V-((^)-l-{(^)-2-[6-(5-氟-3-甲基-丐|哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-羰基}-2-曱基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5HV-(W-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[6-(5-氟-3-甲基-丐l哚-l-基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-(W-l-環(huán)己基-2-((5)-2-[6-(5-氟-P引哚-l-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-A4(^H-((^)-2-[6-(5-氟J引哚-l-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-l-羰基}-2-曱基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-^-((^)-1-環(huán)己基-2-{(5)-2-[6-(5-氟-丐|哚-1-基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；3-(6-{(5)-1-[(5)-2-環(huán)己基-2-((5)-2-甲基絲-丙?；?-乙?；愤量┩?2-基}-2-甲基-嘧咬-4-基),引咪-1-甲酸二甲基酰胺；3-(2-甲基-6-{(5)-1-[(5)-3-甲基-2-((5)-2-曱基氨基-丙?；被?-丁酰基-吡咯烷-2-基}-嘧啶-4-基)-丐|哚-1-甲酸二甲基酰胺；3-(6畫((5)-l-[CS)-2-環(huán)己基畫2畫((5)畫2誦曱基絲誦丙酰基絲)國乙酰基]國吡咯烷-2-基}-嘧啶-4-基)-丐|味-1-甲酸二甲基酰胺；(5)-7V-(CS)-H(S)-2-[6-(6-氟-2，3-二氫-叼l哚-l-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺。實施例4的制備(S)-N-((S)-環(huán)己基-2-((S)-2-口-[2，3-二氫-丐l哚-l-基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-1-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>2_溴_]\-曱氧基-N-甲基-異煙酰胺(l)向2-溴-吡咬-4-甲酸(11.83g，58.56mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中加入HOBt(9.49g,70.30mmol)和HBTU(26.70g，70.30mmo1)。將混合物于室溫攪拌20分鐘，然后向混合物中加入N，O-二甲基羥胺HC1(6.28g，64.41mmol)和二異丙基乙胺(22.72g，175.68mmol)。于室溫攪拌3小時后，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色鐠法純化(EtOAc/己烷10%~40%)，得到2-溴-N-甲氧基-N-甲基-異煙酰胺(12.4g，86。/。)，為白色固體。M/Z=245.0l一(2-溴-吡咬-4-基)-4，4-二甲氧基-丁烷-1-酮(2)向Mg(3.67g,153.01mmol)在THF(40mL)中的混懸液中加入催化劑碘，然后加入3-溴-l，l-二甲lL^-丙烷(21.47g，117.30mmol)在THF(40mL)中的溶液。將混合物于室溫攪拌2小時。然后將新鮮制備的格氏試劑在冰浴中冷卻，于0。C加入2-溴-N-甲氧基-N-甲基-異煙酰胺(12.50g，51.00mmo1)在THF(50mL)中的溶液中。將混合物溫熱至室溫，在該溫度下攪拌2小時。然后將反應混合物在冰浴中冷卻,加入飽和NH4C1和水，將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色語法純化(EtOAc/己烷10%),得到1-(2-溴-吡咬-4-基)-4,4-二甲氧基-丁烷-l-酮(12.1g，82。/。)，為淺黃色油。M/Z=288.142-溴-4-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基)-吡啶(4)向l-(2-溴-吡咬-4-基)-4，4-二甲氧基-丁烷-l-酮(1.34g，4.65mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中加入Amberlyst樹脂15(lg)和水(0.5mL)。于室溫機械攪拌3小時后，將混合物過濾。樹脂珠用丙酮和二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮，得到4-(2-溴-吡咬-4-基)-4-氧代-丁醛(3),將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將4-(2-溴-吡咬-4-基)-4-氧代-丁醛在二氯甲烷中的溶液(50mL)冷卻至-78°C，然后加入三乙氧基硼氫化鈉(2.96g，13.95mmol)和乙酸(0.5mL)。將混合物于該溫度下攪拌30分鐘后，加入R(+)-a-甲基千胺(0.67g，4.42mmo1)，將混合物溫熱至室溫過夜。將飽和NaHC03加入混合物中，分離各層。將水層用二氯甲烷萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色鐠法純化(EtOAc/己烷5%20%),得到2-溴-4-((S)-l-[(R)-l-(4-曱氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基卜吡啶，為白色固體(1.12g，67%).M/Z=361.28l畫(4畫((S)國l-[(R)畫l-(4畫甲氧基畫苯基)畫乙基-吡咯烷陽2-基}誦吡咬墜2-基)-2，3國二氫-lH-吲哚(5)向2-溴-4-{(8)-1-[(議)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基}-吡啶(0.15g,0.41mmo1)在曱苯(30mL)中的溶液中加入二氫吲咪(O.lOg，0.83mmoi)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(14mg，0.04mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.02mmol)和叔丁醇鉀(0.11g，1.04mmol)。將反應混合物于85。C攪拌3小時，冷卻至室溫。向混合物中加入水和EtOAc。分離各層，水層用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)珪膠快速色鐠法純化(EtOAc/己烷5%~25%)，得到(l-(4-((S)畫l-[(R)畫l-(4曙曱氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基)-2,3-二氫-lH-吲哚(140mg，84%),為油。M/Z=400.2[M+l((8)-1-環(huán)己基-2-{(8)-2-[2-(2，3-二氫-巧|咮-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷畫1-基}-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯(7)將(l-(4-KS)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基)-2，3-二氫-lH-吲咪(140mg，0.35mmol)在TFA(10mL)中的溶液在微波中于100。C加熱30分鐘，濃縮，得到粗的l-((S)-4-吡咯烷-2-基-吡咬-2-基)-2，3-二氫-lH-吲咮(6),將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將(S)-叔丁氧it^iJ^環(huán)己基-乙酸(99mg，0.39mmo1)、HOBt(57mg，0.42mmol)和HBTU(160mg,0.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后加入l-((S)-4-吡咯烷-2-基-吡咬-2-基)-2，3-二氫-lH-丐l咮(6)在DMF(10mL)中的溶液，然后加入二異丙胺(226mg，1.75mmo1)。于室溫攪拌2小時后，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色語法純化(EtOAc/己烷5%~40%),得到((S)-l-環(huán)己基畫2國((S)-2-[2-(2，3-二氫-P引哚-l-基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體(120mg，68。/。).M/^505.M+l(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(2，3-二氫-吲哚-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例4)將((8)-1-環(huán)己基-2-{(8)-2-[2-(2，3-二氫-巧|咮-1-基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基)-^J^甲酸叔丁基酯(120mg，0.24mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(6mL)中。于室溫攪拌l小時后，將反應混合物濃縮，得到粗的(S)-2-氨基-2-環(huán)己基-l-((S)-2-[2-(2，3-二氫-P引咮-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-l-基卜乙酮，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將Boc-N-甲基-L-a畫丙氨酸(53mg，0.26mmol)、HOBt(39mg，0.29mmo1)和HBTU(108mg，0.29mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后加入(S)-2-氨基-2-環(huán)己基-l-((S)-2-[2-(2，3-二氫-P引哚-l-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮在DMF(10mL)中的溶液，然后加入二異丙基乙胺(153mg，1.19mmol)。將混合物于室溫攪拌2小時，然后用7JC稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(5mL)中。加入TFA(5mL)。將所得混合物于室溫攪拌l小時，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)制備型反相HPLC純化(柱WatersSunfirePrepC180BD5nM30x100mm;梯度含0.1%TFA的AcCN/水10%70%)，得到(S)曙N國((S)畫l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2誦(2，3誦二氫-丐1咮-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(72mg,42%),為TFA鹽。M/Z=490.2[M+l.實施例19的制備(S)-N-((S)-2[(S)-2-(2-苯并咪唑-l-基-吡咬-4-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺112-(4-{(S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基)-lH-苯并咪唑(9)向2-溴-4-{(8)-1-[(11)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基}-吡咬(0.15g，0.41mmo1)在NMP(lmL)中的溶液中加入苯并咪唑(98mg，0.83mmo1)、^f匕亞銅(1)(8mg，0.04mmol)和碳酸鉀(143mg，1.04mmo1)。將混合物在孩吏波中于1卯。C加熱30分鐘，冷卻。加入水和EtOAc。分離各層，將有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(EtOAc/己烷5%~15%)，得到2-(4-KS)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基)-lH-苯并咪唑，為黃色固體(88mg，53%)。M/Z=399.2[M+l((S)-2-[(S)-2-(2-苯并咪唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-氨基曱酸叔丁基酯(ll)將2-(4-((S)-l-(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-吡咯烷-2-基}-吡啶-2-基)-lH-苯并咪唑(88mg，0.21mmol)在TFA(5mL)中的溶液在樣i波中于100。C加熱30分鐘，濃縮，得到粗的l-((S)-4-吡咯烷-2-基-吡咬-2-基)-lH-苯并咪唑(IO)，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟將(S)-叔丁氧^J^^J^-環(huán)己基-乙酸(51mg，0.21mmo1)、HOBt(31mg，0.23mmol)和HBTU(88mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后加入-((S)-4-吡咯烷-2-基-吡咬-2-基)-lH-苯并咪唑(10)在DMF(5mL)中的溶液，接著加入二異丙基乙胺(135mg，1.05mmo1)。于室溫攪拌2小時后，將^^應混合物用7JC稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)>^_快速色鐠法純化(EtOAc/己烷5%~40%)，得到((S)-2-[(S)-2-(2-苯并咪唑-1-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-基-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基卜氨基甲酸叔丁基酯(71mg，67%),為白色固體。M/Z=504.2[M+l(S)-N-((S)-2[(S)-2-(2-苯并咪唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例18)將{(8)-2-[(8)-2-(2-苯并咪唑-1-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-基-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯(70mg，0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)中。于室溫攪拌l小時后，將反應混合物濃縮，得到粗的(S)國2國氨基畫l-[(S)-2畫(2-苯并咪唑-l-基畫吡啶國4-基)畫吡咯烷國l-基-2-環(huán)己基畫乙酮，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將Boc陽N-甲基畫L-a-丙氨酸(27mg，0.14mmol)、HOBt(21mg，0.15mmo1)和HBTU(58mg，0.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后加入(S)-2-氨基-l-[(S)-2-(2-苯并咪唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基-2-環(huán)己基-乙酮在DMF(5mL)中的溶液，接著加入二異丙基乙胺(卯mg,0.69mmo1)。于室溫攪拌2小時后，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有才幾層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(2mL)。將所得混合物于室溫攪拌l小時，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)制備型反相HPLC純化(柱:WatersSunfirePrepC18OBD5uM30x100mm;梯度含0.1%TFA的AcCN/水10%~70%),得到(S)-N-((S)-2[(S)-2-(2-苯并咪唑-l誦基畫吡咬-4-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-乙基卜2-甲基^i^-丙酰胺(87mg，87%)，為TFA鹽。質(zhì)量M/Z=489.36[M+l])。實施例28的制備(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-[2-(lH-P引咪-3-基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺3-(4-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-吡咯烷-2-基p比啶-2-基)-吲味-1-甲酸叔丁基酯(14)向3-溴吲哚-l-甲酸叔丁基酯(200mg，0.67mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(257mg，l.Olmmol)、PdCl2(PPh3)2(23mg，0.03mmol)和碳酸鉀(0.23g，2.36mmo1)。將反應混合物于85。C攪拌過夜，冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮，得到粗的3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(13),將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。向2-溴-4-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基)-吡啶(160mg，0.44mmol)在甲苯(9mL)和乙醇(3mL)混合物中的溶液中加入3-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(228mg，0.66mmol)、Pd(PPh3)4(51mg，0.04mmol)和碳酸鈉(2N)(0.7mL，1.40mmo1)。將反應混合物于85"C攪拌過夜，冷卻至室溫。將水和EtOAc加入混合物中。分離各層，水層用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色讒法純化(EtOAc/己烷:10%~90%),得到3-(4-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基〉-吡咬-2-基)-P引咮-l-甲酸叔丁基酯，為黃色固體(175mg，790/0)。M/Z-498.32[M+l]。((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(lH-丐l咮-3-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-l-基〉畫2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(16)將3-(4-{(S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基}-吡咬-2-基)-p引咮-l-曱酸叔丁基酯(160mg，0.31mmol)在TFA(5mL)中的溶液在微波中于100。C加熱30分鐘，濃縮，得到粗的3-((S)-4-吡咯烷-2-基-吡咬-2-基)-lH-吲味(15),將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將(S)-叔丁氧^li^J^環(huán)己基-乙酸(75mg，0.29mmo1)、HOBt(46mg,0.33mmol)和HBTU(127mg，0.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后加入3-((S)-4-吡咯烷-2-基-吡咬-2-基)-lH-丐l咮(15)在DMF中的溶液(5mL)，接著加入二異丙基乙胺(198mg，1.50mmo1)。于室溫攪拌2小時后，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有機層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)珪膠快速色鐠法純化(EtOAc/己烷5%40%)，得到((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-[2-(lH-吲咮-3-基)-吡咬-4-基-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-絲曱酸叔丁基酯，為黃色固體(120mg，78%)。質(zhì)量M/Z=503.34[M十l]。(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-2-(1H-p引咮-3-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例28)將((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(lH-吲咮-3-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-l-基〉-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(120mg，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)中。于室溫攪拌l小時后，將>^應混合物濃縮，得到粗的(S)-2-氨基-2-環(huán)己基-l-((S)-2-[2-(lH-p引咮-3-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將Boc誦N-甲基-L-a-丙氨酸(46mg，0.22mmol)、HOBt(35mg，0.26mmo1)和HBTU(100mg，0.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后加入(S)-2-氨基-2-環(huán)己基-l-((S)-2-[2-(lH-巧l咮-3-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮在DMF中的溶液(5mL)，接著加入二異丙基乙胺(154mg，1.19mmol)。于室溫攪拌2小時后，將反應混合物用7JC稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機層用水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(2mL)，加入TFA(2mL)。將所得混合物于室溫攪拌l小時，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)制備型反相HPLC純化(柱:WatersSunfirePr印C18OBD5uM30x100mm;梯度含有0.1%TFA的AcCN/水10%~70%))，得到(S)畫N國((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2國[2-[2陽(1H-丐l咮-3-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-l-基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(91mg，56%)，為TFA鹽。質(zhì)量M/Z-488.33[M+l。實施例24的制備(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[2-(5-氟-P引咮-l-基)-吡咬-4畫基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨甲?；?-乙基卜甲基-氨基曱酸芐基酯(19)將[(S)-l-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-l-基)-吡啶國4-基-吡咯烷小基}-2-氧代-乙基氨甲?；?-乙基]-曱基-氨基甲酸節(jié)基酯(18)(50mg，0.08mmo1,類似于7的操作制得)在苯(2mL)中的溶液加入活化MnO2(72mg，820mmol)和經(jīng)研磨的4義分子篩(0.1g)中。于45。C攪拌1小時，將反應混合物濃縮，得到粗的[(S)-l-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(5-氟-P引哚-1-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨甲?；?-乙基-甲基-氨基甲酸節(jié)基酯(19)(39mg，78%),將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟M/Z=640.1[M+1。(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[2-(5-氟-P引哚-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷畫l-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例24)將[(S)-l-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(5-氟-P引哚-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨甲?；?-乙基-甲基-氨基甲酸千基酯(19)(23mg,0.04mmol)在2ml甲醇中的溶液中加入23mg10%Pd/C。將氬氣嚢與反應燒瓶連通，將反應物于室溫攪拌60分鐘。濾除催化劑，將有機層在減壓下濃縮。經(jīng)制備型Analogix柱純化粗產(chǎn)物(梯度乙酸乙酯/MeOH-l:0至1:9)，得到(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[2-(5-氟-吲咮-l-基)-吡咬-4-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例24)，為游離堿(9.9mg，55%).M/Z=506.1[M+l。實施例22的制備(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[5-(lH-P引咮-3-基)-吡咬曙3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺1-(5-溴-吡咬-3-基)-4-羥基-丁烷-1-酮(1)于-70°C向3，5-二溴吡咬(20.0g，84.4mmole)在300mL乙醚中的溶液中緩慢加入BuLi(30.4mL，75.96mmole，2.5M己烷溶液)(維持內(nèi)溫T<畫65。C)。于-70。C攪拌l小時，緩慢加入，丁內(nèi)酯(10.9g，126.6mmole)(維持內(nèi)溫T《65。C)。于-70。C攪拌2小時，將反應混合物溫熱至0。C,用lOOmL水淬滅，用2xi50mL乙醚萃取。將合并的有機層濃縮，經(jīng)色鐠法純化(CH2C1295%，EtOAc5%),得到l-(5-溴-吡咬-3-基)-4-羥基-丁烷-l-酮1(14.7g，產(chǎn)率79%)，為淺黃色液體。步驟2戴斯-馬丁CH2CI2未純化4-(5_溴-吡咬-3_基)-4-氧代-丁醛(2)于25。C向l-(5陽溴-吡咬-3國基)陽4-羥基國丁烷誦l畫酮1(5.0g，20.5mmole)在90mLCH2C12中的溶液中緩慢加入戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(9.6g，22.5mmole)在70mLCH2Cl2中的溶液。于25。C攪拌20分鐘，將反應混合物用200mL乙醚稀釋，通過干冰-丙酮浴冷卻。濾出固體沉淀并棄去，將濾液濃縮。殘余物用100mL乙醚稀釋，通過干冰-丙酮浴冷卻，濾除沉淀。將濾液濃縮，得到6.2g4-(5-溴-吡咬-3-基)-4-氧代-丁醛2，為淺/褐色油性液體，在冷卻至0。C后轉(zhuǎn)化為淺褐色固體，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步反應。一3AcOH/CH2CI2NaBH(OAc)3兩步為65.1°/0口口,3-溴-5-"S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基)-吡啶(3)于-70。C向4-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氧代-丁醛2(來自步驟2的粗20.5mmole)在150mLCH2C12中的溶液中緩慢加入3.5mL乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉(10.2g，48.0mmole)，然后加入R-(+)-l-(4-甲氧基苯基)乙胺(3.9g，26.0mmole)，同時攪拌。于-70。C攪拌1小時后，將反應混合物溫熱至室溫。于室溫攪拌2小時后，將反應混合物用200mLCH2Cl2稀釋，用50mL水和20mL飽和碳酸氫鈉的溶液以及2xl00mL水洗滌。濃縮后，將粗產(chǎn)物(dr=86:14，HPLC分析)經(jīng)快速柱色鐠法純化(CH2Cl295%,EtOAc5%),得到3-溴誦5國((S)國l陽[(R)誦l-(4畫甲錄國苯基)國乙基-吡咯烷-2-基卜吡啶3(3.2g，兩步產(chǎn)率44。/。)，為淺褐色粘性液體。步驟43-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶(4)將3-溴-5-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基》-吡啶3(2.5g.6.93mmole)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(2.46g，9.67mmo1)、雙(三苯膦)二氯化把(II)(1.05g，1.5mmole)和乙酸鐘(4.9g，50mmole)在40mLTHF中的混合物在真空下脫氣。在充有氮氣的密閉玻璃瓶中于80。C攪拌2小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用150mLEtOAc稀釋。過濾后，將濾液用2x100mL水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，得到3-{(8)-1-[(議)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基}-5-(4，4，5，5-四曱基-[l,3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶4(4.99g)，為深褐色膠狀物，粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化用于下一步反應。步驟53-(5-{(8)-1-[1-(4-曱氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基}-吡咬-3-基)-丐|咮-1-甲酸叔丁基酯(5)將3-{(S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基}-5-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶4(粗品，6.93mmole)、3-溴-丐1咮-1-甲酸叔丁基酯(2.46g，8.32mmole)、Na2C03(35mL，35momle，1M水溶液)在50mL甲苯和20mL乙醇的混合溶液中的混合物在真空中脫氣。于80°C攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用150mLEtOAc稀釋，用2xlOOmL水洗滌。過濾有機層，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色i脊法純化(己烷70%，EtOAc30%),得到3-(5誦((S)腸l漏[l-(4畫甲氧基誦苯基)-乙基p比咯烷畫2-基卜吡咬-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯5(2.02g，兩步為59%)，為淡褐色膠狀物。步驟63-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡咬-3-基)-lH-叼l咮(6)將3-(5-{(8)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基卜吡咬-3-基K引哚畫l-甲酸叔丁基酯5(300mg，0.63mmole)在4mLTFA中的溶液在微》議應器中于100。C加熱20分鐘。將所得溶液濃縮以盡可能多地除去TFA。將殘余物經(jīng)HPLC純化(柱:WatersSunfire，30x30mm;流動相11分鐘內(nèi)含0.1%TFA的CH3CN15%H2085%至含0.1%TFA的CH3CN60。/。112040%的梯度；流速45mL/分鐘；檢測器215nmUV)，得到3-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-lH-丐l咮6(78mg，產(chǎn)率49%),為白色固體。步驟7-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基氨甲酰基)-乙基-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(7)于0°C向3-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-lH-p引咮6(78mg，0.30mmole)和(S)-[(S)-2-(叔丁氧羰基-曱基-氨基)-丙?；被鵠-環(huán)己基-乙酸(111.6mg，0.33mmole)在5mLTHF中的溶液中一次性加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5三喚畫2-基)畫4國甲基國氯化嗎啉総7片合物(98.611^，0.36mmole)。于20oC攪拌2小時，將反應混合物用30mLEtOAc稀釋，用3x10mL水洗滌，濃縮，得到[(S)-l-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[5-(lH-吲咮-3-基)-吡咬-3-基I-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨甲酰基)-乙基-甲基-絲甲酸叔丁基酯7(143.5mg,粗)，為淺黃色固體，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。步驟8(8)-1\-((8)-1-環(huán)己基-2-{(8)-2-[5-(111-丐|哚-3-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(8)于-20。C向[(S)-l-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[5-(lH-P引咮-3-基)-吡咬-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨甲?；?-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯7(143mg，粗品)在2mLCH2C12中的溶液中緩慢加入5mLTFA(預冷至-20°C)。于0。C攪拌20分鐘后，將反應混合物于室溫在高真空下濃縮以盡可能多地除去TFA。將粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(柱:WatersSunfire，30x30mm;流動相11分鐘內(nèi)含0.1%TFA的CH3CN15%H2085%至含0.1%TFA的CH3CN60%H2040%的梯度；流速40mL/分鐘；檢測器215nmUV),得到產(chǎn)物，為TFA鹽，將其溶于30mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉堿化至pH8。將溶液經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，得到(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[5-(lH-吲哚-3-基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-曱基^J^-丙酰胺(實施例22)(17.4mg),為白色固體游離堿，將其溶于含有6.86mg檸檬酸的5mL水中，冷凍干燥，得到(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[5-(lH-吲哚-3-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例22)(22.2mg，三步產(chǎn)率12。/。)，為白色檸檬酸鹽。實施例54的制備(S)-N-((S)-2-[(S)-2-(5-苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage81</image>1-(5-溴-吡咬-3-基)-4-羥基-丁烷-1-酮(1)向3，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmole)在300mL乙醚中的-70。C溶液中緩慢加入BuLi(30.4mL，75.96mmole，2.5M己烷)(維持內(nèi)溫T<-65。C)。于-70°c攪拌1小時，緩慢加入y-丁內(nèi)酯(10.9g，126.6mmole)(維持內(nèi)溫T<-65-°c)。于-70。c攪拌2小時后，將反應混合物溫熱至0。c，用lOOmL水淬滅，用2x150mL乙醚萃取。將合并的有機層濃縮，經(jīng)色語法純化(CH2Cl295。/。，EtOAc5%)，得到l-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羥基-丁烷-l-酮1(14.7g，產(chǎn)率79%),淺黃色液體。<image>imageseeoriginaldocumentpage81</image>4-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氧代-丁醛(2)于25。C向l-(5-溴-吡咬國3-基)陽4-羥基國丁烷-l畫酮1(5.0g，20.5mmole)在90mLCH2C12中的溶液中緩慢加入戴斯-馬丁過碘烷(9.6g，22.5mmole)在70mLCH2C12中的溶液。于25°C攪拌20分鐘后，將反應混合物用200mL乙醚稀釋，通過干冰-丙酮浴冷卻。濾出固體沉淀并棄去。將濾液濃縮，將殘余物用lOOmL乙醚稀釋，通過干冰-丙酮浴冷卻，濾除沉淀。將濾液濃縮，得到6.2g4-(5-溴-吡咬-3-基)-4-氧代-丁醛2，為淺/褐色油性液體，在冷卻至0°C后轉(zhuǎn)化為淺/褐色固體，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步反應。步驟33-溴-5-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜吡咯烷-2-基)-吡啶(3)于-70。C向4-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氧代-丁醛2(來自步驟2的粗品，20.5mmole)在150mLCH2C12中的溶液中加入3.5mL乙酸和三乙酰氧基硼氬化鈉(10.2g，48.0mmole)，然后緩慢加入R-(+)-l-(4-曱氧基苯基)乙胺(3.9g，26.0mmole)，同時攪拌。于-70。C攪拌1小時后，將反應混合物溫熱至室溫。于室溫攪拌2小時后，將反應混合物用200mLCH2Cl2稀釋，用50mL水和20mL飽和碳酸氬鈉的溶液以及2xi00mL水洗滌。濃縮后，將粗產(chǎn)物(dr=86:14，HPLC分析)經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl295%，EtOAc5%)，得到3-溴-5-((S)-l-[(R)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基〉-吡咬3(3.2g，兩步產(chǎn)率44%)，為淺褐色粘性液體。步驟43畫((S)-5-吡咯烷-2-基-吡咬-3-基)-lH-P引咮(4)l-(4-曱氧基-苯基)-乙基-吡咯烷-2-基卜吡啶3(3.64g，10.0mmole)在5mLTFA中的溶液在微^A應器中于120°C攪拌30分鐘。將所得溶液濃縮以除去TFA。將殘余物溶于150mLCH2C12中，用5mL飽和NaHC03堿化。將溶液用2x10mL水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，得到3-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡吱-3-基)-lH-P引哚4(2.4g，粗)，為深褐色膠狀物，未經(jīng)進一步純化用于下一步反應。步驟5((S)-l-((S)-2-[(S)-2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基卜l-環(huán)己基-2-氧代-乙基氨甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(5)于0°C向3-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡咬-3-基)-lH-P引咮4(2.4g，粗品)和(S)-[(S)-2-(叔丁氧羰基-曱基-氨基)-丙?；被?環(huán)己基-乙酸(3.42g，10.0mmole)在100mlTHF中的溶液中一次性加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5三喚畫2國基)習4誦甲基畫氯化嗎啉鑰水合物(3.04g，11.0mmole)。于20oC攪拌2小時后，將反應混合物用100mLEtOAc稀釋，用3x50mL水洗滌。濃縮后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色"i普法純化(CH2Cl295%，MeOH5%)，得到((S)-l-KS)-2-[(S)-2-(5-溴-吡咬-3-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基氨曱酰基}-乙基)-甲基-氛基甲酸叔丁基酯5(2.47g，兩步產(chǎn)率45%),為黃色固體。步驟6((S)-l-KS)-2-[(S)-2-(5-苯并l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基氨曱?；鶀-乙基)-曱基-氨基曱酸叔丁基酯(6)將((8)-1-{(8)-2-(8)-2-(5-溴-吡咬-3-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基氨甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯5(168mg，0.31mmole)、3，4-(亞甲二氧基)苯硼酸(60.7mg，0.37mmole)、Na2C03(1.8mL,1.8momle，1M水溶液)在8mL甲苯和3mL乙醇的混合溶液中的混合物在真空中脫氣。于80°C攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用30mLEtOAc稀釋，用3xl5mL水洗滌。過濾有機層，濃縮，得到3-(5-{(8)-1-[1-(4-曱氧基-苯基)國乙基]國吡咯烷誦2-基}畫吡咬-3-基)-丐|哚-1畫甲酸叔丁基酯6，為粗產(chǎn)物，未經(jīng)進一步純化用于下一步反應。步驟7(S)-N-((S)-2-[(S)-2-(5-苯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例54)于-20。C向[(8)-1-((8)-1-環(huán)己基-2-{(8)-2-[5-(111-吲咮-3-基)-吡啶-3-基]-吡咯烷小基}-2-氧代-乙基氨甲?；?-乙基]-曱基-氨基甲酸叔丁基酯6(粗品)在2mLCH2Cl2中的溶液中緩慢加入5mLTFA(預冷至-20。C)。于0°C攪20分鐘后，將反應混合物于室溫在高真空下濃縮以盡可能多地除去TFA。將殘余物經(jīng)反相HPLC純化(柱:WatersSunfire,30X30mm;流動相11分鐘內(nèi)含0.1%TFA的CH3CN15%/H2085%至含0.1%TFA的CH3CN60。/。/H2O40。/。的梯度；流速40mL/分鐘；檢測器215nmUV),濃縮，得到(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[5-(lH-吲咮-3-基)-吡咬-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(實施例54)(96.1mg，兩步產(chǎn)率52%),為白色TFA鹽。為了測定本發(fā)明化合物與BIR3肽結(jié)合袋結(jié)合的能力，采用ELISA和基于細胞的試驗。實施例136Elisa將化合物與GST-BIR3融合蛋白和生物素化SMAC肽(AVPFAQK)—起在涂覆有鏈霉抗生物素的96孔板中培養(yǎng)。對于XIAPBIR3SmacElisa，釆用來自XIAP的含有氨基酸248-358的GST-BIR3融合蛋白。對于CIAP1BIR3SmacElisa，采用來自CIAP1的含有^J^酸259-364的GST-BIR3融合蛋白。培養(yǎng)30分鐘后，將各孔充分洗滌。通過ELISA試驗檢測剩余的GST-BIR3融合蛋白，該試驗包括首先與山羊抗-GST抗體一起培養(yǎng)，然后進行洗滌并與同堿性磷酸酶結(jié)合的抗-山羊抗體一起培養(yǎng)。將信號用Attophos(普洛麥格(Promega)乂^司)放大并用CytoflourEx450nm/40和Em580nm讀取信號。ICs。相當于置換一半GST-BIR3信號的化合物濃度。對于非生物素化Smac的ICs。是400nM。在所述的ELISA試驗中，實施例1-103的化合物的ICso值為〈0.001-10jiM。實施例137細胞增殖試驗化合物在體外抑制腫瘤細胞生長的能力用CellTiter96AQue。us非放射性細胞增殖實驗(Non-RadioactiveCellProliferationAssay)(普洛麥格乂>司)進行測定。該試驗由新的四唑錯化合物[3-(4，5-二甲基瘞峻-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑镥，內(nèi)鹽；MTS和電子偶合試劑(吩溱硫酸甲酯)PMS組成。MTS被細胞進行生物還原成甲臘產(chǎn)物，在490nm測定其吸光度。MTS向水溶性甲臘產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化由具有代謝活性的細胞內(nèi)的脫氫酶完成。由490nm的吸光度所測得的甲臘產(chǎn)物的量與培養(yǎng)物內(nèi)活細胞的數(shù)量成正比。在該細胞試驗中，實施例1-103中所述的化合物的ICso值為<0扁-50jiM。實施例138包含式(I)化合物的片劑1利用常規(guī)方法制得具有下列組成的片劑，所述的片劑包含作為活性成分的50mg前述實施例1-103所述的式(I)化合物中的任一種:組成<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>生產(chǎn):將活性成分與一部分小麥淀粉、乳糖和膠體二氧化樹目混合，然后將混合物過篩。將另一部分小麥淀粉與5-倍量的水在水浴中混合以形成糊狀物，將首先制得的混合物與該糊狀物捏合直至形成微弱可塑性團塊。將千燥顆粒通過篩孔尺寸為3mm的篩網(wǎng)，與剩余的玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉的預過篩混合物(lmm篩網(wǎng))相混合并壓制形成e^m雙凸的片劑。實施例139包含式(I)化合物的片劑2按照標準方法制得具有下列組成的片劑，所述的片劑包含作為活性成分的lOOmg實施例1-103的式(I)化合物中的任一種<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>生產(chǎn):將活性成分與載體物質(zhì)相混合，然后通過壓片機(KorschEKO，Stempeldurchmesser10mm)壓片。實施例140膠嚢按照標準方法制得具有下列組成的膠嚢，所述的膠嚢包含作為活性成分的100mg實施例1-103給出的式(I)化合物中的任一種組成活性成分100mgAvicel200mgPVPPXL15mgAcrosil2mg硬脂酸鎂1.5mg總量318.5mg通過混合各組分和將其填充到1號硬明膠膠嚢中進行生成。如本文所用的術(shù)語"活性成分"指如本文定義的式I-VII化合物或其可藥用鹽。給出上述優(yōu)選的實施方案是為了解釋說明本發(fā)明的范圍和宗旨。本文提供的描述將使得其它實施方案和實施例對本領域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這些其它實施方案和實施例在本發(fā)明的關注內(nèi)。因此，本發(fā)明應當僅受所附權(quán)利要求的限定。權(quán)利要求1.式I化合物，id="icf0001"file="A2007800458260002C1.tif"wi="61"he="37"top="37"left="68"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>式I及其可藥用鹽，其中，R1是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其中R1可以是未取代的或被取代的；R2是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C10環(huán)烷基，其中R2可以是未取代的或被取代的；R1和R2可以一起形成環(huán)或het；R3和R3’獨立地是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成het，其中烷基、鏈烯基、炔基或het環(huán)可以是未取代的或被取代的；Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；R4是C0-10烷基、C0-10烷基-C3-10環(huán)烷基、C0-10烷基-C6-10芳基、C0-10烷基-het，其中任意碳可以被來自N、O、S(O)r的雜原子或基團替代，并且任意原子可以是未取代的或被取代的；A是6元雜芳基環(huán)或可以包括一個5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，含有1、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子，其中環(huán)的任意位置是未取代的或者被一個或多個Q取代；r是0、1或2；Q和Y獨立地是H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6het、het、O-(CH2)1-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或被取代的，獨立的Q可以連接形成5-10元環(huán)；X是取代或未取代的芳基、C3-C10環(huán)烷基或het，其中芳基、C3-C10環(huán)烷基和het上的取代基是烷基、鹵素、低級烷氧基、NR5R6、CN、NO2或SR5；R5和R6獨立地是H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6het、het、O-(CH2)1-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)；n各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6或7；het是含有1-4個選自N、O和S的雜環(huán)原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)或者包括一個含有1、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子的5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，其中het是未取代的或被取代的；R11和R12獨立地是H、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或C(S)-(CH2)0-6-het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、m＝1或2的S(O)mNR11R12、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或被取代的；或者R11和R12與氮原子一起形成het；其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或者被一個或多個選自如下的取代基所取代C1-C10烷基、鹵素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；R11和R12的被取代的環(huán)烷基取代基被一個或多個選自如下的取代基所取代C2-C10鏈烯烴；C1-C6烷基；鹵素；OH；O-C1-C6烷基；S-C1-C6烷基；CF3；或NR11R12，且R11和R12的被取代的het或被取代的芳基被一個或多個選自如下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C(O)-C1-C4烷基和C(O)-O-C1-C4-烷基；其中R1、R2、R3、R4、Q、A和X基團上的取代基獨立地是鹵素、羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷酰基、低級烷氧基、芳基、芳基低級烷基、氨基、氨基低級烷基、二低級烷基氨基、低級烷?；?、氨基低級烷氧基、硝基、氰基、氰基低級烷基、羧基、低級烷酯基、低級烷?；?、芳?；?、低級芳基烷?；?、氨甲?；?、N-單-或N，N-二低級烷基氨甲?；?、低級烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、磺基氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸酯基、硫基低級烷基、芳基磺酰胺、鹵素取代的芳基磺酸酯基、低級烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?；芳基-低級烷基亞磺?；?、低級烷基芳基亞磺?；⒌图壨榛酋；⒎蓟酋；?、芳基-低級烷基磺酰基、低級芳基烷基低級烷基芳基磺?；?、鹵素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羥基-低級烷氧基膦?；蚨?低級烷氧基膦?；?、(R9)NC(O)-NR10R13、低級烷基氨基甲酸酯或氨甲酸酯基或-NR8R14，其中R8和R14可以相同或不同并且獨立地是H或低級烷基，或者R8和R14與N原子一起形成含有氮雜環(huán)原子并且可以任選含有一個或兩個另外的選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子的3-至8-元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以是未取代的或者被如下基團取代低級烷基、鹵素、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、硝基、氨基、低級烷基、氨基、二低級烷基氨基、氰基、羧基、低級烷酯基、甲酰基、低級烷?；?、氧代基、氨甲?；?、N-低級或N，N-二低級烷基氨甲?；?、巰基或低級烷硫基，且R9、R10和R13獨立地是氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、芳基、芳基低級烷基、鹵素取代的芳基、鹵素取代的芳基低級烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Rj是H、d-Q烷基，其中Ri可以是未取代的或被取代的；R2是H、C廣C4烷基，其中R2可以是未取代的或被取代的；R3和R獨立地是H或CrC4烷基；R4是Cs-C7環(huán)烷基、尤其是環(huán)己基或d-C4烷基、尤其是異丙基；A是6元雜芳基環(huán)或可以包括一個5-7元雜環(huán)的8-12元稠合環(huán)系，含有l(wèi)、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子，其中環(huán)的任意位置是未取代的或者^皮一個或多個Q取代；Q和Y獨立地是H、F、Cl、Br、I、d-do烷基、C廣do烷氧基；X是芳基、C3-dc環(huán)烷基或het，其可以是取代或未取代的。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Ri是H或甲基；R2是H或甲基；R3和R之一是H且另一個是甲基；R4是環(huán)己基或異丙基；A是吡咬基、嘧咬基、吲哚基、苯并噻哇基或會啉基，其可以是未取代的或者被低級烷基如曱基或卣素所取代；Q和Y獨立地是H、F或Cl,低級烷基，尤其是甲基、乙基、叔丁基或異丙基，所述的低級烷基可以是被取代的，例如三氟甲基，低級烷氧基如甲氧基，低級烷基氨基如二甲基氨基；X是喹啉基、異查啉基、苯并噻唑基、吡咬基、吲咮基、苯并咪唑基、萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、萘啶、吡咯并[2，3b]吡梵基、indanzolyl(咪唑基)、苯并三唑基、吲唑基、2-氧代苯并嚅唑基或苯基，其可以是取代或未取代的。4.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物。5，治療患有增殖性疾病的哺乳動物的方法，該方法包括給需要治療的所述哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。6.調(diào)控細胞增殖的方法，該方法包括給需要其的細胞或哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物以調(diào)控細胞增殖。7.抑制細胞增殖的方法，該方法包括給需要其的細胞或哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物以抑制細胞增殖。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所抑制的細胞增殖是癌細胞增殖。9.治療患有癌癥的哺乳動物的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。10.4匕合物，選自〗V-(l-環(huán)己基-2-[2-(1樂吲咮-3-基)-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；A^l-環(huán)己基-2-[2-(1界吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-U-環(huán)己基-2-[2-(lH-吲哚-2-基)-吡咯烷-l-基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[2-(2，3-二氫-丐1咮-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-(2-[5-(2，3-二氫-丐l咪-l-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-l-基〉-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[5-(2，3-二氫-11引咮-1-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[2-(3，4-二氫-2好-喹啉-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；A41-環(huán)己基-2-口-[2-(2，3-二氬-吡咯并[2，3-6]吡啶-l-基)-吡咬-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-[2-(5-吲哚-1-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[5-(3，4-二氫-2好-喹啉-1-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺;7\41-環(huán)己基-2-氧代-2-{2-[2-(2-氧代-3，4-二氫-2好-喹啉-1-基)-吡吱-4-基卜吡咯烷-1-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2國(2-[2-(6-氟-2，3-二氫-吲哚-l國基)-吡啶誦4國基誦吡咯烷誦l畫基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺;7\41-{2-[2-(6-氟-2，3-二氬-丐|咮-1-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV國(l畫環(huán)己基-2-[2誦(2-異喹啉-4國基-吡啶-4誦基)隱吡咯烷-l誦基畫2-氧代畫乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V羅(1國環(huán)己基-2-[2畫(2-異喹啉-4-基隱吡啶-4國基)-吡咯烷國1國基曙2-氧代畫乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；AKl-環(huán)己基-2-(2-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲咮-l-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基國2-[2-(2畫咪唑-1-基-吡啶國4-基)誦吡咯烷-1-基-2-氧代畫乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；A42-[2陽(5國苯并呋喃-3畫基國吡啶畫3-基)-吡咯烷-l畫基-l隱環(huán)己基-2-氧代畫乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；A42-[2-(2-苯并咪唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[2-(3-甲基-丐|哚-1-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；2-曱基氨基-AH2-甲基-1-{2-[2-(3-甲基-丐l哚-l-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[5-(1好-吲咮-3-基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(2-[2-(2-苯并三唑-l-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-l-基l-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V國(l-環(huán)己基-2畫(2畫[2畫(5畫氟-P引哚畫l畫基)畫吡咬畫4國基曙吡咯烷-l-基)畫2國氧代畫乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV-(l-環(huán)己基-2-(2-[2-(6-氟-3，4-二氫-2好-全啉-l-基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7>/-(1-環(huán)己基-2-{2-[2-(1^"吲味-2-基)-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；燼(1-環(huán)己基-2-{2-[5-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶-3-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V畫(l國環(huán)己基國2-(2國[2陽(l好-吲咮-3-基)畫吡啶-4曙基l國吡咯烷國l國基〉國2-氧代畫乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V_(i_{2-2-(6-氟-吲哚-l-基)-吡啶-4-基卜吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[2-(6-氟-巧|咮-1-基)-吡啶-4-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7￥-(1-環(huán)己基-2-{2-[2-(6-氟-巧1咮-1-基)-吡咬-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-氧代-2-(2-[5-(2-氧代-苯并P惡唑-3-基)-吡咬-3-基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-(2-[2-(l，3-二氫-異吲咮-2-基)-吡啶-4-基卜吡咯烷-l曙基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\^(1-環(huán)己基-2-{2-[2-(3，4-二氫-1」7-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；A42-[2-(5-苯并咪唑-l-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基]-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\42-[2-(5-苯并三唑-1-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基國2國2隱(5畫咪唑畫l-基-吡啶陽3-基)-吡咯烷陽l-基卜2-氧代陽乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-{2-[2畫(5-氟-3-甲基-吲哚-l-基)-吡啶-4-基-吡咯烷隱l畫基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(1_{2-[2-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡咬-4-基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基國2誦口-[5畫(3，4-二氫-2好-喹啉-l-基)鍾吡啶國3-基漏吡咯烷畫l畫基}-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-{2-[5-(3-甲基-吲咮-1-基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iy-(l-環(huán)己基-2-(2-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-l-基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-l-基}國2-氧代-乙基)國2匿甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[5-(5-氟-丐|咮-1-基)-吡吱-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；A41-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(5-吡咯并[2，3-6吡咬-l-基-吡咬-3-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(2-[2-(2-苯并咪唑-l-基-3-氟-吡咬-4-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-[2-(2-苯并咪唑-1-基-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-羰基-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；3-(5-{1-[2-環(huán)己基-2-(2-甲基氨基-丙?；被?-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡啶-3-基)-吲哚-l-曱酸二甲基酰胺；iV-(l-環(huán)己基-2-{2畫[5國(1-乙基-li/國吲咮畫3-基)曙吡啶國3-基1-吡咯烷畫1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；2V-(l-環(huán)己基-2-[2-(5-萘-1-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V畫(l-環(huán)己基-2陽(2畫[4國(6-氟-2，3-二氫-吲哚畫l-基)畫吡啶-2-基卜吡咯烷-l畫基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基畫2誦{2-[4-(5畫氟-2，3畫二氫-吲哚-1-基)-吡啶隱2-基畫吡咯烷畫1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\42-{2-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-吡咬-3-基]-吡咯烷-1-基}-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV-(l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(5-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；7V-(2-[2-(5-苯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；iV-(l國環(huán)己基-2國氧代隱2-{2-[5-(3畫三氟甲基-苯基)-吡啶曙3-基-吡咯烷國l畫基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV-(l-環(huán)己基-2-{2-[5-(3-異丙基-苯基)-吡咬-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV-(l-環(huán)己基-2-2-(5-萘-2-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(7-苯基-4,5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(1-苯基-異喹啉-7-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\^{1畫環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(7-苯基-6，7國二氫-5^-[2氮茚-4-基)國吡咯烷-1畫基卜乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V誦(l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2畫(5-苯基-5,6，7,8-四氫-喹啉-3畫基)-吡咯烷-l誦基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(2-(2-[2-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-l-基)-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\42-{2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基)-2誦甲基氨基-丙酰胺；^-(1-環(huán)己基-2-氧代-2-{2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-{2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；豕(2-{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡咬-3-基]-吡咯烷-1-基}-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；iV-(i-環(huán)己基-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；A^l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(5-對甲苯基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(5-間甲苯基-吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V誦[2-(2-[2，3，l聯(lián)吡咬-5'-基-吡咯烷-l-基)-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-P-P-[3，3'聯(lián)吡啶-5-基-吡咯烷-l-基)-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-[2-(2-3，4'聯(lián)吡咬-5-基-吡咯烷-l-基)-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-(2-[6-(6-氟-2，3-二氫-巧l咮-l-基)-2-甲基-嘧咬-4-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；AHl-環(huán)己基-2-(2-[6-(5-氟-2，3-二氫-P引哚-l-基)-2-甲基-嘧咬-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；A41-環(huán)己基-2-[2-(6-吲哚-l-基-2-曱基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；A41-環(huán)己基國2-[2畫(6-吲哚-l-基-嘧啶-4畫基)-吡咯烷-l-基]畫2-氧代畫乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-U-環(huán)己基-2-[2-(2-甲基-6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基I-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-氧代-2-[2-(6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-2-甲基-6-(3-甲基-丐|哚-1-基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；#-(1-環(huán)己基-2-{2-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；A42-[2-(6-苯并咪唑-l-基-2-甲基-嘧咬-4-基)-吡咯烷-l-基]-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-U-環(huán)己基-2-[2-(2-曱基-6-萘-l-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；A42-[2-(6-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-曱基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基]國1國環(huán)己基誦2誦氧代誦乙基)誦2-曱基氨基國丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[6-(3-異丙基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV-(l-環(huán)己基-2-{2-[6-(2，3-二氫-丐|哚-1-基)-2-曱基-嘧咬-4-基-吡咯烷誦1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；iV誦(l-環(huán)己基-2-[2-(2-曱基-6-萘-2-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基]-2-氧代曙乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-(2-[6-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-l-基)-嘧啶-4-基-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；AHl-卩-[6-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-l-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-l-羰基}-2-甲基-丙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；7\42-[2-(6-苯并呋喃-3-基-2-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-基]-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[6-(1〃-吲哚-3-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-環(huán)己基-2-{2-[6-(1好-吲哚-3-基)-嘧啶-4-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41_{2-[6-(1好-吲哚-3-基)-2-曱基-嘧啶-4-基-吡咯烷小羰基}-2-曱基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-(2-[6-(5-氟-3-曱基-丐l哚-l-基)-2-曱基-嘧啶-4-基-吡咯烷小基^2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-(l-(2-[6-(5-氟-3-甲基-吲哚-l-基)-2-曱基-嘧啶-4-基-吡咯烷-l-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；AKl-環(huán)己基-2-(2-[6-(5畫氟-3-甲基-吲哚-l-基)-嘧啶-4國基]-吡咯烷誦l-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；^-(1-環(huán)己基-2-{2-[6-(5-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；7\41-{2-[6-(5-氟-丐|咪-1-基)-2-甲基-嘧咬-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；#-(1-環(huán)己基-2-{2-[6-(5-氟-丐1哚-1-基)-嗜咬-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基#^-丙酰胺；3-(6-{1-[2-環(huán)己基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙?；?吡咯烷-2-基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-吲哚-1-甲酸二甲基酰胺；3-(2-甲基-6-{1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁?；?吡咯烷-2-基}-嘧咬-4-基),引哚-l-甲酸二甲基酰胺；3-(6-{1-[2-環(huán)己基-2-(2-甲基氨基-丙?；被?-乙?；?吡咯烷-2-基}-嘧咬-4-基)-p引哚-l-甲酸二甲基酰胺；iV-(l-(2-[6-(6-氟-2，3-二氫-吲哚-l-基)-2-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-l-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；及其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及新的IAP抑制劑式(I)化合物。文檔編號A61P35/00GK101595121SQ200780045826公開日2009年12月2日申請日期2007年10月10日優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日發(fā)明者C·H-T·陳,C·斯特勞布,F·賀,H·雷,L·扎維,M·G·查爾斯特,M·戴,M·陳,R-M·D·王,Z·陳申請人:諾瓦提斯公司