取代的咪唑啉衍生物的制作方法

文檔序號：1126453閱讀：173來源：國知局

專利名稱：取代的咪唑啉衍生物的制作方法
專利說明取代的咪唑啉衍生物本發(fā)明涉及取代的咪唑啉衍生物、其制備方法、含有這些化合物的藥物，和取代的咪唑啉衍生物用于制備藥物的用途。
在藥物中對慢性和非慢性疼痛狀態(tài)的治療是非常重要的。因此廣泛需要高度有效的疼痛治療。近年來，在實用鎮(zhèn)痛劑領域和在疼痛基礎研究中出現(xiàn)的大量科學文獻和文章詳細評述了對于對慢性和非慢性疼痛狀態(tài)進行病人-友善且靶向性治療的迫切需要，在下文中從病人的角度來看這種治療被理解為意指成功和滿意地處理和治療疼痛。
常規(guī)麻醉劑，例如嗎啡對于治療極其嚴重的疼痛非常有效。但是其用途受限于其已知的副作用，例如呼吸機能降低、惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘和耐藥性的發(fā)生。而且，其對神經性或伴隨性疼痛，尤其包括腫瘤病人的疼痛的有效性較差。
類似地，Org.Lett.2003，5，3759-3762中公開了具有羧酸/羧酸酯基的取代的咪唑啉，但是其沒有與氨基甲基-取代的環(huán)己烷環(huán)偶聯(lián)。
本發(fā)明的一個基本目的是提供新的有效止痛的物質，其適于治療疼痛，尤其還適合治療慢性和神經性疼痛。
因此，本發(fā)明提供通式I的取代的咪唑啉衍生物，
其中 n為0、1或2； R1表示飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的、未取代或單取代或多取代的C1-8-烷基；飽和或不飽和的、未取代或單取代或多取代的C3-8-環(huán)烷基；在各種情況下為未取代或單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基或雜芳基； R2表示在各種情況下為未取代或單取代或多取代的芳基或芳基；在各種情況下為未取代或單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基； R3表示飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的、未取代或單取代或多取代的C1-8-烷基；在各種情況下為未取代或單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基； R4表示H、C1-4-烷基或通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基； R5和R6彼此獨立地表示H；在各種情況下為飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的C1-6-烷基，其中R5和R6不同時表示H，或者基團R5和R6在一起表示CH2CH2OCH2CH2或(CH2)3-6，其為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物的形式，或者為單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
該化合物對μ-麻醉劑受體具有親合力。
措詞“C1-8-烷基”、“C1-3-烷基”、“C1-4-烷基”和“C1-6-烷基”在本發(fā)明的背景下包括具有1-8或1-3個C原子，或者1-4或1-6個C原子的脂肪族飽和或不飽和烴基，其可以為支鏈或直鏈的，還可以為未取代或單取代或多取代的，即C1-8-鏈烷基、C2-8-鏈烯基和C2-8-炔基，或者C1-3-鏈烷基、C2-3-鏈烯基和C2-3-炔基，或者C1-4-鏈烷基、C2-4-鏈烯基和C2-4-炔基，或者C1-6-鏈烷基、C2-6-鏈烯基和C2-6-炔基。在該關系中鏈烯基具有至少一個C-C雙鍵，炔基具有至少一個C-C三鍵。有利的是，烷基選自包括下列基團的組:甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、辛戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、1，1，3，3-四甲基丁基；乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。尤其優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基。
為了本發(fā)明的目的，措詞＂環(huán)烷基＂或＂C3-8-環(huán)烷基＂表示具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)狀烴基，其中該烴基可以為飽和或不飽和的(但不是芳香族基團)、未取代或單取代或多取代的。就環(huán)烷基而言，該措詞還包括其中一個或兩個碳原子被雜原子S、N或O所代替的飽和或不飽和(但不是芳香族基團)環(huán)烷基。有利的是，該C3-8-環(huán)烷基選自包括下列基團的組:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，以及四氫吡喃基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基(pyrazolinonyl)和吡咯烷基。
在本發(fā)明的含義內，措詞“芳基”表示芳香族烴，特別是苯基類和萘基類。芳基還可以與其它飽和、(部分)不飽和或芳香族環(huán)系稠合。各個芳基可以為未取代或單取代或多取代的，其中芳基取代基可以相同或不同并且可以位于芳基的任意和可能的任何位置上。有利的是，芳基選自含有苯基、1-萘基、2-萘基的組，在各種情況下其可以為未取代或單取代或多取代的基團。尤其有利的是苯基。
措詞“雜芳基”表示含有至少1個、還可能2、3、4或5個雜原子的5-、6-或7-員環(huán)狀芳香基，其中該雜原子相同或不同，而且該雜環(huán)可以為未取代或單取代或多取代的環(huán)；在雜環(huán)上具有取代基的情況下，取代基可以相同或不同并且可以位于雜芳基的任意和可能的任何位置上。該雜環(huán)還可以為雙環(huán)或多環(huán)體系的一部分。優(yōu)選的雜原子為氮、氧和硫。優(yōu)選，雜芳基選自包含下列基團的組:吡咯基、吲哚基、呋喃基(呋喃基)、苯并呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基(硫代苯基)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二噁烷基、二氮雜萘基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基嘌呤基、中氮茚基(indolizinyl)、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或噁二唑基，其中與一般結構I的化合物之間的鍵合作用可以通過雜芳基上任意和可能的任何環(huán)成員來進行。特別優(yōu)選吡啶基、呋喃基、噻吩基和吲哚基。
為了本發(fā)明的目的，措詞“經由C1-3-烷基而鍵合的芳基或雜芳基”意指該C1-3-烷基和芳基或雜芳基具有上面定義的含義，并且芳基或雜芳基經由C1-3-烷基而鍵合至一般結構I的化合物上。在本發(fā)明的背景下，特別有利的是芐基和苯乙基。
在本發(fā)明的背景下，與“烷基”或“環(huán)烷基”有關的術語“取代的”應該理解為表示氫原子被下述基團所取代:F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基-OH、＝O、C1-6-烷基、芐基、O-芐基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基，其中多取代的基團意指在不同原子上或相同原子上被多取代，例如二取代或三取代的基團，例如對于CF3或-CH2CF3情況而言是在相同的C原子上被三取代，或者對于-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2情況而言是在不同位置上被三取代。可以用相同或不同的取代基進行多取代。為了本發(fā)明的目的，與烷基有關的“單取代或多取代”尤其優(yōu)選表示S-CH3、S-芐基或COOCH3。
在本發(fā)明的背景下，對于“芳基”和“雜芳基”而言，“單取代或多取代”表示在一個原子或者可能的不同原子(在這種情況下取代基本身可以任選被取代)上，環(huán)系上的一個或多個氫原子被下述基團單取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代:F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基。在這種關系中多取代可以為相同或不同的取代基。對于“芳基”和“雜芳基”而言，在這種情況下優(yōu)選的取代基為F、-Cl、-CF3、-O-CH3、甲基、乙基、正丙基、硝基、叔丁基和-CN。尤其優(yōu)選的是-F和-Cl。
在本發(fā)明的背景下，尤其是用在人和/或哺乳動物中時，將措詞“生理相容的酸的鹽”理解為意指各種活性物質與生理相容的無機或有機酸所形成的鹽。尤其優(yōu)選鹽酸鹽。生理相容的酸的例子為:鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨狻、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、單甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己-1-磺酸、煙酸、2-，3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙?；被宜?、馬尿酸、磷酸和/或天門冬氨酸。尤其優(yōu)選鹽酸。
將基團(CH2)3-6和(CH2)4-5理解為表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，以及-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2。
在本發(fā)明的含義內，優(yōu)選的是下述那些取代的咪唑啉衍生物: R1表示支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的、未取代或被下述基團單取代或多取代的C1-8-烷基:F、Cl、-CN、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-C1-6-烷基-OH、O-C1-6-烷基、O-芐基、芐基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下未被取代或者被下述基團單取代或多取代的C3-8-環(huán)烷基:F、Cl、-CN、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、芐基、C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基-OH、O-芐基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基、呋喃基、噻吩基或吲哚基，在每種情況下其未被取代或者被下述基團單取代或多取代:F、Cl、CN、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；優(yōu)選 R1表示支鏈或非支鏈的、未取代或被下述基團單取代或多取代的C1-8-烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下未被取代或被下述基團單取代或多取代的C3-8-環(huán)烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下未被取代或被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；尤其 R1表示支鏈或非支鏈的C1-8-烷基；C3-8-環(huán)烷基；通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基。
尤其優(yōu)選的是其中R1表示環(huán)己基、正丙基、正丁基、苯乙基或芐基的咪唑啉衍生物。
在本發(fā)明的背景下，還優(yōu)選下述的取代的咪唑啉衍生物，其中 R2表示在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的苯基、噻吩基或吡啶基:F、Cl、CN、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基:F、Cl、CN、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；優(yōu)選 R2表示在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的苯基或噻吩基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或者被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基而鍵合的苯基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；尤其 R2表示未取代或被下述基團單取代或多取代的苯基:F、Cl、OH、OCH3、CF3或CH3；噻吩基；或者未取代或被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、OH、OCH3、CF3或CH3。
尤其最優(yōu)選的是其中R2表示未取代或者被Cl或F單取代的苯基，或者噻吩基或苯乙基的咪唑啉衍生物。
在本發(fā)明的范圍內，還優(yōu)選下述的取代的咪唑啉衍生物，其中: R3表示飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的、未取代或被下述基團單取代或多取代的C1-8-烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或者被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈進行鍵合的苯基:F、Cl、CN、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基，優(yōu)選 R3表示支鏈或非支鏈的、未取代或被下述基團單取代或多取代的C1-8-烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或者被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；尤其 R3表示支鏈或非支鏈的、未取代或者被S-CH3、S-芐基或COOCH3單取代或多取代的C1-8-烷基；在每種情況下為未取代或者被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、OH、O-CH3、CF3、CH3。
尤其優(yōu)選的是其中R3表示下述基團的咪唑啉衍生物:仲丁基、異丁基、正丁基、正丙基、CH3、CH2-CH2COOCH3、CH2-S-芐基、CH2CH2-S-CH3、CH2-S-CH3或4-Cl-芐基。
在本發(fā)明的背景下，還優(yōu)選其中R4表示C1-4-烷基的咪唑啉衍生物。
尤其優(yōu)選的是R4表示CH3的咪唑啉衍生物。
在本發(fā)明的含義內，還優(yōu)選其中R5和R6彼此獨立地表示H或C1-6-烷基、但R5和R6不同時表示H的咪唑啉衍生物。
更優(yōu)選的是其中R5和R6在一起表示CH2CH2OCH2CH2或(CH2)4-5的咪唑啉衍生物。
優(yōu)選n為0或1。
尤其優(yōu)選的是其中R5和R6表示CH3的咪唑啉衍生物。
尤其最優(yōu)選的是選自下組的取代的咪唑啉衍生物，其為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式: 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-1-環(huán)己基-5-[4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基)-環(huán)己基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-(4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基)-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1，4-二丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1，4-二丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基)-環(huán)己基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-仲丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-羧酸甲酯 1-丁基-4-仲丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-丁基-5-{4-[(氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-5-((4-(4-氯苯基)(二甲基氨基)甲基)環(huán)己基)甲基)-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯。
本發(fā)明還提供一種制備根據本發(fā)明的咪唑啉衍生物的方法。在該情況下，按照本領域熟練技術人員已知的方法對4-氧代環(huán)己烷羧酸酯的酮官能團進行保護，
其中E表示C1-6-烷基，優(yōu)選乙基。

此處，S1和S2在每種情況下都表示保護基團，優(yōu)選其形成環(huán)并且一起代表-CH2-CH2-。酯4經還原劑，例如二異丁基氫化鋁還原而生成醛5
在加入酸，例如鹽酸的條件下，在有機溶劑，例如甲醇或乙醇中加入通式R5R6NH的胺和氰化物，例如KCN或NaCN而將醛5轉化為腈6。

在有機溶劑，例如二乙醚、二噁烷或四氫呋喃中，使腈6與通式R2MgHal的Grignard試劑，其中Hal表示Br、Cl或I，或者通式R2Li的有機金屬化合物反應形成通式7的化合物
按照常規(guī)方法裂解掉保護基團，從而獲得酮8。

在-20℃-+30℃的溫度下，使酮8與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和強堿，例如叔丁醇鉀反應而制得醛9。

在-20℃-+30℃的溫度下，使醛9與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和強堿，例如叔丁醇鉀反應而制得通式10的醛。

重復最后的反應步驟可以獲得其中n為2的醛。
根據下列合成反應方案，在20℃-100℃的溫度下，使通式B的醛與通式A的胺和通式C的異腈酯在有機溶劑，例如甲醇或乙醇中反應而形成通式I的取代咪唑啉衍生物
通式A的胺可以商購獲得，或者可以按照本領域熟練技術人員已知的方法來制備。通式C的異腈酯可以商購獲得，或者可以按照R.S.Bon等人在Org.Lett.2003，5，20，3759-3762中描述的方法來制備。
按照本領域熟練技術人員已知的方法，例如重結晶、色譜或者尤其是HPLC色譜來分離非對映異構體和/或對映體，或者用任選的手性酸或堿進行結晶并分離鹽，或用手性HPLC色譜進行分離(Fogassy等，Opticalresolution methods，Org.Biomol.Chem 2006，4，3011-3030)。
在其中R4表示通過C1-3-烷基鏈而鍵合的C1-4-烷基或芳基的化合物的情況下，可以按照下列方法裂解掉R4: 將酯溶解或懸浮在少量二噁烷或THF中，在回流下與1N氫氧化鈉或氫氧化鉀(10ml/g)一起加熱直至其完全溶解。為了進行處理，首先蒸發(fā)反應混合物而將其濃縮至干，之后加入足夠的水以使剩余物剛好溶解。用濃HCl(pH1)小心地酸化溶液，用二乙醚或二氯甲烷萃取該酸若干次。用少量的飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機相、干燥并蒸發(fā)濃縮。
通式B的醛是新的，并且令人驚訝地顯示出與μ-麻醉劑受體的良好的結合，以及對去甲腎上腺素和對5-羥色胺的再攝取的抑制作用。因此，本發(fā)明還提供一種通式B的醛
其中基團R2、R5、R6以及n具有上述含義。
根據本發(fā)明的通式B的醛優(yōu)選下組的醛，其為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿形式和/或與生理相容的酸所形成的鹽形式: 4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛 4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己烷甲醛 4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛 4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷甲醛 {4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-乙醛 {4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛 4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己烷甲醛 {4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛 [4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基]-乙醛 [4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基]-乙醛。
根據本發(fā)明的物質適合在藥物中作為藥物活性物質。因此，本發(fā)明還提供一種藥物，其含有至少一種根據本發(fā)明通式I的取代的咪唑啉衍生物和本發(fā)明通式B的取代的醛，以及任選的適當的添加劑和/或輔助物質和/或任選的進一步的活性物質。
根據本發(fā)明的藥物除了含有至少一種根據本發(fā)明的取代的咪唑啉衍生物或者根據本發(fā)明的取代的醛之外，任選還含有添加劑和/或輔助物質，因此還含有載體物質、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘結劑，其可以以注射溶液、點滴或汁液形式作為液體藥物而給藥，以顆粒、片劑、小球、皮膚貼、膠囊、膏藥或氣溶膠形式作為半-固體藥物而給藥。對輔助物質等等及其用量的選擇取決于藥物是經口服、腸道外、靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉內、鼻內、口腔內、直腸還是在局部，例如經皮膚、黏膜或經眼而給藥。對于口服應用而言，適當的制劑為片劑、藥丸、膠囊、顆粒、點滴、汁液和糖漿形式，而對于腸道外、局部和吸入應用而言，適當的制劑為溶液、懸浮液、易于復水的干燥制劑以及噴霧形式。對根據本發(fā)明的咪唑啉衍生物而言，適當的經皮應用的形式為任選加入皮膚滲透助劑的沉淀物形式、溶解形式或膏藥?？诜蚩山浧つw使用的制劑形式可以以緩釋方式釋放根據本發(fā)明的的咪唑啉衍生物或醛。原則上，還可以將本領域熟練技術人員已知的其它活性物質加入到本發(fā)明的藥物中。
待給藥于病人的活性物質的量根據病人的體重、應用類型、醫(yī)療指示和疾病的嚴重性而變化。通常給藥0-005-20mg/kg，優(yōu)選0-05-5mg/kg的至少一種本發(fā)明的咪唑啉衍生物或醛。
在藥物中，所含的根據本發(fā)明的咪唑啉衍生物或所含的根據本發(fā)明的醛可以作為純的非對映異構體和/或對映體、作為外消旋物，或者作為非對映異構體和/或對映體的非等摩爾或等摩爾混合物而存在。
本發(fā)明還提供根據本發(fā)明的咪唑啉衍生物或取代的醛在制備用于治療疼痛，尤其是急性、神經性或慢性疼痛的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供根據本發(fā)明的咪唑啉衍生物或取代的醛在制備用于治療抑郁和/或焦慮的藥物中的用途。
通式I和通式B的取代的咪唑啉衍生物或取代的醛還適用于治療小便失禁、痢疾、搔癢癥、酒精和藥物濫用、藥物依賴和缺少動力。
因此，本發(fā)明還提供通式I的咪唑啉衍生物和通式B的取代的醛在制備用于治療小便失禁、痢疾、騷癢癥、酒精和藥物濫用、藥物依賴和缺少動力的藥物中的用途。
在制備用于治療疼痛，尤其是急性、神經性或慢性疼痛、抑郁和/或焦慮，治療小便失禁、痢疾、騷癢癥、酒精和藥物濫用、藥物依賴和缺少動力的藥物時，尤其優(yōu)選的本發(fā)明的取代咪唑啉衍生物或取代的醛選自下組: 4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛 4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己烷甲醛 4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛 4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷甲醛 {4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-乙醛 {4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛 4-(二甲基氨基噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己烷甲醛 {4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛 [4-(二甲基氨基噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基]-乙醛 [4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基]-乙醛 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-1-環(huán)己基-5-[4-(二甲基氨基噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1，4-二丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1，4-二丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4-5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-仲丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基}-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-4-仲丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}—4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基]-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯 4-仲丁基-5-((4-((4-氯苯基)(二甲基氨基)甲基)環(huán)己基)甲基)-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯，其為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者為單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
實施例合成4-[二甲基氨基-甲基]-環(huán)己烷-甲醛和4-[二甲基氨基-甲基]-環(huán)己基-乙醛的一般性說明
第1階段 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4的合成在室溫下將4-氧代-環(huán)己烷羧酸乙酯(52.8g，0.31mol，Merck，順序號814249)、乙二醇(67.4g，1.08mol)和對甲苯磺酸(0.7g)的甲苯(160ml)溶液攪拌20小時，將反應溶液傾入二乙醚(300ml)中，用水、碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌。對溶液進行干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)濃縮，剩余的無色液體不經純化即進行進一步的加工。
第2階段 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-甲醛5的合成在-70℃--65℃、氬氣下，將二異丁基氫化鋁(1.5M的甲苯溶液，102ml，153mmol)滴加至1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4(32.13g，150mmol)的無水甲苯(160ml)溶液中，并攪拌30分鐘。之后通過加入甲醇(80ml)而在-70℃--60℃下淬滅反應混合物。將反應溶液加熱至室溫，加入飽和氯化鈉溶液(100ml)，經硅藻土吸濾反應溶液。用乙酸乙酯洗滌硅藻土2次，分離水溶液并用乙酸乙酯萃取2次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機萃取物，經硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。
第3階段二甲基氨基-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈6的合成在冰冷卻下將40％的二甲胺水溶液(85ml，0.67mol)、1，4-二氧雜-螺-[4.5]癸烷-8-甲醛5(240g，0.141mol)和氰化鉀(22.05g，0.338mol)加入到4N鹽酸(37ml)和甲醇(22ml)的混合物中。在室溫下攪拌混合物4小時，加入水后，然后用二乙醚(4×100ml)萃取。經硫酸鎂干燥有機相，在真空下蒸發(fā)濃縮，得到一種為白色固體的產物。
第4階段 [(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-甲基]-二甲胺7的合成在氬氣和冰冷卻下，根據Grignard試劑的溶劑而將氨基腈6i(19.89g88mmol)的無水THF(160ml)溶液或無水二乙醚(160ml)溶液滴加至相應的Grignard試劑的1M THF或二乙醚(220ml，220mmol)溶液中，并在室溫下攪拌20小時。為了處理反應混合物，在冰冷卻下加入飽和氯化銨溶液(100ml)和水(100ml)，并用二乙醚(3×100ml)萃取混合物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。所得產物不經進一步純化即用于下一階段中。
第5階段 4-[二甲基氨基甲基]-環(huán)己酮的合成將相應的[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-甲基]-二甲胺7i(88mmol)的粗產物溶解在水(40ml)中，加入濃鹽酸(59ml)，并在室溫下將整個溶液攪拌20小時。用二乙醚(2×100ml)萃取反應混合物，在冰冷卻下用5NNaOH使水相呈堿性、用二氯甲烷(3×100ml)萃取、干燥并蒸發(fā)濃縮。得到為白色固體或油的產物。
第6階段 4-[二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷-甲醛9的合成在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(25.7g，75mmol)懸浮在無水THF(100ml)中，滴加溶解在無水THF(70ml)中的叔丁醇鉀(8.42g，75mmol)，之后在0℃下攪拌15分鐘。
然后將溶解在無水THF(75ml)中的相應的4-[二甲基氨基甲基]-環(huán)己酮8(50mmol)滴加至上述溶液中并在室溫下攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(38ml)和6N HCL(112ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時之后，用醚(10×50ml)萃取混合物，用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11并與乙酸乙酯(3×50ml)一起振蕩，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。通常以不同比例得到兩個非對映異構體。
第7階段 {4-[二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-乙醛10的合成在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(43.53g，127mmol)懸浮在無水THF(200ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(130ml)中的叔丁醇鉀(14.25g，127mmol)，之后在0℃下攪拌15分鐘。
滴加溶解在無水THF(130ml)中的相應的4-[二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷甲醛9i(85mmol)，在室溫下攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(80ml)和6N HCl(200ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時之后，用醚萃取混合物10次(每次100ml)。用5N NaOH將水相調節(jié)至pH為11，與乙酸乙酯一起振動(每次100ml)，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1或1:2)快速色譜純化。通常以不同比例得到兩種非對映異構體。
商購獲得或者按照類似于R.S.Bon等人在Org.Lett.2003，5，20，3759-3762中所描述的方法制備異腈酯(組分C)。在第一階段中首先進行甲?；磻?。通過加入POCl3而得到異腈。
2-(甲?；被?-3-苯基丙酸甲酯2
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.07-3.22(m，2H)；3.74(s，3H)；4.92-5.01(m，1H)；6.20(bs，1H)；7.07-7.15(m，2H)；7.23-7.34(m，3H)；8.15(s，1H). 2-異氰基-3-苯基丙酸甲酯3
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.14(dd，1H，JAA′＝8.66Hz，JAB＝8.29Hz)；3.23(dd，1H，JAA′＝4.52Hz，JAB＝4.90Hz)；3.80(s，3H)，4.46(dd，1H，J＝8.29；J＝4.90Hz)； 7.22-7.39(m，5H). 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4
室溫下將甲苯(160ml)中的4-氧代-環(huán)己烷羧酸乙酯(52.8g，0.31mol，Merck，順序號814249)、乙二醇(67.4g，1.08mol)和對甲苯磺酸(0.7g)攪拌20小時，將反應溶液傾入二乙醚(300ml)中并用水、碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌。干燥溶液(Na2SO4)，在真空下蒸發(fā)濃縮，剩余的無色液體不經純化即進行進一步加工。
產率66.5g(100％) 1H-NMR(CDCl3)1.24(t，3H；1.53(m，2H)；1.76(m，4H)；1.92(m，2H)；2.31(m，1H)；3.91(s，4H)；4.11(q，2H).13C-NMR(CDCl3)14.28(q)；26.32(t)；33.76(t)；41.59(d)；60.14(t)；64.21(t)；107.90(d)；174.77(s). 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-甲醛5
在-70°--65℃、氬氣下將二異丁基氫化鋁(1.5M的甲苯溶液，102ml，153mmol)滴加至1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯4(32.13g，150mmol)的無水甲苯(160ml)溶液中，攪拌30分鐘。然后在-70°--60℃下通過加入甲醇(80ml)而淬滅反應混合物。將反應溶液加熱至室溫，加入飽和氯化鈉溶液(100ml)，經硅藻土吸濾反應溶液。用乙酸乙酯洗滌硅藻土2次，分離水溶液并用乙酸乙酯萃取2次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機萃取物，經硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。產率:24.01g(94％)，黃色油 1H-NMR(CDCl3)1.54(m，2H)；1.74(m，4H)；1.91(m，2H)； 2.21(m，1H)；3.91(s，4H)；9.60(s，1H). 13C-NMR(CDCl3)23.35(t)；33.37(t)；48.18(d)；64.30(t)； 107.89(d)；203.51(s). 二甲基氨基-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈6
在冰冷卻下將40％的二甲胺水溶液(85ml，0.67mol)、1，4-二氧雜-螺-[4.5]癸烷-8-甲醛5(240g，0.141mol)和氰化鉀(22.05g，0.338mol)加入到4N鹽酸(37ml)和甲醇(22ml)的混合物中。在室溫下攪拌混合物4天，之后加入水(80ml)，然后用二乙醚(4×100ml)萃取。經硫酸鎂干燥有機相，在真空下蒸發(fā)濃縮，得到為白色固體的產物。
產率:25.2g(81％) m.p.48-51℃。
1H-NMR(CDCl3)1.23-2.03(m，9H)；2.28(s，6H)；3.16(d，1H)；3.93(m，4H). 13C-NMR(CDCl3)26.67(t)；27.93(t)；33.87(t)；36.94(d)； 41.90(q)；64.30(t)；64.36(t)；108.33(d)；115.94(s).
[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-氟苯基甲基]-二甲胺7a(R2＝4-氟苯基) 在氬氣和冰冷卻下將氨基腈6(19.89g88mmol)的無水THF(160ml)溶液滴加至1M的4-氟苯基溴化鎂的THF(220ml，220mmol)溶液中并在室溫下攪拌20小時。為了處理反應混合物，在冰冷卻下加入飽和氯化銨溶液(100ml)和水(100ml)，并用二乙醚(3×100ml)萃取混合物。用水和飽和氯化鈉洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。產率:31g(>100％) 13C-NMR(CDCl3)26.68(t)；28.11(t)；34.43(t)；34.55(t)；37.37(d)；41.68(q)；64.12(t)；73.65(d)；108.88(d)114.23(d)；114.44(d)；130.27；130.35；132.43；160.36(s)；162.78(s). [(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯基甲基]-二甲胺7b{R2＝3-氟苯基} 在氬氣和冰冷卻下將氨基腈6(23.45g，104mmol)的無水THF(100ml)溶液加入到1M的3-氟苯基溴化鎂的THF(208ml，208mmol)溶液中，并在室溫下攪拌20小時。為了處理反應混合物，在冰冷卻下加入飽和氯化銨溶液(100ml)和水(100ml)，并用二乙醚(3×100ml)萃取混合物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)濃縮。
產率:33.33g(99％)。
1H-NMR(CDCl3)1.12(m，1H)；1.26(m，1H)；1.46-1.81(m，7H)；2.10(s，6H)；3.10(d，1H)；3.90(m，4H)；6.85(m，3H)；7.27(m，1H). 13C-NMR(CDCl3)26.80(t)；28.08(t)；34.48(t)34.45(t)；34.59(t)；37.26(d)；41.71(q)；64.19(t)；74.04(t)； 108.91(d)；113.51(d)；113.71(d)；115、52(d)；115.72(d)；124.83(d)；128.82(d)；128.90(d)；139.66(s)；161.15(s)；163.58(s). [(4-氯苯基)-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺7c(R2＝4-氯苯基) 在氬氣和冰冷卻下將氨基腈6(22.43g，100mmol)的無水醚(100ml)溶液加入到1M的4-氯苯基溴化鎂的醚(200ml，200mmol)溶液中，并在室溫下攪拌20小時。為了處理反應混合物，在冰冷卻下加入飽和氯化銨溶液(100ml)和水(100ml)，并用二乙醚(3×100ml)萃取混合物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)濃縮。
產率:30.9g(100％) 13C-NMR(CDCl3)26.65(t)；28.11(t)；34.46(t)；34.60(t)；37.28(d)；41.76(q)；64.17(t)；73.80(d)；108.88(s)；127.72(d)；129.53(d)；132.39(d)；135.33(d). [(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-噻吩-2-基-甲基]-二甲胺(7d(R2＝2-噻吩基) 在氬氣和冰冷卻下將氨基腈6(2.24g，10mmol)的無水THF(10ml)溶液滴加至1M的噻吩-2-基-溴化鎂的THF(20ml，20mmol)溶液中，并在室溫下攪拌20小時。為了處理反應混合物，在冰冷卻下加入飽和氯化銨溶液(10ml)和水(10ml)，并用二乙醚(3×10ml)萃取混合物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)濃縮。
產率:2.8g(100％) 13C-NMR(CDCl＝3)27.72(t)；27.88(t)；34.27(t)；39.28(d)；41.10(q)；64.11(t)；68.89(d)；108.88(s)；123.55(d)；125.88(d)；127.53(d)；139.50(s). [1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-苯基丙基]-二甲胺7e(R2＝苯乙基) 在氬氣和冰冷卻下將氨基腈6(21.93g，97mmol)的無水THF(180mmol)溶液滴加至1M的苯基乙基氯化鎂的THF(242ml，242mmol)溶液中并在室溫下攪拌20小時。為了處理反應混合物，在冰冷卻下加入飽和氯化銨溶液(100ml)和水(100ml)，并用二乙醚(3×100ml)萃取混合物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)濃縮。
產率:34g(>100％) 13C-NMR(CDCl3)27.43(t)；28.95(t)；29.42(t)；34.82(t)；35.40(t)；38.76(d)；41.16(q)；64.17(t)；67.41(d)；108.86(s)；125.41(d)；127.66(d)；128.11(d)；142.69(s).
4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己酮8a(R2＝4-氟苯基) 將縮酮7a(26g，88mmol)的粗產物溶解在水(40ml)中，加入濃鹽酸(59ml)，在室溫下將整個溶液攪拌20小時。用二乙醚(2×100ml)萃取反應混合物，在冰冷卻下用5N NaOH使水相呈堿性，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。
產率:21.36g(98％) 13C-NMR(CDCl3)28.90(t)；30.48(t)；37.00(t)；40.49(t)；40.72(t)；41.79(q)；72.98(d)；114.42(d)；114.62(d)；130.20(d)；130.28(d)；131.88(s)；160.50(s)；162.93(s)；211.44(s). 4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己酮8b(R2＝3-氟苯基) 將縮酮7b(30.3g，103mmol)溶解在水(44ml)中，加入濃鹽酸(64ml)，在室溫下攪拌混合物20小時。將反應混合物與二乙醚(2×100ml)一起振蕩，在冰冷卻下用5N NaOH使水相呈堿性，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。分離出一種為無色固體的酮。
產率:22.4g(87％) m.p.:72-75℃ 13C-NMR(CDCl3)28.97(t)；30.44(t)；36.90(t)；40.52(t)；40.75(t)；41.82(q)；73.37(d)；113.84；114.06；115.42；115.62124.71；129.03；129.11；139.00；139.06；161.16；163.60；211.40(s). 4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己酮8c(R2＝4-氯苯基) 將縮酮7c(30.98g，100mmol)溶解在水(44ml)中，加入濃鹽酸(64ml)并在室溫下攪拌20小時。將反應混合物與二乙醚(2×100ml)一起振蕩，在冰冷卻下用5N NaOH使水相呈堿性，用二氯甲烷萃取(3×100ml)，干燥并蒸發(fā)濃縮。分離出一種為油的酮。
產率:21.9g(82％) 13C-NMR(CDCl3)28.88(t)；30.45(t)；36.89(t)；40.49(t)；40.74(t)；41.83(q)；73.12(d)；127.87(d)；130.16(d)；132.75(d)；13470(s)；211.35(s). 4-(二甲基氨基噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己酮8d(R2＝2-噻吩基) 將縮酮7d(2.80g，10mmol)溶解在水(4.4ml)中，加入濃鹽酸(6.4ml)并在室溫下攪拌20小時。將反應混合物與二乙醚一起振蕩(2×10ml)，在冰冷卻下用5N NaOH使水相呈堿性，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。分離出一種為油的酮。
產率:1.79g(75％) 13C-NMR(CDCl3)30.02(t)；30.18(t)；38.84(t)；40.29(t)；39.28(d)；41.17(q)；68.24(d)；123.88(d)；126.01(d)；126.34(d)；138.77(d)；211.49(s). 4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己酮8e(R2＝苯乙基) 將縮酮7e的粗產物(29.6g，97mmol)溶解在水(44ml)中，加入濃鹽酸(64ml)并在室溫下攪拌20小時。將反應混合物與二乙醚一起振蕩(2×100ml)，在冰冷卻下用5N NaOH使水相呈堿性，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，干燥并蒸發(fā)濃縮。分離出一種為無色油的酮。
產率:16.9g(58％) 13C-NMR(CDCl3)29.40(t)；30.02(t)；30.97(t)；35.34(t)；38.71(t)；40.79(t)；41.01(t)；41.23(q)；66.65(d)；125.66(d)；128.12(d)；128.19(d)；142.27(s)；211.70(s).
4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷-甲醛9a(R2＝4-氟苯基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(25.7g，75mmol)懸浮在無水THF(100ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(70ml)中的叔丁醇鉀(8.42g，75mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下將溶解在無水THF(75mmol)中的酮8a(12.44g，50mmol)滴加至上述溶液中，并在室溫下攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(38ml)和6N HCl(112ml)以水解反應混合物。在室溫下攪拌1小時之后，用醚(10×50ml)萃取混合物，用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，與乙酸乙酯(3×50ml)一起振蕩，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:9.13g(70％) 1H-NMR(DMSO，600MHz，選擇信號):δ＝1.97(s，3H)；1.99(s，3H)；3.08(d，1H，J＝9.06Hz)；3.14(d，1H，J＝9.82Hz)；9.53(s，1H)；9.56(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體):δ＝23.97；24.21；25.85；26.02；26.17；27.35；28.00；29.90；37.26；38.34；41.50；41.95；47.36；50.55；72.75；75.84；114.25；114.45；130.33；130.40；132.61；160.41；162.83；204.10；204.93。
4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷-甲醛(R2＝3-氟苯基)9b 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(15.42g，45mmol)懸浮在無水THF(50ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(50ml)中的叔丁醇鉀(5.05g，45mmol)，之后在0℃小攪拌混合物15分鐘。
在室溫下將溶解在無水THF(50ml)中的酮8b(7.48g，0.30mmol)滴加至上述溶液中，在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(25ml)和6N HCl(75ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚(10×50ml)萃取混合物，用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，經Na2OS4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:6.55g(83％)。
m.p.:40-43℃。
1H-NMR(DMSO，600MHz，選擇的信號):δ＝1.99(s，3H)；2.01(s，3H)；3.10(d，1H，J＝9.06Hz)；3.18(d，1H，J＝9.82Hz)；9.54(s，1H)；9.56(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)23.93；24.12；25.79；25.95；26.19；27.19；27.99；29.77；37.05；38.16；41.45；41.91；47.30；50.49；71.50；74.78；113.50；115.37；124.78；128.24；130.59；131.24；131.67；139.14；139.76；160.06；163.50；204.01；204.85. 4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷-甲醛9c(R2＝4-氯苯基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(68.55g，200mmol)懸浮在無水THF(200ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(300ml)中的叔丁醇鉀(22.44g，200mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下將溶解在無水THF(200ml)中的酮8c(38g，143mmol)加入到上述溶液中并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(150ml)和6N HCl(450ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚(10×100ml)萃取混合物，用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，與乙酸乙酯(3×100ml)一起振蕩，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經過兩個乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)硅膠柱(400g)而純化。
產率:32.17g(80％)。
1H-NMR(DMSO，600MHz，選擇的信號):δ＝1.97(s，3H)；1.99(s，3H)；3.07(d，1H，J＝9.07Hz)；3.14(d，1H，J＝9.82Hz)；9.53(s，1H)；9.55(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3兩個非對映異構體)δ＝23.92；24.16；25.80；25.97；26.13；27.25；27.90；29.81；37.08；38.19；41.47；41.96；47.29；5C.48；72.81；74.54；127.65；130.28；132.40；134.78；135.43；203.98；204.82. 4-(二甲基氨基噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己烷甲醛9d(R2＝2-噻吩基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(20.56g，60mmol)懸浮在無水THF(70ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(70ml)中的叔丁醇鉀(6.73g，60mmol)，然后在0℃下將混合物攪拌15分鐘。之后在室溫下將溶解在無水THF(70ml)中的酮8d(9.4g，40mmol)滴加至上述溶液中并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(60ml)和6NHCl(180ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚(5×50ml)萃取混合物，用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，與乙酸乙酯(3×50ml)一起振蕩，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:7.66g(77％) 1H-NMR(DMSO，600MHz，選擇信號)δ＝2.03(s，3H)；2.05(s，3H)；3.44(d，1H，J＝9.82Hz)；3.52(d，1H，J＝10.58Hz)；9.54(s，1H)；9.58(s，1H). 13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝23.74；23.83；25.80；25.84；26.98；27.09；29.15；29.68；39.13；40.20；40.98；41.29(N(CH3)2)；47.48；50.49；67.81；69.79；123.61；123.70；125.89；126.20；126.24；139.14；139.48；204.07；204.82. 4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己烷-甲醛9e(R2＝苯乙基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(20.56g，60mmol)懸浮在無水THF(85ml)中在0℃下滴加溶解在無水THF(70ml)中的叔丁醇鉀(6.73g，60mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下將溶解在無水THF(60ml)中的酮8e(10.2g，40mmol)滴加至上述溶液中并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(35ml)和6N HCl(90ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚(10×50ml)萃取混合物，用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:6.73g(63％)。
1H-NMR(DMSO，600MHz，選擇的信號):δ＝2，18(s，3H)；2.20(s，3H二氯甲烷)；9.54(s，1H)；9.61(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝24.35；24.49；26.00；26.09；26.85；27.79；29.07；29.13；35.27；39.02；40.98；41.19；46.99；50.33；66.85；67.85；70.54；71.42；125.40；125.44；128.02；128.13；131.15；131.17；142.45；204.10；205.01.
{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛10a(R2＝4-氟苯基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(43.53g，127mmol)懸浮在無水THF(200ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(130ml)中的叔丁醇鉀(14.25g，127mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下滴加溶解在無水THF(130ml)中的醛9a(22.3g，85mmol)并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(80ml)和6NHCl(200ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚萃取10次(每次100ml)。用5N NaOH將水的pH調節(jié)至11，與乙酸乙酯一起振蕩(每次100ml)，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:15.8g(67％) 13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝25.08；25.87；28.80；29.10；29.13；29.62；30.82；32.90；33.08；36.19；38.43；41.36；42.01；47.94；51.17；71.11；74.69；114.11；114.20；114.32；130.32；130.40；132.00；132.92；160.31；162.74；202.15；202.23. {4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛10b(R2＝3-氟苯基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(26.73g，78mmol)懸浮在無水THF(90ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(90ml)中的叔丁醇鉀(8.75g，78mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下滴加溶解在無水THF(90ml)中的醛9b(13.69g，52mmol)并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(50ml)和6NHCl(150ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚萃取混合物10次(每次50ml)。用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11與乙酸乙酯一起振蕩(每次100ml)，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:12.61g(87％) 13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝25.19；25.83；28.90；29.06；29.14；29.68；30.77；32.92；32.98；33.10；36.05；38.36；41.39；42.04；48.02；51.20；71.48；75.07；113.43；113.49；113.64；113.69；115.55；115.76；124.89；128.70；128.78；128.88；139.24；140.08；140.14；161.09；163.52；202.19；202.27. {4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-乙醛10c(R2＝4-氯苯基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(25.02g，73mmol)懸浮在無水THF(90ml)，在0℃下滴加溶解在無水THF(90ml)中的叔丁醇鉀(8.19g，73mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下滴加溶解在無水THF(90ml)中的醛9c(13.86g，49mmol)并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(50ml)和6NHCl(150ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚萃取混合物10次(每次50ml)。用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，與乙酸乙酯一起振蕩(每次100ml)，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化。
產率:12.07g(84％)。
13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝25.06；25.82；28.74；29.00；29.13；29.60；30.77；32.87；32.94；33.07；36.06；38.32；41..38；42.05；47.95；51.17；71.23；74.80；127.58；127.66；130.31；132.28；132.34；134.81；135.77；202.12；202.20. {4-[二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基]-環(huán)己基}-乙醛10d(R2＝2-噻吩基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(28.79g，84mmol)懸浮在無水THF(100ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(100ml)中的叔丁醇鉀(9.42g，84mmol)，然后在0℃攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下滴加溶解在無水THF(100ml)中的醛9d(14.08g，56mmol)，并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(50ml)和6N HCl(150ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚萃取混合物10次(每次50ml)。用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，將其與乙酸乙酯一起振蕩3次(每次100ml)，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。粗產物經乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:2)快速色譜純化。
產率:11.48g(77％)。
13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝25.80；25.88；28.73；29.95；30.49，32.23；32.76；37.89；40.21；40.88；41.23；48.36；51.09；66.02；69.97；123.19；123.72；125.95；126.31；139.42；139.91；202.61. [4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基]-乙醛10e(R2＝苯乙基) 在氬氣下將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(50.3g，147mmol)懸浮在無水THF(150ml)中，在0℃下滴加溶解在無水THF(140ml)中的叔丁醇鉀(16.5g，147mmol)，之后在0℃下攪拌混合物15分鐘。
然后在室溫下滴加溶解在無水THF(150ml)中的醛9e(27.0g，98mmol)，并在室溫下將混合物攪拌過夜。在冰水冷卻下滴加水(102ml)和6N HCl(240ml)以水解混合物。在室溫下攪拌1小時，之后用醚萃取混合物5次(每次200ml)。在冰冷卻下用5N NaOH將水相的pH調節(jié)至11，使其與乙酸乙酯一起振蕩3次(每次200ml)，經Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)濃縮。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:1)快速色譜純化粗產物。
產率:18.1g(64％) 13C-NMR(CDCl3，兩個非對映異構體)δ＝25.55；26.19；29.04；29.15；29.35；29.85；31.00；32.87；32.68；33.04；35.33；38.49；40.86；41.13；47.51；51.15；65.48；68.09. 實施例: 9a4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛 9b4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛 9c4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷甲醛 9d4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己烷甲醛 9e4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己烷甲醛 10a {4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛 10b {4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛 10c {4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-乙醛 10d [4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基]-乙醛 10e [4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基]-乙醛在得自Chemspeed Ltd.公司的SLT106促進劑的幫助下，根據本發(fā)明來合成咪唑啉衍生物。
自動化合成的合成方案在室溫下將220μmol胺衍生物(溶液II，1.1ml，0.2M，甲醇中)放置在干燥的13ml雙頸玻璃反應器中(Chemspeed)，隨后加入220μmol醛衍生物(溶液I，1.1ml，0.2M，甲醇中)和110μmol異腈衍生物(溶液III，1ml，0.1M，甲醇中)。然后使反應混合物回流10小時。反應結束后除去溶劑。用HPLC純化化合物。經由HPLC-MS進行純化。在所有的詳細說明的情況中，測得的準確質量均為M+1。
實施例: 對本發(fā)明化合物的效力的研究確定對于人μ-麻醉劑受體的親合力的方法在微量滴定板的均勻批量上確定其對人μ-麻醉劑受體的受體親合力。為此，在室溫下，在總體積為250μl的1nmol/l放射性配體[3H]-納洛酮(naloxone)(NET719，PerkinElmer Life Sciences公司，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA珠(得自Amersham/Pharmacia，F(xiàn)reiburg，德國，麥芽凝集素SPA珠)的存在下，將一系列稀釋的待測物質與表達人μ-麻醉劑受體的CHO-K1細胞(得自PerkinElmer Life Sciences，Zaventem，Belgium的RB-HOM受體膜制劑)的受體膜制劑(15-40μg蛋白質/250μl培養(yǎng)批量)一起培養(yǎng)90分鐘。將補充了0.06％胎牛血清的50mmol/lTris-HCl用作培養(yǎng)緩沖液。為了確定非-特異性結合，額外加入100μmol/l的納洛酮。在90分鐘的培養(yǎng)時間結束之后，將1000g的微量滴定板離心20分鐘并在β計數器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，F(xiàn)reiburg，德國)上測量放射性。在1μmol/l的試驗物質濃度下，確定將放射性配體從與人μ-麻醉劑受體的結合中置換出來的百分數，將其表達為對特異性結合的抑制百分數。
表1:所選的醛的μ親合力表2:實施例11-161的μ親合力:

權利要求
1.通式I的取代的咪唑啉衍生物，
其中
n為0、1或2；
R1表示飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的、未取代或單取代或多取代的C1-8-烷基；飽和或不飽和的、未取代或單取代或多取代的C3-8-環(huán)烷基；在每種情況下為未取代或單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基或雜芳基；
R2表示在每種情況下未被取代或被單取代或多取代的芳基或雜芳基；在每種情況下未被取代或被單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基；
R3表示飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的、未取代或單取代或多取代的C1-8-烷基；在每種情況下為未取代或單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基；
R4表示H、C1-4-烷基，或通過C1-3-烷基鏈而鍵合的芳基；
R5和R6彼此獨立地表示H；在每種情況下為飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的C1-6-烷基，其中R5和R6不同時表示H，
或者兩個基團R5和R6一起表示CH2CH2OCH2CH2或(CH2)3-6，其為外消旋形式，對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物的形式，或者為單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
2.根據權利要求1的取代的咪唑啉衍生物，其中R1表示支鏈或非支鏈的、未取代或被下述基團單取代或多取代的C1-8-烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的C3-8-環(huán)烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基。
3.根據權利要求1的取代的咪唑啉衍生物，其中R1表示環(huán)己基、正丙基、正丁基、苯乙基或芐基。
4.根據權利要求1-3任一項的取代的咪唑啉衍生物，其中R2表示在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的苯基或噻吩基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基。
5.根據權利要求1-3任一項的取代的咪唑啉衍生物，其中R2表示未取代或被Cl或F單取代的苯基，或者噻吩基或苯乙基。
6.根據權利要求1-5任一項的取代的咪唑啉衍生物，其中R3表示支鏈或非支鏈的、未取代或被下述基團單取代或多取代的C1-8-烷基:F、Cl、-CN、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OH、O-芐基、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基；在每種情況下為未取代或被下述基團單取代或多取代的、通過C1-3-烷基鏈而鍵合的苯基:F、Cl、CN、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、C1-6-烷基。
7.根據權利要求1-5任一項的取代的咪唑啉衍生物，其中R3表示仲丁基、異丁基、正丁基、正丙基、CH3、CH2CH2COOCH3、CH2-S-芐基、CH2CH2-S-CH3、CH2-S-CH3或4-Cl-芐基。
8.根據權利要求1-7任一項的取代的咪唑啉衍生物，其中R4表示CH3。
9.根據權利要求1-8任一項的取代的咪唑啉衍生物，其中R5和R6表示CH3。
10.根據權利要求1-9任一項的取代的咪唑啉衍生物，其選自下組:
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-1-環(huán)己基-5-[4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基)-環(huán)己基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-(4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基)-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[(氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1，4-二丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[(氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1，4-二丁基-5-(4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-仲丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-4-仲丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-仲丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-羧酸甲酯
1-丁基-4-仲丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-丁基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-(4-氯芐基)-5-{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-4-丁基-5-{4-[(氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-1，4-二丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-丁基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-1-苯乙基-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-1-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲基硫烷基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-芐基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-仲丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-仲丁基-1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-(2-甲氧基羰基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4-甲基硫烷基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-1-環(huán)己基-5-[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-(2-甲氧基羰基乙基)-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-4-甲基硫烷基甲基-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-芐基硫烷基甲基-5-{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-1-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
4-仲丁基-5-((4-(4-氯苯基)(二甲基氨基)甲基)環(huán)己基)甲基)-1-環(huán)己基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯，
其為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
11.制備根據本發(fā)明的咪唑啉衍生物的方法，其中按照下列合成反應方案，在20°-100℃下使通式A的胺與通式B的醛和通式C的異腈酯在有機溶劑，例如乙醇或甲醇中反應，以形成通式I的取代的咪唑啉衍生物
12.通式B的取代的醛
其中基團R2、R5、R6以及n與權利要求1、4、5和9中的含義相同。
13.根據權利要求12的取代的醛，其選自下組
4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛
4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己烷甲醛
4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己烷甲醛
4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己烷甲醛
{4-[(4-氯苯基)-二甲基氨基甲基]-環(huán)己基}-乙醛
{4-[二甲基氨基-(3-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛
4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己烷甲醛
{4-[二甲基氨基-(4-氟苯基)-甲基]-環(huán)己基}-乙醛
[4-(二甲基氨基-噻吩-2-基-甲基)-環(huán)己基]-乙醛
[4-(1-二甲基氨基-3-苯基丙基)-環(huán)己基]-乙醛
其為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
14.含有至少一種根據權利要求1的取代的咪唑啉衍生物和根據權利要求12的取代的醛，并且任選含有適當的添加劑和/或輔助物質和/或任選地其它活性物質的藥物，其中所述咪唑啉衍生物或醛任選為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
15.根據權利要求1的取代的咪唑啉衍生物或根據權利要求12的取代的醛在制備用于治療疼痛，尤其是急性、神經性或慢性疼痛的藥物中的用途，其中所述咪唑啉衍生物或醛任選為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
16.根據權利要求1的取代的咪唑啉衍生物或根據權利要求12的取代的醛在制備用于治療抑郁、小便失禁、痢疾、騷癢癥、酒精和藥物濫用、藥物依賴、動力喪失和/或焦慮的藥物中的用途，其中所述咪唑啉衍生物或醛任選為外消旋形式；對映體、非對映異構體、對映體或非對映異構體混合物形式，或者單獨的對映體或非對映異構體形式；堿和/或生理相容的酸的鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的咪唑啉衍生物、其制備方法、含有所述化合物的藥物和取代的咪唑啉衍生物用于制備藥物的用途。
文檔編號A61K31/4164GK101384557SQ200680053257
公開日2009年3月11日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權日2005年12月22日
發(fā)明者B·默拉, S·奧伯博爾什, B·森德曼, W·恩格爾伯格, H·-H·赫尼斯, H·格勞鮑姆申請人:格呂倫塔爾有限公司

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