專利名稱：含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的三環(huán)n-雜芳基-酰胺衍生物，它們的制備與它們的治療應(yīng)用的制作方法
專利說明含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的三環(huán)N-雜芳基-酰胺衍生物，它們的制備與它們的治療應(yīng)用 本發(fā)明涉及含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的三環(huán)N-雜芳基-酰胺，它們的制備與它們的治療應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的三環(huán)N-雜芳基-酰胺衍生物化合物，它們具有TRPV1(或VR1)類受體活體外與活體內(nèi)拮抗劑或激動劑的活性。
本發(fā)明的目的是符合下式(I)的化合物:
式中: A代表與苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元C-N鍵稠合的有4-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它含有1-3個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子； P代表有8-、9-、10-或11個鏈節(jié)的雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳基，它含有1-6個選自N、O和S的雜原子；P通過碳原子與-C(Y)-基團(tuán)連接；其條件是當(dāng)A代表有7個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)時，P不同于2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷基團(tuán)、1-苯并吡喃-2-酮基團(tuán)、異吲哚基團(tuán)； R1代表1-4個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自下述基團(tuán):氫原子、鹵素原子、氧代、硫代、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯基-硫代-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C3-烯基-硫代-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-硫代烷基、C3-C7-環(huán)烷硫基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-硫代、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-環(huán)烷基、-S(O)-C1-C3-烯基-C3-C7-環(huán)烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、SO2NR4R5、SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、R4R5NC(O)-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C5-烯基、雜芳基-C1-C5-烯基、芳氧基、芳硫基、雜芳氧基或雜芳硫基； 所述的R1的雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個彼此相同或不同的取代基R9取代；其條件是當(dāng)R1與P的氮原子連接時，而R1不同于鹵素原子、氧代、硫代、氰基、硝基、SF5、NR4R5、C1-C6-硫代烷基、硫代芳基、硫代雜芳基、C1-C6-烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6COR7和NR6SO2R8基團(tuán)； Y代表氧或硫原子； R2代表氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基或C1-C6-烷氧基基團(tuán)； R3代表1-3個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基基團(tuán)，這是指由碳原子帶有R3時； 或 R3代表1-2個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、C1-C6-烷基-O-C(O)-、芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-O-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-O-C(O)-、C1-C6-氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、雜芳基-O-C(O)-基團(tuán)，這是指氮原子帶有R3時； R4和R5彼此獨自地代表氫原子或C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C5-烯基或芳基基團(tuán)； 或R4和R5與其帶有它們的氮原子一起構(gòu)成吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、高哌嗪基團(tuán)，基團(tuán)NR4R5任選地被下述基團(tuán)取代:C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基、芳基、雜芳基、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烯基、芳氧基、雜芳氧基-C1-C6-烯基、雜芳氧基基團(tuán)； R6和R7彼此獨自地代表氫原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基或芳基基團(tuán)； 或R6和R7一起構(gòu)成4-7個鏈節(jié)的內(nèi)酰胺，它含有氮原子與它們帶有的基團(tuán)C(O)； R8代表C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基或芳基基團(tuán): 或R6和R8一起構(gòu)成4-7個鏈節(jié)的磺內(nèi)酰胺(sultame)，它含有氮原子與它們帶有的基團(tuán)S(O)2； R9代表鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR4R5、R4R5N-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳氧基或雜芳硫基基團(tuán)，這些所述雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個選自下述基團(tuán)的取代基取代:鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR4R5、R4R5N-C1-C3-烯基基團(tuán)。
在這些式(I)化合物中: -雜環(huán)A的這個或這些硫原子可以呈氧化(S(O)或S(O)2)形式； -這個或這些氮原子可以呈氧化(N-氧化物)形式。
這些式(I)化合物可以含有一個或多個非對稱碳原子。它們因此能夠呈對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式。這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物，是本發(fā)明的一部分。
這些式(I)化合物可以以堿或與酸的加成鹽狀態(tài)存在。這樣一些加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽可以用在藥物上可接受的酸制備，但例如用于純化或分離式(I)化合物的其它酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。
這些式(I)化合物還可以以水合物或溶劑化物形式存在，即與一個或多個水分子或與溶劑締合或化合形式存在。這樣一些水合物或溶劑化也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)該理解: -鹵素原子:氟、氯、溴或碘； -Ct-Cz:可以有t-z個碳原子的碳鏈，其中t和z可以取值1-7；例如C1-C3是可以有1-3個碳原子的碳鏈； -烷基:直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)。作為實例，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基基團(tuán)等； -烯基:飽和二價直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如C1-3-烯基基團(tuán)代表有1-3個碳原子的二價直鏈或支鏈碳鏈，更特別地亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基； -環(huán)烷基:環(huán)烷基基團(tuán)。作為實例，可以列舉基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等； -氟烷基:一個或多個氫原子已被氟原子取代的烷基基團(tuán)； -烷氧基:-O-烷基，其中烷基基團(tuán)是如前面所定義的； -氟烷氧基:一個或多個氫原子已被氟原子取代的烷氧基基團(tuán)； -硫代烷基或烷基-硫代:-S-烷基，其中烷基基團(tuán)是如前面所定義的； -芳基:單-或雙環(huán)芳族基團(tuán)，它含有6-10個碳原子。作為芳基基團(tuán)實例，可以列舉苯基或萘基基團(tuán)； -雜環(huán):5-17個鏈節(jié)的飽和或部分不飽和單-、雙-或三環(huán)基團(tuán)，它含有1-8個選自O(shè)、S或N的雜原子。
作為單環(huán)雜環(huán)實例，可以列舉吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫-噁唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、二氫吡咯基或四氫吡啶基基團(tuán)； 作為雙環(huán)雜環(huán)實例，可以列舉二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并苯硫基(thiophényle)、二氫苯并噁唑啉基、二氫異苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫異苯并噻唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、二氫苯并噻嗪基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、二氫2，3-二氮雜萘基、四氫2，3-二氮雜萘基、四氫苯并吖庚因、四氫苯并[1，4]二吖庚因、四氫苯并[1，4]噁吖庚因(oxazépinyle)或四氫苯并[1，4]噻吖庚因(thiazépinyle)基團(tuán)；作為三環(huán)雜環(huán)實例，可以列舉二氫咪唑并[1，2-a]苯并咪唑基、二氫吡咯并[1，2-a]苯并咪唑基、四氫吡啶并[1，2-a]苯并咪唑基或二氫噻唑并[1，2-a]苯并咪唑基、四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基、四氫二吖庚因并[1，3][1，2-a]苯并咪唑基、二氫噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑基、四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑基基團(tuán)； -雜芳基:有5-14個鏈節(jié)的單-、雙-或三環(huán)芳族基團(tuán)，它含有1-8個選自O(shè)、S或N雜原子。
作為單環(huán)雜芳基實例，可以列舉咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋喃基、苯硫基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基基團(tuán)； 作為雙環(huán)雜芳基實例，可以列舉吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-6]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉或喹喔啉基基團(tuán)； 作為三環(huán)雜芳基實例，可以列舉基團(tuán)吡啶并[1，2-a]苯并咪唑基、噻唑并[1，2-a]苯并咪唑基或咪唑并[1，2-a]苯并咪唑基、嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基、吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑基； -“氧代”表示“＝O”； -“硫代”表示“＝S”。
在本發(fā)明的化合物中，第一組化合物是由下式(II)化合物組成的:
式中: X代表碳原子或氮原子；這些所述的X是彼此相同或不同的，X＝N數(shù)不大于2； R1、R2、R3、Y和A是如式(I)所定義的，R1可以與該雙環(huán)具有6個元素或5個元素的結(jié)構(gòu)單元連接。
在本發(fā)明的化合物中，第二組化合物是由下式(III)化合物組成的:
式中: R1a代表一個或多個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、NR4R5、硝基基團(tuán)； R1b代表氫原子、C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、R4R5NC(O)-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烯基或雜芳基-C1-C6-烯基基團(tuán)； 這些所述的R1b雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個彼此相同或不同的取代基R9取代； R9代表鹵素原子或C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、芳基、雜芳基、NR4R5、芳硫基基團(tuán)，這些所述的雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個選自鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、R4R5N-C1-C3-烯基基團(tuán)的取代基取代； R2、R3、R4、R5、A、X和Y是如式(II)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第三組化合物是由下式(IV)化合物組成的:
式中W是選自如下的三環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜芳基:
R1、R2、R3、P和Y是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第四組化合物是由下式(V)化合物組成的:
式中: R1、R2、R3、A和P是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第五組化合物是由下式(V)化合物組成的，式中: R2代表氫原子、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基基團(tuán)； 當(dāng)碳原子帶有R3時，R3代表1-3個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或羥基基團(tuán)； 或 當(dāng)?shù)訋в蠷3時，R3代表1-2個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-C(O)-、芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-基團(tuán)； R1、A和P是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第六組化合物是由下式(V)化合物組成的，式中: A與其稠合的苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的C-N鍵一起代表有5-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它們含有1-3個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子； R1、R2、R3和P是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第七組化合物是由下式(Va)化合物組成的，式中:
A與其稠合的苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的C-N鍵一起代表有5-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它們含有1或2個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子； X代表碳原子或氮原子；這些所述的X是彼此相同或不同的，并且X＝N數(shù)不大于1； R1a代表一個或多個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子，更特別地氟、溴、氯，或C1-C6-烷基基團(tuán)，更特別地甲基、乙基、異丙基、叔丁基、C1-C6-氟烷基，更特別地三氟甲基、C1-C6-烷氧基、更特別地甲氧基、C1-C6-硫代烷基，更特別地SCH3、C1-C6-烷基-S(O)2-，更特別地-SO2CH3、NR4R5、硝基； R1b代表氫原子、C1-C6-烷基基團(tuán)，更特別地甲基、雜芳氧基-C1-C6-烷基，更特別地吡啶氧基-乙基、芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基，更特別地苯甲氧基乙基，R4R5NC(O)-C1-C3-烯基，更特別地R4R5NC(O)CH2-，芳基，更特別地苯基，雜芳基，更特別地吡啶基，芳基-C1-C6-烯基，更特別地芐基或萘基甲基、苯基乙基、苯基丙基，或雜芳基-C1-C6-烯基，更特別地吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻唑基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、喹喔啉基甲基、呋喃基甲基、吡嗪基甲基、苯并噻唑基甲基； 這些所述R1b的雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個彼此相同或不同的取代基R9取代； R2代表氫原子； 當(dāng)碳原子帶有R3時，R3代表選自氫原子、C1-C6-烷基，更特別地甲基、C1-C6-烷氧基，更特別地甲氧基，或羥基基團(tuán)的原子或基團(tuán)； 或 當(dāng)?shù)訋в蠷3時，R3代表選自氫原子、C1-C6-烷基，更特別地甲基，C1-C6-烷基-O-C(O)-，更特別地(CH3)3C-O-C(O)-基團(tuán)的原子或基團(tuán)； R4和R5彼此獨自地代表C1-C6-烷基基團(tuán)，更特別地甲基或乙基； 或R4和R5與其帶有的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷或嗎啉基團(tuán)； R9代表鹵素原子，更特別地氟或氯，或C1-C6-烷基，更特別地甲基，C1-C6-烷氧基，更特別地甲氧基，C1-C6-氟烷基，更特別地三氟甲基，芳基，更特別地苯基，雜芳基，更特別地咪唑基，NR4R5，芳硫基，更特別地苯基硫代(phénylthio)，這些所述的芳基基團(tuán)任選地被一個或多個C1-C6-烷基基團(tuán)，更特別地甲基取代。
在本發(fā)明的化合物中，第八組化合物是由下式(I)化合物組成的，式中R1和/或R2和/或R3，和/或A，和/或P和/或Y同時如前面這些組所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第九組化合物是由下式(I′)化合物組成的:
式中 A與其稠合苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的C-N鍵一起代表有4-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它們含有1-3個選自O(shè)，S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子； P代表有8-、9-、10-或11個鏈節(jié)的雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳基，它們含有1-6個選自N、O和S的雜原子； 其條件是當(dāng)A代表有7個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)時，P不同于2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷和1-苯并吡喃-2-酮基團(tuán)； R1代表1-4個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、氧代、硫代、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-硫代烷基、C3-C7-環(huán)烷硫基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-硫代、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-環(huán)烷基、-S(O)-C1-C3-烯基-C3-C7-環(huán)烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、SO2NR4R5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、R4R5NC(O)-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C5-烯基、雜芳基-C1-C5-烯基、芳氧基、芳硫基、雜芳氧基或雜芳硫基，這些所述雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個選自鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR4R5、R4R5N-C1-C3-烯基基團(tuán)的取代基取代； 其條件是當(dāng)R1與P的氮原子連接時，則R1不同于鹵素原子、氧代、硫代、氰基、硝基、NR4R5、C1-C6-硫代烷基、硫代芳基、硫代雜芳基、C1-C6-烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6COR7和-NR6SO2R8基團(tuán)； Y代表氧或硫原子； R2代表氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基或C1-C6-烷氧基基團(tuán)； 當(dāng)碳原子帶有R3時，R3代表1-3個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基； 或 當(dāng)?shù)訋в蠷3時，代表1-2個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、C1-C6-烷基-O-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-O-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-O-C(O)-、C1-C6-氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、雜芳基-O-C(O)-基團(tuán)； R4和R5彼此獨自地代表氫原子或C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C5-烯基或芳基基團(tuán)； 或R4和R5與其帶有的氮原子一起構(gòu)成吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、高哌嗪基團(tuán)，這個基團(tuán)任選地被下述基團(tuán)取代:C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基、芳基、雜芳基、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-C(O)-、C1-C6-三氟烷基-C(O)-基團(tuán)； R6和R7彼此獨自地代表氫原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-、芳基-C1-C6-烯基-或芳基基團(tuán)； R8代表C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-、芳基-C1-C6-烯基-或芳基基團(tuán)。
在本發(fā)明的化合物中，第十組化合物是由下式(II′)化合物組成的:式中:
式中: X代表碳原子或氮原子；這些所述的X是彼此相同或不同的，并且X＝N數(shù)不大于2； R1、R2、R3、Y和A是如通式(I)所定義的；R1可以與該雙環(huán)有5或6個元素的結(jié)構(gòu)單元連接。
在本發(fā)明的化合物中，第十一組化合物是由下式(III′)化合物組成的:
式中 R1a代表一個或多個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子或C1-C6-氟烷基基團(tuán)； R1b代表氫原子、C1-C6-烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烯基-或雜芳基-C1-C6-烯基-基團(tuán)，這些所述基團(tuán)任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)或原子取代，它們選自鹵素原子或C1-C6-烷基基團(tuán)； R2、R3、A、X和Y是如式(II)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第十二組化合物是由下式(IV′)化合物組成的:
式中W是選自如下的三環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜芳基
R1、R2、R3、P和Y是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第十三組化合物是由下式(V′)化合物組成的:
式中: R1、R2、R3、A、P和Y是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第十四組化合物是由式(V′)化合物組成的，式中: R2和R3彼此獨自地代表氫原子或C1-C6-烷基基團(tuán)； R1、A、P和Y是如式(I)所定義的。
在本發(fā)明的化合物中，第十五組化合物是由式(I)化合物組成的，式中R1和/或R2和/或R3和/或A和/或P和/或Y同時是如上面第9-14組所定義的。
在下文中，離去基團(tuán)X應(yīng)該理解是因異裂鍵斷裂而易于從分子中分裂，同時有電子對離開的基團(tuán)。因此，這個基團(tuán)在例如取代反應(yīng)時容易被另一個基團(tuán)代替。例如，這樣一些離去基團(tuán)是鹵素或活化羥基基團(tuán)，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等。J.March，《有機(jī)化學(xué)進(jìn)展》(“Advances in Organic Chemistry”)，第5版，Wiley Interscience，2001年給出了一些離去基團(tuán)實例以及它們的制備方法參考文獻(xiàn)。
在下文中，保護(hù)基團(tuán)應(yīng)該理解是一種基團(tuán)，在反應(yīng)時它能暫時地進(jìn)入一種化學(xué)結(jié)構(gòu)中，其目的在于臨時地使該分子部分失活，并且在該合成的后續(xù)步驟可以容易除去。T.W.Greene，P.G.M.Wutz，第3版，Wiley Interscience，1999年給出了保護(hù)基團(tuán)實例以及有關(guān)它們性質(zhì)的參考文獻(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)下面總流程

圖1說明的方法制備式化合物(I):流程圖1
讓通式(Vl)化合物，式中B代表C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基基團(tuán)、芳基-C1-C3-烯氧基，與P、Y和R1是如通式(I)所定義的，與式(VII)化合物的酰胺化物，式中A、R2和R3是如上述式(I)所定義的，在如甲苯之類的溶劑回流下進(jìn)行反應(yīng)可以得到這些化合物(I)。式(VII)化合物的氨基化鋁是通過三甲基鋁與式(VII)胺的預(yù)作用制備的。
使用式(Vl)化合物時，式中B代表羥基基團(tuán)，P、Y和R1是如式(I)所定義的，在如二氯甲烷或二氯乙烷之類的溶劑回流下，通過例如亞硫酰氯的作用，該羧酸官能可以預(yù)先地轉(zhuǎn)化成?；u，例如?；?。這時，在如三乙胺或碳酸鈉之類的堿存在下，通過通式(Vl)化合物，式中B代表氯原子，且P、Y和R1是如式(I)所定義的，與通式(VII)化合物的反應(yīng)，式中A、R2和R3是如上述式(I)所定義的，得到通式(I)化合物。
選擇性地，在偶聯(lián)劑，像二烷基碳化二亞胺、六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基][三(吡咯烷基)]鏻、二乙基氰基膦酸酯或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它偶聯(lián)劑的存在下，在像三乙胺之類的堿存在下，在例如像二甲基甲酰胺之類的溶劑中，式(Vl)化合物，式中B代表羥基基團(tuán)，且P、Y和R1是如式(I)所定義的，可以與式(VII)化合物進(jìn)行偶聯(lián)。
在流程圖1中，通式(Vl)和(VII)化合物和其它試劑，沒有描述它們的制備方式時，是從市場上獲得的，在文獻(xiàn)中描述的或采用類似于文獻(xiàn)中所描述方法制備的(例如R.S.Begunov等人，《Russian J.Org.Chem.》，2004，40(11)，1740-1742；V.M.Reddy等人，《J.Indian Chem.Soc.》，1984，(111)，89-91；K.V.B.Rao等人，《Eur.J.Med.Chem.》，1981，16(1)，35-38；R.J.North等人，《J.Het.Chem.》，1969，6，655；A.R.Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3(3)，257；Mullock，E.B.，《J.Chem.Soc.Section C》，1970，(6)，829-833)。
例如根據(jù)文獻(xiàn)所描述的方法(A.Furstner等人，《J Am Chem Soc》，2002，124(46)，13856；G.Quéguiner等人，《J Org Chem》，1998，63(9)，2892)或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，在例如烷基鹵化鎂或烷基鹵化鋅的存在下，通過與被鹵素原子，例如氯取代的相應(yīng)式(Vl)或(I)化合物進(jìn)行的、用例如鈀或鐵之類的金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，可以得到芳基或雜芳基基團(tuán)用烷基基團(tuán)進(jìn)行C-取代的式(Vl)或(I)化合物。
在三甲基甲硅烷氰化物、芳基硼酸或雜芳基硼酸存在下，通過與例如被溴原子取代的相應(yīng)式(Vl)或(I)化合物進(jìn)行的、用例如鈀之類的金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，或采用文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，可以得到芳基或雜芳基基團(tuán)用氰基、芳基或雜芳基基團(tuán)進(jìn)行C-取代的式(Vl)或(I)化合物。
根據(jù)Buchwald的方法(S.L.Buchwald等人，《J Am Chem Soc》，2002，124，11684)，在芳基或雜芳基鹵的存在下，通過與相應(yīng)的式(Vl)或(I)胺進(jìn)行的、用例如銅之類的金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，或采用文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，可以得到式(Vl)或(I)化合物，式中P被相應(yīng)于芳基或雜芳基基團(tuán)的取代基R1未N-取代。
根據(jù)文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，在堿、膦和鈀基催化劑的存在下，通過分別與胺、酰胺或磺酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)，由例如被溴原子取代的相應(yīng)式(I)或(Vl)化合物，可以得到芳基或雜芳基基團(tuán)被NR4R5、NR6COR7或NR6SO2R6基團(tuán)C-取代的式(I)或(Vl)化合物。
根據(jù)文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，由被氰基基團(tuán)取代的相應(yīng)式(I)或(Vl)化合物，可以得到被C(O)NR4R5基團(tuán)取代的式(I)或(Vl)化合物 根據(jù)文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，通過氧化被硫代烷基基團(tuán)取代的相應(yīng)式(Vl)或(I)化合物，可以得到被-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基基團(tuán)取代的式(I)或(Vl)化合物. 根據(jù)文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，由被硝基基團(tuán)取代的相應(yīng)式(Vl)或(I)化合物，例如通過還原，然后?；饔没蚧酋；饔每梢缘玫奖籒R4R5、NR6COR7或NR6SO2R8基團(tuán)取代的式(Vl)或(I)化合物。
采用與《Pharmazie》，1990，45，346所描述的類似方法，或根據(jù)文獻(xiàn)所描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其它方法，可以得到被SO2NR4R5基團(tuán)取代的式(Vl)或(I)化合物。
例如，通過相應(yīng)的式(I)或(Vl)化合物，式中Y代表氧原子，與例如Lawesson試劑之類的試劑的反應(yīng)，可以得到式(I)或(Vl)化合物，式中Y代表硫原子。
根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的化學(xué)方法，可以對式(I)化合物進(jìn)行去保護(hù)，式中R3相應(yīng)于氮所帶的保護(hù)基團(tuán)，例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基基團(tuán)，得到式(I)化合物，其中R3是氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的另一個目的是式(VII-x)化合物，其中x是a-n。這些化合物用作式(I)化合物合成的中間體。

胺(VII-b)、(VII-j)、(VII-k)和(VII-I)可以根據(jù)下面流程圖2制備得到: 流程圖2
流程圖2匯集了能夠制備呈其外消旋形式胺(VII-b)、(VII-j)、(VII-k)和(VII-I)的方法。第一個步驟是用外消旋胺(VIII)取代2-氟-5-硝基苯胺(IX)。這個反應(yīng)例如是通過無溶劑加熱這兩種試劑進(jìn)行的。如此得到的加成產(chǎn)物(X)然后在例如三氟乙酸之類的試劑和例如過氧化氫之類的試劑存在下進(jìn)行環(huán)化成雜環(huán)(Xl)，這個反應(yīng)是在例如二氯甲烷之類溶劑溶液中進(jìn)行的(通過優(yōu)化A.R.Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3(3)，257描述的方法)。在R3不是氫原子的情況下，該環(huán)化作用能夠得到位置異構(gòu)體混合物。
例如在如氫化鈉之類的堿和如碘甲烷或硫酸二甲酯之類的烷基化劑存在下，通過烷基化作用，可以將化合物(Xl)(R3＝羥基)轉(zhuǎn)變成化合物(XII)，其中R3＝甲氧基。然后，在例如炭載鈀之類的催化劑存在下通過催化氫化反應(yīng)，或采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的將硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，讓化合物(Xl)或(XII)的硝基基團(tuán)進(jìn)行還原，得到胺(VII-b)、(VII-j)、(VII-k)或(VII-I)。
根據(jù)下面流程圖3可以制備胺(VII-e)和(VII-f): 流程圖3
能夠制備胺(VII-e)和(VII-f)的方法的第一個步驟在于使用在其中一個氮上被保護(hù)基團(tuán)G取代的哌嗪(XIII)取代2-氟-5-硝基苯胺(IX)。這個反應(yīng)例如是通過無溶劑加熱這兩種試劑進(jìn)行的。在例如三氟乙酸或甲酸之類試劑和例如過氧化氫之類的試劑的存在下，然后將如此得到的加成產(chǎn)物(XIV)環(huán)化成雜環(huán)化合物(XV)，這個反應(yīng)在例如二氯甲烷之類的溶劑溶液中進(jìn)行。這種雜環(huán)化合物(XV)這時可以進(jìn)行去保護(hù)；例如如果G＝CO2CH3，在例如鹽酸之類的酸存在下(XV)水解得到胺(XVI)，它可以例如在如氫化鈉之類的堿和如碘甲烷之類的烷基化劑的存在下，在如四氫呋喃或二甲基甲酰胺之類的溶劑中進(jìn)行烷基化的，得到雜環(huán)(XVII)。然后，通過在如炭載鈀之類的催化劑存在下的催化氫化反應(yīng)，或采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，將化合物(XVII)的硝基基團(tuán)還原得到胺(VII-e)。例如如果G＝CO2CH2Ph，在如二甲基甲酰胺之類的溶劑中，通過與如氯化錫之類的試劑的反應(yīng)還原化合物(XV)的硝基基團(tuán)可以制備胺(VII-f)。
根據(jù)下面流程圖4可以制備胺(VII-a)、(VII-c)和(VII-d):流程圖4
例如，通過在如炭載鈀之類的催化劑存在下的催化氫化反應(yīng)，通過還原在文獻(xiàn)中描述(R.J.North等人，《J.Het.Chem.》，1969，6，655)的相應(yīng)硝基前體(XVIII)，或根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，可以制備胺(VII-a)。
可以分兩個步驟由前面描述的硝基(XVIII)前體制備出胺(VII-c)。在如四氫呋喃或二甲基甲酰胺之類的溶劑中，使用如氫化鈉之類的堿和如碘甲烷之類的烷基化劑，可以由前體(XVIII)制備中間體(XIX)。然后，通過在如炭載鈀之類的催化劑存在下的催化氫化反應(yīng)，或采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，將如此得到的化合物(XIX)轉(zhuǎn)化成胺(VII-c)。
可以分兩個步驟由前面描述的硝基(XVIII)前體制備出胺(VII-d)。使用如氫化鈉和二碳酸二叔丁酯之類的堿，由前體(XVIII)制備中間體(XX)。然后，通過在如炭載鈀之類的催化劑存在下的催化氫化反應(yīng)，或采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，將如此得到的化合物(XX)轉(zhuǎn)化成胺(VII-d)。
根據(jù)下面流程圖5制備胺(VII-g): 流程圖5
可以分兩個步驟由2-碘-4-硝基-氯苯(XXI)(G.A.Olah，《J.Org.Chem.》，1993(58)3194-3195)制備出胺(VII-g)。首先，在如二乙酸鈀之類的催化劑，膦和如碳酸銫之類的堿的存在下，在如甲苯的溶劑中讓化合物(XXI)與氨基吡嗪(XXII)進(jìn)行反應(yīng)。在這些條件下分離出環(huán)化產(chǎn)物(XXIII)，最后，在如炭載鈀之類的催化劑的存在下，通過催化氫化反應(yīng)，或根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，由其產(chǎn)物可以得到胺(VII-g)。
根據(jù)下面流程圖6可以制備胺(VII-h)和(VII-i):流程圖6
2-氨基-5-硝基苯并咪唑(XXIV)與如二乙縮醛(XXV)之類的試劑縮合能夠分離出環(huán)化產(chǎn)物(XXVI)，兩種異構(gòu)體的混合物。通過與氯化錫的反應(yīng)，或根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，雜環(huán)(XXVI)的硝基基團(tuán)可以還原成胺基團(tuán)。于是得到胺(VII-h)和(VII-i)。
根據(jù)下面流程圖7可以制備胺(VII-m)和(VII-n): 流程圖7
可以由甲酰胺(XXVII)(S.L.Chupak，US2006135447)分四步制備出胺(VII-m)和(VII-n)。通過與SOCl2和SO2Cl2混合物的反應(yīng)，可以將甲酰胺(XXVII)活化成二氯亞胺(XXVIII)形式。然后，化合物(XXVIII)可以用結(jié)構(gòu)(XXIX)二胺，式中n＝3或4進(jìn)行取代，得到結(jié)構(gòu)(XXX)化合物。然后，在如二乙酸鈀之類的催化劑、膦和如碳酸銫之類的堿的存在下，可以將這種化合物轉(zhuǎn)化成苯并咪唑三環(huán)(XXXI)。在如炭載鈀之類的催化劑的存在下通過催化氫化反應(yīng)，或根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的硝基基團(tuán)還原成胺的任何其它方法，(XXXI)硝基基團(tuán)的還原能夠得到胺(VII-m)或(VII-n). 下表說明一些本發(fā)明式(VII)中間化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
在這個表中: -欄“PF(℃)”表示產(chǎn)物以攝氏度(℃)表示的熔點，如果沒有《NMR》表示在這些實施例中描述了NMR譜； -在欄“鹽/堿”中，“-”代表呈游離堿形式的化合物，而“HCl”代表呈鹽酸鹽形式的化合物，和括號之間的比是(酸:堿)比。 表1

下面的實施例描述了一些本發(fā)明式(VII)中間化合物的制備。這些例舉化合物號是表1中的號。元素微量分析、LC-MS分析(液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用)、I.R.或NMR譜證實所得到化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例I(化合物N°VII-a) 6-氨基-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑 在氬氣下，在強(qiáng)烈攪拌下，往2.7g(13.22摩爾)2.3-二氫-6-硝基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(R.J.North等人，《J.Het.Chem.》，1969，6，655)在100mL甲醇中溶液里，添加1g10％炭載鈀。往該反應(yīng)混合物添加15g(0.23摩爾)甲酸銨，這種懸浮液然后攪拌12h。采用過濾回收固體，采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)。在減壓干燥后得到0.82g灰色固體狀的期望產(chǎn)物。
熔點(堿):235-236℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):3.89(m，4H)；4.38(m，2H)；6.18(dxd，1H)；6.46(d，1H)；6.58(s，1H)；6.73(d，1H)。
實施例II(化合物N°VII-b) 6-氨基-2，3-二氫-1-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑 II-1 2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-硝基苯胺 往軸式反應(yīng)器中，添加5g(32.03毫摩爾)2-氟-5-硝基苯胺和4.9mL(48.04毫摩爾)2-甲基-吡咯烷(外消旋)。關(guān)閉該反應(yīng)器，該混合物在100℃加熱5h。冷卻后，該混合物用100mL水和100ml二氯甲烷溶解。該有機(jī)相進(jìn)行分離，用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物原樣用于后續(xù)反應(yīng)中。
II-2 2，3-二氫-1-甲基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑 把2mL(22.6毫摩爾)35％過氧化氫水溶液滴加到1g(4.52毫摩爾)在前面步驟得到的2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5-硝基苯胺和4mL(51.92毫摩爾)三氟乙酸在20mL二氯甲烷中的溶液里。該混合物加熱回流30min，然后冷卻，再溶于100mL二氯甲烷和100mL飽和碳酸氫鈉水溶液中。該有機(jī)相進(jìn)行分離，用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的橙色油(0.89g)原樣用于后續(xù)反應(yīng)中。
II-3 6-氨基-2，3-二氫-1-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(VIIb) 0.25g(1.15毫摩爾)在前面步驟得到的2，3-二氫-1-甲基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑和10mg 10％炭載鈀的混合物在15mL乙醇和1mL 1N鹽酸水溶液中的懸浮液，在室溫下在4巴氫氣下攪拌四小時。這個時間后，該混合物進(jìn)行過濾，減壓濃縮，用100mL二氯甲烷和100mL 30％氫氧化鈉水溶液溶解。該有機(jī)相進(jìn)行分離，用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的固體采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)。在減壓干燥后得到0.133g呈淺褐色固體狀的期望產(chǎn)物。熔點(堿):168-172℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.49(d，3H)；2.16(m，1H)；2.75(m，1H)；2.9(m，2H)；3.2(m，2H)；4.41(sext.，1H)；6.51(dxd，1H)，6.92(d，1H)；7.08(d，1H)。
實施例III:6-氨基-2，3-二氫-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-aJ苯并咪唑(化合物N0VII-c) 111-1 2，3-二氫-3-甲基-6-硝基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(化合物XIX) 在氬氣下，往在20℃攪拌的懸浮液里添加0.023g(0.59毫摩爾)60％在5ml四氫呋喃中的氫化鈉，0.1g(0.49毫摩爾)在10mL四氫呋喃中的2，3-二氫-6-硝基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(R.J.North等人，《J.Het.Chem.》，1969，6，655)。在20℃攪拌45分鐘后，添加30μl(0.54毫摩爾)碘甲烷，然后在20℃攪拌12小時。在這個時間后，把該反應(yīng)混合物倒入100mL水中，然后用二氯甲烷提取三次，每次30mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。于是得到0.1g呈黃色固體狀的期望產(chǎn)物(XIX)，它將原樣參與后續(xù)合成。
熔點(堿):208-209℃。
III-2 6-氨基-2，3-二氫-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-c) 在氬氣下，往強(qiáng)烈攪拌的0.81g(3.71毫摩爾)在前面步驟制備的化合物(XIX)在70mL甲醇中的溶液里，添加0.5g 10％炭載鈀。往該反應(yīng)混合物中添加10g(0.153摩爾)甲酸銨，然后，這種懸浮液攪拌12h。采用過濾回收固體，該固體采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)。在減壓干燥后得到0.26g灰色固體狀的期望產(chǎn)物。
熔點(堿):185-190℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.84(s，3H)；3.76(m，2H)；3.91(m，2H)；4.41(s，NH2)；6.19(dxd，1H)；6.48(d，1H)；7.71(d，1H)。
實施例IV:6-氨基-2，3-二氫-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑 (化合物N°VII-d) IV-1 6-硝基-2，3-二氫-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°XX): 在氬氣下，往在20℃攪拌的懸浮液中，分多次添加3.47g(86.8毫摩爾)60％在482mL四氫呋喃中的氫化鈉，13.9g(57.86毫摩爾)2，3-二氫～6-硝基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(R.J.North等人，《J.Het.Chem.》，1969，6，655)。在20℃攪拌2小時后，添加15.1mL(65.73毫摩爾)二碳酸二叔丁酯，然后在20℃攪拌1h30。在這個時間后，把該反應(yīng)混合物倒入50mL水中。采用過濾回收沉淀，它在減壓下進(jìn)行干燥。于是得到14.31g呈黃色固體狀的期望產(chǎn)物(XX)，它將原樣參與后續(xù)合成。
熔點(堿):222-224℃。
IV-2 6-氨基-2，3-二氫-3-叔丁氧基羰基-1H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-d): 0.1g(0.33毫摩爾)化合物(XX)和0.5g 10％炭載鈀在150mL乙醇中的懸浮液在20℃在5巴氫氣下攪拌四小時。過濾除去不溶物后，得到的乙醇溶液進(jìn)行減壓濃縮。于是得到70mg呈白色固體狀的期望產(chǎn)物。
熔點(堿):198-200℃ 1H NMR(CDCI3)，δ(ppm):1.51(s，9H)；2.25-3.55(寬峰，NH2)；4.01(m，2H)；4.32(m，2H)；6.48(dxd，1H)；6.83(d，1H)；6.91(d，1H)。
實施例V:7-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N0VII-e) V-1 2-[4-(乙氧基羰基)吡嗪-1-基]-5-硝基苯胺(化合物N°XIV，G＝CO2Et): 10g(64.06毫摩爾)2-氟-5-硝基苯胺和20.08mL(137.72毫摩爾)N-(乙氧基羰基)哌嗪混合物在140℃加熱12h。在這個時間后，該混合物進(jìn)行減壓濃縮，然后加入5mL乙酸。采用過濾回收沉淀，它用水洗滌，然后減壓干燥。于是分離18.5g呈黃色固體狀的期望產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.15(t，3H)；2.82(m，4H)；3.51(m，4H)；4.02(q，2H)；5.35(s，NH2)；6.95(d，1H)；7.38(dxd，1H)；7.5(d，1H)。
V-2 3-乙氧基羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°XV，G＝CO2Et): 把15mL(169.5毫摩爾)35％過氧化氫水溶液滴加到17g(57.76毫摩爾)在前面步驟得到的化合物(XIV)和60mL(51.92毫摩爾)甲酸的溶液中。該混合物在50℃加熱一小時，然后冷卻，減壓濃縮，再溶于200mL二氯甲烷和300mL飽和碳酸氫鉀水溶液中。該有機(jī)相進(jìn)行分離，用100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的泡沫物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離3.9g呈固體狀的期望化合物，它將原樣用于后續(xù)合成。
V-3 7-硝基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°XVI) 3.9g(13.44毫摩爾)在前面步驟得到的化合物(XV)在100mL 6N鹽酸中的溶液加熱回流12小時。在這個時間后，相繼添加濃氫氧化鈉將冷溶液調(diào)節(jié)到pH>9，然后用二氯甲烷提取三次，每次100mL。這些有機(jī)相合并，用150mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離0.3g呈固體狀的期望化合物，它將原樣用于后續(xù)合成。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):1.91(1個寬峰，NH)；5.56(m，2H)；4.28(m，2H)；4.48(s，2H)；7.5(d，1H)；8.31(dxd，1H)；8.72(d，1H)。
V-4 3-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°XVlI) 在氬氣下，往在20℃攪拌的懸浮液中添加0.07g(1.65毫摩爾)60％在15mL四氫呋喃中的氫化鈉，0.3g(1.37毫摩爾)在20μL(1.65毫摩爾)碘甲烷中在前面步驟得到的化合物(XVI)，然后在20℃攪拌12小時。在這個時間后，把該反應(yīng)混合物倒入100mL水中，然后用二氯甲烷提取三次，每次30mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。于是得到0.13g期望產(chǎn)物(XVII)，它將原樣用于后續(xù)合成。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.49(s，3H)；2.93(m，2H)；3.82(s，2H)；4.11(m，2H)；7.29(d，1H)；8.09(dxd，1H)；8.49(d，1H)。
V-5 7-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-e) 0.13g(0.56毫摩爾)在前面步驟得到的化合物(XVII)、0.2g 10％炭載鈀和5g(79.36毫摩爾)甲酸銨的懸浮液在20℃攪拌12小時。過濾除去不溶物后，濾液進(jìn)行減壓濃縮。于是得到80mg呈油狀的期望產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.48(s，3H)；2.89(m，2H)；3.75(s，2H)；3.85(寬峰，NH2)；3.97(m，2H)；6.57(dxd，1H)；6.91(d，1H)；7(d，1H)。
實施例VI:7-氨基-3-苯甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-f) VI-1 2-[4-(苯甲氧基羰基)吡嗪-1-基]-5-硝基苯胺(化合物N°XIV，G＝CO2CH2Ph): 9.44g(60.5毫摩爾)2-氟-5-硝基苯胺和24.98mL(130.08毫摩爾)N-(苯甲氧基羰基)哌嗪混合物在140℃加熱12h。在這個時間后，該混合物溶于200mL二氯甲烷中。該有機(jī)相相繼地用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，用水洗滌三次，每次50mL，然后用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脫。于是分離8.6g期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.91(m，4H)；3.68(m，4H)；4.16(s，NH2)；5.18(s，2H)；6.92(d，1H)；7.35(m，5H)；7.6(m，2H)。
VI-2 3-苯甲氧基羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°XV，G＝CO2CH2Ph): 在兩小時內(nèi)，把17.7mL(0.2摩爾)35％過氧化氫水溶液滴加到在0℃攪拌的8.6g(24.13毫摩爾)在前面步驟得到的2-[4-(苯甲氧基羰基)吡嗪-1-基]-5-硝基苯胺和34.4mL(29.4毫摩爾)甲酸的溶液中。該混合物在0℃攪拌3小時，在20℃下12小時，然后倒入300g冰中。添加氨水溶液將介質(zhì)的pH調(diào)節(jié)到8，然后用200mL二氯甲烷提取。該有機(jī)相用100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到殘留物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脫。于是分離1.2g期望產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):4.11(m，2H)；4.21(m，2H)；5.05(s，2H)；5.18(s，2H)；7.38(m，6H)；8.21(dxd，1H)；8.61(d，1H)。
VI-3 7-氨基-3-苯甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-f) 分多次把7.68g(34.06毫摩爾)氯化錫二水合物加到2g(5.68毫摩爾)在前面步驟得到的化合物(XV)和2.6g(8.85毫摩爾)四丁基溴化銨在56mL二甲基甲酰胺中的溶液里。該混合物在20℃攪拌24小時，然后濃縮和用100ml水溶解。加入氨溶液將如此得到溶液的pH調(diào)節(jié)到9。該混合物然后用乙酸乙酯提取，每次100mL。這些有機(jī)相合并，用水洗滌兩次，每次50mL和用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離1.45g期望產(chǎn)物。
PF＝115-118℃ 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):3.89(m，2H)；4(m，2H)；4.7(m，4H)；5.12(s，2H)；6.51(dxd，1H)；6.71(d，1H)；7.12(d，1H)；7.38(m，5H)。
實施例VII:7-氨基吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-g) VII-1 7-硝基吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°XXIII): 0.6g(2.12毫摩爾)2-碘-4-硝基-氯苯(XXI)(G.A.Olah，《有機(jī)化學(xué)雜志》，1993(58)3194-3195)、0.2g(2.1毫摩爾)2-氨基吡嗪(XXII)、2.8g(8.5毫摩爾)碳酸銫、0.15g(0.25毫摩爾)

(9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸)和30mg(0.13毫摩爾)二乙酸鈀在20mL無水甲苯中的混合物在120℃加熱12小時。在這個時間后，該混合物進(jìn)行減壓濃縮，然后溶于350mL二氯甲烷和200mL水中。該有機(jī)相進(jìn)行分離，用100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物溶于10mL二氯甲烷中，分離0.23g呈沉淀形式的期望產(chǎn)物，它采用過濾回收。該濾液采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和庚烷混合物洗脫。于是分離25mg附加產(chǎn)物。
VII-2 7-氨基吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-g) 0.22g(1.03毫摩爾)在前面步驟得到的7-硝基-吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑、0.5g蘭尼鎳和0.1mL肼一水合物(2.05毫摩爾)在100mL乙醇中的懸浮液在20℃攪拌2小時。采用過濾除去不溶物，濾液進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.16g呈淺褐色固體狀的期望產(chǎn)物。
PF＝249-253℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):5.27(寬峰，NH2)；6.72(m，2H)；7.71(d，1H)；7.89(d，1H)；8.73(d，1H)；8.89(s，1H)。
實施例VIIl:7-氨基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-h)和8-氨基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-i) VIIl-1 7-硝基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑和de 8-硝基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑鹽酸鹽(化合物N°XXVI) 2g(11.2毫摩爾)2-氨基-5-硝基苯并咪唑(《J.Med.Chem.》，1995，38(20)，4098-4105)和3.6ml(15毫摩爾)1，1，3，3-四乙氧基丙烷在50ml乙醇和2ml濃鹽酸中的混合物加熱回流12小時。采用過濾回收1.97g淺褐色沉淀，它進(jìn)行減壓干燥。得到可原樣用于后續(xù)步驟的異構(gòu)體混合物。
VIII-2 7-氨基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-h) 把4mL水中的4.5g(19.95毫摩爾)氯化錫二水合物加到1g(3.99毫摩爾)在前面步驟制備的化合物混合物(XXVI)在8mL濃鹽酸中的懸浮液里，該懸浮液加熱到100℃。該反應(yīng)混合物加熱3小時，然后冷卻，相繼添加30％氨溶液將介質(zhì)的pH調(diào)節(jié)到8。該混合物用二氯甲烷提取三次，每次100mL。這些有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離出7-氨基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑，呈橙色固體狀。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):5.21(m，NH2)；6.7(d，1H)；6.81(s，1H)；6.95(m，1H)；7.9(d，1H)；7.58(m，1H)；9.25(dxd，1H)。
VIII-3 8-氨基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-i) 在實施例VIII-2描述的提取時，不溶物在含水相中沉淀。這種不溶物使用燒結(jié)玻璃過濾器進(jìn)行過濾回收，這樣能夠分離0.13g橙色固體，它相應(yīng)于化合物n°VII-i。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):5.21(m，NH2)；6.91(m，2H)；7.2(d，1H)；7.51(d，1H)；8.57(m，1H)；9.12(dxd，1H)。
實施例IX:6-氨基-2，3-二氫-3-羥基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N0 VII-j)和6-氨基-2，3-二氫-2-羥基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑鹽酸鹽(化合物N°VII-k) IX-I 2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5-硝基苯胺 根據(jù)與實施例11-1描述的類似方法，由3g(19.22毫摩爾)2-氟-5-硝基苯胺和1.76ml(21.14毫摩爾)3-羥基吡咯烷，得到2g期望的化合物，呈黃色固體狀。
IX-2 2，3-二氫-3-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑和2，3-二氫-2-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑 根據(jù)與實施例II-2描述的類似方法，由2g(7.7毫摩爾)在前面步驟得到的2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5-硝基苯胺，采用硅膠柱色譜法純化后得到48mg相應(yīng)于2，3-二氫-3-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑的黃色固體，和280mg相應(yīng)于2，3-二氫-2-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑的黃色固體。
IX-3 6-氨基-2，3-二氫-3-羥基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-j) 根據(jù)與實施例VII-2描述的類似方法，由0.13g(0.56毫摩爾)在步驟IX-2制備的2，3-二氫-3-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑，分離0.1g期望的胺，呈栗色固體狀(在這種情況下該反應(yīng)混合物在20℃攪拌2天)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.61(m，1H)；2.92(m，1H)；3.94(m，1H)；4.18(m，1H)；5.29(m，1H)；6.61(d，1H)；6.98(s，1H)；7.05(d，1H)。
IX-4 6-氨基-2，3-二氫-2-羥基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑鹽酸鹽(化合物N°VII-k) 0.3g(1.36毫摩爾)在步驟IX-2得到的2，3-二氫-2-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑和100mg 10％炭載鈀在15mL乙醇和2mL 1N鹽酸中的混合物，在20℃與在4巴氫氣下攪拌數(shù)小時。在這個時間后，該反應(yīng)混合物用硅藻土緩沖器進(jìn)行過濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮，得到0.35g固體狀的期望產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):3.05(m，1H)；3.55(dxd，1H)；4.15(m，1H)；4.45(dxd，1H)；5.1(m，1H)；7.0(m，1H)；7.3(m，1H)；7.66(m，1H)。
實施例X:6-氨基-2，3-二氫-2-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-I) X-1 2，3-二氫-2-甲氧基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑 在氬氣與20℃攪拌下，往60％ 0.2g(5毫摩爾)氫化鈉在10ml四氫呋喃中的懸浮液里，添加0.28g(1.28毫摩爾)2，3-二氫-2-羥基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(實施例IX的步驟IX-2)在5mL四氫呋喃中的溶液。在攪拌十五分鐘后，添加0.24mL(2.5毫摩爾)硫酸二甲酯。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌12小時，然后倒入100mL水中，用乙酸乙酯提取三次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離70mg期望的產(chǎn)物，呈泡沫狀。
X-2 6-氨基-2，3-二氫-2-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-I) 根據(jù)與實施例VII-2描述的類似方法，由0.185g(0.79毫摩爾)2，3-二氫-2-甲氧基-6-硝基-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑，采用硅膠柱色譜法純化后得到60mg相應(yīng)于期望產(chǎn)物的淺褐色固體。
PF＝140-142℃ 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):3.01(dxd，1H)；3.25(dxd，1H)；3.38(s，3H)；3.94(dxd，1H)；4.19(dxd，1H)；4.62(m，1H)；6.57(dxd，1H)；6.95(d，1H)；7.02(d，1H)。
實施例X1:(1:1)7-氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑鹽酸鹽(化合物N0VII-m) XI-1 二氯化N-(2-溴-5-硝基苯基)亞胺化甲基(XXVIII) 5g(20.4毫摩爾)N-(2-溴-5-硝基苯基)甲酰胺(XXVII)在12mL(164毫摩爾)亞硫酰氯和4.5mL(56毫摩爾)磺酰氯中的溶液在60℃加熱24小時。該反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，得到5.3g灰色固體，它將原樣用于后續(xù)合成。
XI-2 N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-3，4，5，6-四氫亞嘧啶-2-基)胺(XXX) 往10.5ml(0.1摩爾)N-甲基-1，3-丙烷二胺(XXIX，n＝3)在50ml四氫呋喃中的溶液在0℃攪拌下，分多次添加5.3g(17.8毫摩爾)中間體(XXVIII)在30ml四氫呋喃中的懸浮液。該反應(yīng)混合物然后在20℃攪拌48小時，再倒入200mL水中。該混合物用乙酸乙酯提取三次，每次50ml。這些有機(jī)相合并，用100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥和減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離0.72g呈黃色固體狀期望產(chǎn)物(XXIX)。
XI-3 4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(XXXI) 0.72g(2.3毫摩爾)中間體(XXX)、0.16g(0.28毫摩爾)

(9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸)、1.5g(4.6毫摩爾)碳酸銫和30mg(0.14毫摩爾)二乙酸鈀在20ml甲苯中的混合物在120℃加熱24小時。在這個時間后，該混合物進(jìn)行減壓濃縮，然后采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離0.44g期望的產(chǎn)物(XXXI)。
PF＝172-178℃ 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.42(五重峰，2H)；3.39(s，3H)；3.58(t，2H)；4.15(t，2H)；7.09(d，1H)；8.09(dxd，1H)；8.38(d，1H)。
XI-4 7-氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑鹽酸鹽(1:1)(化合物N°VII-m) 把0.2mL(3.8毫摩爾)肼一水合物加到0.44g(1.89毫摩爾)化合物(XXX)和0.3g蘭尼鎳的懸浮液中。該混合物在20℃攪拌3小時，然后用硅藻土緩沖器進(jìn)行過濾，減壓濃縮和采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離0.36g期望的產(chǎn)物(VII-m)。將得到的產(chǎn)物溶于50ml0.1N鹽酸異丙醇溶液中并對得到的溶液進(jìn)行減壓濃縮，任選地可以分離呈鹽酸鹽形式的化合物。于是分離出胺鹽酸鹽(VII-m)。
PF(HCl1:1):335-340℃ 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.17(五重峰，2H)；3.1(s，3H)；3.25(t，2H)；3.82(t，2H)；6.31(dxd，1H)；6.7(d，1H)；6.76(d，1H)。
實施例XII:8-氨基-5-甲基-1，2，3，4-四氫-5-H-[1，3]二吖庚因并[1，2-a]苯并咪唑(化合物N°VII-n) 根據(jù)與實施例(XIII)描述的類似方法，由中間體(XXVIII)和(XXIX，n＝4)制備化合物(VII-n)。
PF(2HCl):330-336℃ 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):1.84(m，4H)；3.06(s，3H)；3.08(m，2H)；3.8(m，2H)；6.42(dxd，1H)；6.81(d，1H)；6.85(s，1H)。
下述實施例描述了本發(fā)明某些化合物的制備。這些實施例不是限制性的，只是用于說明本發(fā)明。例舉化合物號是表2、3和4的號。元素微量分析、LC-MS分析(液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用)、I.R.或NMR譜證實所得到化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例1(表2的化合物N°1) N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-酰胺 1.1.5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 在氬氣下與20℃下，把5.5g(21.72毫摩爾)1，1’-偶氮二羰基二哌啶在15mL無水甲苯中的溶液，滴加到3g(14.48毫摩爾)5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、2.37g(21.72毫摩爾)4-吡啶羰基和5.45mL(21.72毫摩爾)n-三丁基膦在200mL甲苯中的溶液里。該混合物在20℃攪拌48h。該反應(yīng)混合物然后進(jìn)行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑:庚烷/乙酸乙酯)。于是分離3.2g期望的產(chǎn)物，它原樣用于后續(xù)合成。
1.2 N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°1) 在氬氣下，往0.376g(2.01毫摩爾)7-氨基-1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑(Saunders等人，《J.Chem.Soc.》，1955，3275-3287)在70mL無水甲苯中的溶液里，加入1.26mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。該混合物然后冷卻到0℃。添加0.5g(1.68毫摩爾)在步驟1.1得到的5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流12h，然后將其冷卻并加到20mL冰冷1N鹽酸溶液中。將該含水相的pH調(diào)節(jié)9。過濾回收的不溶物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)。如此純化的產(chǎn)物在二氯甲烷和庚烷混合物中重結(jié)晶。在減壓干燥后得到0.41g白色固體。
熔點(堿):292-293℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.91(m，4H)，2.89(t，2H)，4.02(t，2H)；5.9(s，2H)；6.93(d，2H)；7.09(txd，1H)；7.5(m，5H)；7.89(d，1H)；8.4(d，2H)；10.35(s，1H)。
實施例2(表2的化合物N°2) N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 2.1 5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 1.035g(5毫摩爾)5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，0.865g(6毫摩爾)3-氟芐基氯和1.38g(10毫摩爾)碳酸鉀在50mL二甲基甲酰胺中的懸浮液在60℃攪拌24h。然后，冷卻該反應(yīng)混合物，把它倒入冰水和乙酸乙酯混合物中。傾析后，分離該有機(jī)相，然后用水洗滌兩次，每次200mL，再用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌。該溶液用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾，然后濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到0.97g原樣用于后續(xù)步驟的油。
2.2 N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°2) 在氬氣下，往0.426g(2.28毫摩爾)7-氨基-1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑(Saunders等人，《J.Chem.Soc.》，1955，3275-3287)在70mL無水甲苯中的溶液里，添加1.43mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。再將該混合物冷卻到0℃，添加0.6g(1.9毫摩爾)在步驟2.1得到的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流12h，然后進(jìn)行冷卻，加到20mL冷的1N鹽酸溶液中。將含水相的pH調(diào)節(jié)到pH9。采用過濾回收不溶物，它采用硅膠柱色譜法(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)進(jìn)行純化。如此純化的產(chǎn)物在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。在減壓干燥后得到0.46g白色固體。
熔點(堿):286-287℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2(m，4H)，2.9(t，2H)，4.05(t，2H)；5.88(s，2H)；7.11(m，10H)；7.91(s，1H)；10.38(s，1H)。
實施例3(表2化合物N°3) N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 3.1 1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 往0.44g(11毫摩爾)氫化鈉在50mLDMF中的懸浮液里，在20℃攪拌下分多份添加2g(10毫摩爾)吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(WO2004101563)。在在室溫下攪拌1h后，滴加2.1g(12毫摩爾)芐基溴，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20h。然后在攪拌下添加150mL水和150mL乙醚。含水相進(jìn)行分離，用乙醚提取兩次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用100mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用庚烷和二氯甲烷混合物洗脫。于是分離2.3g期望產(chǎn)物。
熔點＝71-72℃ 3.2 N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺(化合物n°3) 在氬氣下，往0.32g(1.71毫摩爾)7-氨基-1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑(Saunders等人，《J.Chem.Soc.》，1955，3275-3287)在20mL無水甲苯中的溶液里，添加1.1mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃，保持?jǐn)嚢?0min。將該混合物再冷卻到0℃，添加0.4g(1.43毫摩爾)在步驟3.1得到的1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流6h，然后進(jìn)行冷卻，在攪拌下添加150mL水、2滴35％氫氧化鈉水溶液和150mL二氯甲烷。該含水相分離，用二氯甲烷提取兩次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用100mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脫。于是分離0.55g產(chǎn)物，它在乙醇中重結(jié)晶，在真空干燥后得到0.45g呈粉末狀的期望化合物。
熔點＝233-235℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.91(m，4H)，2.91(t，2H)，4.02(t，2H)；5.9(s，2H)；7.12(m，6H)；7.38(m，2H)；7.48(m，1H)，7.9(s，1H)，8.18(dxd，1H)，8.4(dxd，1H)。
實施例4(表2的化合物N°4) N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 4.1 1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 往0.9g(3.5毫摩爾)5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(Nazare，M.等人，《Angewandte Chemie》，International Ed.，2004，43(34)，4526-4528)在45mL無水四氫呋喃中的懸浮液里，在攪拌下添加0.58g(5.23毫摩爾)芐醇、1.4g(5.23毫摩爾)三苯基膦和0.94g(5.23毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。在室溫下攪拌20h后，該反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和庚烷混合物洗脫。于是得到1g期望產(chǎn)物。
熔點＝72-73℃ 4.2 N-(1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-5]吡啶-2-酰胺(化合物n°4) 在氬氣下，往0.19g(1.03毫摩爾)7-氨基-1，2，3，4-四氫吡啶[1，2-a]苯并咪唑(Saunders等人，《J.Chem.Soc.》，1955，3275-3287)在20mL無水甲苯中的溶液里，添加0.65mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃，保持?jǐn)嚢?0min。該混合物再冷卻到0℃，添加0.3g(0.86毫摩爾)在步驟4.1得到的1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流6h，然后進(jìn)行冷卻，在攪拌下添加150mL水，2滴35％氫氧化鈉水溶液和150mL二氯甲烷。含水相進(jìn)行分離，用二氯甲烷提取兩次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用100mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脫。于是分離0.4g產(chǎn)物，它它在乙腈中進(jìn)行重結(jié)晶，在真空干燥后得到0.35g呈粉末狀期望化合物。
熔點＝241-243℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.91(m，4H)，2.93(t，2H)，4.05(t，2H)；5.98(s，2H)；7.15(m，5H)；7.42(m，3H)；7.9(d，1H)，8.7(dxd，2H)，10.5(s，1H)。
實施例5(表2的化合物N°5) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-酰胺 在氬氣下，往0.35g(2.01毫摩爾)6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)在70ml無水甲苯中溶液里，添加1.26mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。該混合物冷卻到0℃，添加0.5g(1.68毫摩爾)在步驟1.1得到的5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流12h，然后進(jìn)行冷卻，倒入20mL冷的1N鹽酸溶液中。將含水相的pH調(diào)節(jié)到9。采用過濾回收不溶物，它采用硅膠柱色譜法(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)進(jìn)行純化。如此純化的產(chǎn)物在二氯甲烷-庚烷混合物中進(jìn)行重結(jié)晶。在減壓干燥后得到0.23g白色固體。
熔點(堿):266-267℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.6(m，2H)，2.9(t，2H)，4.08(t，2H)；5.9(s，2H)；6.95(d，2H)；7.1(txd，1H)；7.45(m，5H)；7.92(d，1H)；8.42(d，2H)，10.31(s，1H)。
實施例6(表2的化合物N°6) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 在氬氣下，往0.39g(2.28毫摩爾)6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)在70mL無水甲苯中的溶液里，添加1.43mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。將該混合物再冷卻到0℃，添加0.6g(1.9毫摩爾)在步驟2.1得到的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流12h，然后進(jìn)行冷卻，倒入20ml冷的1N鹽酸溶液中。將該含水相的pH調(diào)節(jié)到9。采用過濾回收不溶物，它采用硅膠柱色譜法(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)進(jìn)行純化。如此純化的產(chǎn)物在二氯甲烷和庚烷混合物中進(jìn)行重結(jié)晶。在減壓干燥后得到0.45g白色固體。
熔點(堿):256-257℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.56(m，2H)，2.91(t，2H)，4.04(t，2H)；5.9(s，2H)；7.2(m，10H)；7.92(d，1H)；10.32(s，1H)。
實施例7(表2的化合物N°7) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 在氬氣下，往0.185g(1.07毫摩爾)6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)在20mL無水甲苯中的溶液里，添加0.67mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。將該混合物再冷卻到0℃，添加0.25g(0.89毫摩爾)在步驟3.1得到的1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流6h，然后進(jìn)行冷卻，在攪拌下添加150mL水，2滴35％氫氧化鈉水溶液和150mL二氯甲烷。該含水相分離，用二氯甲烷提取兩次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用100mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用甲醇和二氯甲烷混合物洗脫。于是分離0.34g產(chǎn)物，它在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，在真空干燥后得到0.31g呈粉末狀的期望化合物。
熔點＝251-252℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.6(m，2H)，2.9(t，2H)，4.04(t，2H)；5.9(s，2H)；7.15(m，9H)；7.9(d，1H)，8.18(dxd，1H)，8.4(dxd，1H)。
實施例8(表2的化合物N°8) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-fr]吡啶-2-酰胺 在氬氣下，往0.18g(1.03毫摩爾)6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)在20mL無水甲苯中的溶液里，添加0.65mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。將該混合物再冷卻到0℃，添加0.3g(0.86毫摩爾)在步驟4.1得到的1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流6h，然后進(jìn)行冷卻，在攪拌下添加150mL水，2滴35％氫氧化鈉水溶液和150mL二氯甲烷。該含水相進(jìn)行分離，用二氯甲烷提取兩次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用100mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脫。于是分離0.37g產(chǎn)物，它在乙腈中進(jìn)行重結(jié)晶，在真空干燥后得到0.3g呈粉末狀期望化合物。
熔點＝268-270℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.6(m，2H)，2.9(t，2H)，4.04(t，2H)；6(s，2H)；7.12(m，5H)；7.42(m，3H)；7.92(s，1H)，8.7(d，2H)。
實施例9(表3的化合物N°148) N-(吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 在氬氣下，往0.348g(1.9毫摩爾)7-氨基-吡啶[1，2-a]苯并咪唑(Begunov等人，《Russian J.Org.Chem.》，2004，(40)，11，1694-1696)在70mL無水甲苯中的溶液里，添加1.19mL三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。將該混合物再冷卻到0℃，添加0.5g(1.9毫摩爾)在步驟2.1得到的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H～吲哚-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流12h，然后進(jìn)行冷卻，加到20mL冷的1N鹽酸溶液中。將含水相的pH調(diào)節(jié)到9。采用過濾回收不溶物，它采用制備色譜法(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)進(jìn)行純化。如此純化的產(chǎn)物在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。在減壓干燥后得到0.53g呈白色固體狀的期望產(chǎn)物。
熔點(堿):261-262℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):5.9(s，2H)；7.01(m，6H)；7.55(m，6H)；8.2(d，2H)；9.0(s，1H)。
實施例10(化合物N°149表3) N-(吡啶[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-酰胺 在氬氣下，往0.442g(2.41毫摩爾)7-氨基-吡啶[1，2-a]苯并咪唑(Begunov等人，《Russian J.Org.Chem.》，2004，(40)，11，1694-1696)在70mL無水甲苯中的溶液里，添加1.51ml三甲基鋁(2M，在甲苯中)。在0℃攪拌15min后，將該混合物升溫到50℃并保持?jǐn)嚢?0min。該混合物再冷卻到0℃，添加0.6g(2.01毫摩爾)在步驟1.1得到的5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物加熱回流12h，然后進(jìn)行冷卻，加到20mL冷的1N鹽酸溶液中。該含水相的pH調(diào)節(jié)到9。過濾不溶物，它采用制備色譜法(洗脫劑:二氯甲烷-甲醇)進(jìn)行純化。如此純化的產(chǎn)物在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。在減壓干燥后得到0.35g呈白色固體狀的期望產(chǎn)物。
熔點(堿):277-278℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):5.9(s，2H)；6.99(m，3H)；7.11(dxt，1H)；7.58(m，6H)；8.21(m，2H)；8.44(d，2H)；9.05(d，1H)。
實施例11(表3的化合物N°150) N-(嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 11.1 5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-羧酸 把1.15g(28.92毫摩爾)氫氧化鈉顆粒在50mL水中所制備的氫氧化鈉水溶液，加到7.6g(24.10毫摩爾)5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步驟2.1得到的)在240mL乙醇中的溶液里。該混合物加熱兩小時，然后減壓濃縮。得到的固體溶于200mL水中。該溶液用乙醚洗滌兩次，每次100mL，再相繼加入少量濃鹽酸進(jìn)行酸化，然后用200mL乙酸乙酯提取。最后，該有機(jī)相用水洗滌兩次，每次100mL，一次用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。在50℃與減壓下干燥后得到6.4g固體狀的期望產(chǎn)物，它將原樣用于后續(xù)步驟。
11.2 N-(嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°150) 往0.22g(0.76毫摩爾)在步驟11.1制備的化合物、146mg(0.76毫摩爾)N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)和103mg(0.76毫摩爾)1-羥基苯并三唑(HOBT)在5ml DMF中的溶液里，在20℃攪拌下添加140mg(0.532毫摩爾)70％純的7-氨基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(VII-h)。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌48小時，然后倒入50ml水中。該混合物然后用乙酸乙酯提取3次，每次30mL。這些合并有機(jī)相用水洗滌兩次，每次20mL，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。于是分離90mg期望產(chǎn)物。
PF＝295-298℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):10.7(s，1H)；9.49(d，1H)；8.82(d，1H)；8.3(m，2H)；7.79(d，1H)；7.6(m，2H)；7.47(s，1H)；7.31(m，1H)；7.17(m，2H)；7.05(m，1H)；6.82(m，2H)；5.93(s，2H)。
實施例12(表4的化合物N°154) N-(2-甲氧基-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺鹽酸鹽(1:1) 根據(jù)與實施例11.2描述的類似方法，由步驟11.1制備的酸和6-氨基-2-甲氧基-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(VII-I)制備化合物154。得到的固體然后趁熱溶于2.1mL0.1N鹽酸丙醇溶液和1mL甲醇的混合物中。該介質(zhì)冷卻后，采用過濾回收沉淀，它進(jìn)行減壓干燥。于是分離呈鹽酸鹽形式的期望產(chǎn)物。
PF(HCl1:1)＝220-225℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):3.21(d，1H)；3.35(s，3H)；3.52(dxd，1H)；4.38(m，2H)；4.8(m，1H)；5.89(s，2H)；6.89(m，2H)；6.91-7.33(m，3H)；7.4-7.8(m，4H)；8.27(s，1H)；10.68(s，1H)。
實施例13(表3的N°151) N-(吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺鹽酸鹽(1:1) 根據(jù)與實施例12描述的類似方法，由步驟11.1制備的酸和7-氨基-吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(VII-g)制備化合物151。
PF(HCl1:1)＝225-230℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):5.91(s，2H)；6.81-7.38(m，5H)；7.58(m，3H)；7.91(d，1H)；8.22(d，1H)；8.49(m，2H)；9.2(d，1H)；9.33(s，1H)；10.8(s，1H)。
實施例14(表2的N°26) N-(2，3-二氫-3-甲基咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 根據(jù)與實施例1.2描述的類似方法，由在步驟2.1得到的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和6-氨基-2，3-二氫-1-甲基-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(VII-c)制備化合物26。
PF＝281-282℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):3.1(s，3H)；4.1-4.35(m，4H)；5.89(s，2H)；6.82(m，2H)；6.92-7.2(m，2H)；7.21-7.35(m，2H)；7.39(s，1H)；7.53(m，3H)；7.91(s，1H)。
實施例15(表2的N°50) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-[(喹啉-2-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 15.1 1-[(喹啉-2-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 往0.15g(0.581毫摩爾)5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(Nazare，M.等人，《Angewandte Chemie》，International Ed.，2004，43(34)，4526-4528)在2mL無水四氫呋喃中的懸浮液里，在攪拌下添加0.14g(0.871毫摩爾)(喹啉-2-基)甲醇、0.228g(0.871毫摩爾)三苯基膦和0.151g(0.871毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。在室溫下攪拌20h后，該反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和庚烷混合物洗脫。于是得到0.18g呈黃色油狀的期望產(chǎn)物。
15.2 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-[(喹啉-2-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺(化合物n°50) 根據(jù)與實施例5描述的類似方法，由0.18g(0.45毫摩爾)在步驟15.1得到的化合物和0.094g(0.541毫摩爾)6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物50。于是得到0.22g期望產(chǎn)物。
PF＝300-301℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(q，2H)；2.94(t，2H)；4.08(t，2H)；6.26(s，2H)；7.22(d，1H)；7.37(d，1H)；7.55-7.46(m，2H)；7.6(s，1H)；7.67(dxt，1H)；7.8(d，1H)；7.95-7.81(m，2H)；8.27(d，1H)；8.73(s，2H)；10.65(s，1H)。
實施例16(表2的N°25) N-(1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 16.1 N-(2-苯甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺。
根據(jù)與實施例11.2描述的類似方法，由實施例11.1描述的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-羧酸和胺(VII-f)制備該化合物。
16.2 N-(1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°25) 1g(1.69毫摩爾)在前面步驟制備的化合物和0.1g10％炭載鈀在100ml乙醇中的懸浮液在20℃與5.5巴氫氣下攪拌6小時。這種懸浮液然后用硅藻土緩沖器進(jìn)行過濾，減壓濃縮。得到的產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。純化產(chǎn)物溶于10mL 0.1N鹽酸異丙醇溶液中，該溶液進(jìn)行減壓濃縮，得到的固體在乙醚中研磨，分離0.48g期望產(chǎn)物。
PF(1HCl)＝276-284℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):3.73(t，2H)；4.38(t，2H)；4.59(s，3H)；5.59(s，2H)；6.9(m，2H)；7.02(txd，1H)；7.15(txd，1H)；7.31(m，1H)；7.45(s，1H)；7.58(m，3H)；8.1(s，1H)；9.97(s，1H)；10.45(s，1H)。
實施例17(表2的N°81) N-(3-甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 根據(jù)與實施例6描述的類似方法，由在步驟2.1得到的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和7-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑(VII-e)制備化合物81。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.45(s，3H)，2.89(t，2H)，3.74(s，2H)；4.1(t，2H)；5.9(s，2H)；6.81-7.6(m，10H)；7.97(d，1H)；10.46(s，1H)。
實施例18(表2的N°84) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-(2-苯甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-酰胺 18.1 5-氟-1-(2-苯甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 在20℃攪拌下把94μl(0.657毫摩爾)2-苯甲氧基乙醇和50.4mg(0.438毫摩爾)(氰基亞甲基)三甲基正膦(phosphsrane)(《Tet.Lett.》，1996，37，2459-2462)，加到68mg(0.329毫摩爾)5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在2mL甲苯中的溶液里。該反應(yīng)混合物在110℃加熱12小時，然后進(jìn)行減壓濃縮，溶于20mL乙醚中，用硅藻土緩沖器進(jìn)行過濾和減壓濃縮。得到的殘留物采用制備HPLC進(jìn)行純化，用水、乙腈和三氟乙酸混合物洗脫。于是分離99mg黃色油。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.3(t，3H)，3.72(t，2H)，4.28(q，2H)；4.38(s，2H)；4.81(t，2H)；7.28-7.07(m，7H)；7.45(dxd，1H)；7.68(dxd，1H)。
18.2 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-(2-苯甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°84) 根據(jù)與實施例6描述的類似方法，由在前面步驟得到的5-氟-1-(2-苯甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物84。
PF＝186-187℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.63(m，2H)；2.93(m，2H)；3.75(m，2H)；4.09(m，2H)；4.39(s，2H)；4.81(m，2H)；7.01-7.19(m，6H)；7.25(s，1H)；7.31-7.62(m，3H)；7.62(dxd，1H)；7.97(m，1H)；10.23(s，1H)。
實施例19(表2的N°82) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙基}-1H-吲哚-2-酰胺 19.1 2-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇 0.291mL(4.12毫摩爾)2-溴乙醇、0.3g(2.75毫摩爾)2-羥基-5-甲基吡啶和0.85g(6.18毫摩爾)碳酸鉀在3mL二甲基甲酰胺中的懸浮液進(jìn)行激烈攪拌，加熱回流12小時。該混合物然后用100ml水進(jìn)行稀釋，用100mL二氯甲烷提取。該有機(jī)相用50mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，然后采用硅膠柱色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫。于是分離出期望的產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.2(s，3H)；3.66-3.71(m，2H)；4.22(t，2H)；4.77(t，1H)；6.71(d，1H)；7.51(dxd，1H)；7.95(dxd，1H)。
19.2 5-氟-1-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 以與實施例18.1描述的類似方式，由在前面步驟制備的5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-(5-甲基吡啶-2-基氧基)乙醇，制備中間體5-氟-1-[2-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
19.3 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙基}-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°82) 根據(jù)與實施例6描述的類似方法，由在前面步驟得到的化合物和6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物82。
PF＝209-210℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.11(s，3H)；2.61(m，2H)；2.91(m，2H)；4.09(m，2H)；4.49(m，2H)；4.91(m，2H)；6.41(d，1H)；7.11(dxt，1H)；7.21(s，1H)；7.32-7.56(m，4H)；7.62(dxd，1H)；7.89(d，1H)；7.97(d，1H)；10.29(s，1H)。
實施例20(表2的N°83) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1-[2-{[(5-三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基]-1H-吲哚-2-酰胺 20.1 2-[(5-三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]乙醇 根據(jù)與實施例19.1描述的類似方法，由2-溴乙醇和2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶制備該化合物。
20.2. 5-氟-1-[2-{[(5-三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 以與實施例18.1描述的類似方式，由5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和在前面步驟制備的2-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]乙醇制備這個中間體。
20.3 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-5-氟-1[2-{[(5-三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基]-1H-吲哚-2-酰胺(化合物n°83) 根據(jù)與實施例6描述的類似方法，由在前面步驟得到的5-氟-1-[2-[[(5-三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物83。
[MH]+＝524 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)；2.89(m，2H)；4.05(m，2H)；4.59(m，2H)；4.98(m，2H)；6.69(d，1H)；7.11(dxt，1H)；7.23(s，1H)；7.3-7.52(m，3H)；7.63(dxd，1H)；7.84(dxd，1H)；7.97(s，1H)；8.45(s，1H)；10.28(s，1H)。
實施例21(N°127表2) N-(3，4-二氫-1H-噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 21.1 2-氨基-3-碘-5-氟吡啶 在裝有磁攪拌器的500mL雙頸瓶中，加入5g(44.6毫摩爾)2-氨基-5-氟吡啶、13.9g(44.6毫摩爾)硫酸銀和400mL乙醇。然后分小份添加11.31g(44.6毫摩爾)碘粉。接著在室溫下攪拌24小時。采用過濾除去不溶物，它用乙醇洗滌，濾液進(jìn)行減壓濃縮。如此得到的殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)和碳酸鈉溶液(200mL)的混合物中。分離后，該有機(jī)相相繼地先用25％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥與減壓濃縮。得到的固體采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用n-庚烷和乙酸乙酯混合物洗脫。得到2.67g(11.22毫摩爾)期望產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):7.95(s，1H)；7.85(s，1H)；5.9(s，NH2)。
21.2 5-氟-1H-吡咯并[2，3-6]吡啶-2-羧酸 在裝有磁攪拌器并保持氬氣鼓泡的25mL密封管中，加入0.5g(2.10毫摩爾)在步驟5.1得到的2-氨基-3-碘-5-氟吡啶、0.55g(6.3毫摩爾)丙酮酸、0.71g(6.3毫摩爾)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和15mL無水二甲基甲酰胺。幾分鐘后，添加0.05g(0.22毫摩爾)乙酸鈀。該反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢枧c氬氣鼓泡20分鐘，然后快速密封，在100℃加熱2h30。該冷溶液進(jìn)行減壓濃縮。其殘留物然后用溶于乙酸乙酯(100mL)和水(75mL)中。該有機(jī)相用水洗滌，然后用2N氫氧化鈉水溶液提取兩次，每次50mL。這些堿性含水相合并，冷卻到0℃，然后添加鹽酸進(jìn)行酸化(pH3)。該介質(zhì)用乙酸乙酯提取(4x50mL)，這些合并有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后減壓濃縮。得到0.158g(0.88毫摩爾)呈黃色粉末狀的期望產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):13.2(s，1H)；12.4(s，1H)；8.4(d，1H)；7.95(dd，1H)；7.1(d，1H)。
21.3 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 在裝有磁攪拌器的100mL圓底燒瓶中，加入0.2g(1.11毫摩爾)在步驟21.2得到的酸和10mL乙醇。往該反應(yīng)混合物添加1mL濃硫酸，然后加熱回流18小時。該冷卻溶液在減壓下濃縮至干。其殘留物用乙酸乙酯(50mL)溶解，它相繼地用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉水溶液(2×10mL)、水(10mL)洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。該有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后在減壓下濃縮。分離0.21g期望產(chǎn)物 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):12.6(s，NH)；8.4(d，1H)；8.0(dd，1H)；7.1(d，1H)；4.35(q，2H)；1.35(t，3H)。
21.4 1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 根據(jù)與實施例4.1描述的類似方法，由芐基醇和在前面步驟制備的5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯，制備1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。
PF＝74-75℃。
21.5 N-(3，4-二氫-1H-噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺(化合物n°127) 根據(jù)與實施例4.2描述的類似方法，由前面步驟描述的1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯和7-氨基-嗎啉[4，3-a]苯并咪唑(Mullock，E.B.，《J.Chem.Soc.》，Section C，1970，(6)，829-833)制備化合物n°127。
PF＝231-232℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.15(m，4H)，4.91(s，2H)，5.9(s，2H)；7.02-7.26(m，5H)；7.35(s，1H)；7.5(m，2H)；8.01(s，1H)；8.12(dxd，1H)；8.46(m，1H)；10.44(s，1H)。
實施例22(表2的化合物N0128) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 根據(jù)與實施例4.2描述的類似方法，由實施例21.4描述的1-芐基-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯和6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物n°128。
PF＝259-260℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.59(m，2H)，2.89(t，2H)，4.05(t，2H)；5.89(s，2H)；7.01-7.24(m，5H)；7.35(m，2H)；7.45(dxd，1H)；7.91(s，1H)；8.1(dxd，1H)；8.41(m，1H)；10.41(s，1H)。
實施例23(表2的化合物N°129) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酰胺 23.1 3-氨基-2-碘-6-(三氟甲基)吡啶 在氬氣與20℃下，在攪拌下往1g(6.17毫摩爾)3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶和1.25g(6.17毫摩爾)硫酸銀在40ml乙醇中的混合物里，分多份添加1.56g(6.17毫摩爾)碘。這種攪拌保持18小時。采用過濾除去不溶物，它用乙醇洗滌，濾液進(jìn)行減壓濃縮，該殘留物溶于100mL二氯甲烷中。該有機(jī)相相繼地用20mL 5％氫氧化鈉水溶液、40mL水和20mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，然后采用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑:庚烷-乙酸乙酯)。于是分離1.17g期望的產(chǎn)物，它原樣進(jìn)入后續(xù)合成。
23.2 5-三氟甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸 在氬氣下，往密封管中加入0.5g(1.74毫摩爾)在步驟23.1得到的3-氨基-2-碘-6-(三氟甲基)吡啶，0.45g(5.21毫摩爾)丙酮酸、0.51mL(5.21毫摩爾)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和10mL無水二甲基甲酰胺。該溶液脫氣幾分鐘。然后添加0.19g(0.87毫摩爾)乙酸鈀，封閉該管，在130℃加熱回流4小時。冷卻溶液然后進(jìn)行減壓濃縮，其殘留物用100mL乙酸乙酯溶解。該有機(jī)相相繼地用2N氫氧化鈉水溶液提取兩次，每次50mL。這些堿性含水相合并，冷卻到0℃，添加鹽酸進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯提取4次，每次50mL。這些有機(jī)相合并，用20mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到0.22g產(chǎn)物，它原樣用于后續(xù)步驟。
23.3 5-(三氟甲基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯 往0.2g(0.87毫摩爾)在步驟23.2得到的5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸在10mL乙醇中的溶液里添加1mL(18.71毫摩爾)濃硫酸。攪拌回流20小時，然后冷卻該溶液，它進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物然后溶于50mL二氯甲烷中，再相繼地用20mL飽和碳酸氫鈉水溶液、40mL水和20mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到0.19g原樣用于后續(xù)步驟的產(chǎn)物。
23.4 1-芐基-5-三氟甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯 根據(jù)與實施例4.1描述的類似方法，由芐醇和在前面步驟制備的化合物，制備了1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯。
23.5 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酰胺(化合物n°129) 根據(jù)與實施例4.2描述的類似方法，由前面步驟描述的1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-d]吡啶-2-甲酸乙酯和6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物n°129。
PF＝251-252℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)，2.91(t，2H)，4.09(t，2H)；5.92(s，2H)；7.05-7.29(m，5H)；7.31-7.5(m，2H)；7.56(s，1H)；7.7(d，1H)；7.91(s，1H)；8.29(d，1H)；10.51(s，1H)。
實施例24(表2的化合物N°130) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 24.1 1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 在20℃攪拌下，往5g(24.02毫摩爾)5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(實施例21.3)、3.97g(36.02毫摩爾)(吡啶-4-基)甲醇和7.5g(36.02毫摩爾)三丁基膦在150mL甲苯中的溶液里，在15分鐘內(nèi)添加9.18g(36.02毫摩爾)1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌16小時，用硅藻土緩沖器進(jìn)行過濾，減壓濃縮，然后溶于100mL二氯甲烷中。該有機(jī)溶液用5％碳酸鉀水溶液洗滌兩次，每次50mL，然后用50mL水洗滌一次，用硫酸鈉干燥和減壓濃縮。得到的產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜法純化，用庚烷和乙酸乙酯混合物洗脫，于是分離4.5g期望的酯。
PF＝120-121℃ 24.2 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺(化合物n°130) 根據(jù)與實施例1.2描述的類似方法，由前面步驟描述的1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯和6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)制備化合物n°130。
PF＝283-285℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.62(m，2H)，2.92(t，2H)，4.09(t，2H)；5.93(s，2H)；7.01(d，2H)；7.38(d，1H)；7.49(m，2H)；7.95(s，1H)；8.2(d，1H)；8.45(m，3H)；10.42(s，1H)。
實施例25(表2的化合物N°131) N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酰胺 25.1 1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯 根據(jù)與實施例24.1描述的類似方法，由5g(18.4毫摩爾)5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(實施例23.3)和3.04g(27.6毫摩爾)(吡啶-4-基)甲醇，分離4.2g期望的化合物。
PF＝130-131℃ 25.2 N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酰胺(化合物n°131) 根據(jù)與實施例24.2描述的類似方法，由0.3g(0.86毫摩爾)在前面步驟得到的化合物和0.178g(1.03毫摩爾)6-氨基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑(Freedman等人，《J.Het.Chem.》，1966，3，(3)，257-259)，分離0.25g呈白色固體狀的期望化合物。
PF＝270-271℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)12.92(t，2H)，4.09(t，2H)；5.99(s，2H)；7.01(d，2H)；7.43(m，2H)；7.71(s，1H)；7.79(d，1H)；7.95(s，1H)；8.25(d，1H)；8.43(d，2H)；10.51(s，1H)。
實施例26(表2的化合物N°132) N-(4-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺鹽酸鹽(1:1) 制備化合物132，根據(jù)與實施例11.2描述的類似方法，由0.312g(1.09毫摩爾)5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-羧酸和0.22g(1.09毫摩爾)7-氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑(VII-m)。分離0.41g呈淡黃色固體狀的期望產(chǎn)物。該化合物溶于50mL0.1N鹽酸丙醇溶液中。得到的溶液進(jìn)行減壓濃縮，于是分離呈鹽酸鹽形式的化合物139。
PF(HCl 1:1)＝343-349℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm): 實施例27(表2的化合物N°24) N-(3，4-二氫-1H-噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑-7-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酰胺 根據(jù)與實施例4.2描述的類似方法，通過實施例4.1描述的1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯與7-氨基噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑(Mullock，E.B.，《J.Chem.Soc.》，Section C，1970，(6)，829-833)之間的反應(yīng)制備化合物24。
PF＝236-237℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.12(m，4H)，4.91(s，2H)，5.95(s，2H)；7.02-7.28(m，5H)；7.5(m，3H)；8.01(d，1H)；8.68(d，1H)；8.78(d，1H)；10.55(s，1H)。
實施例28(表2的化合物N°15) N-(3，4-二氫-1H-噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑-7-基)-5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-酰胺 根據(jù)與實施例6描述的類似方法，通過在步驟2.1得到的5-氟-1-(3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯與7-氨基噁嗪并[1，4][4，3-a]苯并咪唑(Mullock，E.B.，《J.Chem.Soc.》，Section C，1970，(6)，829-833)之間的反應(yīng)制備化合物15。
PF＝216-217℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.15(m，4H)，4.91(s，2H)，5.85(s，2H)；6.82-7.61(m，10H)；8(s，1H)；10.39(s，1H)。
實施例29(表2的化合物N°133) N-[2，3-二氫-3-(叔丁氧基羰基)咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酰胺. 根據(jù)實施例11描述的方法，由6-氨基-2，3-二氫-1-叔丁氧基羰基-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(VII-d)和1-芐基-5-三氟甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(23.4)制備化合物133。
PF＝169-174℃ 1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.51(s，9H)，4.27(m，4H)，5.94(s，2H)；7.09-7.31(m，6H)；7.42(dxd，1H)；7.58(s，1H)；7.71(d，1H)；7.84(s，1H)；8.29(d，1H)；10.52(s，1H)。
實施例30(表2的化合物N°137) N-(2，3-二氫-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-6-基)-1-芐基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酰胺 0.18g(0.31毫摩爾)化合物133(實施例29)在10mL 2M鹽酸乙醚中的溶液在20℃攪拌16小時。在這個時間后，過濾黃色沉淀，它在減壓下進(jìn)行干燥，分離出期望產(chǎn)物137。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.3(m，4H)，5.98(s，2H)；7.11(m，1H)；7.25(m，3H)；7.41(d，1H)；7.59(dxd，1H)；7.68(s，1H)；7.78(d，1H)；7.89(s，1H)；8.35(d，1H)；9.39(s，1H)；10.82(s，1H)；13.35(s，1H)。
下表2、3和4說明了本發(fā)明化合物某些實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
在這些表中: -欄“G1”代表從左到右列出的原子或原子團(tuán)； -欄“PF(℃)或[MH]+”代表以攝氏度(℃)表示的產(chǎn)物熔點或在化學(xué)電離后用質(zhì)譜得到的峰； -在欄“鹽/堿”中，“-”代表游離堿形式的化合物，而“HCl”代表鹽酸鹽形式的化合物，括號內(nèi)的比是(酸:堿)比； -“CH3”相應(yīng)于甲基基團(tuán)，“CF3”相應(yīng)于三氟甲基基團(tuán)，“Et”相應(yīng)于乙基基團(tuán)，“t-Bu”相應(yīng)于叔丁基基團(tuán)，“i-Pr”相應(yīng)于異丙基基團(tuán)，“benzyl”相應(yīng)于苯甲基基團(tuán)； 表2
下面作為實例列出該表某些實例的NMR數(shù)據(jù)。
化合物N°9的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.68(m，2H)；298(t，2H)；3.04(t，2H)；4.11(t，2H)；4.82(t，2H)；7.1(dxt，1H)；7.2(m，1H)；7.3(s，1H)；7.49(m，5H)；8(s，1H)；8.3(s，1H)；8.32(d，1H)；10.11(s，1H)。
化合物N°10的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)；2.92(t，2H)；4.08(t，2H)；7.05(dxt，1H)；7.41(m，5H)；8.03(s，1H)；10.19(s，1H)；11.8(s，1H)。
化合物N°11的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.32(s，3H)；2.4(s，3H)；2.61(m，2H)；2.8(t，2H)；4.06(t，2H)；7.11(m，3H)；7.41(m，5H)；7.89(s，1H)；10.4(s，1H)； 化合物N°12的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.27(m，4H)；5.88(s，2H)；6.89(m，2H)；7.02(txd，1H)；7.14(txd，1H)；7.31(m，2H)；7.42(s，1H)；7.59(m，3H)；7.99(s，1H)；9.39(s，1H)；10.61(s，1H)； 化合物N°13的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)；2.91(t，2H)；4.03(s，3H)；4.1(t，2H)；7.11(dxt，1H)；7.25(s，1H)；7.48(m，4H)；8.1(s，1H)；10.25(s，1H)； 化合物N°14的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)；2.90(t，2H)；4.08(t，2H)；7.4(m，3H)；8.01(s，1H)；8.6(d，2H)；10.3(s，1H)；12.78(s，1H)； 化合物N°17的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.39(m，1H)；2.89(m，1H)；4.02(m，1H)；4.18(m，1H)；5.07(m，1H)；5.85(s，2H)；6.8(m，2H)；6.97-7.32(m，3H)；7.34-7.6(m，5H)；8.02(s，1H)。
化合物N°18的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.4(s，3H)；2.59(m，2H)；2.9(t，2H)；4.05(t，2H)；5.95(s，2H)；6.92-7.11(m，2H)；7.27-7.58(m，6H)；7.89(d，1H)；8.02(d，1H)；10.09(s，1H)。
化合物N°49的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.66(m，2H)；2.95(dxd，2H)；4.11(dxd，2H)；6(s，2H)；6.93(m，2H)；7.05(dxt，1H)；7.3-7.5(m，3H)；7.59(s，1H)；7.95(d，1H)；8.71(d，1H)；8.81(d，1H)；10.55(s，1H)。
化合物N°136的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.51(s，9H)；4.27(m，4H)；5.92(s，2H)；7.09-7.3(m，6H)；7.41(dxd，1H)；7.61(s，1H)；7.85(s，1H)；8.66(s，1H)；8.79(s，1H)；10.45(s，1H)。
化合物N°138的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.3(m，4H)；5.92(s，2H)；7.1(m，2H)；7.21(m，3H)；7.39(d，1H)；7.41(s，1H)；7.58(d，1H)；7.99(s，1H)；8.17(dxd，1H)；8.49(s，1H)；9.3(s，1H)；10.62(s，1H)。
化合物N°139的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.03(m，4H)；5.92(s，2H)；6.92(s，1H)；7.05(m，3H)；7.23(d，1H)；7.46(s，1H)；7.56(s，1H)；8.19(dxd，1H)；8.41(d，3H)；10.32(s，1H)。
化合物N°143的NMR:1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):2.25(m，4H)；3.41(s，3H)；3.49(m，2H)；4.24(m，2H)；6.15(s，2H)；7.01-7.37(m，6H)；7.41-7.65(m，3H)；7.79(m，2H)；8.25(s，1H)。
化合物N°144的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.29(m，4H)；5.98(s，2H)；7.11(m，2H)；7.25(m，3H)；7.4(d，1H)；7.55(d，1H)；7.57(s，1H)；7.99(s，1H)；8.71(s，1H)；8.8(s，1H)；9.26(s，1H)；10.74(s，1H)。
化合物N°145的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):2.61(m，2H)；2.92(t，2H)；4.09(t，2H)；5.98(s，2H)；7.01(d，2H)；7.41(m，2H)；7.62(s，1H)；7.9(s，1H)；8.39(d，2H)；8.71(d，2H)；10.55(s，1H)。
化合物N°146的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):4.19(m，4H)；4.95(s，2H)；6(s，2H)；7.05(m，2H)；7.51(m，2H)；7.66(s，1H)；7.99(s，1H)；8.44(d，2H)；8.78(d，2H)。 表3
表4
下面作為實例列出該表某些實例的NMR數(shù)據(jù): 化合物N°152的NMR:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):1.59(d，3H)；2.38(m，1H)；2.94(m，1H)；3.33(m，2H)；4.87(m，1H)；6.5(s，2H)；7.2(dxt，1H)；7.36(d，2H)；7.5-7.7(m，3H)；7.84(m，2H)；8.35(s，1H)；8.65(d，2H)。
化合物的NMRN°153:1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm):3.11(d，1H)；3.62(dxd，1H)；4.2(dxd，1H)；4.49(dxd，1H)；5.1(m，1H)；6.09(s，2H)；7.19(dxt，1H)；7.43(d，2H)；7.5-7.7(m，3H)；7.81(d，2H)；8.32(s，1H)；8.7(d，2H)；10.7(s，1H)。
這些本發(fā)明化合物構(gòu)成活體外和活體內(nèi)藥理學(xué)試驗的主題，這些試驗證明了它們作為具有治療活性物質(zhì)的意義。這些化合物具有這些受體TRPV1(或VR1)的拮抗或激動劑活性。
辣椒素對老鼠DRG所誘發(fā)的電流抑制試驗 -老鼠背根部淋巴結(jié)(DRG)細(xì)胞初級培養(yǎng): 這些DRG神經(jīng)元自然地表達(dá)TRPV1受體。
由1天幼鼠制備新生鼠DRG的初級培養(yǎng)物。簡要地，在解剖后，這些淋巴結(jié)用胰蛋白酶處理，這些細(xì)胞通過精心研磨進(jìn)行機(jī)械離解。將這些細(xì)胞再懸浮于含有10％胎牛血清、25mM KCl、2mM谷氨酰胺、100μg/mL慶大霉素和50ng/mL NGF的Eagle基礎(chǔ)培養(yǎng)介質(zhì)中，然后放到覆蓋昆布氨酸的玻璃薄片上(每個薄片0.25×106細(xì)胞)，然后把它們放在Corning 12孔培養(yǎng)瓶中。這些細(xì)胞在37℃在含有5％CO2和95％空氣的潮濕氣氛下進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)48小時后添加阿糖胞苷β-D-阿糖苷(1μM)，以防止非神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育。將這些薄片轉(zhuǎn)移到實驗室，以便在培養(yǎng)7-10天后膜片鉗的研究。
-電生理學(xué): 裝有這種細(xì)胞制劑的這些測量室(體積800μl)放在反向顯微鏡(Olympus IMT2)的載物臺上，它配備Hoffman光學(xué)部件(ModulationContrast，New York)，使用放大倍數(shù)400×進(jìn)行觀察。借助溶液分配器通過重力連續(xù)地往這些室輸液(2.5mL/min)，該分配器有8個進(jìn)口和單個出口，該出口由聚乙烯管(開口500μm)構(gòu)成，放置在距研究細(xì)胞不到3mm的位置。采用了膜片鉗技術(shù)的＂整個細(xì)胞＂結(jié)構(gòu)。借助3D壓電顯微操作器(Burleigh，PC1000)，使硼硅酸鹽玻璃(電阻5-10M歐姆)吸管接近于該細(xì)胞。使用與由Pclamp8軟件(Axon Instrument)控制的PC連接的Axopatch1D放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster city，Californie)記錄總電流(固定在-60mV的膜電位)。這些電流曲線記錄在紙上，同時進(jìn)行數(shù)字化處理(取樣頻率15-25Hz)，并用PC硬盤采集。
使用300nM辣椒素溶液使DRG細(xì)胞(固定電壓-70mV)誘發(fā)輸入陽離子電流。為了將這些受體的脫敏作用降到最低，遵受在兩次使用辣椒素之間的最小時間間隔。在控制期(單個辣椒素反應(yīng)穩(wěn)定)后，在4-5分鐘期間內(nèi)，只是使用一定濃度的待試驗本發(fā)明化合物(濃度10nM或1nM)，在此過程中進(jìn)行了多次辣椒素+化合物試驗(達(dá)到最大抑制作用)。這些結(jié)果用對照辣椒素反應(yīng)抑制作用的％表示。
在拮抗化合物VR1的情況下，對于試驗濃度0.1-10nM的本發(fā)明最活性化合物，辣椒素反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)(1微M)是20％至100％。因此，這是TRPV1類受體的有效拮抗劑。表5給出使用本發(fā)明化合物所達(dá)到抑制％的某些實例。
表5 在有或沒有開薩澤品(capsazépine)時，通過測量在不同濃度化合物下對老鼠DRG所誘發(fā)的電流，可以評價這些化合物的固有激動劑作用。
小家鼠的角膜刺激試驗 由角膜處很容易評價辣椒素的刺激特性，因為這個器官是其中一種更易受到這些肌纖維C支配的器官。在這個情況下，根據(jù)初步實驗，在動物角膜表面上涂敷非常少量的辣椒素(2μl，濃度160μM)引起一定量的與刺激相關(guān)的一成不變并易于列出的行為。其中可以列舉:瞇眼睛、先前用同側(cè)的爪揉滴藥的眼睛，早前用兩個爪揉臉，用后爪擦同側(cè)的臉。這些行為的時間不超過觀察的2分鐘，并且這種動物這時還是正常活動。另外，其外表也是正常的。這種小家鼠并不幽禁在角落，同時毛豎起，也沒有發(fā)展到可觀察的痛苦跡象。由此可以得出結(jié)論，辣椒素在這些劑量時的作用時間小于2分鐘。
方法概要: 這組實驗的原理是確定本發(fā)明的化合物是否能夠影響用一定量辣椒素所誘發(fā)的行為反應(yīng)。開始，辣椒素用DMSO稀釋到25mM，并且為了最后使用它，使用生理血清與80-10％Tween進(jìn)行稀釋。由在這些條件下的對照研究看出，這種溶劑沒有任何作用。
實際上，使用DMSO制備25mM待試驗產(chǎn)品，為了最后使用它，將它稀釋在生理血清中，其中有10％最高濃度500μM Tween80，其給藥方法是在涂敷辣椒素之前10分鐘，在角膜表面局部涂敷體積2μl上述待試驗產(chǎn)品。該動物的眼睛接受滴注如前面指出制備的2μl 160μM辣椒素溶液。在滴注后2分鐘觀察過程中，計算出每個動物用同側(cè)后爪揉滴注眼睛的次數(shù)。
對于給定組，保護(hù)百分?jǐn)?shù)計算如下: P＝100-((該化合物治療組的平均擦傷數(shù)/溶劑治療組的平均擦傷數(shù))×100) 這個保護(hù)百分?jǐn)?shù)是每組動物的平均數(shù)(n＝使用本發(fā)明化合物試驗的動物數(shù))。
以濃度500μM使用的本發(fā)明最活性化合物按照這種模型評價的保護(hù)百分?jǐn)?shù)是20％至100％(參見表6實例):表6 這些試驗結(jié)果表明，本發(fā)明最活性化合物在活體內(nèi)阻斷通過刺激受體TRPV1所誘發(fā)的作用。
本發(fā)明的化合物因此可以用于制備藥物，特別地用于制備打算預(yù)防或治療涉及TRPV1類受體疾病的藥物。
本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或治療涉及TRPV1類受體的疾病。
因此，本發(fā)明的目的是藥物，它們含有至少一種式(I)化合物，或在藥物上可接受的鹽，或所述化合物的水合物或溶劑化物。
這些藥物有其治療用途，特別地在預(yù)防和/或治療疼痛和炎癥、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛(外傷性、糖尿病、代謝、傳染性、毒性的、由抗癌或醫(yī)源性治療誘發(fā)的)、(骨-)管節(jié)炎疼痛、風(fēng)濕疼痛，纖維肌痛、背痛、與癌相關(guān)的疼痛、面部神經(jīng)痛、頭痛、偏頭痛、牙齒痛、燒傷痛、中署痛、咬傷或刺痛、后-皰疹性神經(jīng)痛、肌肉痛、神經(jīng)壓迫癥痛(中樞和/或外周)、骨髓和/或腦外傷痛、局部缺血(骨髓和/或腦)痛、神經(jīng)變性痛、出血性血管意外痛(骨髓和/或腦)、擊打后疼痛。
本發(fā)明的化合物也可以用于預(yù)防和/或治療代謝紊亂，例如糖尿病。
本發(fā)明的化合物也可以用于預(yù)防和/或治療泌尿科疾病，例如膀胱活動過度、膀胱反射亢進(jìn)、膀胱不穩(wěn)定性、失禁、尿急、尿失禁、膀胱炎、腎絞痛、骨盆過敏和骨盆疼痛。
本發(fā)明的化合物也可以用于預(yù)防和/或治療婦科疾病，例如外陰痛(vulvodynie)、與輸卵管炎、月經(jīng)失調(diào)相關(guān)的疼痛。
還可以將這些產(chǎn)品用于預(yù)防和/或治療胃腸疾病，例如胃-食管痙攣反應(yīng)疾病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、功能性消化不良、結(jié)腸炎、NBS、Crohn病、胰腺炎、食道炎、肝痛。
同樣地，本發(fā)明的產(chǎn)品可以用于預(yù)防和/或治療呼吸疾病，例如哮喘、咳嗽、慢性梗阻性肺病(COPD)、支氣管收縮和炎性疾病。
這些產(chǎn)品可以用于預(yù)防和/或治療銀屑病、搔癢癥、皮、眼睛或粘膜發(fā)炎、皰疹、帶狀皰疹。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療抑郁癥。
本發(fā)明的化合物也可以用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如多發(fā)性硬化。
根據(jù)其它的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的至少一種本發(fā)明的化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明的化合物，或在藥物上可接受的鹽、所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。這些所述的賦形劑根據(jù)藥物劑型和期望給藥方式選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常見賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過口、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸途徑給藥。這些組合物可以與通常藥物賦形劑混合以單位劑型給藥。它們用于為動物和人給藥，預(yù)防或治療上述障礙或疾病。
合適的給藥單位劑型包括口服劑型，例如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑、口服液或懸液、舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥劑型；外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型；直腸給藥劑型和植入物。外用時，可以使用在膏、凝膠、藥膏或洗劑中的本發(fā)明化合物。
作為實例，片劑劑型的本發(fā)明化合物給藥單位劑型可以含有下述組分: 本發(fā)明化合物 50.0mg 甘露醇 223.75mg 交聯(lián)甲羧纖維素鈉 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羥基丙基-甲基纖維素 2.25mg 硬脂酸鎂3.0mg 根據(jù)蓋侖劑型，這些所述單位劑型的劑量允許每kg體重日給藥0.001-30mg活性組分。
可能有劑量或高或低都合適的特別情況；這樣一些劑量沒有超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)慣例，每位病人的合適劑量是醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人體重和反應(yīng)確定的。
本發(fā)明的化合物也可以用于制備藥物，特別地制備用于預(yù)防或治療涉及TRPV1類受體的疾病，例如前面描述的疾病的藥物。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及前面指出疾病的治療方法，該方法包括讓病人用有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或在藥物上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。
權(quán)利要求
1、符合下式(I)的化合物:
式中:
A代表與苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元C-N鍵稠合的有4-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它含有1-3個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子；
P代表有8-、9-、10-或11個鏈節(jié)的雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳基，它含有1-6個選自N、O和S的雜原子；P通過碳原子與-C(Y)-基團(tuán)連接；其條件是當(dāng)A代表有7個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)時，P不同于2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷基團(tuán)、1-苯并吡喃-2-酮基團(tuán)、異吲哚基團(tuán)；
R1代表1-4個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自下述基團(tuán):氫原子、鹵素原子、氧代、硫代、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯基-硫代-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C3-烯基-硫代-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-硫代烷基、C3-C7-環(huán)烷硫基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-硫代、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-環(huán)烷基、-S(O)-C1-C3-烯基-C3-C7-環(huán)烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、SO2NR4R5、SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、R4R5NC(O)-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C5-烯基、雜芳基-C1-C5-烯基、芳氧基、芳硫基、雜芳氧基或雜芳硫基；
所述的R1的雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個彼此相同或不同的取代基R9取代；其條件是當(dāng)R1與P的氮原子連接時，而R1不同于鹵素原子、氧代、硫代、氰基、硝基、SF5、NR4R5、C1-C6-硫代烷基、硫代芳基、硫代雜芳基、C1-C6-烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6COR7和NR6SO2R8基團(tuán)；
Y代表氧或硫原子；
R2代表氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基或C1-C6-烷氧基基團(tuán)；
R3代表1-3個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基基團(tuán)，這是指由碳原子帶有R3時；
或
R3代表1-2個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、C1-C6-烷基-O-C(O)-、芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-O-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-O-C(O)-、C1-C6-氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、雜芳基-O-C(O)-基團(tuán)，這是指氮原子帶有R3時；
R4和R5彼此獨自地代表氫原子或C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C5-烯基或芳基基團(tuán)；
或R4和R5與其帶有它們的氮原子一起構(gòu)成吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、高哌嗪基團(tuán)，基團(tuán)NR4R5任選地被下述基團(tuán)取代:C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基、芳基、雜芳基、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-S(O)2-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C(O)-、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烯基、芳氧基、雜芳氧基-C1-C6-烯基、雜芳氧基基團(tuán)；
R6和R7彼此獨自地代表氫原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基或芳基基團(tuán)；
或R6和R7一起構(gòu)成4-7個鏈節(jié)的內(nèi)酰胺，它含有氮原子與它們帶有的基團(tuán)C(O)；
R8代表C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、芳基-C1-C6-烯基或芳基基團(tuán):
或R6和R8一起構(gòu)成4-7個鏈節(jié)的磺內(nèi)酰胺，它含有氮原子與它們帶有的基團(tuán)S(O)2；
R9代表鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR4R5、R4R5N-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳氧基或雜芳硫基基團(tuán)，這些所述雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個選自下述基團(tuán)的取代基取代:鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、NR4R5、R4R5N-C1-C3-烯基基團(tuán)；
雜環(huán)A的這個或這些硫原子可以呈氧化(S(O)或S(O)2)形式；
這個或這些氮原子可以呈氧化(N-氧化物)形式；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(II):
式中
X代表碳原子或氮原子；這些所述的X是彼此相同或不同的，X＝N的數(shù)不大于2；R1、R2、R3、Y和A是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定式(I)定義的，R1可以與該雙環(huán)具有6個元素或5個元素的結(jié)構(gòu)單元連接；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(III):
式中:
R1a代表一個或多個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、NR4R5、硝基基團(tuán)；
R1b代表氫原子、C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、R4R5NC(O)-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烯基或雜芳基-C1-C6-烯基基團(tuán)；
這些所述的R1b雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個彼此相同或不同的取代基R9取代；
R9代表鹵素原子或C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、芳基、雜芳基、NR4R5、芳硫基基團(tuán)，這些所述的雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個選自鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基、氰基、R4R5N-C1-C3-烯基基團(tuán)的取代基取代；
R2、R3、R4、R5、A、X和Y是如根據(jù)權(quán)利要求2所限定的式(II)定義的；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(IV):
式中W是選自如下的三環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜芳基:
R1、R2、R3、P和Y是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(V):
式中:R1、R2、R3、A和P是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利要求所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(V):
式中:
R2代表氫原子、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基基團(tuán)；
當(dāng)碳原子帶有R3時，R3代表1-3個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或羥基基團(tuán)；
或
當(dāng)?shù)訋в蠷3時，R3代表1-2個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-C(O)-、芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-基團(tuán)；
R1、A和P是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(V):
A與其稠合的苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的C-N鍵一起代表有5-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它們含有1-3個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子；
R1、R2、R3和P是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項權(quán)利要求所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合下式(Va):
A與其稠合的苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的C-N鍵一起代表有5-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它們含有1或2個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子；
X代表碳原子或氮原子；這些所述的X是彼此相同或不同的，并且X＝N數(shù)不大于1；
R1a代表一個或多個相同或不同的原子或基團(tuán)，它們選自氫原子、鹵素原子或C1-C6-烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、NR4R5、硝基基團(tuán)；
R1b代表氫原子、C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-烯氧基-C1-C6-烷基、R4R5NC(O)-C1-C3-烯基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烯基或雜芳基-C1-C6-烯基基團(tuán)；
這些所述R1b的雜芳基或芳基基團(tuán)任選地被一個或多個彼此相同或不同的取代基R9取代；
R2代表氫原子；
當(dāng)碳原子帶有R3時，R3代表選自氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或羥基基團(tuán)的原子或基團(tuán)；
或
當(dāng)?shù)訋в蠷3時，R3代表選自氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-C(O)-基團(tuán)的原子或基團(tuán)；
R4和R5彼此獨自地代表C1-C6-烷基基團(tuán)；
或R4和R5與其帶有的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷或嗎啉基團(tuán)；
R9代表鹵素原子或C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、芳基、雜芳基、NR4R5、芳硫基，這些所述的芳基基團(tuán)任選地被一個或多個C1-C6-烷基基團(tuán)；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項權(quán)利要求所述的本發(fā)明化合物，其特征在于它符合式(I)，式中R1和/或R2和/或R3，和/或A，和/或P和/或Y同時是如權(quán)利要求1-8中任一項權(quán)利要求所限定的；
該化合物呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于讓下式化合物(Vl)與:
式中P、R1和Y是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的，和B代表C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯氧基、芳基-C1-C3-烯氧基基團(tuán)，與下式(VII)化合物的氨基化物進(jìn)行反應(yīng):
式中A、R2和R3是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的，在溶劑回流下，式(VII)化合物的酰胺是通過三甲基鋁與式(VII)胺的預(yù)作用制備得到的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于在溶劑回流下通過亞硫酰氯的作用，將下式(Vl)化合物轉(zhuǎn)化成酰基氯:
式中P、R1和Y是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的，和B代表羥基基團(tuán)，然后其特征在于在堿存在下，讓得到的式(Vl)化合物，式中P、R1和Y是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的，和B代表氯原子，與式(VII)化合物進(jìn)行反應(yīng):
式中A、R2和R3是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的；
或其特征在于在偶聯(lián)劑和堿存在下，在溶劑中式(Vl)化合物，式中P、R1和Y是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的，和B代表羥基基團(tuán)，與式(VII)化合物，式中A，R2和R3是如根據(jù)權(quán)利要求1所限定的式(I)定義的，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
12.式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)、(VIIf)、(VIIg)、(VIIh)、(VIIi)、(VIIj)、(VIIk)、(VIIl)、(VIIm)、(VIIn)化合物:
13.藥物，其特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或這種化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
14.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或這種化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于預(yù)防和治療涉及TRPV1類受體的疾病的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于預(yù)防和治療疼痛、炎癥、代謝紊亂、泌尿科疾病、婦科疾病、胃腸道疾病、呼吸疾病、銀屑病、搔癢癥、皮、眼睛或粘膜發(fā)炎、皰疹、帶狀皰疹、多發(fā)性硬化和抑郁癥疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及三環(huán)N-雜芳基-酰胺衍生物，它含有式(I)苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元，式中A代表與苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元C-N鍵稠合的有4-7個鏈節(jié)的單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳基，它含有1-3個選自O(shè)、S或N的雜原子，其中包括苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的氮原子；P代表有8-、9-、10-或11個鏈節(jié)的雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳基，它含有1-6個選自N、O和S的雜原子；R1代表1-4個相同或不同的原子或基團(tuán)；Y代表氧或硫原子；R2代表氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C3-烯基、C1C6-氟烷基或C1C6-烷氧基基團(tuán)；R3代表1-3個相同或不同的原子或基團(tuán)；它們呈堿或與酸加成鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法及其治療用途。
文檔編號A61P29/00GK101379041SQ200780004283
公開日2009年3月4日 申請日期2007年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日
發(fā)明者L·杜博伊斯, Y·埃瓦諾, L·埃文, C·吉爾, A·馬蘭達(dá), D·馬克尼克, N·拉科托里索亞 申請人:賽諾菲-安萬特