專利名稱：：新的、無環(huán)取代的呋喃嘧啶衍生物及其應(yīng)用的制作方法新的，無環(huán)取代的呋喃嘧啶衍生物及其應(yīng)用本申請(qǐng)涉及新的、無環(huán)取代的呋喃(furo)嘧啶衍生物，其生產(chǎn)方法，和其對(duì)于疾病的治療和/或預(yù)防的應(yīng)用和其為疾病的治療和/或預(yù)防對(duì)于藥用產(chǎn)物的生產(chǎn)的應(yīng)用。前列環(huán)素(PGI2)屬于一類生理活性的前列腺素，其是花生四烯酸的衍生物。PGI2是在內(nèi)皮細(xì)胞中花生四烯酸代謝的主要產(chǎn)物和是有效血管擴(kuò)張劑和血小板凝聚的抑制劑。PGl2是促血栓素A2(TxA2)的生理學(xué)拮抗劑，強(qiáng)血管收縮劑和血小板凝聚的刺激物，并因此有助于維持血管的體內(nèi)平衡。假定部分由于PGI2水平的下降形成了各種心血管疾病[Dusting,G丄等，Pharmac.Ther.1990,48:323-344;Vane,J.等，Eur.J.Vase.Endovasc.Surg.2003，26:571-578]。通過磷脂酶A2從磷脂除去花生四烯酸后，PGl2通過環(huán)加氧酶之后通過PGl2-合酶用合成法合成。PGl2沒有存儲(chǔ)，但是合成后立即釋放，就地發(fā)揮它的效果。PGl2是不穩(wěn)定的分子，其迅速地(半衰期大約3分鐘)并非酶轉(zhuǎn)化成非活性代謝物，6-氧代前列腺素-Fla[Dusting,G丄等，Pharmac.Ther.1990,48:323-344]。PGI2的生物學(xué)效果通過與膜-結(jié)合的受體的結(jié)合發(fā)生，稱作前列環(huán)素受體或者IP受體[Narumiya,S.等，Physiol.Rev.1999,79:1193-1226]。該IP受體是一個(gè)G蛋白-連接受體，其特征在于七跨膜結(jié)構(gòu)域。除了人IP受體，前列環(huán)素受體也從鼠和小鼠克隆[Vane,J.等，Eur.J.Vase.Endovasc.Surg.2003，26:571-578]。在平滑肌細(xì)胞中，IP受體的活化導(dǎo)致腺普酸環(huán)化酶的刺激，其催化由ATP形成cAMP。胞內(nèi)的cAMP濃度的增加是前列環(huán)素-誘導(dǎo)的血管舒張和血小板凝聚抑制的原因。除了血管活性，對(duì)于PGI2還描述了抗-增殖效果[Schroer,K.等，AgentsActionsSuppl.1997,48:63-91;Kothapalli,D.等，Mol.Pharmacol.2003，64:249-258;Planchon,P.等，LifeSci.1995，57:1233-1240]和抗-動(dòng)脈硬化效果[Rudic，R.D.等，Circ.Res.2005，96:1240-1247;EganK.M.等，Science2004,114:784-794]。而且，PGl2抑制轉(zhuǎn)移的形成[Schneider,M.R.等，CancerMetastasisRev.1994,13:349-64]。不清楚這些效果是否應(yīng)歸于cAMP形成的刺激或者在各自耙細(xì)胞[Wise，H.等T7尸S1996,17:17-21]中其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，例如磷酸肌醇串聯(lián)，和鉀通道的IP受體-調(diào)解的活化。盡管PGI2的效果總體上在治療上是有益的，PGl2的臨床應(yīng)用仍然嚴(yán)重地被它的化學(xué)藥品和新陳代謝不穩(wěn)定性限制。已經(jīng)可利用更穩(wěn)定的PGl2類似物,例如iloprost[Badesch，D.B.等，J.Am.Coll.Cardiol.2004,43:56S-61S]和treprostinil[Chattaraj，S.C.,Curr.Opion.Invest.Drugs2002,3:582-586],但是這些化合物仍然具有非常短時(shí)間的作用。并且，該物質(zhì)僅僅可以通過復(fù)雜的給藥途徑，例如通過連續(xù)不斷的注入，皮下地或者通過重復(fù)吸入給病人服藥。這些給藥途徑還可能具有另外的副作用，例如傳染或者在注射部位的疼痛。Beraprost,其迄今為止是對(duì)于給病人口服可獲得的唯一的PGI2衍生物[Barst,R丄等，J.Am.Coll.Cardiol.2003,41:2119-2125]，它的應(yīng)用再一次-故它的短暫作用限制。在本申請(qǐng)中描述的化合物，與PGI2比較，在化學(xué)性質(zhì)上和代謝穩(wěn)定性上，是IP受體的非-前列腺素類活化劑，其模仿PGl2的生物作用并因此可以用于疾病，特別是心血管疾病的治療。DE1817146,EP1018514,EP1132093，WO02/092603,WO03/022852，WO2005/092896,WO2005/121149和WO2006/004658描述了多種4-氧基-,4-石克基-和/或4-氨基呋喃[2,3-d]嘧啶衍生物和它們對(duì)于疾病的治療的應(yīng)用。對(duì)于心血管疾病的治療WO03/018589揭示了作為腺苷激酶抑制劑的4-氨基呋喃嘧啶。在ChemicaScripta1986,26(2):337-342,YakugakuZasshi1969,89(10):1434-1439和YakugakuZasshi1977,97(9):1022-1033中公布了某些4-氨基呋喃嘧啶衍生物的產(chǎn)生。在WO00/75145中具有雙環(huán)雜芳基核結(jié)構(gòu)的化合物被要求作為細(xì)胞粘著的抑制劑保護(hù)。在本應(yīng)用的范圍內(nèi)要求保護(hù)的化合物特征，與來自現(xiàn)有技術(shù)水平的化合物不同，在于5,6-二苯基呋喃[2,3-d]嘧啶核結(jié)構(gòu)，其以某一空間距離，通過位置4連接到羧酸或者象羧酸的官能上。本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>A代表O,S或者N-R5，其中R5表示氬，(d-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或者(C4-C7)環(huán)烯基，L代表(d-C7)烷二基(alkanediyl)或者(C2-C7)鏈烯二基，其可以被氟單個(gè)或者雙重取代，或者代表具有式、匸-Q-L2的基團(tuán)，其中，*表示與CHR3基團(tuán)的連接點(diǎn)，y表示(d-C5)烷二基，其可以被(d-Cj烷基或者(d-Cj烷氧基取代，y表示鍵或者(CrC3)烷二基，其可以被氟單個(gè)或者雙重取代，和Q表示0或者N-R6,其中R"代表氫，(CrC6)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R表示氫或者(d-C4)烷基，R1和W彼此獨(dú)立地代表選自卣素，氰基，硝基，(CrC6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C7)環(huán)烯基，(d-C6)烷氧基，三氟曱基，三氟曱氧基，(d-Q)烷硫基，(C!-C6)酰基，氨基，一-(C!-C6)烷基氨基，二-(d-C6)烷基氨基和(CrC6)酰基氨基的取代基，其中(d-Cj烷基和(d-C6)烷氧基本身可以各自被氰基，羥基，(CrC4)烷氧基，(C廣CJ烷硫基，氨基，一-或者二-(d-C4)烷基氨基取代，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-,-O-CHF-O-，-0-CF2-O,-0-CH2-CH2-0-或者-0-CF2-CF2-0-的基團(tuán)，n和04皮此獨(dú)立4戈表數(shù)字0,1,2或者3，其中對(duì)于當(dāng)W或者I^多次存在時(shí)的情況，它們可以具有相同的或者不同的意義，R代表氫或者(CrC4)烷基，其可以被羥基或者氨基取代，和R"代表氫，(CrC4)烷基或者環(huán)丙基，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(I)的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，具有以下列出式的被式(I)覆蓋的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物和被式(I)覆蓋的以下作為應(yīng)用實(shí)施例列出的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要被式(I)覆蓋的以下列出的化合物還不是鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以取決于它們的結(jié)構(gòu)以立體異構(gòu)形式(對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)存在。本發(fā)明因此包括對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和它們各自的混合物。立體異構(gòu)相同的組分可以以已知的方式由對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的這種混合物分離。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。作為在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受鹽。也包括本身不適于藥物應(yīng)用，但是例如可以用于根據(jù)本發(fā)明的化合物的分離或者提純的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括無機(jī)酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氪溴酸，硫酸，磷酸，曱烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯石黃酸，苯石黃酸，萘二^黃酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸和苯甲酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受鹽還包括常見堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬的鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬的鹽(例如釣和鎂鹽)和衍生自氨或者具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的餒鹽，有機(jī)胺例如和優(yōu)選乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二曱氨基乙醇，普魯卡因，二千基胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和N-曱基哌啶。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，通過與溶劑分子配位以固態(tài)或者液態(tài)形成絡(luò)合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物的這種形式稱作溶劑化物。水合物是一種特殊形式的溶劑化物，其中配位與水完成。在本發(fā)明的范圍內(nèi)水合物優(yōu)選作為溶劑化物。另外，本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物前體。術(shù)語"藥物前體"包括其本身可能是生物學(xué)活性的或者非活性的，但是當(dāng)它們?cè)谏眢w內(nèi)停留時(shí)轉(zhuǎn)化(例如代謝或者通過水解)成根據(jù)本發(fā)明的化合物的化合物。特別地，對(duì)于具有式(I)的化合物，本發(fā)明包括，其中Z代表具有下式的基團(tuán)本發(fā)明還包括這些化合物的可水解的酯衍生物。在下文中酯理解為包括在生理性介質(zhì)中，在隨后描述的生物試驗(yàn)的條件下和特別是活體內(nèi)通過酶或者化學(xué)途徑可以水解成游離羧酸的酯，作為主要生物活性的化合物。這種酯優(yōu)選(d-C4)烷基酯，其中烷基基團(tuán)可以是線性的或者分支的。特別優(yōu)選甲基或者乙基酯(參見基團(tuán)R7的相應(yīng)定義)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非另外說明，取代基具有以下意義在本發(fā)明范圍內(nèi)，()烷基，(d-C;)烷基，(CVC4)烷基和(d-CO烷基代表具有1-6，1-5,1-4或者1-3個(gè)碳原子的線性的或者支鏈烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子，特別優(yōu)選具有l(wèi)-3個(gè)碳原子的線性的或者支鏈烷基基團(tuán)。以下可作為優(yōu)選例子被提到甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正丁基，異-丁基，仲-丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(C"C6)鏈烯基和(C7-Cs)鏈烯基代表具有2-6個(gè)或者2-5個(gè)碳原子和一個(gè)或二個(gè)雙鍵的線性的或者分支的鏈烯基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-5個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的線性的或者分支的鏈烯基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到乙烯基，烯丙基，異丙烯基和正—丁-2-烯-l-基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(CVC^)炔基代表具有2-4個(gè)碳原子和三鍵的線性的或者分支的炔基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的線性炔基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到乙炔基，正-丙-l-炔-l-基，正-丙-2-炔隱l-基，正-丁國2醫(yī)炔畫l國基和正-丁-3-炔-l-基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(d-C7)烷二基(alkanediyl)，(d-Cs)烷二基，(d-C;)烷二基和(C"C7)烷二基代表具有1-7,1-5,1-3或者3-7個(gè)碳原子的線性的或者分支的二價(jià)的烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-5,1-3或者3-7個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷二基。以下可以作為優(yōu)選例子被提到亞甲基，1,2-亞乙基，乙烷-l,l-二基，1,3-亞丙基，丙烷-l,l-二基，丙烷-l,2-二基，丙烷-2,2-二基，1,4-亞丁基，丁烷-l,2-二基，丁烷-l,3-二基，丁烷-2,3-二基，戊烷-l,5-二基，戊烷-2,4-二基，3-甲基戌烷-2,4-二基和己烷-l,6-二基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(C2-C7)鏈烯二基(alkenediyl)和(C3-C7)鏈烯二基代表具有2-7個(gè)或者3-7個(gè)碳原子和最高3個(gè)雙鍵的線性的或者分支的二價(jià)鏈烯二基基團(tuán)。優(yōu)選具有3-7個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的線性的或者分支的鏈烯二基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選例子被提到乙烯-l,l-二基，乙烯-l,2-二基，丙烯-l,l-二基，丙烯-l,2-二基，丙烯-l,3-二基，丁-1_辨_1,4-二基，丁-l-烯-l,3-二基，丁-2-烯-l,4-二基，丁-l,3-二烯-1,4-二基，戊-2-烯-l,5-二基，己-3-烯-1,6-二基和己-2,4-二烯-1,6-二基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(d-C6)烷氧基和(d-C4)烷氧基代表具有1-6個(gè)或者1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷氧基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到曱氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(d-G)烷硫基和(d-C4)烷硫基代表具有1-6個(gè)或者1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷硫基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷硫基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到甲石?；衣祏基，正-丙石?；?，異丙石危基，正隱丁碌l基，A又國丁石?；?，正-戊石危基和正-己石克基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(C，-CJ?；鵌Yd-CJ烷?；鵯,(d-CO?；鵵(d-CQ-烷?；鵯和(d-Qt)?；鵌Yd-Ct)烷?；鵯代表具有1-6,1-5或者1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷基基團(tuán)，其在位置1具有雙-鍵氧原子并通過位置1連接。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的?；鶊F(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到甲?；?，乙?；；?，正-丁酰基，異-丁?；托挛祯；?。在本發(fā)明范圍內(nèi)，一-(d-C6)烷基氨基和一-(d-Ct)烷基氨基代表具有線性的或者分支的烷基取代基的氨基，其具有1-6或者1-4個(gè)碳原子。優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的一烷基氨基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，異丙胺基和叔-丁基氨基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，二-()烷基氨基和二-(C，-C4)烷基氨基代團(tuán)r各自具有:-6:者1二5個(gè)'碳原子:5優(yōu)選各自具有:-4個(gè)i原;si性的或者分支的二烷基氨基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到N,N-二曱基氨基，N,N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-曱基-N-正-丙基氨基，N-異丙基-N-正-丙基氨基，N-叔-丁基-N-曱基氨基，N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(CrC6)?；坊?CrC4)酰基胺基代表具有線性的或者分支的酰基取代基的氨基，其具有1-6或者1-4個(gè)碳原子并通過羰基基團(tuán)連接。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的酰基氨基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子^^皮提到曱酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正-丁酰胺基和新戊酰胺基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(CVC7)環(huán)烷基和(C-C6)環(huán)烷基代表具有3-7個(gè)或者3-6個(gè)碳原子的單環(huán)飽和環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選例子的被提到環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，(CrC7)環(huán)烯基和(C4-")環(huán)烯基代表具有4-7個(gè)或者4-6個(gè)碳原子和雙鍵的單環(huán)環(huán)烷基基基團(tuán)。優(yōu)選具有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基基團(tuán)。以下可以作為優(yōu)選的例子被提到環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，ii包括氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氯或者氟。如果在本發(fā)明的化合物中基團(tuán)被取代，除非另作說明該基團(tuán)可以被單或者多取代。在本發(fā)明范圍內(nèi)，對(duì)于所有多存在的基團(tuán)，它們的意義彼此獨(dú)立。優(yōu)選具有一個(gè)，兩個(gè)或者三個(gè)相同的或者不同的取代基的取代。非常特別優(yōu)選具有一個(gè)取代基的取代。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A代表O,S或者N-R5，其中R5表示氫，(d-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或者(C4-C7)環(huán)烯基，L代表(CrC7)烷二基或者(C2-C7)鏈烯二基，其可以^皮氟一次或二次取代，或者代表具有式、LLQ-I^的基團(tuán)，其中*表示與CHR3基團(tuán)的連接點(diǎn)，L1表示(C!-C5)烷二基，L2表示鍵或者(CrC3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，和Q表示O或者N-R6，其中R6代表氫，(CrC6)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氬或者(CrC4)烷基，W和R"皮此獨(dú)立代表選自面素，氰基，硝基，(d-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-Ct)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(CrC7)環(huán)烯基，(C廣C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(CVC6)烷硫基，(C廣CJ?；被?，一-(d-Cj烷基氨基，二-(d-C6)烷基氨基和(CVC6)酰基氨基的取代基，其中(CrC6)烷基和(CrC6)烷氧基本身可以各自被羥基，(d-C4)烷氧基，氨基，一-或者二-(CrC4)烷基氨基取代，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-,-O-CHF-O-，-0-CF2-0-，-0-CH2-CH2-0或者國0畫CF2畫CF2-0畫的基團(tuán)，n和o彼此獨(dú)立地代表數(shù)字0,1，2或者3，其中對(duì)于當(dāng)W或者R多次存在時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫或者(CrC4)烷基，其可以被羥基或者氨基取代，和W代表氫，(d-C4)烷基或者環(huán)丙基，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，特別優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A^表0或者N-R5，其中R5表示氫，(C廣Ct)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基，L代表(C3-C7)烷二基或者(C3-C7)鏈烯二基，其可以;波氟一次或二次取代，或者代表具有式、L^Q-I^的基團(tuán)，其中*表示與CHR3基團(tuán)的連接點(diǎn)，L1表示(d-C3)烷二基，L2表示(d-Cg)烷二基，其可以一皮氟一次或二次取代，和Q表示O或者N-R6，其中R6代表氬，(d-C3)烷基或者環(huán)丙基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫，曱基或者乙基，W和R"皮此獨(dú)立代表選自氟，氯，氰基，(C廣C5)烷基，(C2-C5)鏈烯基，(C3-CJ環(huán)烷基，(CrC6)環(huán)烯基，(CrCj烷氧基，三氟甲基，三氟曱氧基，(d-Q)烷硫基，(d-C5)?；被?，一-(d-C4)烷基氨基，二-(CrC4)烷基氨基和(d-C4)?；被娜〈蛘吲c各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)W和/或W—起形成具有式-0誦CH2-0-，-O誦CHF國O-,-0碼誦0-的基團(tuán)，n和0《皮此獨(dú)立表數(shù)字0,1,2或者3，其中對(duì)于當(dāng)W或者R"多次存在時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，W代表氫或者(d-C3)烷基，其可以被輕基或者氨基取代，和W代表氫或者(CrC3)烷基，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，非常特別優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A代表O或者NH,L代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)鏈烯二基或者代表具有式、LLO-L2的基團(tuán)，其中*表示與CHRS基團(tuán)的連接點(diǎn)，和!^和l2獨(dú)立彼此表示(crc3)烷二基，z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>弁表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫，曱基或者乙基，R^和RS彼此獨(dú)立代表選自氟，氯，氰基，(Q-C5)烷基，(C2-Cs)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C4-CJ環(huán)烯基，(CrCj烷氧基，三氟曱基，三氟甲氧基，(d-C4)烷硫基，(C!-C5)酰基，氨基，一-(CrC4)烷基氨基，二-(CrC4)烷基氨基和(d-Cj?；被娜〈蛘吲c各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式畫0-CH2-0-,-O-CHF-O-,-0-。？2-0-的基團(tuán)，n和o彼此獨(dú)立代表數(shù)字0,l或者2，其中對(duì)于當(dāng)R/或者112存在兩次時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫，曱基或者乙基和R4代表氫，和它們的鹽，溶劑4t;物和該鹽的'溶劑^f匕物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，也非常特別優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A代表O或者NH,L代表具有式氣1^N(CH3)丄2的基團(tuán)，其中*表示與CHRS基團(tuán)的連接點(diǎn)，和L^和I獨(dú)立彼此表示(CrC3)烷二基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫，甲基或者乙基，Ri和R2彼此獨(dú)立代表選自氟，氯，氰基，(C廣C5)烷基，(C2-C5)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(CVC6)環(huán)烯基，(d-Ct)烷氧基，三氟曱基，三氟曱氧基，(d-C4)烷硫基，(C廣C5)?；被?，一-(CrC4)烷基氨基，二-(CrC4)烷基氨基和(d-C4)?；被娜〈?，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-，-O-CHF-O-,-0-02-0-的基團(tuán)，n和o纟皮此獨(dú)立代表數(shù)字0，l或者2，其中對(duì)于當(dāng)R/或者R"存在兩次時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫，甲基或者乙基和R4代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，首先特別優(yōu)選具有式(I)的化合物，其中A代表O或者NH,L代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)鏈烯二基或者代表具有式、I^Q-L2的基團(tuán)，其中*表示與CHR3基團(tuán)的連接點(diǎn)，!^和L2獨(dú)立彼此表示(d-C3)烷二基，和Q表示O或者N(CH3),其中Z代表具有下式的基團(tuán)#巾#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫，甲基或者乙基，R1代表選自氟，氯，甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基和甲氧基的取代基，R2代表選自氟，氯，氰基，曱基，乙基，正-丙基，乙烯基，三氟曱基，曱氧基，乙氧基，三氟甲氧基，曱硫基，乙硫基，氨基，甲基氨基和乙基胺基的取代基，n和o纟皮此獨(dú)立^C表數(shù)字0,l或者2，其中對(duì)于當(dāng)1^或者112存在兩次時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫，曱基或者乙基和R4代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，特別重要的是具有式(I)的化合物，其中A代表O,和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還是特別重要的是具有式(I)的化合物，其中L代表具有式、1^-Q-I的基團(tuán)，其中*表示與CHRS基團(tuán)的連接點(diǎn)，L1表示(CVC5)烷二基，L2表示鍵或者(CrC3)烷二基，其可以一皮氟一次或二次取代，和Q表示O或者N-R6，其中R6代表氫，(CrC6)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。在各自組合和/或基團(tuán)的優(yōu)選組合中給出的基團(tuán)的詳細(xì)定義還可以被任何其它組合的基團(tuán)的定義所替換，而不考慮所述的各自基團(tuán)的組合。非常特別優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)以上提到的優(yōu)選范圍的組合。在于'、-、、''具有下式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R1,R2，R4,n和o各自具有以上給出的意義和XM戈表離去基團(tuán)，例如卣素，和特別是氯，在堿存在的情況下和任選地在惰性溶劑中和具有下式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中A，L和R各自具有以上給出的意義和Zi代表氰基或者具有式-[C(0)]y-COOR^的基團(tuán)y表示數(shù)字0或者1和^巾R7a表示(d-C4)烷基，反應(yīng)成為具有下式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(iv),其中A,L,Z1,R1,R2,R4,n和o各自具有以上給出的意義:或者具有下式(V-l)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(v-i),其中R1，R4,X^口n各自具有以上給出的意義，在堿存在的情況下和任選地在惰性溶劑中，與具有式(III)的化合物反應(yīng)成具有下式(VI-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VI-1),其中A,L,Z1,R1,R3,R4和n各自具有以上給出的意義，和之后在惰性溶劑中，例如纟皮N-溴丁二酰亞胺溴化成具有下式(VII國1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VII-1),其中A,L,Z1,R1,R3，R4和n各自具有以上給出的意義，和這些之后在惰性溶劑中在堿和合適的鈀催化劑存在的情況下與具有下式(VIII-1)的苯基硼酸偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VIII-l)其中W和o具有以上給出的意義,成為具有式(IV)的化合物或者具有下式(V-2)的化合物(V陽2),其中R2,R4,Xi和o各自具有以上給出的意義，在堿存在的情況下和任選地在惰性溶劑中，與具有式(III)的化合物反應(yīng)成具有下式(VI-2)的化合物(VI國2),其中A,L,Z1,R2，R3，R4和o各自具有以上給出的意義，之后在惰性溶劑中例如被N-溴丁二酰亞胺溴化成式(VII-2)的化合物(R2)。(VII隱2)其中A,L,Z1,R2,R3,R4和o各自具有以上給出的意義，和這些之后在惰性溶劑中在堿和合適的鈀催化劑存在的情況下被具有下式(vm-2)的苯基硼酸偶聯(lián)(vin陽2)其中Ri和n具有以上給出的意義，成為具有式(IV)的化合物和各自產(chǎn)生的具有式(IV)的化合物之后通過酯-或者氰基基團(tuán)Zl的水解轉(zhuǎn)化成具有下式(I-A)的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中A，L,R1，R2,R3,R4,n,o和y各自具有以上給出的意義，并且如有必要這些用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物，鹽和/或該鹽的溶劑化物。對(duì)于步驟(II)+(III)—(IV),(V-l)+(III)■>(VI)和(V-2)+(III)—(VI-2)惰性溶劑是例如醚，例如乙醚，甲基-叔-丁基醚，二^烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或者二甘醇二曱醚，石友氫化合物，例如苯，曱苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或者石油組分，卣代烴，例如二氯甲烷，三氯曱烷，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，三氯乙烯，氯苯或者氯曱苯，或者其它的溶劑，例如二曱基甲酰胺(DMF),二曱基亞砜(DMSO),7V,7V'-二甲基亞丙基脲(DMPU),N-曱基吡咯烷酮(NMP)或者乙腈。還可、以鴻用以上提到的溶劑的混合物。優(yōu)選應(yīng)用四氬呋喃，二甲基曱酰胺，二甲基亞砜或者其混合物。然而，步驟(n)+(ni)—(iv),(v-i)+(in)—(vi陽i)和(V-2)+(III)—(VI-2)如有必要也可以無溶劑地進(jìn)行。對(duì)于步驟(II)+(III)—(IV),(V-l)+(III)—(VI畫1)和(V-2)+(III)—(VI-2)常見的無機(jī)或者有機(jī)堿作為堿是合適的。優(yōu)選這些包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氪氧化鈉或者氬氧化鉀，堿金屬或者堿土金屬碳酸鹽，例如鋰，鈉，鉀，鈣或者銫碳酸鹽，堿金屬-醇化物，例如叔-丁醇鈉或者鉀，》咸金屬氫化物，例如鈉或者鉀氫化物，氨化物，例如鋰或者鉀雙(三甲基曱硅烷基)氨化物或者鋰二異丙基氨化物，有機(jī)金屬化合物，例如丁基鋰或者苯基鋰，或者有機(jī)胺，例如三乙基胺，N-甲基嗎啉，N-曱基哌啶，N,N-二異丙基乙基胺或者吡啶。在與醇衍生物[在(III)中AK)]反應(yīng)的情況下，磷腈堿(所謂的"Schwesinger堿，，)，例如P2-t-Bu或者P4-t-Bu，也是合適的[參見例^t口,R.Schwesinger,H.Schlemper,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2^,1167(1987);T.Pietzonka,D.Seebach，Chem.Ber.這，1837(1991)]。對(duì)于與胺衍生物[在(III)中A二N]的反應(yīng)，叔胺，例如特別是N,N-二異丙基乙基胺，優(yōu)選用作石咸。然而，如有必要，這些反應(yīng)還可以應(yīng)用過量胺組分(m)而未添加助劑石威進(jìn)行。對(duì)于與醇々T生物[在(m)中A二O]的反應(yīng)，優(yōu)選鉀或者銫碳酸鹽或者磷腈堿P2-t-Bu和P4-t-Bu。步驟(II)+(III)—(IV),(V-l)+(III)—(VI-1)和(V-2)+(III)—(VI-2)如有必要添加冠醚進(jìn)行可是有利的。在本方法的變換方法中，反應(yīng)(n)+(m)—(iv),(v-i)+(III)~>(VI-1)和(V-2)+(III)—(VI-2)還可以在兩相混合物中進(jìn)行，包括作為堿的堿金屬類氫氧化物的水溶液和作為另外的溶劑的以上提到的碳?xì)寤衔锘蛘哓沾鸁N的一種，使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如硫酸氫四丁基銨或者溴化四丁基銨。進(jìn)行步驟(n)+(III)—(IV),(V-l)+(III)—(VI-1)和(V-2)+(III)—(VI-2),在與胺衍生物[在(III)中的A:N]反應(yīng)的情況下，通常在+50°0-+1501:的溫度范圍。對(duì)于與醇衍生物[在(III)中的AK)]的反應(yīng)，反應(yīng)通常在-20匸-+1201:內(nèi)的溫度范圍，并優(yōu)選在0。C畫+60。C。在步驟(vi-i)—(vn-i)或者(vi-2)—(vn-2)中的溴化優(yōu)選在作為溶劑的面代烴中進(jìn)行，特別是在四氯甲烷中，在+501:-+100匸的溫度范圍。合適的溴化劑是元素溴和特別是N-溴丁二酰亞胺(NBS),如有必要添加作為引發(fā)劑的a,a'-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)。對(duì)于步驟(vn畫i)+(雨-i)—(iv)和(vn-2)+(vm-2)—(iv)的惰性溶劑例如醇，例如曱醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或者^又-丁醇，醚，例如乙醚，二喁烷，四氬呋喃，乙二醇二甲醇或者二甘醇二曱醚，碳?xì)寤衔?，例如苯，二甲苯，曱苯，己烷，環(huán)己烷或者石油組分，或者其它的溶劑，例如二曱基曱酰胺，二曱基亞砜，N,N'-二曱基亞丙基脲(DMPU)，N-曱基吡咯烷酮(NMP),吡啶，乙腈和水。還可能使用以上提到的溶劑的混合物。優(yōu)選二曱基亞砜和水的混合物。對(duì)于步驟(VII-1)+(VII1國1)—(IV)和(VII-2)+(Vlll-2)~>(IV)常見的無機(jī)堿作為堿是合適的。這些特別包括堿金屬類氫氧化物，例如鋰，鈉或者鉀氬氧化物，-威金屬碳酸氬鹽，例如鈉或者鉀-碳酸氫鹽，堿金屬或者堿土金屬碳酸鹽，例如鋰，鈉，鉀，釣或者銫碳酸鹽，或者堿金屬磷酸氫鹽，例如磷酸氫二鈉或者二鉀。優(yōu)選使用鈉或者鉀碳酸鹽。對(duì)于步驟(vii-i)+(viii-1)—(iv)和(vn-2)+(vin畫2)—(iv)合適的鈀催化劑例如在活性炭上的鈀，4巴(II)醋酸鹽，四-(三苯基膦)-4巴(0),雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II),雙-(乙腈)-二氯化鈀(II)和[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷配合物[參見例如J.Hassan等，Chem.Rev.巡，1359-1469(2002)]。反應(yīng)(VII-l)+((VII1-1)—(IV)和(VII-2)+(VIII-2)—(IV)通常在+20*€-+1501:,優(yōu)選在+50°。+1001:的溫度范圍進(jìn)行。在步驟(IV)—(I-A)中酯或者氰基Z'的水解通過常見的方法，其中通過在惰性溶劑中用酸或者堿處理酯或者腈進(jìn)行，并且在后者情況下通過用酸處理最初形成的鹽轉(zhuǎn)化成游離的羧酸。在叔-丁基酯的情況下，酯解離優(yōu)選用酸進(jìn)^f亍。對(duì)于這些反應(yīng)，水或者對(duì)于酯解離通常的有機(jī)溶劑作為惰性溶劑是合適的。這些優(yōu)選包才舌醇，例如曱醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或者a又-丁醇，或者醚，例如乙醚，四氫^^夫喃，二嗝烷或者乙二醇二甲基醚，或者其它的溶劑，例如丙酮，二氯甲烷，二甲基曱酰胺或者二曱基亞砜。還可以應(yīng)用以上提到的溶劑的混合物。在堿性酯水解情況下，優(yōu)選使用水與二嚅烷，四氫呋喃，曱醇和/或乙醇的混合物，和對(duì)于腈水解優(yōu)選使用水和/或正-丙醇。在與三氟乙酸反應(yīng)的情況下優(yōu)選使用二氯曱烷，和在與氯化氫反應(yīng)的情況下優(yōu)選使用四氳呋喃，乙醚，二喁烷或者水。通常的無機(jī)堿作為堿是合適的。這些優(yōu)選包括堿金屬或者堿土金屬氫氧化物，例如鈉，鋰，鉀或者鋇氫氧化物，或者堿金屬或者堿土金屬碳酸鹽，例如鈉，鉀或者鈣碳酸鹽。特別優(yōu)選鈉或者鋰氬氧化物。硫酸，氯化氫/鹽酸，溴化氫/氫溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，曱苯磺酸，曱烷磺酸或者三氟甲烷磺酸或者其混合物通常作為酯解離的酸是合適的，如有必要添加水。在叔-丁基酯情況下優(yōu)選氯化氫或者三氟乙酸和在甲基酯情況下優(yōu)選鹽酸。酯解離通常在0°C-+10CTC,優(yōu)選+0°(3-+501:的溫度范圍進(jìn)行。腈水解通常在+501:-+150°0的溫度范圍，優(yōu)選在+80^:-+120°(:進(jìn)行。以上提到的反應(yīng)可以在常壓，在增壓或者在減壓(例如0.5-5bar)下進(jìn)行。在每一種情況下通常使用常壓。根據(jù)本發(fā)明具有式(I)的化合物，其中Z代表具有下式的基團(tuán)可以通過具有式(IV)的化合物在氯化銨存在的情況下在惰性溶劑中與堿金屬疊氮化物或者任選地在催化劑存在的情況下與三甲基曱硅烷基疊氮化物的反應(yīng)產(chǎn)生，其中ZM戈表氰基。對(duì)于該反應(yīng)惰性溶劑是例如醚，例如乙醚，二-惡烷，四氫吹喃，乙二醇二曱基醚或者二甘醇二曱基醚，碳?xì)浠衔铮绫?，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或者石油組分，或者其它的溶劑，例如二甲基亞砜，二甲基曱酰胺，N,N'-二曱基亞丙基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。還可以使用以上提到的溶劑的混合物。優(yōu)選使用曱苯。特別地在氯化銨或者三曱基甲硅烷基疊氮化物存在的情況下，疊氮化鈉作為疊氮化物試劑是合適的。后面的反應(yīng)在催化劑存在的條件下進(jìn)行可更有利?；衔?，例如氧化二-正-丁基氧化錫，溴化三曱基鋁或者溴化鋅對(duì)此特別合適。優(yōu)選使用與氧化二-正-丁基錫混合的三曱基曱硅烷基疊氮化物。反應(yīng)通常在+50匸-+1501:溫度范圍，優(yōu)選在+60匸-+110°(:進(jìn)行。反應(yīng)可以在常壓，在增壓或者在減壓(例如0.5-5bar)下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明具有式(I)的化合物，其中Z代表具有下式的基團(tuán)可以通過首先在惰性溶劑中用肼轉(zhuǎn)化具有式(IV)的化合物成具有下式(IX)的化合物制備，其中z代表曱氧基羰基或者乙氧基羰基，(ix),其中A,L,R1,R2，R3,R4，n和o各自具有以上給出的意義，和之后它們?cè)诙栊匀軇┲信c光氣或者光氣等同物，例如N,N'-羰基二咪峻反應(yīng)。對(duì)于該反應(yīng)順序的第一步合適的惰性溶劑特別是醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正-丁醇或者一又-丁醇，或者醚，例如乙醚，二喁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲基醚或者二甘醇二甲基醚。也可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用甲醇和四氫呋喃的混合物。第二反應(yīng)步驟優(yōu)選在醚中，特別是在四氫呋喃中進(jìn)行。反應(yīng)通常在0匸-+70°0溫度范圍在常壓下進(jìn)行?；蛘?，根據(jù)本發(fā)明具有式(I)的化合物還可以通過在堿存在的條件下和任選地在惰性溶劑中用具有下式(XI)的化合物X2—L2—Z1(XI),其中1和21具有以上給出的意義和X2代表離去基團(tuán)，例如卣素，曱磺酸根或者甲苯磺酸根，轉(zhuǎn)化具有下式(X)的化合物生產(chǎn)，其中L代表具有式、L、Q-l7的基團(tuán)，L1,1和Q具有以上給出的意義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A,L1,Q，R1，R2,R3,R4,n和o各自具有以上給出的意義，或者在當(dāng)I代表-CH2CH2-的情況下，用具有下式(XII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中Zi具有以上給出的意義，轉(zhuǎn)化成為具有下式(IV-A)的化合物產(chǎn)生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A,L1,L2,Q，Z1,R1,R2,R3,R4,n和o各自具有以上給出的意義，和之后這些更進(jìn)一步地根據(jù)以前描述的方法反應(yīng)。具有式(X)的化合物可以從具有式(II),(V-l)或者(V-2)的化合物開始通過與具有下式(xm)的化合物的堿-催化反應(yīng)和相應(yīng)地通過類似于之前描述的變換方法[B]或者[C]進(jìn)一步反應(yīng)獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A,L1,Q和W各自具有以上給出的意義和T代表氫或者臨時(shí)的O-或者N-保護(hù)基團(tuán)，其中就反應(yīng)順序(V-l)或者(V-2)—(IV-A)而言，如果合適個(gè)別方法步驟的順序還可以變化(也參見以下給出的反應(yīng)圖解2-8)。對(duì)于步驟(X)+(XI)或者(XII)—(IV-A)和(II)+(XIII)—(x),類似地使用對(duì)于反應(yīng)(n)+(m)—(iv),(v-i)+(m)—(VI-1)或者(V-2)+(III)—(VI-2)描述的反應(yīng)參數(shù)，例如溶劑，堿和反應(yīng)溫度。具有式(n),(ni),(v國i),(vm國i),(v誦2),(vni誦2),(XI),(XII)和(XIII)的化合物可商購，由文獻(xiàn)已知或者可以通過類似于在文獻(xiàn)中已知的方法生產(chǎn)(參見例如WO03/018589;也參見反應(yīng)圖解1)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生產(chǎn)通過以下的合成圖解釋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage37</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>根據(jù)本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并可以用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物的疾病。它們特別合適于預(yù)防和/或治療心血管疾病，例如穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛，外周和心血管疾病，高血壓和心力衰竭，肺性高血壓癥，外周循環(huán)障礙，適于預(yù)防和/或治療血栓栓塞病和局部缺血，例如心肌梗死，中風(fēng)，瞬時(shí)和缺血性發(fā)病和蛛網(wǎng)膜下出血，和合適于抑制例如溶解血栓劑治療，經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA),冠狀血管成形術(shù)(PTCA)和旁路手術(shù)后的再狹窄。而且，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療動(dòng)脈硬化，肝炎，哮喘病，'隄性阻塞性肺病(COPD),纖維化肺病，例如特發(fā)性肺纖維化(IPF)和ARDS,炎性血管疾病，例如硬皮癥和紅斑纟良齊，腎衰竭，關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療癌癥，特別是轉(zhuǎn)移性腫瘤。并且，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用作器官移植，例如腎，肺，心臟或者胰島細(xì)胞的保存介質(zhì)的添加劑。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防疾病，和特別是以上提到的疾病的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防疾病，和特別是以上提到的疾病的藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及使用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是以上提到的疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或者如有必要與其它的活.性物質(zhì)結(jié)合使用。本發(fā)明還涉及包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種附加的活性物質(zhì)，特別是對(duì)于治療和/或預(yù)防以上提到的疾病的活性物質(zhì)的藥用產(chǎn)品。以下可以作為合適的組合活'性物質(zhì)優(yōu)選的例子被提到有機(jī)硝酸鹽和NO-供體，例如硝普酸鈉，硝酸甘油，單硝酸異山梨醇，二硝酸異山梨醇酯，嗎斯酮胺或者SIN-l,和吸入性NO;抑制環(huán)鳥苷酸(cGMP)和/或環(huán)腺苷酸(cAMP)降解的化合物，例如石舞酸二酯酶(PDE)1,2,3,4和/或5抑制劑，特別是PDE5抑制劑，例如西登那菲(sildenafil)，伐地那非(vardenafil)和他達(dá)拉非(tadalafil);NO-無關(guān)的、但是血紅素-相關(guān)的鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物，例如特別是在WO00/06568,WO00/06569,WO02/42301和WO03/095451中描述的化合物；NO-和血紅素-無關(guān)的的鳥苦酸環(huán)化酶的活化劑，例如特別是在WO01/19355,WO01/19776，WO01/19778，WO01/19780,WO02/070462和WO02/070510中描述的化合物；抑制人嗜中性的胰肽酶E的化合物，例如西維來司(sivelestat)或者DX-890(Reltran);抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)串聯(lián)的化合物，例如酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，特別是imatinib,吉非替尼(gefitinib),erloti-nib，索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib);影響心能量代謝的化合物，例如和優(yōu)選依托莫司(etomoxir),二氯乙酸鹽，雷諾。秦(ranolazine)或者三曱氧千。秦；*抗血栓形成劑，例如和優(yōu)選來自血小板聚集抑制劑，抗凝血?jiǎng)┗蛘咔袄w維蛋白溶解物質(zhì)；降血壓的活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選來自釣拮抗劑，血管緊張素All拮抗劑，ACE抑制劑，內(nèi)皮肽拮抗劑，血管緊張肽原酶抑制劑，a受體阻滯劑，P受體阻滯劑，鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑，p激酶抑制劑和利尿劑；和/或改變脂類代謝的活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選來自甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成的抑制劑，例如和優(yōu)選HMG-CoA-還原酶抑制劑或者角鯊烯合成的抑制劑，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-oc,PPAR-y和/或PPAR-A激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，脂酶抑制劑，聚合膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。"抗血栓形成劑，，優(yōu)選意義是來自血小板凝聚抑制劑，抗凝血?jiǎng)┗蛘咔袄w維蛋白溶解物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑，例如和優(yōu)選阿斯匹林，氯吡才各雷，p塞氯匹定或者雙嘧p底胺醇結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與凝血抑制因子，侈寸3口禾口4尤選希美力口群(ximela-gatran),美4立力口群(melagatran),比伐盧定(bivalirudin)或者克塞(clexane)結(jié)合月良用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如和優(yōu)選替洛非班或者阿昔單抗結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與因子Xa抑制劑，例如和優(yōu)選BAY59-7939,DU-176b,Fidexaban,Razaxaban,Fondaparinux，Idra-pa-rinux,PMD-3112,YM國150,KFA-1982,EMD-503982，MCM隱17,MLN-1021,DX9065a，DPC906,JTV803,SSR-126512或者SSR-128428結(jié)合月良用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑，例如和優(yōu)選香豆精結(jié)合服用。"降血壓劑"優(yōu)選理解為來自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，內(nèi)皮肽拮抗劑，血管緊張肽原酶抑制劑，a受體阻滯劑，P受體阻滯劑，鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑，p-激酶抑制劑和利尿劑的化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平，氨氧地平，維拉帕米或者地爾v琉草結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與oc-l受體阻滯劑，例如和優(yōu)選派唑漆(Prazosin)結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與P受體阻滯劑，例如和優(yōu)選普萘洛爾，阿達(dá)洛爾，p塞嗎洛爾，p引，，呆洛爾，阿普洛氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉洛爾，美替洛爾，納多洛爾，卡拉洛索他洛爾，美托洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，比索洛爾，卡替洛艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達(dá)洛爾，蘭地洛爾，萘必洛依泮洛爾或者布新洛爾結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑，例如和優(yōu)選洛沙坦，坎德沙坦，纈沙坦，替米沙坦或者embusartan結(jié)合月l用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利，曱巰丙脯酸，賴諾普利，雷米普利，地4立普利，福辛普利，喹那普利(qum叩ril)，培咮普利或者群多普利結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮肽拮抗劑,例^口禾M尤選〉皮生:t旦，darusentan，ambrisentan或者sitaxsentan結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張肽原酶抑制劑，例如和優(yōu)選aliskiren,SPP-600或者SPP-800結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)素受體拮抗體，例如和優(yōu)選類甾醇螺旋內(nèi)酯或者依匹樂酮(eplerenone)結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與p-激酶抑制劑，例如和優(yōu)選法舒地爾，Y-27632,SLx-2119，BF-66851,BF-66852,BF-66853,KI-23095或者BA-1049結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與利尿藥，例如和優(yōu)選腹安酸結(jié)合服用。"改變脂類代謝的試劑"優(yōu)選理解為來自CETP抑制劑，曱狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA-還原酶或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-a，PPA-y和/或PPAR-A激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，聚膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑的化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑，例如和優(yōu)選torcetrapib(CP-529414),JJT-705或者CETP畫疫苗(Avant)結(jié)合月良用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選右旋曱狀腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3),CGS23425或者axitirome(CGS26214)結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與來自抑制素類的HMG-CoA-還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐-他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑，例如和優(yōu)選BMS-188494或者TAK-475結(jié)合i良用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選阿伐麥布，亞油曱節(jié)胺，pactimibe,eflucimibe或者SMP-797結(jié)合月良用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑，例如和優(yōu)選implitapide，BMS-201038,R-103757或者JTT-130結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，#^居本發(fā)明的化合物與PPAR-y激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選吡才各列酮(pioglitazone)或者羅才各列酮(rosiglitazone)結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-A激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選GW501516或者BAY68-5042結(jié)合月良用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如和優(yōu)選依澤替米貝，替喹胺或者帕馬喹結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂酶抑制劑，例如和優(yōu)選奧利司他結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與聚膽汁酸吸附劑，例如和優(yōu)選消膽胺，降脂樹脂II號(hào)，Colesolvam，CholestaGel或者Colestimid結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑，例如和優(yōu)選ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806,S-8921,AK-105,BARI-1741,SC-435或者SC-635結(jié)合服用。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如和優(yōu)選Gemcabene釣(CI-1027)或者煙酸結(jié)合月l用。本發(fā)明還涉及包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，通常和一種或多種惰性的、無毒的、藥理學(xué)可接受的賦形劑一起的藥用產(chǎn)品，和其對(duì)于之前提到的目的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以具有體系的和/或局部的作用。對(duì)于該目的它們可以通過適當(dāng)?shù)耐緩?，例如口，非腸道，肺，鼻，舌下，舌，面頰，直腸，表皮，透過皮膚起作用，結(jié)膜，耳或者作為植入物或者支架(stent)應(yīng)用。對(duì)于這些給藥途徑，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以合適的劑型用藥。適于口服的劑型是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用的那些，其提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物的快速的和/或改變的釋放，并且其包含以結(jié)晶和/或無定形和/或溶解形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物，例如片劑(無涂層的片劑或者用例如腸溶衣或者用不溶解的涂層或者具有延遲溶解作用的涂層涂覆的的片劑，其控制器根據(jù)本發(fā)明的化合物的釋放)，在口腔中快速分解的片劑或者膜/薄膜，膜/冷凍干產(chǎn)物，膠嚢(例如硬-凝膠或者軟-凝膠膠嚢)，糖衣片，顆粒，丸，粉末，乳液，懸浮液，氣霧劑或者溶液。腸胃外投藥法可以免除吸收步驟(例如靜脈內(nèi)的，動(dòng)脈內(nèi)的，心臟內(nèi)的，脊柱內(nèi)的或者腰內(nèi)的)地或者同時(shí)包括吸收(例如肌內(nèi)的，皮下的，皮內(nèi)的，經(jīng)皮的或者腹內(nèi)的)地進(jìn)行。對(duì)于腸胃外投藥法合適的劑型包括以溶液，懸浮液，乳液冷凍干產(chǎn)物或者無菌粉末形式的注射和浸漬制劑。以下是適于其它的給藥途徑的形式的例子對(duì)于吸入的藥物形式(包括粉末吸入劑，噴霧劑)，滴鼻劑，溶液或者噴霧劑，對(duì)于舌，舌下或者面頰敷用的片劑，膜/薄膜或者膠嚢，栓劑，耳或者眼制劑，陰道膠嚢，水懸浮液(洗液，搖動(dòng)混合物)，親油的懸浮液，軟膏，乳膏，經(jīng)皮吸收劑型(例如貼劑)，乳劑，糊劑，泡沫，樸粉，植入物或者支架(stent)。優(yōu)選口JI良或者非經(jīng)腸服，和特別優(yōu)選口月良。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化成以上提到的劑型。這可以以本身已知的方式通過用惰性的、無毒的、藥理學(xué)可接受的賦形劑混合完成。這些賦形劑包括，尤其是賦形劑(例如微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散或者潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉，聚氧失水山梨糖醇油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無才幾顏坤牛，例如4失氧化物)和為改正口木道和/或氣味的藥劑。通常已經(jīng)證明在非經(jīng)腸服的情況下，為了獲得有效的結(jié)果，大約0.001-lmg/kg,優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重的服藥量是有利的。對(duì)于口服劑量是大約0.01-100mg/kg，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg和非常特別優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。然而，在某些情況下可能必須偏離陳述的量，取決于體重，給藥途徑，個(gè)體對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)，制劑的類型和給藥的時(shí)點(diǎn)或者時(shí)間間隔。因此，在一些情況下比上述的最低量更小的量可能證明是足夠的，而在其它情況下必須超過所述的上限。如果服用更大的量，一天內(nèi)這些以若干劃分的劑量分配可能是合理的。以下應(yīng)用實(shí)施例解釋了本發(fā)明。本發(fā)明不受該實(shí)施例的限制。除非另有說明，在以下試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比是重量百分率；份是重量份。對(duì)于液體/液體溶液溶劑的比例，稀釋比率和濃度數(shù)據(jù)各自基于體積。A.實(shí)施例縮寫abs.絕對(duì)Ac乙?；鵄c20乙酸酐Boc炎-丁氧基羰基Bu丁基c濃度TLC薄層色譜DCI直接化學(xué)電離(在MS中)DIBAH二異丁基氫化鋁DIEA二異丙基乙胺("Hiinig堿，，)DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶DME1,2-二曱氧基乙烷DMFW-二曱基曱酰胺DMSO二甲基亞砜oftheor.理論的(產(chǎn)率)對(duì)映異構(gòu)體過量EI電子碰撞電離(在MS中)ESI電噴射離手化作用(在MS中)Et乙基m.p.熔點(diǎn)GC氣相色譜satd.飽和的h小時(shí)HPLC高效液相色譜cone.濃的LC陽MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用Me甲基min分鐘Ms曱磺?；?mesyl)MS質(zhì)鐠NBSTV-溴丁二酰亞胺麗R核》茲共4展光i普測(cè)定法Pd/C在活性炭上的鈀mc.外消旋的RP反相(在高效液體色譜中)RT室溫Rt保留時(shí)間(在高效液相色譜TFA三氟乙酸THF四氳吹喃LC-MS,HPLC和GC方法方法1(HPLC):儀器具有DAD檢測(cè)的HP1100;柱Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3.5|im;洗脫液A:5mlHC104(70%)/升水，洗脫液B:乙腈；梯度Omin2%B—0.5min2%B~>4.5min90%B~>6.5min90%B—6.7min2%B~>7.5min2%B;流速0.75ml/min;柱溫30°C;UV片企測(cè)210nm。方法2(LC-MS):設(shè)備類型MS:MicromassZQ;設(shè)備類型HPLC:WatersAlliance2795;柱PhenomenexSyn-ergi2juHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫液A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度O.Omin90%A—2.5min30%A~>3.0mm5%A—4.5min5%A;流速O.Ominlml/mm—2.5min/3.0min/4.5min2ml/mm;爐50°C;UV片企測(cè)210nm。方法3(LC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassPlattformLCZ;柱ThermoHypersilGOLD3y20mmx4mm;洗脫液A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度O.Omin100%A—0.2min100%A—2.9min30%A—3.1min10%A—5.5min10%A;爐50°C;流速0.8ml/min;UV4全測(cè)210nm。方法4(LC-MS):設(shè)備類型MS:MicromassZQ;設(shè)備類型HPLC:HP1100Series;UVDAD;柱PhenomenexSynergi2mHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫液A:11水+0.5ml50%曱酸，洗脫液B:11乙腈+0,5ml50%甲酸；梯度O.Omin90%A—2.5min30%A—3.0min5%A~>4.5min5%A;流速O.Ominlml/min—2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;爐50°C;UV片全測(cè)210nm。方法5(LC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2juHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫液A:1l水+0.5ml50%曱酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度O.Omin90%A—2.5min30%A~>3.0min5%A~>4.5min5%A;流速O.Ominlml/min—2,5min/3.0min/4.5min2ml/min;爐50°C;UV斥全測(cè)208-400nm。方法6(HPLC):儀器具有DAD檢測(cè)的HP1100;柱Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3.5)um;洗脫液A:5mlHC104(70%)/升水，洗脫液B:乙腈；梯度Omin2%B~>0.5min2%B—4.5min90%B—9min90%B—9.2min2%B—lOmin2%B;流速0.75ml/min;柱溫30°C;UV才企測(cè)210nm。方法7(LC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexOnyxMonolithicC18,100mmx3mm;洗脫液A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度O.Omin90%A—2min65%A—4.5min5%A—6mm5%A;流速2ml/min;爐40°C;UV檢測(cè)208-400nm。方法8(LC-MS):設(shè)備類型MS:MicromassZQ;設(shè)備類型HPLC:HP1100系列；UVDAD;柱PhenomenexGemini3ju30mmx3.00mm;洗脫液A:ll水+0.5ml50%甲酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度O.Omin90%A—2.5min30%A—3.0min5%A—4.5min5%A;流速0.0minlml/min~>2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;爐50°C;UV斗全測(cè)210nm。方法9(LC-MS):設(shè)備類型MS:WatersZQ;設(shè)備類型HPLC:WatersAlliance2795;柱MerckChromolithRP18e,100mmx3mm;洗脫液A:11水+0.5ml50%曱酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度O.Omin90%A~>2min65%A—4.5min5%A—6min5%A;流速2mlmin;爐40°C;UV檢測(cè)210nm。方法10(LC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexGemini3ju30mmx3.00mm;洗脫液A:11水+0.5ml50%曱酸，洗脫液B:11乙腈+0.5ml50%曱酸；梯度O.Omin90%A—2.5min30%A—3.0min5%A—4.5min5%A;流速O.Omin1ml/min—2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;爐50°C;UV才全測(cè)208陽400nm。方法11(LC-MS):設(shè)備類型MS:MicromassZQ;設(shè)備類型HPLC:WatersAlliance2795;柱MerckChromolithSpeedRODRP-18e100mmx4.6mm;洗脫液A:水+500pl50%曱酸/1,洗脫液B:乙腈+500jul50%甲酸/1;梯度O.Omin10%B—7.0min95%B~>9.0min95%B;流速O.Ominl.Oml/min—7.0min2.0ml/min—9.0min2.0ml/min;爐35°C;UV才企測(cè):210nm。方法12(GC):儀器MicromassGCT,GC6890;柱RestekRTX-35,15mx200|umx0.33|am;用氦的恒定流速0.88ml/mm;爐70°C;進(jìn)口250°C;梯度70。C,30°C/mm—310°C(保持3min)。起始4匕合物和中間體實(shí)施例1A(4-曱氧基苯基)[(三曱基甲硅烷基)氧基]乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如在文獻(xiàn)的步驟[丄C/zew.Soc.rram./,1992,2409-2417]中，在RT和冷卻下，在大約5min內(nèi)向290.0g(2130mmol)4-曱氧基苯曱醛和1.156g(3.622mmol)碘化鋅在37.5升苯中的混合物中添加221.88g(2236mmol)三甲基曱硅烷基氰化物在25升苯中的溶液。在RT下混合物攪拌90min和之后通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅力交(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4:1)上柱過濾提純殘余物。獲得442.4g(理論的88.3%)標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>實(shí)施例2A2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮才艮據(jù)在文獻(xiàn)[丄C/zem.Soc.尸w/b"7>朋&/,1992,2409-2417]中的步驟，在3.6升1,2-二甲氧基乙烷中溶解292ml(2.08mol)二異丙基胺并冷卻到-78。C。在60。C以下的溫度下添加826ml正-丁基鋰溶液(在正隱己烷中2.5M,2.066mol)。在〈隱60。C下混合物再攪拌15mm和之后在<-60下滴加442g(1.877mol)(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈在1.41升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。在-60。C下再攪拌30mm后，在20min時(shí)間內(nèi)在-60。C下添加199.3g(1.878mol)苯甲醛在1.4升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。隨后，在4h內(nèi)反應(yīng)混合物緩慢地加熱到RT。添加7升々包和氯化銨溶液并用乙酸乙酯提取。用々包和氯化銨溶液洗滌有機(jī)相，干燥，并在真空下濃縮。在7升二-惡烷和5升甲醇中吸收殘余物，并添加6升1N鹽酸。在RT下混合物攪拌3h,之后添加3升飽和氯化鈉溶液并用6.5升乙酸乙酯提取混合物。用I.O升IN氫氧化鈉溶液和用飽和氯化鈉溶液洗滌有才幾相，干燥，并在真空下濃縮。在2升二異丙基醚中吸收殘余物，由不溶物質(zhì)潷析并用結(jié)晶接種。產(chǎn)生的懸浮液在RT下攪拌2h和之后結(jié)晶吸濾。用300ml二異丙基醚和石油醚洗滌并在真空下干燥。獲得236.8g(理論的47.8%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.23minMS(DCI):m/z=260(M+NH4)+,243(M+H)+^誦麗R(400MHz,CDC13):5=7.92(d,2H),7.38-7.28(m,5H),6.88(d,2H),5.90(d,1H),4,64(d,1H),3.82(s,3H).實(shí)施例3A2_氛基_4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-糠腈在470mlDMF中溶解236g(974mmo1)2-羥基-1-(4-曱氧基苯基)-2畫苯基乙酮和83.66g(1266mmo1)丙二腈，和在水浴上伴隨冷卻下，添加86.6ml(836.7mmo1)二乙胺。lh后，混合物加熱到RT和繼續(xù)在RT下攪拌4h,然后添加2.5升水和一些接種結(jié)晶(Impfkristalle)。30min后，潷析上層水并用1.25升新水替換。徹底攪拌懸浮液并再一次潷析上層水。在乙酸乙酯中吸收粘的結(jié)晶的殘余物和之后在幾乎完全的真空下濃縮。以730ml二異丙基醚攪拌殘余物并使懸浮液在RT下靜止過夜。之后用抽吸濾出固體物質(zhì)并在真空下干燥。獲得211.5g(理論的57.6%)標(biāo)題4t合物。HPLC(方法1):Rt=4.60minMS(DCI):m/z=308(M+麗4)十，291(M+H)十H國麗R(400MHz,CDC13):S=7.39-7.33(m,5H),7.28-7.18(m,3H)6.93(d,2H)，5.02(s,2H),3.85(s,3H).實(shí)施例4A5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3/7)-酉同H，C一O在(TC下向1600ml(16.96mol)乙酸酐中滴加800ml(21.21mol)甲酸。在0。C下混合物攪拌30min和之后添加211g(727mmo1)2-氨基_4-(4-曱氧基苯基)-5-苯基-3-糠腈。除去冷卻并加熱混合物；在大約8CTC下開始釋放氣體，并大約3h后停止。在回流(浴溫大約130°C)下攪拌總共24h。冷卻到RT后，在IO'C下攪拌2h并濾掉形成的固體物質(zhì)。用乙醚洗滌殘余物并在高度真空下干燥。獲得135.6g(理論的58.6%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.38minMS(DCI):m/z=336(M+NH4)+,319(M+H)+工H-NMR(400MHz,CDC13):S=10.3(br.s,1H),7.95(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.47(d,2H),7.33-7.27(m,3H),6.95(d,2H),3.86(s,3H).實(shí)施例5A4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶H，C一O在RT下，在675ml(7241mmol)磷酰氯中懸浮135g(424mmol)5_(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4(3/7)-酮并且混合物加熱至沸騰(放出HC1)。lh后，深色的溶液冷卻到RT并且向劇烈攪拌的2.25升水和4.05升濃氨溶液(25wt.%)的混合物中滴加(加熱至55-75°C,pH〉9)。添加結(jié)束，冷卻到RT并每次用l.O升二氯甲烷提取混合物三次。合并有機(jī)相干燥，并通過真空蒸發(fā)濃縮。用乙醚攪拌殘余物，用抽吸過濾并在高度真空下干燥。獲得134.4g(理論的94.1%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.96minMS(DCI):m/z=354(M+NH4)+,337(M+H)+^-NMR(400MHz,CDC13):5=8.76(s,1H),7.62(d,2H),7.40-7.30(m,5H),7.03(d,2H),3.90(s,3H).實(shí)施例6A2-氨基-5-苯基-3-糠腈在RT下，向60.0g(301mmol)溴苯乙酮和25.89g(391.86mmol)丙二腈在130mlDMF中的混合物中滴加68.6ml(663mmol)二乙胺(要求冷卻以維持該溫度)。添加結(jié)束時(shí)，除去冷卻，混合物在RT下攪拌lh和之后添加水至385ml。再用125ml水稀釋并在RT下攪拌20min。用抽吸濾出沉淀固體，每次用125ml水洗滌兩次，在抽吸下干燥并用石油醚洗滌。在高度真空下干燥殘余物。獲得33.3g(理論的50.1%)作為黃棕結(jié)晶的標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.27mmMS(DCI):m/z=202(M+NH4)+,185(M+H)+JH-NMR(400MHz,CDC13):S=7.51-7.45(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.54(s,1H),4.S9(br.s,1H).實(shí)施例7A6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮在0。C下向884.9ml(9.378mol)乙酸酐中滴加424.5ml(11.25mol)甲酸。在0。C下混合物攪拌30min和之后添加69.1g(0.375mol)2-氨基-5-苯基-3-糠腈。除去冷卻并加熱混合物；在大約8(TC下開始釋放氣體，并大約3h后停止。在回流下攪拌總共24h(浴溫大約130°C)。冷卻懸浮液到RT后，添加750ml二異丙基醚，冷卻至0。C并過濾。用二異丙基醚洗滌殘余物并在高度真空下干燥。獲得50.83g(理論的58.7%)作為褐色固體的標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)3.92minMS:m/z=213(M+H)+丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=12.68(br.s,1H),8.17(s,1H),7.88(d,2H),7.52-7.48(m,3H),7.42-7.38(m,1H).實(shí)施例8A4-氯-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶在RT下在375ml(4023mmol)磷酰氯中懸浮50g(235.6mmol)6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮并且混合物加熱至沸騰(放出HC1)。lh后，深色的溶液冷卻到RT并且向劇烈攪拌的1.25升水和2.25升濃氨溶液(25wt.。/。)(加熱至55-75。C,pH〉9中滴加。添加結(jié)束后，冷卻到RT并每次用1.6升二氯曱烷提取混合物三次。合并有機(jī)相千燥，并通過真空蒸發(fā)濃縮。用乙醚攪拌殘余物，用抽吸過濾，和在高度真空下千燥。獲得47.3g(理論的87%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.67minMS:m/z=231(M+H)十iH國麗R(300MHz,DMSO-d6):5=8.84(s,1H),8.05(m,2H),7.77(s1H),7.61-7.50Cm,3H).實(shí)施例9A2-氨基-4-苯基-3-槺腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在RT下，伴隨冷卻向10g(73.4mmol)羥基苯乙酮和4.852g(73.4mmol)丙二腈在24mlDMF中的混合物中添加3.78ml(36.7mmol)二乙胺。在RT下攪拌深色的混合物2h和之后緩慢地添加水(200ml)，伴隨攪拌和冷卻。在大約1(TC下繼續(xù)攪拌沉淀物30min,用抽吸過濾，在水中再漿化兩次，并再用抽吸過濾。在高度真空下干燥殘余物至恒重。獲得10.99g(理論的81.2%)作為黃棕固體的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.81min;m/z=185(M+H)+工H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.54(d,2H),7.50(s,2H),7.45-7.32(m,4H).實(shí)施例10A5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>冷卻108.5ml(1154mmol)乙酸酐至0。C,和在氬下，添加52.2ml(1384mmol)曱酸。在0。C下混合物攪拌大約45min和之后分成幾部分地添加8.5g(46.2mmol)2-氨基-4-苯基-3-糠腈。形成深色混合物，并且其在0。C下15min后變紫。除去冷卻并且加熱懸浮液至RT，其現(xiàn)在是藍(lán)色的。15min后，混合物加熱至回流(浴溫125-13CTC),于是氣體開始放出。在回流下混合物攪拌過夜。冷卻后，在真空下濃縮并且在高度真空下干燥殘余物。由粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱過濾(溶劑梯度二氯曱烷—二氯甲烷/曱醇50:1)獲得大約3g深暗紅至黑色固體。其在大約8ml二氯曱烷中溶解，用二異丙基醚沉淀，用抽吸過濾，并且在高度真空下干燥。獲得1.81g(純度大約84%，產(chǎn)率大約理論的15%)作為暗紅固體的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):R產(chǎn)3.2min;m/z=211(M-H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=12.7(s,1H),8.26(s,1H),8.19(s,1H),7.98(d,2H),7.50-7.30(m,3H).實(shí)施例11A4-氯-5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶在RT下向1.8g(大約6.8mmo1)5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3//)-酮中添加9.5ml(101.8mmo1)磷酰氯并且在回流下混合物加熱lh。冷卻產(chǎn)生的黑色混合物至RT并且在〈1(TC下向充分?jǐn)嚢璧睦鋮s至0。C的70ml濃氨溶液和50ml水的溶液中小心地滴加(pH>9)。添力卩結(jié)束，加熱黑色懸浮液至RT并再攪拌15min。用抽吸濾掉黑色固體，用水再漿化三次，再用抽吸過濾，并在高度真空下干燥。在二氯甲烷中溶解固體并在硅膠上柱過濾(流動(dòng)劑二氯曱烷)。獲得1371mg(理論的80.6%)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。1X-MS(方法4):R產(chǎn)2.47min;m/z=231(M+H)+力畫畫R(400MHz，DMSO-d6):5=8.90(s,1H),8.49(s,1H),7.64-7.58(m，2H),7.52-7.45(m,3H).實(shí)施例12A,(4,4-二乙氧基丁基)-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在80。C下在5mlDMF中攪拌600mg(1.78mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶，344.7mg(2.14mmo1)4-氨基丁醛-二乙基乙縮醛和0.465ml(2.67mmol)DIEA過夜。冷卻后，直接通過制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)提純混合物。獲得746mg(理論的90.7%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法2):R產(chǎn)2.87min;m/z=462(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.34(s,1H),7.48-7.41(m,4H),7.38-7.30(m,3H),7.13(d,2H),5.12(t,1H),4.40(t,1H),3.35(s,3H),3.55-3.47(m,2H),3.42-3.35(m,4H),1.49-1.38(m,4H),1,09(t,6H).實(shí)施例13A4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉丁醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在5ml丙酮中溶解640mg(1.39mmo1)A^-(4,4畫二乙氧基丁基)隱5畫(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-胺，和在RT下,添加lml1N鹽酸。lh后，向水中添加反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取三次。合并有機(jī)相并用纟爰沖溶液(pH7)和飽和氯化鈉溶液洗滌，通過石危酸4美干燥并在真空下濃縮。通過在硅膠上色譜分離法(流動(dòng)劑二氯甲烷/乙酸乙酯2:1)提純粗產(chǎn)物。獲得191mg(理論的35.6%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)2.57min;m/z=388(M+H)+。實(shí)施例14A6-[(6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>加熱在5mlDMF中的2.0g(8.67mmo1)4-氯-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧咬和6.04ml(34.7mmo1)DIEA至160°C。添加3.15g(17.34mmo1)6-氨基己酸甲基酯鹽酸鹽并在160。C下攪拌4h。冷卻后，向水水中添加混合物并用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相并用飽和氯化銨溶液洗滌，通過石克酸鎂干燥并在真空下濃縮。向殘油中添加曱醇。用抽吸濾出沉淀固體，再用曱醇洗滌并在高度真空下干燥該固體。獲得1.85g(理論的57.2%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)2.38min;m/z=340(M+H)+。^畫麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.24(s,1H),7.98(br.s,1H),7.79(d,2H),7.51(t,2H),7.43-7.37(m,2H),3.59(s,3H),3.49(q,2H),2.32(t,2H),1.65-1.56(m,4H),1.41-1.35(m,2H),實(shí)施例15A6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯在5.2ml四氯曱烷中放入1.75g(5.15mmo1)6-[(6-苯基吹喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯。在RT下，添加L054g(5.92mmol)N-溴丁二酰亞胺和之后在回流下混合物加熱大約lh。冷卻后，通過真空蒸發(fā)濃縮并在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4:1)殘佘物。獲得0.89g(理論的41.2%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法2):R產(chǎn)2,64min;m/z=420(M+H)+化麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.33(s,1H),8.02(d,2H),7.61-7.49Cm,3H),7.04(t,1H),3.59(s,3H),3.59-3.52(m,2H),2.31(t,2H):1.68-1,54Cm,4H),1.40-1.31(m,2H).實(shí)施例16A6-[(5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>加熱500mg(2.19mmo1)4-氯-5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶,1.51ml(8.67mmo1)DIEA和lmlDMF至160。C并添加787.6mg(4.34mmo1)6-氨基己酸甲基酯鹽酸鹽。在160。C下4h后，冷卻反應(yīng)混合物，向水水中添加并用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相并用飽和氯化銨溶液洗滌，通過>5克酸鎂干燥并在真空下濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—3:1)提純殘余物。獲得470mg(理論的63.9%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):Rt=2.43min;m/z=340(M+H)+力-NMR(400固z,DMSO-d6):S=8.35(s,1H),7.48(s,1H),7.55-7.45(m,5H),5.82(t,1H),3.49(s,3H),3.44(q,2H),2.31(t,2H),1.60-1.50(m,4H),1.33-1.25(m,2H).實(shí)施例17A6-[(6-溴巧-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在RT下，向100mg(0.295mmol)4-氯-5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶和0.3ml四氯曱烷的混合物中添加57.7mg(0.324mmol)N-渙丁二酰亞胺。在RT下lh后，通過真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物并通過制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)提純殘余物。獲得72mg(理論的58.4%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.52min;m/z=418/420(M+H)+丄H隱麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.32(s,1H),7.61-7.50(m,5H),5.07(t,1H),3.57(s,3H),3.49(q,2H)，2.29(t,2H),1.52-1.42(m,4H),1.28-1.20(m,2H).實(shí)施例18A6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基}己腈向在10mlDMF中的l.Og(3.0mmo1)4-氯-5-(4誦曱氧基苯基)畫6國苯基呋喃[2,3-d]嘧啶中添加1.15g(8.9mmo1)D正A和0.67g(5.9mmo1)6-氨基己腈并加熱2h至120°C。冷卻后，向混合物中加水并用乙酸乙酯提取三次。用水，用稀鹽酸和用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。獲得1.2g(理論的98%)黃色油，并在進(jìn)一步反應(yīng)中用作原料。LC曙MS(方法5):R產(chǎn)2.87min;m/z=412(M+H)+^-NMR(400畫z,DMSO-d6):5=8.4(s,1H),7.55(m,2H)，7.4(m,2H),7.25(m,3H),7.15(m,2H),4.4(br.s,1H),3.9(s,3H),3.5(m,2H),2.35(t,2H),1.65(m,2H),1.5(m,2H),1.4(m，2H).實(shí)施例19A7_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基}庚腈hUC—O標(biāo)題化合物可以由4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶分三個(gè)階段獲得，度/..向在10mlDMF中的l.Og(3.0mmo1)4-氯國5國(4國曱氧基苯基)國6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶和0.70g(5.9mmo1)6-氨基己醇中添加1.15g(8.9mmo1)D正A并加熱4h至120°C。之后用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和稀鹽酸洗滌，干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx40mm,10jum;乙腈/水梯度0畫3min5%乙腈，3-34min5%—98%乙腈，34-38min98%乙腈)提純殘余物。獲得364mg(理論的29%)作為黃色油的6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}己-1-醇，其靜止2天后固化。，度2,在二氯甲烷中溶解333mg(0.80mmo1)6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己-l-醇和122jlU(0.88mmo1)三乙胺和，在0。C下，添加62jul(0.80mmol)溶解于二氯曱烷中(二氯曱烷的總量是20ml)的曱烷磺酰氯。在RT下，攪拌過夜后，用水和用飽和氯化鈉溶液洗滌混合物并通過硫酸鎂干燥。通過蒸發(fā)濃縮產(chǎn)生400mg(量)6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}己基-甲烷磺酸酯，其在進(jìn)一步的反應(yīng)中用作原料。賴3:在8(TC下攪拌在20mlDMF中的400mg(大約0.80mmo1)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}己基-甲烷磺酸酯和526mg(8.1mmol)氰化鉀的混合物過夜。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。通過^克酸4美干燥有一幾相并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx40mm,10)um;乙腈/水梯度0-3min5o/o乙腈，3-50min5%^98%乙腈，50-55min98%乙腈)提纟屯并且產(chǎn)物。獲得249mg(理論的72%)作為淡黃色油的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):R產(chǎn)2.90min;m/z=426(M+H)+化N證(400MHz,DMSO-d6):S=8.35(s,1H),7.55(m,4H),7.35(m,3H),7.15(m,2H),5.0(t,1H),3.85(s,3H),3.45(m,2H),2.45(t,2H),1.55(m,2H),1.4(m,2H),1.3(m,2H),1.15(m,2H).實(shí)施例20A6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,34]嘧啶-4-基]氧基}己腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在15mlDMF中溶解850mg(3.8mmo1)6-羥基己腈[根據(jù)五J.Met/.C/zew.36(4)，303-311(2001)獲得],在0°C下添加180mg60%氬化鈉(在礦物油中分散；大約4.5mmol)并在室溫下攪拌混合物lh。接下來，添加1.26g(3.8mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶并在120。C下攪拌混合物過夜。冷卻后，向混合物中加水并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)相，并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上快速層析法(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1—環(huán)己烷/乙酸乙酯1:2)提純殘余物。獲得1.05g(理論的68%)橙色油，其在進(jìn)一步的反應(yīng)中用作原料。LC隱MS(方法5):R產(chǎn)2.97min;m/z=413(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.60(s,1H),7.55(m,2H),7.25-7.45(m,5H),7.0-7.1(m,2H),4.4(t,2H),3.85(s,3H),2.4(t,2H),1.6(m,2H),1.5(m,2H),1.25(m,2H).I"UC—O實(shí)施例21A5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基-1{3-[2-氰基乙氧基]丙基}呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在10mlDMF中溶解l.OOg(3.0mmo1)4-氯畫5-(4-曱氧基苯基)國6國苯基吠喃[2,3-d]嘧咬并添加1.15g(8.9mmo1)DIEA。添力。0.45g(5.9mmo1)3-氨基丙醇和之后在2h時(shí)間內(nèi)加熱到120°C。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋混合物并先后用稀鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌。通過石危酸4美干燥有一幾相并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min5%乙腈，3-50min5%—98%乙腈，50-55mm98。/o乙腈)純化。獲得671mg(理論的60%)以淺褐色的結(jié)晶形式的3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧咬-4-基]氨基)丙-l-醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向300mg(0.80mmo1)來自階段1的化合物中添加47mg(0.89mmo1)丙烯腈和57mg(0.83mmo1)乙醇鈉。在80。C下混合物攪拌過夜。冷卻后，在DMSO中吸收混合物并直接通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min5%乙腈，3-50mm5%—98%乙腈，50-55mm98o/。乙腈)提純。獲得160mg(理論的47%)作為黃色油的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.43min;m/z=429(M+H)+H畫麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.3(s,1H),7.1-7.45(m,9H)，5.2(m,1H),3.85(s,3H),3.5(m,4H),approx.3.3(m,2H，被H20部分遮蔽),2.7(t，2H),1.7(qum,2H).實(shí)施例22A5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基-1(5-氨基戊基)-呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>僚度7..在5mlDMF中溶解l.OOg(3.0mmo1)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶并添力口1.15g(8.9mmo1)DIEA。添力。1.20g(5.9mmo1)5-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-l-戊基胺[根據(jù)丄CTzew.47(20),4933-4940(2004)由1,5-二氨基戊烷可獲得]和之后混合物3h加熱到80°C。冷卻后，用二氯曱烷稀釋混合物并先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。通過硫酸鎂干燥有機(jī)相并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm，10jum;乙腈/水梯度0-3min5%乙腈，3-50min5%—98%乙腈，50-55min98%乙腈)提純殘余物。獲得總共1.07g(理論的67%)以淺褐色的結(jié)晶形式的叔-丁基-(5-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基曱酸酯。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.85min;m/z=503(M+H)+賴2.'在5ml二氯甲烷中溶解380mg(0.76mmo1)來自階l殳1的化合物并添加0.4ml苯曱醚和之后5.5ml三氟乙酸。在室溫下攪拌2h。用二氯甲烷稀釋混合物并用碳酸氬鈉溶液洗滌直到成中性。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相后，通過硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濃縮后留下的殘余物溶于乙醇并通過蒸發(fā)濃縮；該操作重復(fù)三次。獲得349mg(理論的82%)作為淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物。LC醒MS(方法2):Rt=2.43mm;m/z=429(M+H)+iH-畫R(400MHz,DMSO-d6):5=8.3(s,1H),7.1-7.45(m,9H),5.4(br.M,1H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),大約3.3(m,2H,被H2〇部分遮蔽),2.6(t,2H),1.1-1.57(m,6H).實(shí)施例23A4-[3-(2-氰基乙氧基)乙氧基]-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>階段一在0。C下，向461mg(7.4mmo1)乙二醇在10mlDMF中的溶液中添加59mg(1.5mmo1)60%氬化鈉。暖到室溫后，繼續(xù)攪拌lh。之后添加0.50g(1.5mmo1)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶并在室溫下混合物攪拌3h。接下來，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過石危酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。因此獲得的并且產(chǎn)物通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min5o/。乙腈，3-50min5%—98%乙腈，50-55min98%乙腈)提純。以這種方法，獲得412mg(理論的77。/o)2-U5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)乙醇。,度2.'如在實(shí)施例21A,階段2中，由來自階段1的350mg(0.97mmo1)化合物獲得245mg(理論的61%)以黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。m.p.:103-104°CLC國MS(方法2):R產(chǎn)2.84min;m/z=416(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.6(s,1H),7.35-7.55(m,7H),7.05(m,2H),4.55(m,2H),3.85(s,3H),3.7(m,2H),3.45(t,2H),2.7(t,2H).實(shí)施例24A4-[3-(2-氰基乙氧基)丙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-司嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>如在實(shí)施例23A中分兩階段由1,3-丙二醇和4-氯-5-(4甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率304mg(理論的89%)m.p.:88國89。CLC國MS(方法4):R產(chǎn)2.94min;m/z=430(M+H)+丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.6(s,1H),7.35-7.55(m,7H),7.05(m,2H),4.45(m,2H),3.85(s,3H),3.7(m,2H),3.5(t,2H),2.7(t,2H):1.7(quin,2H).實(shí)施例25A(4-乙基苯基)[(三曱基甲硅烷基)氧基]乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在5.3升甲苯中的600g(4.47mol)4-乙基苯甲醛與2.4g(7.5mmo1)石典4t《辛混合。在RT下，伴隨溫和的冷卻，在大約5min時(shí)間內(nèi)添加587.4ml(4.7mol)三甲基曱硅烷氰化物，其溶乎3.6升曱苯。在真空下除去揮發(fā)性的組分和在硅膠上快速色譜分離(洗脫液石油醚/乙酸乙酯9:1)殘余物前，在RT下混合物攪拌90min。獲得990g(理-淪的94.9%)作為無色的油的標(biāo)題化合物。^醒畫R(400MHz,CDC13):5=7.38(d，2H),7.23(d,2H),4.97(s,1H)，2.68(q，2H),1.25(t,3H),0.23(s，9H).實(shí)施例26A1-(4-乙基苯基)-2-羥基-2-苯基乙酮在3.6升DME中溶解290ml(2.069mol)二異丙基胺并預(yù)冷至-78。C。在大約20min的時(shí)間內(nèi)(溫度<-60")添加820ml(2.05mol)正-丁基鋰(在己烷中2.5M溶液)。在-60。C下15min后，滴力口435gU.864mo1)(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈在1.4升DME中的溶液。添加189.5ml(1.864mol)苯曱醛在1.4升DME中的溶液(時(shí)間大約20min，溫度-60。C)前，在-60。C下混合物再攪拌30min。添加7升々包和的氯4匕銨溶液前，在4h時(shí)間內(nèi)混合物加熱至RT。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。相分離后，用飽和的氯化銨溶液洗滌有沖幾相，干燥，并通過真空蒸發(fā)濃縮。在7升二p惡烷和5升曱醇中溶解殘余物，并添加6升1N鹽酸。在RT下混合物攪拌過夜，之后添加11升飽和的氯化鈉溶液后，用6.5升乙酸乙酯提取。用水和用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，并且通過真空蒸發(fā)濃縮。在2升二異丙基醚中溶解殘余物，添加接種結(jié)晶并攪拌2h。用抽吸過濾沉淀固體，用300ml二異丙基醚和石油醚洗滌并在真空下干燥。濃縮母液，和在4。C下存+者2天后，用抽吸再一次濾掉沉淀固體，用大約100ml二異丙基醚和石油醚洗滌并在真空下干燥。當(dāng)兩固體合并時(shí)，獲得154.9g(理論的34%)目標(biāo)產(chǎn)物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.55minMS(DCI):m/z=258(M+NH4)+化麗R(400MHz,CDC13):5=7.85(d,2H)，7.48-7.35(m,5H),7.21(d,2H),5.92(d,1H),4.59(d,1H),2.65(q,2H),1.20(t,3H).實(shí)施例27A2_氨基_4-(4-乙基苯基)-5-苯基-3-糠腈冷卻145g(603mmol)1-(4-乙基苯基)-2-羥基-2-苯基乙酮和在2.23升DMF中的51.8g(784.4mmol)丙二腈的混合物至O"C并伴隨冷卻添加53.7ml(518mmol)二乙胺。lh后，反應(yīng)混合物加熱到RT和在RT下再攪拌4h,之后添加1.5升水。30min后，倒掉大部分水并用750ml新水替換?；旌衔飫×覕嚢瑁笥烧车挠袡C(jī)殘余物潷析。在乙酸乙酯中溶解殘余物，干燥，并在真空下濃縮，直到產(chǎn)物開始結(jié)晶。添加450ml二異丙基醚，攪拌和之后任其靜止過夜。用抽吸濾掉結(jié)晶，用50ml二異丙基醚洗滌兩次并在真空下干燥。獲得98.5g(理論的56.6%)標(biāo)題產(chǎn)物。HPLC(方法1):Rt=5.10minMS(DCI):m/z=306(M+NH4)+力-NMR(400MHz,CDC13):5=7.90-7.82(m,4H),7,28-7.18(m,5H),4.98(s,2H),2.69(q,2H),1.28(t,3H).實(shí)施例28A5一(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3_(1]嘧啶-4(3//)-酮冷卻770ml(8.16mol)乙酸酐至0°C,伴隨冷卻，添力口372ml(10.4mol)甲酸。在(TC下混合物攪拌30mm,之后添加98g(340mmol)2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-苯基-3-糠腈?；旌衔锛訜嶂粱亓?伴隨氣體釋放的增強(qiáng))并在回流下攪拌24h。冷卻后，在l(TC下攪拌大約2h和之后吸-濾出沉淀固體，用二異丙基醚洗滌并在高度真空下干燥。獲得69.3g(理論的64.5%)標(biāo)題產(chǎn)物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.77minMS(DCI):m/z=334(M+NH4)+,317(M+H)+^誦麗R(400MHz,DMSO-d6):5=12.63(br.s,1H),8.19(s,1H),7.43(d,2H),7.40-7.30(m,5H),7.25(m,2H),3.35(s,2H),2.68(d,2H),1.25(t,3H).實(shí)施例29A4_氣_5_(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>向360ml(4.6mmol)磷酰氯中預(yù)放入72g(227.6mmol)5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3//)-酮放并且加熱至回流。在120。C下混合物攪拌大約lh,之后冷卻至RT后，在控制的劑量下和伴隨劇烈攪拌，向2.2升25%氨溶液和1.2升水的混合物中滴加反應(yīng)混合物(pH>9,溫度55-75。C)。用二氯甲烷提取含水的混合物三次，合并有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。用少量二異丙基醚洗滌殘余物，過濾和在高度真空下干燥后，獲得66.1g(理論的85.2%)標(biāo)題產(chǎn)物。HPLC(方法6):R產(chǎn)5.68minMS(DCI):m/z=335(M+H)十工H-麗R(400MHz,CDC"):5=8.76(s,1H),7.61(d,2H),7.48-7.30(m,7H)，2.78(q,2H),1.36(t,3H).實(shí)施例30A6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-胺在355ml(9mo1)甲酰胺中懸浮110g(597mmol)2-氨基-5-苯基-3-凈泉腈并加熱1.5h(浴溫大約210°C)。之后混合物冷卻至RT并4覺4半入水。用抽吸濾掉沉淀固體，并用水洗滌。在二氯甲烷中攪拌仍然潮濕的產(chǎn)物，再一次用抽吸過濾并在真空下干燥。獲得106g(理論的80%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):R產(chǎn)3.1min;m/z=212(M+H)+HPLC(方法1):Rt=3.63minHPLC(方法1):R產(chǎn)3.63min^-麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.20(s,1H),7.8(d,2H),7.55-7.32(m,6H).實(shí)施例31A5-溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-胺加熱在770ml四氯化碳中的80g(378.7mmol)6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶_4_胺至60°C。添加84.3g(473.4mmol)N-溴丁二酰亞胺，并且混合物在回流下攪拌過夜。冷卻后，過濾，濾餅先后與二氯甲烷和乙腈攪拌，并再一次過濾。之后在真空下干燥濾餅。獲得86g目標(biāo)產(chǎn)物(理論的78.2%)。MS(DCI):m/z=290/292(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.28(s,1H),8.03(d,2H),7.60-7.50(m,5H).實(shí)施例32A5-溴-4-氯-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶在135ml氯仿中放入54g(186mmol)5陽溴-6■苯基呋喃[2,3國d]嘧啶-4畫胺，添加在二嚙烷(280mmol)中的70ml4N氯化氫并且加熱至回流。滴加50ml(372mmol)亞硝酸異戊酯(釋》文氣體)。添加結(jié)束，在回流下攪拌3h,之后向水中添加冷卻的反應(yīng)混合物并且用二氯曱烷提取它。用飽和的碳酸氪鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯曱烷)提純粗產(chǎn)物。為了進(jìn)一步提純，在曱醇中混合產(chǎn)物，用抽吸過濾，并且在高度真空下干燥。獲得32g目標(biāo)產(chǎn)物(理論的55.5%)。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.54min;m/z=309/310(M+H)+HPLC(方法1):R產(chǎn)5.08min丄H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.79(s,1H),8.23-8.20(m,2H),7.58-7.51(m,3H).實(shí)施例33A嘧啶-4-基)(甲基)氨基]己酸甲基酯在0。C下向500mg(1.2mmo1)6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯中和112pi(1.79mmol)甲基碘在1mlDMF中的混合物分分批地添加52.5mg(1.32mmol)60%氬化鈉。除去冰冷并加熱混合物至RT。lh后，用水和二氯曱烷稀釋并用二氯曱烷提取分離的含水相。合并有才凡相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過石危酸鈉干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。獲得472.6mg(理論的91.2%)油。LC-MS(方法7):R產(chǎn)4.24min;m/z=432/434(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.38(s,1H),8.0(d,2H),7.60-7.50(m,3H),3.70(t,2H),3.29(s,3H),2.29(t,2H)，1.72-1.65(m,2H)1.60-1.52(m,2H),1.31-1.26(m,2H).實(shí)施例34A(-)-(2W)-2-曱基-3-(三苯甲基氧基)丙酸曱基酉旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在13ml二氯曱烷和2.5ml(17.8mmo1)三乙基胺中預(yù)放入1.5g(12.7mmo1)(-)-曱基-D-P-羥基異丁酸酯，冷卻至(TC并添加4.43g(15.9mmol)溶于二氯曱烷的三苯基曱基氯。除去冷卻并且混合物攪拌2h,之后用二氯甲烷稀釋后，用水和用飽和的氯化鈉溶液洗滌若干次。通過硫酸鎂干燥有機(jī)相并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)提純產(chǎn)物。獲得2.81g目標(biāo)產(chǎn)物(理論的61.4%)。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.98min;m/z=243^-雇R(400MHz,DMSO-d6):5=7.38-7.20(m,approx.15H),3.63(s,3H),3.17-3.09(m,2H),2.72(q,1H),1.05(d,3H).D2°=-15.5。，c=0.545,氯仿。實(shí)施例35A(-)-(2S)-2-曱基-3-(三苯甲基氧基)丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在5ml無水THF中溶解1.4g(3.88mmo1)(-)匿()-2-曱基畫3-(三苯甲基氧基)丙酸曱基酯并且滴加1.94ml(1.94mmo1)1M氳化鋁鋰在THF中的溶液。在-10。C下混合物攪拌lh,之后用丙酮和二氯甲烷H三c的混合物稀釋并且加水。用二氯甲烷提取含水相兩次。合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過石克酸鎂干燥并在真空下濃縮。在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯8:1~>4:1)后，獲得0.98g(理論的75.5%)目標(biāo)產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.85min;m/z=243，355(M+H)+MS(DCI):m/z=243,350(M+NH4)+力國NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.40-7.24(m,大約15H),4.38(t,1H),3.43-3.37(m,IH),3.32-3.28(m,1H),3.01(dd,IH),2.83(dd,IH),1.84(m,IH),0.88(d,3H).D20=-30。，0=0.49,氯仿。實(shí)施例36A(-)-{[(2S)-2-甲基-3-(三苯曱基氧基)丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>向800mg(2.41mmol)(-)-(2S)-2-曱基-3(三苯甲基氧基)丙-l-醇在2ml二氯曱烷中的溶液中添加53.2mg(0.12mmol)雙乙酸銠[作為二聚體Rh2(〇Ac)4]。向劇烈攪拌的懸浮液中緩慢滴加過量重氮基醋酸叔-丁基酯(大約2當(dāng)量)，伴隨N2的放出(時(shí)間大約lh)。之后用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌三次和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過硫酸鎂干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)提純產(chǎn)物。獲得大約1000mg輕微污染的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(DCI):m/z=464(M+NH4)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.40-7.25(m,15H),3.91(s，2H),3.48(dd,IH),3.35(dd,IH),2.98(dd,IH),2.88(dd,IH),1.98(m,IH),1.41(s,9H),0.89(d,3H).D20=隱6.6。,c=0.505,氯仿。實(shí)施例37A(+)-{[(2W)-3-羥基-2-曱基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯在2ml二氯曱烷和0.5ml曱醇中溶解900mg(大約2.02mmo1)(-){[(2S)-2-曱基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基)乙酸叔-丁基酯和之后首先在O'C下，之后在RT下分批地添加過量(大約3當(dāng)量)無水的溴化鋅。在RT下混合物攪拌2-3h,之后用二氯甲烷稀釋后，用水和用飽和的氯化鈉溶液洗滌兩次。通過硫酸鎂干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅月交上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—2:1)分離257mg標(biāo)題產(chǎn)物(大約理論的62%)。MS(DCI):m/z=222(M+NH4)+iH-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=4.40(t,1H),3,95(s,2H),3.42-3.36(m,2H),3.28-3.22(m,2H),1.77(m,1H),1.44(s,9H),0.85(d,3H).D20=+10.5。，c=0.525,氯仿。實(shí)施例38A(+)-(2S)-2-曱基-3-(三苯甲基氧基)丙酸甲基酯在10ml二氯曱烷和14.2ml(174.9mmo1)吡。定中預(yù)放入10.33g(87.5mmo1)(+)-曱基-L-P-羥基異丁酸酯，冷卻到0。C并添加1.07g(8.7mmo1)DMAP,和之后伴隨用水冷卻，添加30.5g(109mmo1)溶于二氯曱烷的三苯曱基氯。除去冷卻并且混合物攪拌5h，之后用足夠的二氯曱烷稀釋后，先后用水，1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。通過^e克酸鈉干燥有機(jī)相并通過真空蒸發(fā)濃縮。用甲醇混合沉淀的結(jié)晶，過濾，和在真空下干燥。獲得25.36g(理論的41.4%)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z=378(M+NH4)+D2。=+6.4。，c=0.555,氯仿。實(shí)施例39A(+)-(2")-2-曱基-3-(三苯甲基氧基)丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在100ml無水THF中溶解23g(63,8mmo1)(+)-(2S)-2-曱基-3國(三苯曱基氧基)丙酸曱基酯，冷卻到-20。C和滴加31.9ml(31.9mmo1)1M氬化鋁鋰在THF中的溶液。添加結(jié)束，在-10。C下再攪拌10min,之后用二氯曱烷稀釋，和在大約0。C下，小心地添加飽和的氯化銨溶液。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有才幾相，通過石危酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純產(chǎn)物。獲得11.16g標(biāo)題化合物(理論的52.6%)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.40-7.25(m,大約15H),4.39(t，1H),3.43-3.38(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.02(dd,1H),2.82(dd,1H),1.84(m,1H),0.88(d,3H).d20=+25.1。，c=0.575,氯仿。實(shí)施例40A(-)-{[(2iO-2-曱基-3-(三苯曱基氧基)丙基]氧基)乙酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在0。C下，劇烈攪拌下，向5.0g(15.0mmol)(+)-()-2-曱基國3國(三苯曱基氧基)丙-l-醇和0.332g(0.75mmo1)醋酸銠(II)二聚體在25ml無水的二氯甲烷中的懸浮液中添加3.4ml(33.1mmol)重氮基乙酸乙酯。添加結(jié)束，在0。C下再攪拌5min,之后加熱至RT并在RT下繼續(xù)攪拌2.5h。用二氯甲烷稀釋后，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1)提純粗產(chǎn)物。獲得5.18g標(biāo)題化合物(理論的79.7%)。MS(DCI):m/z=436(M+NH4)+iH-麗R(400MHz,DMSO-d6):5=7.40-7.25(m,15H),4.10(q,2H),4.030,2H),3.48(dd,1H),3.38(dd,1H),2.98(dd,1H),2.40(dd,1H),1.98(m,1H),1.18(t,3H),0.90(d,3H).d20=-0.9。，c=0.47,氯仿。實(shí)施例41A(-)-{[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯在25ml乙醇中溶解2.75g(6.58mmo1)(國)國{[()-2曙曱基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基)乙酸乙基酯，添加300mg10%Pd/C并在RT下在氬大氣(常壓)下攪拌3h。在Celite上過濾并在真空下濃縮濾液。通過在硅膠上過濾(洗脫液乙基/乙酸乙酯7:1—4:1)提純粗產(chǎn)物。獲得1.05g標(biāo)題化合物(理論的90.6%)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=4.40(t,1H),4.12(q,2H),4.05(s,2H),3.41(dd，1H),3.38-3.32(m,1H),3.30-3.23(m,2H),1.78(m,1H),1.20(t，3H),0.85(d，3H).d20=-12.4。，c=0.50,氯仿。實(shí)施例42A3-[(150-2-千氧基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯冷卻20g(120.3mmol)(+)-(S)-l-卡氧基-2-丙醇和123g(962mmol)丙烯酸+又-丁基酯的混合物至0。C并分部分地添加962mg(24mmol,60%)氬化鈉。在0。C下混合物攪拌10min,之后小心地添加飽和的氯化銨溶液。相分離后，用二氯曱烷提取含水相兩次。合并有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在真空下，之后在高度真空下濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯30:1)提純粗產(chǎn)物。獲得18.4g標(biāo)題化合物(理論的51.9%)。!H隱NMR(400固z,DMSO-d6):S=7,38-7.25(m,5H),4.49(s,2H),3.64(t,2H),3.61-3,58(m,1H),3.40(dd,1H),3,32(dd,1H),2.39(t,2H),1.39(s,9H),1.05(d,3H).實(shí)施例43A(+)-3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在100ml乙醇中溶解18.1g(61.5mmo1)3-[(1S)-2-千氧基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯，添加1.96g10%Pd/C并在RT下在氫大氣(常壓)下攪拌2h。在Celite上過濾并在真空下濃縮濾液。獲得13.8g作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物，其不再提純(大約理論的92%)。MS(DCI):m/z=222(M+NH4)+力-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=4.50(t,1H),3.67-3.60(m,2H),3.40-3.34(m,approx.2H),3.27-3.21(m,1H)，2.39(t,2H),1.39(s,9H)，1.02(d,3H).D20=+15.0o,c=0.49,氯仿。實(shí)施例44A6-氧代-庚酸甲基酯在100ml甲醇中溶解10g6-氧代庚酸(69.4mmol)。添加幾滴濃硫酸并在回流下攪拌1.5h。之后通過蒸發(fā)濃縮。在二氯曱烷中吸收并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌一次。分離相，干燥有機(jī)相并通過蒸發(fā)濃縮。獲得10.1g標(biāo)題化合物(理論的91.1%)?；怰(400固z,CDC13):S=3.67(s,3H),2.44(t,2H),2.32(t,2H):2.13(s，3H),1.67-1.55(m,4H).實(shí)施例45A(+/_)-6-羥基-庚酸曱基酯在50ml甲醇中放入10g(63.2mmo1)6-氧代-庚酸曱基酯。分部分地添加1.196g(31.6mmo1)硼氳化鈉。放熱反應(yīng)減弱后，在回流下再攪拌30min。之后通過蒸發(fā)濃縮。在水中吸收殘余物，用1M鹽酸酸4匕并用二氯曱烷提取兩次。干燥有機(jī)相并通過蒸發(fā)濃縮。獲得7.9g(理論的78.0%)標(biāo)題化合物。丄H-NMR(400MHz,CDC13):5=3.83-3.75(m,1H),3.67(s,3H),2.32(t,2H),1.69-1.58(m,2H),1.53-1.30(m,4H),1.19(d,3H).實(shí)施例46A氧基-乙酸叔-丁基酯在(TC下在20mlTHF中放入l.Og(ll.lmmol)(37)畫丁-l,3匿二醇。滴加5.55ml(ll.lmmol)2M磷腈堿P2-叔-丁基在THF中的溶液并在0。C下攪拌30min。之后添加2.27g(11.65mmo1)溴乙酸叔-丁基酯。在0。C下攪拌30mm,之后任其回到RT并再攪拌lh。之后用乙酸乙酯稀釋，加水并用10%檸檬酸溶液酸化。再一次用乙酸乙酯提取，合并有才幾相用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過碌u酸4美干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯8:2)提純。獲得730mg(理論的32.2%)標(biāo)題化合物，其根據(jù)^-NMR(在1.18ppm雙峰)包含大約10%區(qū)域異構(gòu)體[(1A)-3-羥基-1-曱基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯。^-NMR(400MHz,CDC13):S=4.11-4.02(m,1H),3.96(d,2H),3.76-3.62Cm,2H),1.79-1.62(m,2H),1.48(s,9H),1.21(d,3H).實(shí)施例47A(2A)-1-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>和(2A)-2隱{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)丙-l-醇0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在30mlTHF中放入5.648g(74.23mmo1)(27)陽丙畫l,2-二醇。添加4.165g(37.11mmo1)^又-丁醇鉀并在RT下再攪拌15min。之后冷卻至(TC并經(jīng)過30min時(shí)間滴加5.00g(14.85mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶在15mlTHF中的溶液。之后任其回到RT并再攪拌3h。之后用二氯甲烷稀釋，加水并用10%檸檬酸溶液酸化。分離相，用二氯甲烷提取含水相一次，合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色語分離(溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3)提純。根據(jù)^-NMR,分離物是兩個(gè)標(biāo)題化合物的混合物。獲得總共3.56g(理論的63.7%)。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.71min(單峰)；m/z=377(M+H)+化NMR(400MHz,CDC13):S=8.50(2xs,2x1H),7.62(m,2x2H),7.42(m,2x2H),7.31(m,2x3H),6.97(m,2x2H),5.31(m,lx1H),4.48(dd,lx1H),4.14(dd,lx1H),4.01(m,lx1H),3.39(2xs,2x3H),3.72(m,lxlH),3.55(m,lx1H),1.31(d,lx3H),1.15(d,lx3H).在下表中列出的化合物的生產(chǎn)類似于上面描述的合成。它相應(yīng)地由4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶或者由4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶開始和分別使用(2S)-丙-1,2-二醇或者(2A)-丙-1,2-二醇<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實(shí)施例51Al-[千基(曱基)氨基]丙酮在100ml曱苯中放入12.118g(lOOmmol)N-曱基千基胺和16.584g(120mmol)碳酸鉀。滴加U.103g(120mmol)氯丙酮并在回流下攪拌過夜。之后冷卻至RT，過濾以除去鹽并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯8:2)提純殘余物，獲得9.0g(理論的50.8%)標(biāo)題4b合物。^-NMR(400MHz,CDC13):S=7.36-7.22(m,5H),3.57(s,2H),3.13(s,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).買施例52A(+/_)小[千基(甲基)氨基]丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在40ml甲醇中放入8.00g(45.13mmol)l-[千基(甲基)氨基]丙酮。在RT下伴隨攪拌分部分地添加854mg(22.57mmo1)硼氳化鈉。在RT下攪拌30min和之后在回流下再攪拌30min。通過蒸發(fā)濃縮并在水中吸收殘余物。用乙酸乙酯提取兩次，用飽和的石友酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相一次，通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。不用再提純獲得7.80g(理論的81.9%)標(biāo)題化合物。H隱NMR(400MHz,CDC13):5=7.36-7.22(m,5H),3"0國3.80(m,1H),3.66(d,1H),3.43(d,1H),2.33(dd,1H),2.31(dd,1H),2.21O,3H),1.11(d3H).實(shí)施例53A(+/_)_,千基_2_{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基)-W-曱基丙-l-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在氬下在20mlTHF中放入1.878g(8.91mmo1)(+/-)-l-[千基(曱基)氨基]丙-2-醇并冷卻至(TC。添力。4.5ml(8.91mmo1)2M磷腈堿P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再攪拌10min。之后再冷卻至0°C。添加2.00g(5.94mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-^嘧吱并在RT下攪拌lh。之后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。再一次用乙酸乙酯提取含水相。合并有才幾相并用^1和的氯化鈉溶液洗滌，通過石危酸4美干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分禹(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯85:15)提純，獲得1.71g(理論的60.0%)標(biāo)題化合物。LC陽MS(方法8):Rt=1.88min;m/z=480(M+H)+iH陽麗R(400固z,DMSO-d6):S=8.50(s,1H),7.62(m,2H),7.36(d,2H),7.32-7.15(m,8H),6.86(d,2H),5.65-5.57(m,1H),3.81(s,3H),3.41(dd,2H),2.62(dd,1H),2.43(dd,1H),2.10(s,3H),1.29(d,3H).實(shí)施例54A(+/_)_2_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-^-甲基丙-l-胺H3H在氬下在100ml甲醇中放入500mg在炭上的鈀(10%)。添加1.7g(3.55mmo1)(+/畫)-|千基_2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3畫(1]嘧啶-4-基]氧基)-N-曱基丙-l-胺和2.5ml乙酸，并在RT和常壓下氫化。2h后用硅藻土過濾器過濾并通過蒸發(fā)濃縮。在水中溶解殘余物并用乙酸乙酯洗滌兩次。丟棄乙酸乙酯相。用固體碳酸氫鈉使含水相呈堿性并用乙酸乙酯提取兩次。用飽和的氯4b鈉溶液洗滌合并的乙酸乙酯相一次，通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。獲得卯0mg(理論的65.2%)標(biāo)題化合物。LC畫MS(方法2):Rt=1.57min;m/z=390(M+H)+H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.50(s,1H)，7.63(m,2H),7.38(d,2H),7.34-7.25(m,3H)，6.96(d,2H),5.45-5.35(m,1H),3.88(s,3H),2.64(m,2H),2.30(s,3H),1.35(d,3H).實(shí)施例55A(+)-叔-丁基{[1,5-二曱基己-4-烯-1-基]氧基}二苯基硅烷在500ml二氯曱烷中放入50g(390.0mmol)(6R)-6-甲基-5-庚-2-醇。添加53.10g(779.9mmol)。米唑和2.382g(19.50mmol)4-二曱基氨基吡咬。冷卻至O'C并滴加117.91g(429.0mmol)叔-丁基二苯基氯硅烷。除去冷卻，任其回到RT并在RT下再攪拌lh。添加250ml二氯曱烷并每次用500ml水洗滌兩次。通過石危酸4美干燥有才幾相并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95:5)提純殘余物。獲得135.0g(理論的94.4%)標(biāo)題化合物。iH國NMR(400MHz,CDC13):S=7.69(m，4H),7.42-7.32(m,6H),5,00-4.95(t,1H),3.88-3.80(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.62(s,3H),1.52(s,3H),1.52-1.48(m,2H),1.06(s,3H),1,05(s,9H).D20=+20,2。，c=0.689，甲醇。實(shí)施例56A(+)-(2五)-6-{[叔-丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}庚-2-烯酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在240ml二氯曱烷中放入22.20g(60.55mmol)(+)-叔-丁基{[1,5-二曱基己_4_烯-1_基]氧基}二苯基硅烷和165mg(1.96mmol)碳酸氫鈉并冷卻至-78。C。在-78。C下加入臭氧氣體，直到溶液有淡淺藍(lán)色。之后添加47.376g(762mmol)曱硫醚，任其回到RT并在RT下再攪拌lh。之后添力口27.352g(72.66mmol)乙酸三苯基膦叉基(phosphoranylidene)-叔丁酯并且混合物在RT下攪拌過夜。之后通過蒸發(fā)濃縮混合物。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯95:5)提純殘余物，獲得25.1g(理論的95.4%)標(biāo)題化合物。根據(jù)力-NMR,the￡/Z比為>10:1.MS(DCI):m/z=456(M+NH4)+化畫R(400固z,CDC13):S=7.67(d,4H),7.43-7.33(m,6H),6.82-6.73(dt,1H),5.65(d,1H),3.91-3.82(m,1H),2.28-2.10(m,2H),1.65-1.42(m,2H),1.48(s,9H),1.06(d,3H),1.05(s,9H).D20=+22.5。，c=0.520,甲醇。實(shí)施例57A(2五,6A)-6-羥基庚-2-烯酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>溶液A:在150ml無水THF中懸浮10.71g(267.7mmo1)60%氫化鈉并且伴隨冷卻滴加43.3ml(276.7mmo1)尸,尸-二曱基膦酰乙酸+又-丁基酯。在RT下攪拌混合物，大約30min后獲得溶液。向冷卻至一78。C的17.87g(178.5mmo1)(W)-(y-戊內(nèi)酯[()匿5畫曱基二氫吹喃-2(3i/)-酮]在200ml無水THF中的溶液中滴加187.4ml(187.4mmol)1MDIBAH在THF中的溶液。在-78。C下溶液再攪拌lh和之后添加以上制備的溶液A。添加結(jié)束，纟爰'隻地加熱混合物至RT并且在RT下攪拌過夜。向300ml乙酸乙酯中添加反應(yīng)混合物并且用50ml濃酒石酸鈉鉀濃縮。相分離后，再用乙酸乙酯提取含水相。合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過碌u酸4美干燥并在真空下濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純殘余物。獲得32.2g(理論的90.1%)標(biāo)題產(chǎn)物，其包含少量的順式-異構(gòu)體。MS(DCI):m/z=218(M+NH4)+!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=6.70(dt,1H),5.73(d,1H),4.44(d,1H),3.58(m,1H),2.28-2.13(m,2H),1.47-1.40(m,2H),1.45(s,9H),1.04(d,3H).實(shí)施例58A(+)-6-{[叔-丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基)庚酸叔-丁基酯在氬下在RT下在1000ml乙醇中放入149.0g(339.64mmo1)(+)-(2￡)-6-{[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}庚-2-烯酸叔-丁基酯。添加15.0g釔/炭(20%,用水潤(rùn)濕)并且在常壓下在RT下氬化。氬吸取結(jié)束，在硅藻土上過濾混合物并且通過蒸發(fā)濃縮。獲得142.0g(理論的95.0%)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z=458(M+NH4)+^-畫R(400MHz,CDC13):S=7.68(d，4H),7.43-7,33(m,6H),3.87-3.80(m,1H),2.12(t,2H),1.53-1.20(m,6H)，1.45(s,9H),1.05(d,3H),1.05(s,9H).D20=+14.7。，c=0.7925,曱醇。實(shí)施例59A(_)-6-羥基庚酸叔-丁基酯在280mlTHF中放入141.0g(319.94mmo1)(+)-6-{[叔-丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}庚酸叔-丁基酯。滴加479.90ml(479.90mmol)1M氟化四丁基銨在THF中的溶液并且在RT下攪拌過夜。之后添加4000ml10%氯化鈉水溶液并且用檸檬酸調(diào)節(jié)到pH值大約3-4。每次用2000ml乙酸乙酯4是取兩次，并且用2000ml々包和的氯化鈉溶液洗滌合并的乙酸方法1:乙酯相一次。通過硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)濃縮并通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3)提純殘余物。獲得50.2g(理論的77.5%)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(DCI):m/z=220(M+NH4)+化NMR(400MHz,CDC13):S=3.85-3.75(m,1H),2.22(t,2H),1.68-1.54(m,2H),1.53-1.30(m,4H),1.45(s，9H),1.18(d,3H).[a]D20=-6.8。，c=1.073,甲醇。在200ml乙醇中溶解32.2g(160.8mmol)(2五,6A)國6國羥基庚-2隱烯酸叔-丁基酯并且添加1.7g10%在炭上的鈀。在RT下在氫大氣(常壓)下混合物攪拌2h和之后在Celite上過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在硅膠上后色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—6:1)后，由殘余物獲得15.66g標(biāo)題產(chǎn)物(理論的48.1%)。D2°=-21°,c=0.118，氯仿。實(shí)施例60A(+)醫(yī)1一{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-醇向500mg(1.49mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧咬中添加2mlDMF,223mg(2.97mmo1)(S)-(+)畫l國氨基-2-丙醇和768mg(5.94mmo1)N,N-二異丙基乙基胺。2h加熱到100。C和之后任其冷卻到RT。直接通過制備RP-HPLC(流動(dòng)劑乙腈/水梯度)分離混合物而未再處理。獲得230mg(理論的41.3%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.25min;m/z=376(M+H)+工H-麗R(400MHz,CDC13):S=8.36(s,1H),7.53(m,2H),7.40(d,2H),7.27(m,3H),7.07(d,2H),5.13(m,1H),3.92(m,4H),3.56(m,1H),方法2:3.32(m,1H),1.15(d,2H).D20=+3.0。，c=0.298，曱醇。實(shí)施例61A(_)_i_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>向l.OOg(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶中添加5mlDMSO，446mg(5.94mmo1)(尺)-(-)-1曙氨基-2-丙醇和2.07ml(11.88mmo1)A^^-二異丙基乙基胺。2h力a熱到100。C和之后任其冷卻到RT。之后倒到水-水混合物上和等待水熔化。潷析含水相，用二氯甲烷稀釋有機(jī)相和用水洗滌。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并有機(jī)相和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過石危酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。獲得1.10g(理論的98.7%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.25min;m/z=376(M+H)+^-NMR(400MHz，CDC13):S=8.36(s,1H),7.53(m,2H),7.40(d,2H),7.27(m,3H),7.07(d,2H),5.13(t,1H),3.92(m,4H),3.56(m,1H),3.32(m,1H),1.15(d,2H).D20=-3.1。，c=0.455,曱醇。實(shí)施例62A3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2，2-二甲基丙-l國醇在30mlTHF中放入1.546g(14.85mmol)2,2-二甲基丙-l,3-二醇。添加833mg(7.42mmol)叔-丁醇鉀并在RT下再攪拌15min。之后冷卻到0。C并經(jīng)過30min時(shí)間滴加l.OOg(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)曙6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在15mlTHF中的溶液。任其回到RT并在RT下再攪拌30min。之后添加二氯曱烷和水，用10%檸檬酸溶液酸化并分離相。用二氯曱烷提取含水相一次。合并有機(jī)相和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。獲得1.20g(理論的99,9%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法7):R產(chǎn)3.99min;m/z=405(M+H)+力誦麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.57(s,1H),7.53(d,2H),7.42-7.33(m,5H),7.02(d,2H),4.52(t,1H),4.11(s,2H),3.81(s,3H),3.01(d,2H),0.69(s,6H).實(shí)施例63A(+)-4-(三苯甲基氧基)丁-2-醇在260ml二氯曱烷中放入18.560g(205.94mmo1)(A)一(-)-1,3-丁二醇和添加27.092g(267.72mmol)三乙胺。冷卻到0。C和緩慢地添加57.987g(208.00mmo1)氯三苯基甲烷。任其回到RT并在RT下攪拌過^復(fù)。之后添加12.9ml曱醇并攪拌30mm。用水洗滌兩次，用々包和的氯化銨溶液洗滌兩次和用々包和的氯〗t鈉溶液洗滌一次，通過石克酸4美干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—2:1)提純殘余物。獲得60.990g(理論的89.1%)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z=350(M+NH4)+化畫R(400MHz,DMSO-d6):5=7.40-7.30(m,12H),7.38-7.23(m,3H),4.32(d,1H),3.80-3.70(m,1H),3.10-2.97(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.00(d,3H).D2°=+24.2。，c=0.520,氯仿。實(shí)施例64A(_)-[{[3-(千氧基)丁基]氧基〉(二苯基)曱基]苯在RT下在150mlDMF中放入10.997g(274.95mmo1)氬化鈉。添加60.937g(183.29mmo1)(+)-4-(三苯曱基氧基)丁-2-醇并在RT下再攪拌15min。冷卻到0。C并添加62.704g(366.59mmo1)千基溴。之后再添加50mlDMF,任其回到RT并攪拌過夜。小心地加水并用乙酸乙酯^是取兩次。合并有坤幾相并用々包和的氯^:鈉溶液洗滌兩次，通過石克酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/二氯曱烷5:1—1:1)提純殘余物。獲得71.750g(理論的92.6%)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z=440(M+NH4)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.40-7.23(m,18H),7.16(d,2H),4.48(d,1H),4.31(d,1H),3.73-3.66(m,1H),3.13-3.02(m,2H)，1.81-1.68(m,2H),1.10(d,3H).D2。=-10.8。，c=0.500，氯仿。實(shí)施例65A(-)-3-(千氧基)丁-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>向71.750g(169.79mmol)(-)-[{[3國(卡氧基)丁基]氧基〉(二苯基)曱基]苯中添加水/乙酸/曱醇(3:4:3)的混合物并在50°C下攪拌過夜之后加水并用二氯曱烷提取。通過硫酸鎂干燥有機(jī)相并通過蒸發(fā)濃縮。殘余物與環(huán)己烷混合。在玻璃料上濾掉固體，用環(huán)己烷洗滌三次，摒棄固體并通過蒸發(fā)濃縮濾液。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—4:1)提純殘余物。獲得21.97g(理論的71.8%)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z=190(M+NH4)+丄H-N纖(400MHz,DMSO-d6):5=7.35-7.24(m,5H),4.52(d,1H),4.39Cd,1H),4.33(t,1H),3.65-3.58(m,1H),3.52-3.45(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.13(d,3H).D20=-65.7°，c=0.530，氯仿。實(shí)施例66A(-)-4國{[3-(芐氧基)丁基]氧基}-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氬下在10mlTHF中放入802mg(4.45mmo1)(3R)-3-(千氧基)丁-l-醇并冷卻到0°C。添加2.30ml(4.45mmo1)2M磷腈堿P2-叔丁基在THF中的溶液并在RT下攪拌10mm。之后再一次冷卻到0。C。添力。l.Og(2.97mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶并在RT下攪拌過夜。之后用乙酸乙酯稀釋，加水并用10%檸檬酸溶液酸化。用乙酸乙酯提取含水相一次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的乙酸乙酯相一次，通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1)提純，獲得1.16g(理論的81.3%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):R產(chǎn)4.70min;m/z=481(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.52(s,1H),7.62(m,2H),7.31(m,5H),7.25-7.12(m,5H),6.91(d,2H),4.55-4.44(m,3H),4.22(d,1H),3.82(s,3H),3.40-3.31(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.12(d,3H).D20=-79.0。,c=0.455,甲醇。實(shí)施例67A(一)_4-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}丁-2-醇在20ml二p惡烷中溶解l.Og(2.08mmo1)(-)-4-{[3-(千氧基)丁基]氧基}-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶并添加100mg4巴/炭(10%)。在常壓和RT下氬化大約5h直到氬吸收停止。之后在Celite上過濾催化劑并通過蒸發(fā)濃縮濾液。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3~1:1)提純殘余物。獲得675mg(理論的83.1%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):R產(chǎn)3.78min;m/z=391(M+H)+iH-NMR(400MHz,CDC13):S=8.51(s,IH),7.62(m,2H),7.38(d,2H),7.31(m,3H),6.95(d,2H),4.73-4.67(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.65(m,1H),2.20(br.s,1H),1.83-1.76(m,1H),1.75-1.68(m:1H),1.16(d,3H).D20=-60.0。，c=0.5305,甲醇。實(shí)施例68A3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}丙-1-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>在30mlTHF中放入1.13g(14.85mmo1)1,3-丙二醇。添加833mg(7.42mmo1)叔丁醇鉀并在RT下攪拌15min。之后冷卻到0。C并經(jīng)過30min時(shí)間滴加l.Og(2.97mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶在15mlTHF中的溶液。之后任其回到RT并再攪拌2h。用二氯曱烷和水稀釋，用10%擰檬酸溶液酸化并分離相。用二氯曱烷提取含水相一次。合并有才幾相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過石危酸鎂干燥，通過蒸發(fā)濃縮并通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3—1:1)提純殘余物。獲得772mg(理論的69.0%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法9):R產(chǎn)3.47min;m/z=377(M+H)+iH-NMR(400MHz,CDC13):S=8.52(s,1H),7.62(m,2H),7.39(d,2H),7.31(m,3H),6.96(d,2H),4.58(t,2H),3.89(s,3H),3.58(t,2H),1.90(quin,2H).實(shí)施例69Al-[(Z)-2-氯-2-硝基乙烯基]-4-曱氧基苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>如在文獻(xiàn)[D.Dauzonne,Sj/^/zmm,1990,66-70]中描述的程序中，在水分離器上在160。C下攪拌10.0g(73.5mmo1)4-曱氧苯曱醛，9.0ml(13.5g,96.2mmo1)溴硝基曱烷，53.9g(661.0mmo1)氯化二曱基銨和0.6g(ll.Ommol)氟化鉀在150ml二曱苯中的混合物15小時(shí)。添加25ml水和100ml二氯曱烷后，分離有機(jī)相并每次用100ml二氯甲烷提取含水相三次。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上(流動(dòng)劑環(huán)己烷/二氯曱烷1:1)色譜分離殘余物。獲得9.6g(理論的59%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.52minH國麗R(400MHz,CDC13):5=8.60(s,1H),8.03(d,2H),7.15(d,2H),3.86(s,3H).實(shí)施例70A5國(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3//)-酮如在文獻(xiàn)[D.Dauzonne,7Wra/ze^w，1992,3069-3080]中描述的步驟中，在85。C下攪拌10.1g(47.4mmol)l-[(Z)-2-氯-2-硝基乙烯基]-4國甲氧基苯和5.8g(52.2mmo1)4,6-二羥基嘧咬在200ml乙醇中的懸浮液十分鐘。接下來，緩慢地添加15.6ml(15.9g,104.3mmo1)1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一石友-7-烯。在該溫度下攪拌15h和之后通過真空蒸發(fā)濃縮。在二氯曱烷中吸收殘余物并在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/曱醇95:5)。獲得的固體與乙腈混合攪拌和之后過濾。獲得2.3g(理-論的20%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)1.57mm;m/z=290(M+H)+iH-NMR(400MHz,CDC13):S=12.66(s,NH),8.15(s,1H),8.14(s，1H),7.92(d,2H),6.98(d,2H),3.79(s,3H).實(shí)施例71A4-氯-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶向lO.Og(41.3mmol)5-(4-甲氧基苯基)吹喃[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮在250ml甲苯中的懸浮液中添加14.5ml(13.6g,90.8mmo1)N,N畫二乙基苯胺并加熱到IO(TC。在該溫度下，滴力口4.2ml(7.0g，45.4mmo1)磷酰氯，并在100。C下反應(yīng)混合物攪拌15h。之后再添加1.2ml(2.0g,13mmo1)磷酰氯并且反應(yīng)混合物再在IO(TC下攪拌22h。冷卻到室溫后，先后用250ml水水，兩次每次用250ml冷的20o/()氫氧化鈉溶液，再用250ml冰水，250mU包和的氯化鈉溶液，1N鹽酸和250ml水水迅速地洗滌反應(yīng)溶液。通過辟u酸鈉干燥有^/L相，過濾并通過真空蒸發(fā)濃縮。獲得6.3g(理論的59%)標(biāo)題化合物。LC畫MS(方法10):R產(chǎn)2.28min;m/z=261(M+H)+iH-麗R(400MHz,CDC13):S=8.86(s,1H),8.40(s,1H),7.52(d,2H),7.08(d,2H),3.82(s,3H).實(shí)施例72A6-{[5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸曱基酯在250ml乙腈中溶解7.1g(27.2mol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧，定并添加5.9g(32.7mmo1)6-氨基己酸甲基酯鹽酸鹽和9.4g(68.1mmo1)>暖酸鐘。在回流下混合物加熱18小時(shí)和之后冷卻到室溫后過濾。每次在50ml水中混合殘余物三次，過濾并在真空下干燥。獲得4.1g(理論的41%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.47min;m/z=370(M+H)+化NMR(400固z,CDC13):S=8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.42(d,2H),7.10Cd,2H),5.79(t,NH),3.82(s,3H),3.57(s,3H),3.43(q,2H),2.30(t,2H),1.57-1.48(m,4H),1.31-1.24(m,2H).實(shí)施例73A6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸甲基酯在室溫下在150ml四氯化碳中溶解4.1g(ll.lmmol)6-{[5陽(4隱甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯并添力。2.2g(12.2mmol)N-溴丁二酰亞胺。混合物在回流下攪拌三小時(shí)，之后冷卻到室溫后過濾并通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。獲得4.8g(理論的96%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法10):R產(chǎn)2.65min;m/z=448(M+H)+H-畫R(400MHz,CDC13):S=8.29(s,1H),7.41(d,2H)，7.12(d,2H),5.61(t,NH),3.82(s,3H),3.57(s,3H),3.38(q,2H),2.28(t,2H),1.54-1.42(m,4H),1.26-1.18(m,2H).實(shí)施例74A2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-(4-曱氧基苯基)乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>以不超過-60。C的溫度的方式向156ml(l.llmol)iV,V-二異丙胺在1937ml1,2-二曱氧基乙烷中的溶液中添加在-78。C下441ml(l.lOmol)2.5M正-丁基鋰在正-己烷中的溶液。在該溫度下攪拌15min后，在30min間隔內(nèi)滴加236g(l.OOmol)(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈[N.Kurono，Og.C/z緩2005,16,6530國6532]在753ml1,2-二曱氧基乙烷中的溶液。接下來，在該溫度下攪拌30min后，在20min間隔內(nèi)滴加128g(l.OOmol)2-氟苯甲醛在753ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。讓反應(yīng)混合物在4h內(nèi)暖到室溫。添加3800ml飽和的氯化銨水溶液后，用乙酸乙酯提取。用飽和的氯化銨溶液洗滌有才幾相，通過硫酸鈉干燥，過濾，并通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。向殘余物中添加3800ml二哺烷，2700ml甲醇和3120ml1M鹽酸并在室溫下攪拌16h。添加8000ml々包和的氯4匕鈉溶液水溶液后，用4000ml乙酸乙酯提取。用2000ml乙酸乙酯再提取含水相。合并有機(jī)相并用2000ml水和2000ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，并通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物用600ml二異丙醚混合攪拌并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮母液。殘余物在二氯曱烷中吸收并通過在硅膠上的快速層析法(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4:1)提純。在二異丙醚/石油醚(1:1)中攪拌混合由此獲得的產(chǎn)物組分，過濾，并在真空下干燥。獲得94g(80Q/o純度，理論的29%)標(biāo)題化合物。1X-MS(方法11):R產(chǎn)4.59min;m/z=261(M+H)+iH隱NMR(400固z,CDC13):S=7.93-7.91(m,2H),7,28-7.18(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.89-6.86(m,2H),6.19(d,1H),4.69(s,1H),3.82(s,3H).實(shí)施例75A2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-(4-曱氧基苯基)-3-糠腈在153mlTHF中放入84g(0.32mol)2-(2隱氟苯基)畫2陽鞋基畫1-(4隱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>甲氧基苯基)乙酮和32g(0.48mo1)丙二腈。攪拌五分鐘后，添加49ml(36g,0.36mol)三乙胺，伴隨用水冷卻。伴隨用水冷卻反應(yīng)混合物攪拌lh。之后讓反應(yīng)混合物暖到室溫和在該溫度下攪拌4h。添加1000ml乙酸乙酯后，用300ml水洗滌有才幾相五次，通過碌K酸鈉干燥并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物在二氯甲烷中吸收并通過在硅膠上的快速層析法(流動(dòng)劑二氯曱烷/甲醇70:1,之后環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1)提純。根據(jù)以上步驟因此回收的37g(O.llmol)2-(2-氟苯基)-2-羥基-l誦(4-曱氧基苯基)乙酮再與14g(0.03mo1)丙二腈和21ml(15g,0.15mol)三乙胺在67mlTHF中反應(yīng)。獲得總共70g(52%純度，理論的36%)標(biāo)題化合物。^-畫R(400MHz,CDC13):S=7.23-7.11(m,4H),7.03-6.95(m,2H),6.82-6.79(m,2H),4.86(s,NH2),3.74(s,3H).實(shí)施例76A6國(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3//)-酉同在0。C下向436ml乙酸酐中滴加268ml曱酸并在該溫度下4覺拌30min。之后添加70g(0.12mol)2畫氨基-5畫(2畫氟苯基)-4-(4隱甲氧基苯基)-3-糠腈在100ml乙酸酐中的溶液和混合物在13(TC下攪拌24h。冷卻到室溫后，通過在50。C下在油泵真空中蒸發(fā)濃縮混合物。伴隨用冰冷卻殘余物用250ml二異丙醚混合30min,過濾，用70ml二異丙醚洗滌并在真空下干燥。獲得23.7g(理論的60%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):Rt=4.27mmMS(DCI):m/z=354(M+NH4)+力-麗R(400MHz,CDC13):S=12.68(br.s,NH)，8.19(d,1H),7.53-7.45(m,2H),7.34-7.25(m,4H),6.91-6.88(m,2H),3.76(s,3H).實(shí)施例77A4曙氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶在120。C下攪拌20g(0.06mol)6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮在78ml環(huán)丁砜中的混合物和llml(18g,0.12mol)磷酰氯lh。冷卻到室溫后，向1000ml水和100ml25。/。氨水溶液的混合物中滴加反應(yīng)溶液，伴隨劇烈4覺拌并用水冷卻。在l(TC下濾掉沉淀的固體并用水洗滌若干次。在700ml乙酸乙酯中再溶解該固體并每次用500ml水洗滌溶液兩次。通過石危酸鈉干燥有才幾相，過濾，并通過真空蒸發(fā)濃縮該濾液。殘余物與60ml二異丙醚混合攪拌，過濾，并在真空下干燥。獲得18g(理論的81%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)5.03min力-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.90(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.36-7.27(m,4H),7.01-6.97(m,2H),3.79(s,3H).實(shí)施例78A1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮在-78。C下以溫度不超過-60。C的方式向77ml(56g,0.55mol)tV，A^二異丙胺在960ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中滴加217ml(0.54mol)2.5M正-丁基鋰在己烷中的溶液。在該溫度下攪拌15min后，在30mm間隔內(nèi)滴加116g(0.50mol)(4-乙基苯基)[(三曱基曱硅烷)氧基]乙腈[D.S.Dhanoa,J.C/zew.1993,36(23)，3738-3742]在373ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。接下來，在該溫度下攪拌30min后，在20min間隔內(nèi)滴加64g(0.50mol)2-氟苯甲醛在373ml1,2-二曱氧基乙烷中的溶液。讓反應(yīng)混合物在4h內(nèi)暖到室溫。添加1900ml飽和的氯化銨水溶液后，用乙酸乙酯提取。用飽和的氯化銨溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。向殘余物中添加1900ml二嚅烷，1350ml曱醇和1560ml1M鹽酸并在室溫下攪拌16h。添加4000ml々包和的氯化鈉溶液水溶液后，用2000ml乙酸乙酯提取。用1000ml水和1000ml飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過;危酸鈉干燥并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。通過在硅膠上的快速層析法(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)提純殘余物。在80ml二異丙醚和240ml石油醚中攪拌混合由此獲得的產(chǎn)物組分，過濾，用石油醚洗滌并在真空下干燥。獲得50g(85。/o純度，理論的33%)標(biāo)題化合物。HPLC(方法1):R產(chǎn)4.50minMS(DCI):m/z=276(M+NH4)+iH畫NMR(400固z,CDC13):S=7.87-7.85(m,2H),7.28-7.19(m,4H),7.11-7.04Cm,2H),6.22(d,1H),4.64(d,1H),2.65(q,2H),1.21(t,3H).實(shí)施例79A2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-(2-氟苯基)-3-糠腈在93mlDMF中放入50g(0.19mol)1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮和17g(0.25mol)丙二腈。攪拌五分鐘后，添加17ml(12g,0.12)二乙胺，伴隨用水冷卻。伴隨用冰冷卻反應(yīng)混合物攪拌lh。之后讓反應(yīng)混合物暖到室溫和在該溫度下攪拌4h。添加500ml水和攪拌30min后，潷析含水相。再添加500ml水和再潷對(duì)斤，獲得油狀的殘余物，其溶于乙酸乙酯，通過硫酸鈉干燥并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。根據(jù)DC分析(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4:1),殘余物仍然包含1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮。因此，根據(jù)以上步驟殘余物再在90mlDMF中與5.5g(0.08mol)丙二腈和10ml(7g，O.lOmol)二乙胺反應(yīng)。向500ml乙酸乙酯中添加反應(yīng)混合物并每次用300ml水洗滌三次和用300ml々包和的氯^f匕鈉溶液洗滌一次。通過石危酸鈉干燥有機(jī)相，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。通過在硅月交上的快速層析法(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯3:1)提純殘余物。獲得36g(理論的61%)標(biāo)題化合物，并且無進(jìn)一步反應(yīng)特征。實(shí)施例80A6醫(yī)(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)吹喃[2,3-d]嘧啶-4(3/7)-酮在(TC下向280ml(2.97mol)乙酸酐中滴加140ml(3.71mol)甲酸并在該溫度下攪拌30min。之后添加36.0g(0.12mol)2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-(2-氟苯基)-3-糠腈并且混合物在130。C下攪拌24h。冷卻到室溫后，通過在5CTC下在油泵真空下蒸發(fā)濃縮混合物。殘余物在-10。C下在150ml二異丙醚中混合30min,過濾，用50ml水冷卻的二異丙醚洗滌并在真空下干燥。獲得20.6g(86。/。純度，理論的45%)標(biāo)題化合物。；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>實(shí)施例81A4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶在120。C下20.0g(0.06mol)5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4(3H)畫酮在訓(xùn)ml(165g，1.07mol)磷酰氯中的懸浮液攪拌lh。冷卻到室溫后，向330ml水和610ml25。/o氨水溶液中滴加反應(yīng)溶液的混合物，伴隨劇烈攪拌；觀察到溫度上升到55-65°C。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。每次用500ml二氯曱烷提取兩次后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有才幾相，通過^L酸鈉干燥并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物與150ml石油醚混合，過濾，用水冷卻的石油醚洗滌并在真空下干燥。獲得18.7g(90%純度，理論的80%)標(biāo)題化合物。LC畫MS(方法5):R產(chǎn)3.14min;m/z=353(M+H)+力-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.91(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.36-7.24Cm,6H),2.66(q,2H),1.21(t,3H).實(shí)施例82A3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3<|嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-1-醇在70。C下向2.68g(29.7mmo1)2-曱基丙-1，3-二醇在45ml甲苯，15ml1,2-二曱氧基乙烷和15ml水中的溶液中添加4.8ml12.5N氬氧化鈉溶液。添加202mg(0.59mmol)石危酸氫四-丁基銨和2.0g(5.94mmol)4_氯_5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶后，反應(yīng)混合物在70。C下攪拌17h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。每次用50ml二氯甲烷提取三次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，通過硫酸鈉干燥，過濾并通過真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物與曱醇混合攪拌，過濾，并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純?yōu)V'液。獲得1.26g(理論的54%)希望的產(chǎn)物(外消旋物)。LC畫MS(方法8):R產(chǎn)2.73min;m/z=391(M+H)+化麗R(400MHz,CDC13):S=8.58(s,1H),7.55(d,2H),7.48-7.35(m,5H),7.00(d,2H),4,48(t,OH),4.34(dd,1H),4.24(dd,1H),3.81(s,3H),3.23-3.14(m,2H),1.86-1.78(m,1H),0.72(d,3H).實(shí)施例83A(2A,3A)-3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇,CH3'3在70。C下向1.34g(14.8mmo1)(2",3A)-丁-2,3-二醇在20ml甲苯，7ml1,2-二曱氧基乙烷和7ml水中的溶液中添加2.4ml12.5N氬氧化鈉溶液。添加101mg(0.30mmo1)石克酸氬四-正-丁基銨和l.OOg(2.97mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基吹喃[2,3-(1]嘧咬，反應(yīng)混合物在70。C下攪拌17h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。每次用50ml二氯曱烷提取三次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，通過石克酸鈉干燥，過濾并通過真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物與曱醇混合攪拌，過濾，和通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純?yōu)V液。獲得0.60g(理論的50%)希望的產(chǎn)物。LC-MS(方法7):R產(chǎn)3.95min;m/z=391(M+H)+丄H-NMR(400MHz,CDC13):5=8.56(s,1H),7.55(d,2H),7.48-7.35(m,5H),7.00(d,2H),5.29(dt,1H),4.71(d,OH),3.81(s,3H),3.73-3.62(m,1H),1.13(d,3H),0.85(d,3H).實(shí)施例84A(2A)-l-[千基(甲基)氨基]丙-2-醇在回流下3.5g(21.2mmo1)(2A)-l-(千基氨基)丙-2-醇[F丄.Delft，S—e*1997，4,450-454],1.85ml(2.0g,23.3mmol)35%的曱搭水溶液和3.6ml(4.4g,95.3mmol)曱酸的混合物攪拌16h。冷卻到室溫后，首先用45%氫氧化鈉溶液中和和之后調(diào)節(jié)pH值到9。用乙酸乙酯提取。每次用10ml水洗滌有一幾相三次，通過辟u酸鈉干燥并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液，并干燥。獲得3.08g(理論的78%)希望的產(chǎn)物。LC曙MS(方法3):R產(chǎn)l,85min;m/z=180(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.31-7.21(m,5H),4.28(d,1H),3.81-3.72(m,1H),3.48(q,2H),2.24(dq,2H),2.13(s,3H),1.04(d,3H).實(shí)施例85A()-7V一千基—2-([5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基卜A^甲基丙夂克-l-胺在室溫下向600mg(3.35mmo1)()-l-[千基(甲基)氨基]丙-2-醇在7mlTHF中的溶液中添加167mg(4.18mmo1)氫化鈉(作為在礦物油中60%的分散體)。攪拌十分鐘后，添加n77mg(3.51mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶在8mlTHF中的溶液和62mg(0.17mmo1)械化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在回流下攪拌16h。加水和乙酸乙酯后，用IN鹽酸和一炮和的氯^f匕鈉溶液洗滌有才幾相。用乙酸乙酯再提取含水相。合并有機(jī)相和通過^克酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯曱烷中吸收殘余物和在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1,2:1,1:1,之后乙酸乙酯)。獲得1366mg(理論的83%)希望的產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.08min;m/z=478(M+H)+工H-N進(jìn)(400MHz,DMSO-d6):S=8.57(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.42-7.34(m,5H),7.26-7.17(m,5H),7.13-7.11(m,2H),5.57-5.49(m,1H),3.36Cd,2H),2.63(q,2H),2.48-2.39(m,2H),1.980,3H),1,23-1.17(m,6H).實(shí)施例86A(2W)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}-1甲基丙火克-l-甲酸按在氬下向1.45g(3.04mmol)()-1千基-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙-l-胺在20ml4.4%甲酸(在曱醇中)中的溶液中添加0.50g(4.70mmol)4巴黑，并在室溫下攪拌14h。用Millipore過濾器過濾和用曱醇/水洗滌若干次后，通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在乙腈/曱醇中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得1.03g(理論的77%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):Rt=1.79min;m/z=388(M-HC〇2H+H)+工H-畫R(400MHz,DMSO-d6):5=8.60(s,IH),8.18(s,HCOO),7.56-7.52(m,2H),7.46-7.35(m,5H),7.34-7.28(m,2H),5.48-5.40(m，IH),4.22-2.93(br.s,H2N+)，2.86-2.82(m,IH),2.72-2.62(m,3H),2.24(s,3H),1.27-1.23(m,6H).實(shí)施例87A4-{[(2S)-2-羥基丙基]氨基}丁酸叔-丁基酯向936mg(12.46mmo1)(2S)-1-氨基丙-2-醇在10mlTHF中的溶液中添加2583mg(18.69mmo1)碳酸鉀，2780mg(12.46mmo1)4國溴丁酸叔-丁基酯和184mg(0.50mmo1)碘化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48h。濾掉無機(jī)鹽后，通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在二氯曱烷中吸收殘余物并在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑二氯曱烷/甲醇/35%氨水溶液9:1:0.1)。獲得810mg(理論的30%)希望產(chǎn)物。GC畫MS(方法12):R產(chǎn)4.73min;m/z=712(M-CH3CHOH)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=4,39(br.s，OH),3.67-3.59(m，1H),3.38-3.20(br.s,NH),2.51-2.47(m,2H),2.39-2.37(m,2H),2.21(t,2H),1.60(quin,2H),1,39(s,9H),1.02(d,3H).實(shí)施例88A4-{[(2S)-2-鞋基丙基](甲基)氨基)丁酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向350mg(1.61mmol)4-{[(2S)-2-羥基丙基]氨基}丁酸叔-丁基酯在10ml甲醇中的溶液中添加0.62ml(670mg，7.81mmol)35%曱醛水溶液和101mg(1.61mmol)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。添加30ml水和40ml二氯曱烷后，通過^危酸鈉干燥有才幾相，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液，并干燥。獲得323mg(理論的81%)希望產(chǎn)物。GC-MS(方法12):R產(chǎn)4.57min;m/z=186(M-CH3CHOH)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=4.16(d,1H),3.71-3.62(m,1H),2.29(t,2H),2.23-2.18(m,3H)，2.16-2.10(m，4H),1.63-1.55(m,2H),1.39(s,9H),1.02(d,3H).實(shí)施例89A4-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3^]嘧啶-4-基]氧基}戊-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>在7(TC下向4.64g(44.54mmol)戊隱2,4國二醇在75ml曱苯，27ml1,2-二甲氧基乙烷和25ml水中的溶液中添加7.9ml11.25N氬氧4匕鈉溶液。添加302mg(0.89mmo1)辟u酸氫四-正-丁基銨和3.00g(8.91mmo1)4國氯_5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶后，反應(yīng)混合物在70。C下攪拌17h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。每次用150ml二氯甲烷提取三次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，通過硫酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物與乙腈混合，過濾，并在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/甲醇)濾液。獲得2.37g(理論的65%)作為外消旋非對(duì)映異構(gòu)體混合物的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.81min;m/z=405(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):[在方括號(hào)中較少的立體異構(gòu)體]5=[8.57,s,1H]，8.56(s,1H)，7.56-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,5H),7.02-6.99(m,2H),5.54-5.46(m,1H),[5.38-5.30,m,1H],4.46(d,OH),[4.39,d,OH],3.82(s,3H),[3.81,s,3H],3.69-3.60(m,1H),[3.46-3.37,m,1H],1.77-1.70(m,1H),1.47-1.41(m,1H),[1.28,d,3H],1.26(d,3H),1.00(d，3H),.實(shí)施例90A2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3^]嘧啶-4-基]氧基}曱基)-3,3-二曱基丁-l-醇在70。C下向1974mg(14.93mmo1)2-叔-丁基丙-l,3-二醇在25ml甲苯，8ml1,2-二曱氧基乙烷和8ml水中的溶液中添加2.7ml11.25N氬氧化鈉溶液。添力。101mg(0.30mmo1)石危酸氬四-正-丁基銨和1000mg(2.99mmo1)4-氯-5-(4-乙基苯基).6-苯基吹喃[2,3-d]嘧啶后，反應(yīng)混合物在70。C下攪拌17h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。用二氯曱烷提取。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。殘余物與甲醇混合，過濾，并用乙醚洗滌。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純?yōu)V液。獲得275mg(理論的21%)希望產(chǎn)物。LC陽MS(方法9):Rt=4.55min;m/z=431(M+H)+H隱N證(400MHz,DMSO-d6):5=8.60(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.39-7.36(m,5H),7.30-7.28(m,2H),4,53(dd,1H),4.45(dd,1H),4.40(t,1H),3.45-3.41(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.68(q,2H)，1.39-1.34(m,1H),1.29(t,3H),0.67(s,9H).實(shí)施例91A3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇在7(TC下向2.68g(29.70mmo1)(2A,3S)畫丁隱2,3-二醇在45ml曱苯，15ml1,2-二曱氧基乙烷和15ml水中的混合物中添加4.8ml12.5N氬氧化鈉溶液。添力卩0.20g(0.60mmol)石危酸氳四-正-丁基銨和2.00g(5.94mmol)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶后,反應(yīng)混合物在70。C下攪拌17h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。每次用100ml二氯甲烷提取三次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，通過硫酸鈉干燥，過濾并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純粗產(chǎn)物。獲得1.26g(理論的54%)作為(尺SAS,A)外消旋物的希望產(chǎn)物。LC國MS(方法8):R產(chǎn)2.81min;m/z=391(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.57(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.43-7.36(m,5H),7.01-7.00(m,2H),5.21-5.16(m,1H),4.68(d,OH),3.81(s,3H),3.61-3.55(m,1H),1.19(d，3H),0.86(d,3H),實(shí)施例92A(+/-)-2-甲氧基-3-{[5陽(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>在20mlTHF中放入1.014g(9.65mmo1)2-甲氧基丙-l,3-二醇。添加542mg(4.825mmo1)一又-丁醇鉀并在RT下攪拌15min。之后冷卻到0。C并在30min時(shí)間內(nèi)滴加650mgU.93mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶在10mlTHF中的溶液。之后讓其回到RT并在RT下攪拌過夜。接下來，用叔-丁基曱基醚和水稀釋。用10%檸檬酸溶液酸化并分離相。用叔-丁基甲基醚再提取含水相一次。合并有機(jī)相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。之后通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色諳分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3)提純殘余物；獲得587mg(理論的74.8%)標(biāo)題化合物。LC掘(方法8):R產(chǎn)2.53min;m/z=407(M+H)+'H-N匿(400MHz,CDC13):S=8.53(s,1H),7.62(m,2H),7.39(m2H),7.32(m，3H),6.97(d,2H),4.53(d,2H),3.88(s,3H),3.62-3.52(m1H),3.52-3.43(m,2H),3.32(s,3H).實(shí)施例93A6-{[(1W)-1-苯乙基]氨基}庚酸甲基酯在RT下，8.80g(55.63mmo1)6曙氧代庚酸和6.741g(55.63mmo1)(")-(+)-l-苯基乙基胺一起放入100ml曱苯中。添加催化量(大約50mg)的對(duì)-甲苯磺酸并在脫水器上伴隨攪拌加熱過夜。之后通過蒸發(fā)部分地濃縮，使用紙過濾器濾掉任何固體，并通過蒸發(fā)完全地濃縮濾液。在170ml曱醇中溶解殘余物。添加大約1.7g阮內(nèi)鎳(用水潤(rùn)濕)并在4bar下氫化48h。接下來，在硅藻土上過濾并且通過蒸發(fā)濃縮濾液。通過在硅膠上柱色譜分離(流動(dòng)劑二氯曱烷/甲醇95:5)提純殘余物，獲得4.15g(理論的48.5%)標(biāo)題化合物，其無進(jìn)一步反應(yīng)特征。應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例16-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}己酸H，C—在10mlDMF中的l.Og(3.0mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶,0.78g(5.94mmo1)6-氨基己酸和1.5mlDIEA在120。C下攪拌過夜。向水中添加反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取三次。合并有才幾相并用々包和的氯化鈉溶液洗滌，通過石克酸4美干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1—1:2)殘余物。獲得560mg(理論的43.7%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法4):Rt=2.62min;m/z=432(M+H)+丄H-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=12.0(br,s,1H),8.31(s,1H),7,47-7.42Cm,4H),7.40-7.30(m,3H),7.15(d,2H),5.08(t,1H),3.87(s,3H),2.08(t,2H),1.50-1.35(m,4H),1,25-1.10(m,4H).實(shí)施例27-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-01]嘧啶-4-基]氨基}庚酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>類似于實(shí)施例1以理論的55.1%的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。LC隱MS(方法4):Rt=2.72min;m/z=446(M+H)+力-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.33(s,1H),7.48-7.43(m,4H)7.40-7.30(m,3H),7.15(d,2H),5.04(t,1H),3.85(s,3H),2.08(t,2H)1.50-1.38(m,4H),1.20-1.11(m,2H).實(shí)施例36-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氨基}己酸鈉鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在RT下在0.75ml曱醇，0.5mlTHF和幾滴水中溶解200mg(0.464mmo1)6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)頁己酸，和添力卩0.464ml1N氬氧化鈉溶液?；旌衔飻嚢?min,之后通過真空蒸發(fā)濃縮并在高度真空下干燥殘余物。獲得221mg標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.34min;m/z=432(M誦Na+2H)+^陽NMR(300固z,DMSO-d6):5=8.32(s,1H),7.48-7.43(m,4H),7.39-7.30(m,3H),7.17(d,2H),5.04(t,1H),3.88(s,3H),1.72(t,2H),1.40-1.32Cm,4H),1.15-1.08(m,2H).實(shí)施例45-(4-曱氧基苯基)-6-苯基-^-{5-(1//-四唑-5-基)戊基]呋喃[2,3-d]嘧啶-4-胺H，C一O在80。C下攪拌在50ml甲苯中的1.00g(2.4mmo1)6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-01]嘧啶-4-基]氨基}己腈，4.19g(26.3mmo1)三甲基曱硅烷基疊氮化物和0.91g(3.6mmo1)二-正-丁基氧化錫過夜。通過蒸發(fā)濃縮后，在水中吸收殘余物，用稀鹽酸酸化和用二氯曱烷提取。用氯化鈉溶液洗滌有一幾相，通過辟u酸4美干燥和通過蒸發(fā)濃縮。通過RP陽HPLC(柱Gromsil250mmx40mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min10%乙腈，3-50min10%—98%乙腈，50-55min98%乙腈)提純并且產(chǎn)物。由乙醚結(jié)晶合并的產(chǎn)物組分和在5(TC下在真空干燥箱中干燥過夜。獲得598mg(理論的54%)作為幾乎白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.22min;m/z=455(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=16(br.s,1H),8.3(s,1H),7.5-7.25(m，7H),7.1(m,2H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),大約3.5(m,被DMSO信號(hào)遮蔽)，2.75(t,2H),1.65(m,2H),1.45(m,2H),1.2(m,2H).實(shí)施例5(2五)畫6畫{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}-己-2-烯酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在下RT向21.6mg氬化鈉(在油中60%分散體，大約0.539mmol)在2mlTHF中的懸浮液中滴加0.095ml(0.588mmol)膦酰基乙酸三曱基酯。混合物再攪拌lh和之后添加190mg(0.49mmol)4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)丁醛。在RT下攪拌過夜和之后用二氯曱烷和水稀釋混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，并在真空下濃縮。通過制備RP-HPLC(兩次)(梯度水/乙腈)標(biāo)題化合物由粗產(chǎn)物分離。獲得23.4mg(理論的10.8%)希望產(chǎn)物。LC國MS(方法2):R產(chǎn)2.65min;m/z=444(M+H)+力-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.33(s,1H),7.47-7.43(m,4H),7.40-7.31(m,3H),7.14(d,2H),6.85(dd,1H),5.84-5.78(m,1H),5.68(t,1H),3.85(s,3H),3,63(s,3H),3.49(q,2H),2.17-2.10(m,2H),1.63-1.57(m,2H).實(shí)施例6(2E)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)-己-2-烯酸鈉鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在0.5mlTHF中放入19mg(0.043mmo1)(2￡)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]氨基}己-2-烯酸甲基酯，和在RT下，添加0.43ml1N氪氧化鈉溶液。在RT下混合物攪拌24h,之后用1N鹽酸中和和通過真空蒸發(fā)濃縮。向殘余物中添加一些1N氬氧化鈉溶液和直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。分離9mg(理論的46.5%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)2.51min;m/z=429(M-Na+2H)+化N匿(400固z,DMSO-d6):S=8.3(s,1H),7.48-7.3(m,7H),7.12(d,2H),6.20(dd,1H),5.58(d,2H),5.60(t,1H),3.85(s,3H),1.95(q,2H),1.52(m,2H).實(shí)施例75-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-:^-[6-(1H-四唑-5-基)己基]呋喃[2,3-d]嗜啶-4-胺H。C一0在8(TC下攪拌在5ml曱苯中的0,098g(0.23mmo1)7-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}庚腈，0.41g(3.5mmo1)三甲基曱硅烷基疊氮化物和86mg(0.25mmo1)二-正-丁基氧化錫過夜。通過蒸發(fā)濃縮后，在水中吸收殘余物，用稀鹽酸酸化和用二氯曱烷提取。用氯化鈉溶液洗滌有才幾相，通過;危酸4美干燥和通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min5。/。乙腈，3-34min5%—98%乙腈，34-38min98%乙腈)提純粗產(chǎn)物。獲得61mg(理論的55%)作為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.30min;m/z=469(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=16(br.s,1H),8.3(s，1H),7.5-7.25(m,7H),7.15(m,2H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),大約3.5(m,尋皮DMSO信號(hào)遮蔽)，2.85(t,2H),1.65(m,2H),1.35(m,2H),1.1-1.3(m,4H).實(shí)施例86-[(5,6-二苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯在80°C下在氬下攪拌，在0.4mlDMSO中的55mg(0.131mmol)6-[(6-溴-5-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯，0.131ml2M碳酸鈉水溶液(0,26mmol),4.6mg(0.006mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和20mg(0.164mmol)苯基硼酸lh。冷卻后，直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純混合物。獲得35mg(理論的64.1%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):R產(chǎn)3.01min;m/z=416(M+H)+化畫R(400MHz,DMSO-d6):S=8.34(s,IH),7.62-7.53(m,5H),7.47-7.42(m,2H),7.39-7.30(m,3H),4.97(t,IH),3.60(s,3H),3.35(q,2H),2.17(t,2H)，1.50-1.35(m,4H),1.18-1.10(m,2H).實(shí)施例96-{[5-(4-甲基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氨基}己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>在80。C下在氬下攪拌，在0.4mlDMSO中的50mg(0.12mmol)6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸曱基酯，0.12ml2M碳酸鈉水溶液(0.24mmol),4.2mg(0.006mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和20.3mg(0.149mmol)對(duì)-曱苯硼酸lh。冷卻后，直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)接著在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯)提純混合物。獲得38.1mg(理論的74.2%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):Rt=3.15min;m/z=430(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.32(s,IH),7.48-7.30(m,10H),5.01(t,1H),3.58(s,3H),3.38(q,2H),2.43(s,3H),2.27(t,2H),1.50-1.35(m,4H),1.17-1.10(m,2H).實(shí)施例106-[(5,6-二苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸在0.1ml甲醇，0.05mlTHF和一滴水中溶解27.5mg(O細(xì)mmol)6-[(5,6-二苯基呋喃[2,3-d]嗜啶-4-基)氨基]己酸曱基酯并添加0.09ml2.5M氫氧化鈉溶液。在RT下混合物攪拌lh和之后用1N鹽酸輕微酸化。用二氯曱烷提取含水相三次。合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥，通過真空蒸發(fā)濃縮并在高度真空下干燥殘余物。獲得25mg(理論的96.1%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)2.51min;m/z=402(M+H)+化NMR(300MHz,DMSO-d6):5=12.0(br.s,1H),8.35(s,1H),7.62-7.51(m,5H),7,46-7.41(m,2H),7.39-7.30(m,3H),4.97(t,1H),3.39(q,2H),2.18(t，2H),1.45-1.35(m,4H),1.18-1.10(m,2H).實(shí)施例116-{[5-(4-甲基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氨基}己酸在0.1ml曱醇，0.05mlTHF和一個(gè)滴水中溶解30mg(0.07mmo1)6-{[5-(4-曱基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯，和添加0.1ml2.5M氪氧4b鈉溶液。在RT下混合物4覺拌lh和之后用1N鹽酸輕微酸化。用抽吸濾掉沉淀，用水洗滌幾次，并在高度真空下干燥。獲得28mg(理論的96.5%)標(biāo)題化合物。IX-MS(方法4):R產(chǎn)2.70min;m/z=416(M+H)+化N匿(400MHz,DMSO-d6):S=12.0(br.s,1H),8.33(s,1H),7.48-7.30(m,10H),4.99(t,1H),3.38(q,2H),2.45(s,3H),2.18(t,2H),1.46-1.37(m,4H),1.18-1.10(m,2H).實(shí)施例126-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3<|嘧啶-4-基]氧基}己酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>在RT下，向300mg(0.89mmol)4國氯-5畫(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶和214mg(1.34mmol)6-羥基己酸乙基酯在1.0mlTHF和0.7mlDMF中的混合物中分部分地添加42.8mg氫化鈉(在油中60%分散體，大約1.07mmo1)。在RT下混合物攪拌lh,之后添加二氯曱烷和水。用々包和的氯化鈉溶液洗滌有才幾相，通過石克酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。制備RP-HPLC后，由殘余物分離120.9mg(理論的29.5%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法5):Rt=3.25min;m/z=461(M+H)+^-雨R(400MHz,DMSO-d6):5=8.57(s,1H),7.56(m，2H),7.44-7.39(m,5H),7.03(d,2H),4.37(t,2H),4.04(q，2H),3.81(s,3H),2.21(t,2H),1.61-1.55(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.18(m,5H).實(shí)施例136-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}己酸在2mlTHF中溶解103mg(0.224mmol)6-{[5-(4-曱氧基苯基)國6國苯基p夫喃[2,3-d]嘧咬-4-基]氧基)己酸乙基酯，和在RT下，添加2.2ml1N氫氧化鈉溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，之后用1N鹽酸中和和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過制備RP-HPLC提純殘余物。獲得23.2mg(理論的24%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)2.73min;m/z=433(M+H)+。實(shí)施例145-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-{[5-(1H-四唑-5-基)戊基]氧基)-呋喃[2,3-d]嘧啶在80。C下攪拌在44ml甲苯中的1.00g(2.1讓o1)6-{[5-(4-甲氧基苯基).6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)己腈，0.79g(3.2mmo1)二-正-丁基氧化錫和3.68§(3211111101)三曱基甲硅烷基疊氮化物過夜。之后添加lml乙二醇，在回流下攪拌lh和之后通過蒸發(fā)濃縮。在乙酸乙酯中吸收殘余物，用稀鹽酸和用氯化鈉溶液洗滌，干燥，和通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx40mm,10jum;乙腈/7K梯度0-3min5。/o乙腈，3-50min5%—98%乙腈，50-55min98%乙腈)提純粗產(chǎn)物。由乙醚結(jié)晶合并的產(chǎn)物組分。獲得372mg(理論的38%)作為淺褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>7.55(m,2H),7.4(m,5H),7.0(m,2H),4.35(t,2H),3.8(s,3H),2.3(t,2H),1.6Cm,4H),1.2Cm,2H).實(shí)施例155-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-^[-{3-[2-(1//-四唑-5-基)乙氧基]丙基〉呋喃[2,3國d〗嘧咬畫4誦胺在80。C下在10ml曱苯中1371^(0.320111101)5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基-A43-[2-氰基乙氧基]丙基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-胺，552mg(4.8mmo1)三甲基甲硅烷基疊氮化物和119mg(0.48mmo1)二-正-丁基氧化錫攪拌過夜。之后冷卻混合物和通過蒸發(fā)濃縮。在二氯甲烷中溶解剩余的殘余物并用水和氯化鈉溶液洗滌。通過石危酸4美干燥有機(jī)相并在減壓下在:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min5%乙腈，3-34min5%—98%乙腈，34-38mm98%乙腈)提純殘余物。獲得48.6mg(理論的32%)作為無色固體的標(biāo)題化合物。LC陽MS(方法4):R產(chǎn)2.44min;m/z=472(M+H)+^國畫R(400MHz,DMSO-d6):S=16.0(br.s,1H),8.35(s,1H),7.1-7.45(m,9H),5.2(m,1H),3.85(s,3H),3.65(t,2H),大約3.3(m,2H,被H20部分掩蔽)，3.05(t,2H),1.65(quin,2H),實(shí)施例163-(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}丙氧基)丙酸加熱在6ml濃鹽酸中的160mg(0.37mmo1)5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基_,{3-[2-氰基乙氧基]丙基}呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-胺至淬騰，并攪拌7h。冷卻到室溫后，用水稀釋并用乙酸乙酯提取物。通過石危酸鎂干燥有機(jī)相并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm，10jum;乙腈/水梯度0-3min5%乙腈，3-34min5%—98%乙腈，34-38min98Q/o乙腈)和在硅月交上快速層4斤法(流動(dòng)劑梯度乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇5:1)多次提純殘余物產(chǎn)生了油，其之后溶于熱乙酸乙酯。當(dāng)熱時(shí)，添加二異丙基醚直到發(fā)生渾濁。在冷凍器中靜止過夜后，獲得淺黃色的固體，其在二氯甲烷中吸收。通過蒸發(fā)再一次濃縮后，殘余物與乙醚混合。用這種方法，獲得7.1mg(理論的4.3。/o)作為灰色粉末的標(biāo)題化合物，其一段時(shí)間后再一次變成油狀。LC-MS(方法4):R產(chǎn)2.42min;m/z=448(M+H)+^-麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.35(s,1H),7.1-7.45(m,9H),5.2(m,1H),3.85(s,3H),3.65(t,2H),大約3.3(m,4H,被H20部分掩蔽)，2.1(t:2H),1.6(m,2H).實(shí)施例17(5-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基(氧代)曱基乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>在10ml二氯曱烷中溶解150mg(0.37mmo1)5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基-W-(5-氨基戊基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-胺。在0。C下，同時(shí)緩慢地滴加50mg(0.41mmo1)草酸甲酯氯化物和72mg(0.56mmo1)DIEA。在室溫下再攪拌lh。用二氯曱烷稀釋混合物并用水和氯化鈉溶液洗滌。合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0畫3min5%乙腈，3-34min5%~98%乙腈，34-38mm98%乙腈)提純殘余物。通過蒸發(fā)濃縮產(chǎn)物組分后，在硅膠上色譜分離(AnalogixcartridgeF12M,洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)殘余物。獲得47.8mg(理論的26%)作為無色泡沫的標(biāo)題化合物。LC國MS(方法4):R產(chǎn)2.60min;m/z=489(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.9(m,1H),8.30(s,1H)，7.1-7.45(m,9H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),大約3.4(m,2H,H20部分掩蔽)，3.1(q,2H),1.6-1.1(m,6H).實(shí)施例18(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)戊基)氨基(氧代)乙酸在3ml二喁烷中溶解30mg(0.06mmo1)(5-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-01]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基(氧代)曱基乙酸酯并添加0.12ml1N氬氧化鈉溶液。接下來，在50。C下攪拌lh。通過蒸發(fā)濃縮混合物，在水中吸收殘余物并用二氯甲烷洗滌。用1N鹽酸酸化含水相并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)相，通過碌L酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。獲得26.5mg(理論的91%)作為白色泡沫的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):Rt=2.10mm;m/z=475(M+H)+^-畫R(400MHz，DMS〇-d6):S=8.75(m,1H),8.30(s,1H),7.1-7.45(m,9H),5.05(m,1H)，3.85(s,3H),大約3.4(m,2H,被H20部分掩蔽)，3.05(q,2H),1.6-1.1(m,6H),實(shí)施例195-(4-曱氧基苯基)-6-苯基-4-{2-[2-(1//-四唑-5-基)乙氧基]乙氧基〉呋喃[2，3-d]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>在8(TC下在10ml曱苯中的180mg(0.43mmo1)4-[3-(2-氰基乙氧基)乙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-司嘧啶，749mg(6.5mmo1)三甲基甲硅烷基疊氮化物和161mg(0.65mmo1)二-正-丁基氧化錫攪拌過夜。通過蒸發(fā)濃縮混合物，在水中吸收殘余物并用稀鹽酸酸化。接下來，用二氯甲烷提取。用氯化鈉溶液洗滌有機(jī)提取物，通過；危酸4美干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/7Jc對(duì)弟度o隱3min5%乙腈，3國50min5%—98%乙腈，50-55min98o/o乙腈)提純剩余的殘余物。為了除去有機(jī)錫化合物，在10ml甲苯中溶解獲得的淺褐色的泡沫并添加lml乙二醇。在回流下加熱lh后，在真空下除去溶劑。在二氯甲烷中溶解殘余物，用稀鹽酸和用氯化鈉溶液洗滌，干燥，和通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm，10jum;乙腈/水梯度0陽3min5%乙腈，3-34min5%—98%乙腈，34-38min98%乙腈)提純殘余物產(chǎn)生了82.6mg(理^侖的42%)作為淺褐色泡沫的標(biāo)題化合物。LC畫MS(方法5):Rt=2.38min;m/z=459(M+H)+JH曙NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.55(s,1H),7.3-7.55(m,7H),6.9(m,2H),4.5(m,2H)，3.8(s,3H)，3.6(m,4H),3.0(t，2H).實(shí)施例205_(4-曱氧基苯基)-6-苯基-4-{3-[2-(1//-四唑-5-基)乙氧基]丙氧基)呋喃[2,3-d]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>在80。C下在10ml曱苯中的200mg(0.47mmo1)4-[3-(2-氰基乙氧基)丙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶，804mg(7.0mmo1)三甲基甲硅烷基疊氮化物和174mg(0.70mmo1)二-正-丁基氧化錫攪拌過夜。通過蒸發(fā)濃縮混合物，在水中吸收殘余物并用稀鹽酸酸化。接下來，用二氯甲烷提取。用氯化鈉溶液洗滌有機(jī)提取物，通過；克酸4美干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0-3min5%乙腈，3-50min5%~>98%乙腈，50-55min98。/o乙腈)提純剩余的殘余物。為了除去有機(jī)錫化合物，在10ml甲苯中溶解獲得的淺褐色的泡沫并添加lml乙二醇。在回流下加熱lh后，在真空下除去溶劑。在二氯曱烷中溶解殘余物，用稀鹽酸和用氯化鈉溶液洗滌，干燥，和通過蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(柱Gromsil250mmx30mm,10jum;乙腈/水梯度0畫3min5%乙腈，3-34min5%—98%乙腈，34-38min98%乙腈)提純殘余物產(chǎn)生了46mg(理論的21%)作為淺褐色泡沫的標(biāo)題化合物。LC國MS(方法4):Rt=2.62min;m/z=473(M+H)+^-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=16.0(br.s,1H),8.55(s,1H),7.3-7.55(m,7H),6.9(m,2H),4.35(m,2H),3.8(s,3H),3.65(t,2H),大約3.4(m,2H,被H20部分掩蔽)，3.05(t,2H),1.65(quin,2H).一般程序A:5-溴-6-苯基呋喃「2,3-dl嘧啶衍生物的4巴-催化的芳基化在RT下，向1.0當(dāng)量6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-己酸曱基酯在DMSO(大約3mo1/1)中的溶液中先后添加1.2-1.5當(dāng)量的相應(yīng)芳基硼酸，大約2.0當(dāng)量的石友酸鈉(作為2M水溶液)和大約5mol-%雙(三苯基瞵)氯化鈀(II)。在70-90。C溫度下混合物攪拌3-18h時(shí)間。冷卻后，直接由反應(yīng)溶液通過RP-HPLC(洗脫液乙腈/水梯度)分離標(biāo)題產(chǎn)物。如有必要，它可以進(jìn)一步地通過在硅力交上色i普分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/曱醇或者環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)被提純。以下實(shí)施例根據(jù)一般程序A制備<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>一般程序B:甲基酯向相應(yīng)羧酸衍生物的水解在RT下，向甲基酯在THF或者THF/甲醇(1:1)中的溶液(濃度大約0.05-0.5mol/l)中添加1.5-10當(dāng)量作為IN水溶液的氫氧化鈉。在RT下混合物攪拌0.5-18h時(shí)間和之后用IN鹽酸中和或者輕微酸化。如果固體沉淀發(fā)生，產(chǎn)物可以通過過濾分離，用水洗滌和在高度真空下干燥。或者，標(biāo)題化合物直接由粗產(chǎn)物分離，如有必要用二氯曱烷提取處理后，通過制備RP-HPLC(洗脫液水/乙腈梯度)。以下實(shí)施例根據(jù)一般程序B制備<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>以下實(shí)施例根據(jù)一般程序A(對(duì)于描述，參見上面)由相應(yīng)5-溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶衍生物和苯基硼酸衍生物制備_<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>實(shí)<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>CDC13):5=8.40(s,1H),7.55(d,2H),7.40(d,2H),7.30-7.23(m,大約3H),7.07(d,2H),4.68(br.s,1H),3.93(s,3H),3.69(s,3H),3.43(q,2H),2.29(t,2H),1.62-1.55(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.27-1.21(m,2H).實(shí)施例456_{[5_(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基](曱基)氨基}己酸曱基酯H，C—O在1.25ml二曱亞砜和0.125ml甲醇中溶解200mg(0.463mmo1)[(5誦溴-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基]己酸甲基酯。在RT下在氬下，先后添加16.2mg(0.023mmo1)雙(三苯基膦)氯化鈀(II),127mg(0.925mmo1)碳酸鉀和105.4mg(0.694mmo1)4-甲氧基苯基硼酸?；旌衔锎蠹s3h加熱到8(TC,伴隨劇烈攪拌。冷卻后，直接通過制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)提純反應(yīng)混合物。獲得133.9mg(理論的63%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(方法2):Rt=2.85min;m/z=460(M+H)+iH畫NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.33(s,1H),7.40-7.30(m,7H),7.07(d,2H),3.83(s,3H)，3.58(s,3H),3.30(m,大約2H),2.58(s,3H),2.25(t,2H),1.50-1.33(m,4H),1.12-1.03(m,2H).實(shí)施例466-({5-4-(乙基胺基)苯基]-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>放入在0.5ml乙腈中的29.2mg(0.068mmo1)6-({5-[4-氨基苯基]-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己酸曱基酯和14jul(0.102mmo1)三乙胺并在45。C下在密閉儀器中經(jīng)過12h分部分地添加過量乙基硤。冷卻后，用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，先后用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過^s危酸鈉干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)后，由粗產(chǎn)物混合物分離6.2mg標(biāo)題化合物(理^r的19.9%)。IX國MS(方法5):Rt=2.96mm;m/z=459(M+H)+iH陽NMR(400固z,CDC13):S=8.39(s,1H),7.61(d,2H),7.30-7.21(m,大約5H),6.73(d,2H),4.83(t,1H),3.88(br.s,1H)3.68(s,3H),3.43(q:2H),3.25(q,2H),2.29(t,2H),1.66-1.60(m,2H),1.52-1.45(m,2H),1.35(t3H),1.29-1.21(m,2H).實(shí)施例47(+)-{[(2S)-3-{[5畫(4畫乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙基]氧基)-乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>在2ml無水THF中溶解85mg(0.416mmo1)(+)-{[(2A)-3-羥基-2-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯，冷卻到(TC并添加0.21ml(0.416mmol)磷腈堿P2-t-Bu(在THF中的2M溶液)。在0。C下10min后，添加126.7mg(0.378mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶，并且混合物在0。C下攪拌10min并在RT下再攪拌2h。之后加水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到大約7并且用二氯甲烷提取。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1)由粗產(chǎn)物分離125.1mg標(biāo)題產(chǎn)物(理論的65.8%)。LC國MS(方法9):Rt=4.88min;m/z=503(M+H)+力誦麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8,59(s,1H)，7.54(d,2H),7.43-7.38(m,5H),7.32(d,2H),4.30(m,2H),3.84(s,2H),3.13(d,2H),2.69(q,2H),1.98(m,1H),1.40(s,9H),1.24(t,3H),0.72(d,3H).D2°=+ll°,c=0.255,氯仿。實(shí)施例48(-)-{[(27)-3-{[5國(4國乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙基]氧基}乙酸乙基酯冷卻670.3mg(2.0mmo1)4曙氯陽5陽(4誦乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和441mg(2.5mmo1)(-)-{[(25")-3-羥基-2-曱基丙基]氧基}乙酸乙基酯在5.5ml無水THF中的溶液到0。C并且添加2.4ml(2.4mmo1)磷腈堿P4-t-Bu(在己烷中的1M溶液)。添加結(jié)束，加熱到RT并在RT下攪拌2h,之后向反應(yīng)混合物中加水并用1N鹽酸中和。用二氯曱烷提取，通過硫酸鈉干燥有機(jī)相并在真空下濃縮。制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)后，由粗產(chǎn)物獲得107.6mg標(biāo)題化合物(理論的65.8%)。LC-MS(方法8):Rt=3.36min;m/z=475(M+H)+<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>LC-MS(方法5):Rt=2.66min;m/z=446(M+H)+丄H-雨R(400MHz,CDC"):S=8.30(s,1H),7,46-7.41(m,2H),7.29(d,2H),7.20-7.15(m,2H),6.98(d,2H),4,71(br.t,1H),4.04(q,2H),3.35-3.25(m,2H),2,14-2.07(m,2H),1.52-1.43(m，2H),1.40(t,3H),1.40-1.32(m,2H),1.20-1.10Cm,2H).52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>LC-MS(方法8):Rt=2.86min;m/z=460(M+H)+化薩R(400MHz,CDC13):5=8.38(s，1H),7.55(d,2H),7.38(d,2H),7.30-7.23(m,大約3H)，7.08(d,2H),4.74(t,1H)，4.03(t,2H),3.40(q,2H)，2.30-2.23(m,2H),1.87(q,2H),1.65-1.57(m,2H),1.48-1.41(m,2H)，1.30-1.22(m,大約2H),1.10(t，3H).<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>買施例61(+)-{[(25)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙基]氧基)-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>在RT下，首先用在2.0ml二氯曱烷中的0.46mlTFA處理120mg(0.239mmol){[(2S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶畫4-基]氧基}-2-曱基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯。在RT下混合物攪拌大約4h,分部分地添加更多TFA。之后通過真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)后分離標(biāo)題產(chǎn)物。獲得106.8mg(理論的96.1%)。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.98min;m/z=447(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.58(s,1H),7.55(d,2H),7.42-7.37(m,5H),7.30(d,2H),4.30(m,大約2H),3.89(s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.69(q,2H),1.95(m,1H),1.24(t,3H),0.71(d,3H).D2°=+12.8°,c=0.41,氯仿。實(shí)施例62(-)國{[()國3國([5國(4國乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基卜2-曱基丙基]氧基)乙酸在lmlTHF中溶解85.3mg(0.18mmo1)(-)國{[()隱3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯并添加0.9ml1N氫氧化鈉溶液。在RT下混合物攪拌3.5h,之后用1N鹽酸中和并用二氯甲烷提取。通過真空蒸發(fā)濃縮有機(jī)相。制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)后，由殘余物分離18.3mg標(biāo)題產(chǎn)物(理論的22.8%)。LC-MS(方法9):R產(chǎn)4.02min;m/z=447(M+H)+工H誦麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.59(s,1H),7.54(d,2H),7.42-7.36(m,5H),7.32(d,2H),4.30(m,2H),3.85(s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.69(q,2H),1.98(m,1H),1.21(t,3H),0.70(d,3H).D2°=-18.5°,c=0.585,氯仿。實(shí)施例63(+/_)_6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>在氬下在100mlTHF中放入9.010g(44.54mmol)(+/-)-6-羥基庚酸叔-丁基酯并冷卻到0°C。添加15.117g(44.54mmol)磷腈堿P2-乙基并在RT下再攪拌10min。之后再一次冷卻到0°C。添力olO.OOg<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>在氬下在20mlTHF中放入1.902g(11.9mmol)(+/-)-6-羥基庚酸曱基酯并冷卻到0°C。添加6ml(11.9mmol)2M磷腈堿P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再攪拌10min。之后再一次冷卻到0°C。添加2.00g(5.94mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶和之后在RT下再攪拌lh。用水稀釋，用10%種檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取兩次。合并乙酸乙酯相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上柱色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1)提純殘余物。獲得1.38g(理論的78.0%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.12min;m/z=461(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.50(s,1H),7.62(m,2H),7.36(d2H),7.30(m,3H),6.94(d,2H)，5.35-5.26(m,1H),3.88(s,3H),3.64(s,3H),2.22(m,2H),1.61-1.47(m,4H),1.28(d,3H),1.28-1.15(m,2H).實(shí)施例64(+/-)一6國{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(29.69mmol)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶和之后在RT下攪拌過夜。之后用水稀釋，用10%檸檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取兩次。合并乙酸乙酯相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1)提純殘余物。獲得11.4g(理論的76.4%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法8):Rt=3.53min;m/z=503(M+H)+化NMR(400畫z,DMSO-d6):S=8.49(s,1H),7.62(m,2H),7.36(d,2H),7.30(m,3H),6.94(d，2H),5.36-5.27(m,1H),3.89(s,3H),2.12(t,2H),1.64-1.45(m,4H),1.42(s,9H),1.28(d,3H),1.28-1.12(m,2H).對(duì)映異構(gòu)體的分離通過制備的手性-相HPLC分離以上獲得的外消旋物成對(duì)映異構(gòu)體[柱DaicelChiralpakAD國H,250mmx20mm;流速25ml/min;檢測(cè)260nm;注射體積1500溫度24°C;洗脫液98%異-己烷/2%2-丙醇]。用這種方法由11.4g外消旋物獲得3.9g(7.76mmo1)(+)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(實(shí)施例65)和4.8g(9,45mmo1)(-)國6隱{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯(實(shí)施例66)。實(shí)施例65(+)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(對(duì)映異構(gòu)體l)HPLC:Rt=11.76min;ee>99.5%[柱DaicelAD-H，250mmx4mm;洗脫液異丙醇/異己烷3:97;流速lml/min;UV檢測(cè)250nm]。實(shí)施例66(_)_6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯(對(duì)映異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>HPLC:R產(chǎn)14.00min;ee>98.9%[柱DaicelAD陽H,250mmx4mm;洗脫液異丙醇/異己烷3:97;流速lml/min;UV檢測(cè)250nm]?；蛘撸?-)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯可以通過4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶與(-)-6-羥基庚酸叔-丁基酯的反應(yīng)生產(chǎn)在氬下冷卻5.50g(27.19mmo1)(-)-6-羥基庚酸叔-丁基酯在10mlDMF中的溶液到(TC，和伴隨用水冷卻，添加1.054g(26.36mmo1,60%)氫化鈉。混合物在0。C-RT攪拌大約20min。之后，再一次冷卻到0°C后，添加5.549g(16.47mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d〗嘧啶。添加結(jié)束，混合物緩慢地加熱到RT并在RT下攪拌過夜，之后加水并用1N鹽酸中和。用二氯曱烷提取混合物。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)提純殘余物。獲得4.68g標(biāo)題化合物(理論的56.5%)。LC陽MS(方法2):Rt=3.33min;m/z=503(M+H)+化麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.56(s,1H),7.53(d,2H),7.43-7.35(m,5H),7.02(d,2H),5.29(m,1H),3.83(s,3H)，2.10(t,2H),1.54-1.36(m,4H),1.36(s,9H),1.22(d,3H),1.21-1.09(m,2H).D2°=-61.4°,c=0.55,氯仿。實(shí)施例67(+/_)_6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>方法l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>從(+/_)_6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸甲基酯開始的制備在40mlTHF中放入1.38g(3.0mmo1)(+/-)國6國([5國(4國甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸曱基酯。添加30ml1N氫氧化鈉溶液并在RT下攪拌過^復(fù)。之后添加大約40ml1M鹽酸至pH大約2,用一點(diǎn)水稀釋并用乙酸乙酯提取兩次。合并乙酸乙酯相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。獲得1.34g(理論的78.0%)標(biāo)題化合物。方法2:從(+/_)_6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯開始的制備在10ml二氯甲烷中溶解800mg(1.59mmo1)(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯。添加2.5ml三氟乙酸并在RT下攪拌2h。之后通過蒸發(fā)濃縮，向殘余物中添加石油醚并讓產(chǎn)物結(jié)晶。之后再添加一些叔-丁基甲基醚，攪拌幾分鐘和之后在玻璃料上用抽吸過濾。獲得640mg(理論的89.9%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.71min;m/z=447(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.45-7.35(m,5H),7.02(d,2H),5.31-5.25(m,1H),3.81(s,3H),2.21(m,2H),1.55-1.35(m,4H),1.22(d，3H),1.22-1.05(m,2H).對(duì)映異構(gòu)體的分離在240ml溫的乙醇中溶解1.330g(+/-)-6國{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸。通過制備手性-相HPLC分離外消旋物成對(duì)映異構(gòu)體[柱DaicelChiralpakAS國H,5jum,250mmx20mm;流速15ml/min;斗全測(cè)220nm;注射體積1000|i1;溫度30。C;洗脫液50%異-己烷/50%乙醇+0.2%水醋酸+1%水](參見實(shí)施例68和69)。實(shí)施例68(+)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸(對(duì)映異構(gòu)體l)D20=+86.2°,c=0.630，曱醇。LC-MS(方法2):Rt=2.68min;m/z=447(M+H)+實(shí)施例69()_6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸(對(duì)映異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>D20=-79.5。，c=0.520,曱醇。LC-MS(方法8):Rt=2.93min;m/z=447(M+H)+或者，(_)_6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉庚酸可以通過(-)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯的酯解離制備在RT下在100ml二氯曱烷中溶解9.24g(18.38mmol)(-)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基吹喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯并添加25mlTFA。在RT下2h后，用二氯甲烷稀釋混合物，用水洗滌若干次和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過硫酸鈉干燥并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1—2:1，之后環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1+0.5%乙酸)提純殘余物。通過真空蒸發(fā)濃縮包含產(chǎn)物的組分，再一次在二氯甲烷中吸收殘余物，并用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌若干次。通過硫酸鈉干燥有機(jī)相，通過蒸發(fā)濃縮和在高度真空下干燥。獲得6.89g標(biāo)題化合物(理論的83.9%)。LC國MS(方法7):R產(chǎn)4.10min;m/z=447(M+H)+工H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=11.98(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55(d,2H),7.45-7.36(m,5H),7.02(d,2H),5.29(m,1H),3.72(s,3H),2.12(t,2H),1.54-1.37(m,4H),1.22(d,3H),1.21-1.08(m,2H).D2°=-70.8°,c=0.685，氯仿。實(shí)施例70(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}庚酸鈉鹽向893mg(2.0mmo1)(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸中添加5.0ml軟化水(Millipore離子交換劑)。添加2.0ml(2.0mmo1)1N氪氧化鈉溶液并在RT下攪拌30mm。接下來，在超聲波浴中處理幾分鐘。添加50ml軟化水，通過紙過濾器過濾一次并再一次用10ml4欠化水洗滌過濾器。向?yàn)V液中再添加200ml壽欠化水并凍干過夜。獲得935mg(理論的99.7%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.93min;m/z=447(M+H)+丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.55(s,1H),7.54(d,2H),7.42-7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.31-5.24(m,1H),3.82(s,3H),1.79(t,2H),1.52-1.40(m,2H),1.39-1.31(m,2H),1.21(d,3H),1.21-1.06(m,2H).d20=-32.0。，c=0.145,二甲基亞石風(fēng)。實(shí)施例71(-)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-￡1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸雙乙醇胺(bisethanolamine)鹽向26.8mg(0.060mmol)(-)-6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸中添加250jul軟化水(Millipore離子交換劑)。添加6.3mg(0.060mmol)2,2'-亞氨基二乙醇并在RT下攪拌30min。接下來，在超聲波浴中處理幾分鐘。添加幾滴二嚅烷，之后凍干過夜。獲得33.0mg(理論的99.7%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):Rt=2.93min;m/z=447(M+H)+化NMR(400MHz，DMSO-d6):S=8.55(s,1H),7.53(d,2H),7.42-7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.31-5.24(m,1H),3.82(s,3H),3,44(t,4H),2.61(t,3H),2.10(t,2H),1.52-1.45(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.22(d3H),1.22-1.06Cm,2H).D20=-36.0。，c=0.325,二曱基亞石風(fēng)。實(shí)施例72(+/)一6畫{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>在氬下在10mlTHF中，放入717mg(4.48mmol)(+/-)國6-羥基庚酸甲基酯并冷卻到0°C。添加2.25ml(4.48mmol)2M磷腈堿P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再攪拌10min。之后再一次冷卻到0°C。添加l.Og(2,99mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶并繼續(xù)在RT下攪拌過夜。用水稀釋，用10%檸檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取兩次。合并乙酸乙酯相并用飽和的氯4匕鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上柱色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1)提純殘余物。獲得640mg(理論的46.7%)標(biāo)題化合物。LC畫MS(方法8):R產(chǎn)3.44min;m/z=459(M+H)+H-麗R(400MHz,CDC13):S=8.50(s,1H),7.64(m,2H),7.38(d,2H),7.31(m,3H),7.24(d,2H),5.35-5.26(m,1H),3.63(s,3H),2.76-2.67(q,2H),2.21(dd,2H),1,60-1.41(m,4H)，1.32-1.22(m,6H),1.22-1.10(m,2H).實(shí)施例73(+/_)_6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>在25mlTHF中放入1.38g(3.0mmol)(+/曙)-6-{[5-(4畫乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}庚酸曱基酯。添加13.8mlIN氫氧化鈉溶液并在RT下攪拌過4艾。用水和乙酸乙酯稀釋，和之后加入1M鹽酸至pH值大約2。分離相并再用乙酸乙酯提取含水相兩次。合并乙酸乙酯相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。獲得600mg(理論的98.2%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)3.32min;m/z=445(M+H)+!H國NMR(400MHz,CDC13):S=8.51(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d,2H),7.30(m,3H),7.23(m,2H),5.34-5.25(m,1H),2.76-2.58(q，2H),2.24(dd,2H),1.59-1.49Cm,4H),1.32-1.23(m,6H)，1.23-1.12(m,2H).對(duì)映異構(gòu)體的分離在20ml2-丙醇/20ml異-己烷中溶解600mg(+/-)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸并通過制備手性-相HPLC分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱:DaicelChiralpakAS-H，5jum,250mmx20mm;流速15ml/min;才企測(cè)220nm;注射體積400ju1;溫度40°C;洗脫液80%異-己烷/20%2-丙醇+0.2%TFA+l。/。水](參見實(shí)施例74和75)。實(shí)施例74(+)-6國{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}庚酸(對(duì)映異構(gòu)體l)D20=+83.4。，c=0.580,甲醇。EC-MS(方法8):R產(chǎn)3.28min;m/z=445(M+H)+。實(shí)施例75(_)一6-([5國(4-乙基苯基)-6-苯基吹喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉庚酸(對(duì)映異構(gòu)體2)D20=-81.3。，c=0.520,曱醇。LC-MS(方法8):Rt=3.17min;m/z=445(M+H)+。實(shí)施例76{[(3W)-3-{[5隱(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>在氬下在5mlTHF中放入455mg(2.23mmo1){[(3尺)-3-羥基丁基〗氧基}乙酸叔-丁基酯(其包含大約10%{[(1R)-3-羥基-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯)并冷卻到0°C。添加1.15ml(2.23mmol)2M磷腈堿P2-^又-丁基在THF中的溶液并在RT下再攪拌10min。之后再一次冷卻到0°C。添加500mg(1.49mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶并在RT下攪拌過夜。之后用水稀釋，用10%檸檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取兩次。合并乙酸乙酯相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1)提純殘余物。獲得450mg(理論的60.1%)標(biāo)題化合物。分離作為副產(chǎn)物的75mg(理論的9.0。/())(-)-{[(1")_3_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯(參見實(shí)施例77)。LC-MS(方法2):R產(chǎn)3.15min;m/z=405(M+H)+!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.51(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d,2H),7.31(m,3H),6.94(d,2H),5.53-5.45(m,1H),3.72(s,2H),3.47-3.32(m,2H),1.86(m,2H),1.43(s,9H),1.32(d,3H).實(shí)施例77(-)-{[(1W)國3陽{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>在實(shí)施例76的制備中獲得作為副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。LC陽MS(方法5):Rt=3.26min;m/z=405(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.52(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d2H),7.31(m,3H),6.94(d,2H),4.54(m,2H),3,82(m,2H),3.36-3.27(m，1H),1.95-1.83(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.42(s,9H),1.099(d,3H).D20=-96.8。，c=0.380,甲醇。實(shí)施例78(-)-{[3-{[5國(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>在7ml二氯甲烷中i文入350mg(0.69mmol){[()陽3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯。添加1.75mlTFA并在RT下攪拌過夜。之后通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上色鐠分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)提純殘余物。獲得llOmg(理論的35.4%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法10):Rt=2.67min;m/z=449(M+H)+!H-NMR(400MHz,CDC13):5=8.50(s,1H),7.61(m,2H),7.36(m,2H),7.31(m,3H),6.93(d,2H),5.52(m,1H),3.96(d,2H),3.47-3.36(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.34(d,3H).D20=-79.6。，c=0,42,乙腈。實(shí)施例79(-)國{[3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丙基]氧基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>在lml二氯甲烷中放入45mg(O細(xì)mmol)(-)-{[3-{[5-(4畫曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-<^嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯。添加250julTFA并在RT下攪拌過夜。之后通過蒸發(fā)濃縮并且通過在厚層硅膠板上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)提純殘余物。用二氯甲烷/甲醇95:5提取產(chǎn)物。獲得8mg(理論的21.5%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.65min;m/z=449(M+H)+iH-麗R(400MHz,CDC13):S=8.49(s,1H),7.58(m,2H),7.34(m,2H),7.27(m,3H),6.94(d,2H),5.58-4.45(m,2H),3.75(s,2H),3.36-3.24(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.11(d,3H).[a]D20=-77.1。，c=0.370,曱醇。以下兩種化合物類似地獲得實(shí)施例80(-)陽{[3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>類似于以上描述的合成步驟500mg(0.99mmol){[()-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)丁基]氧基)乙酸叔-丁基酯與TFA反應(yīng)。獲得447mg(理論的92.3%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法8):R產(chǎn)3.00min;m/z=447(M+H)+化麗R(400MHz,CDC13):5=8.49(s,1H),7.60(m,2H)，7.33(d,2H),7.27(m,3H),7.22(d,2H),5.52-5.43(m,1H),3.97-3.87(dd,2H),3.45-3.32(m,2H),2.75-2.68(q,2H),1.90-1.75(m,2H),1.32(t,3H),1.28(d,3H),D20=-94。，c=0.530,曱醇。實(shí)施例81(_)國{[3國{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯類似于以上描述的合成步驟800mg(2.39mmol){[(3A)-3-羥基丁基]氧基)乙酸叔-丁基酯(其包含大約10%{[(1R)-3-羥基-1-甲基丙基]氧基)乙酸叔-丁基酯)與4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3^]嘧啶反應(yīng)。獲得690mg(理論的57.4%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)3.35min;m/z=503(M+H)+丄H-雇R(400MHz,DMSO-d6):5=8.50(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d2H),7.31(m,3H),7.22(d,2H),5.50-5.41(m,1H),3.71(s,2H),3.42-3.28(m,2H),2.75-2.68(q,2H),1.82(m,2H),1.43(s,9H),1.33(t,3H),1.30(d,3H).D20=-90.7°,c=0.370,乙腈。實(shí)施例82(+)-3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-01]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基乙氧基]丙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>H3C、。冷卻2.548g(7.57mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶和1.70g(8.32mmol)(+)-3-[(IS)-2-羥基-1-曱基乙氧基]丙酸叔-丁基酯在8mlDMF中的懸浮液到(TC并經(jīng)過30min，分部分地添加272mg(6.81mmol,60。/。)氬化鈉。之后添加0.5ml無水THF，并且混合物在(TC下攪拌lOmin,之后添加一些乙酸和之后添加混合物到水中。用二氯甲烷提取含水相三次。合并有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在真空下濃縮?；蛘咄ㄟ^在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1—8:1)或者通過制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)提純粗產(chǎn)物。獲得2.27g(理論的59.5%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):Rt=3.27min;m/z=505(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.60(s,1H),7.54(d,2H),7.45-7.39(m，5H),7.03(d,2H),4.38-4.32(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.59(m,1H),3.50-3.40(m,2H),2.28(t,2H),1.35(s,9H),1.00(d,3H).D2G=+22.4。，c=0.515，氯仿。實(shí)施例83(+)-3-{[(2S)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基乙氧基]氧基}丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>在21ml二氯曱烷中溶解3.17g(6.28mmol)(+)陽3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嗜啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯并在RT下，添力口12.1mlTFA。反應(yīng)混合物在RT下攪拌2.5h和之后小心地通過真空蒸發(fā)濃縮。在二氯甲烷中吸收該殘余物，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/丙酮10:1—3:1)提純殘余物。合并包含產(chǎn)物的組分并且在真空下濃縮。產(chǎn)生的殘余物與石油醚混合。在高度真空下過濾和干燥后，獲得1.77g(理論的62.8%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC畫MS(方法8):R產(chǎn)2.63min;m/z=449(M+H)+^陽NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.1(s,1H),8.60(s,1H),7.54(d,2H),7.43-7.37(m,5H),7.03(d,2H),4.38-4.30(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.53-3.44(m,2H),2.31(t,2H),1.00(d,3H).D2。=+30.6°，c=0.495，氯仿。實(shí)施例84(+)-3-[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸在10ml二氯甲烷中放入1.14g(3.05mmo1)(2S)-1-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)丙-2-醇和(2S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇的混合物和1.951g(15.22mmo1)丙烯酸^又-丁基酯和207mg(0.609mmo1)碌u酸氬四-正-丁基銨并冷卻到0°C。添力。2.5ml50。/。氪氧化鈉溶液并在0。C下劇烈攪拌lh。之后用二氯曱烷稀釋并用10%檸檬酸溶液輕微酸化。分離相，用二氯曱烷提取含水相一次，合并有機(jī)相，通過>5克酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。在30ml二氯曱烷中溶解獲得的殘余物。添加7.5mlTFA并在RT下攪拌lh。之后通過蒸發(fā)濃縮混合物并在高度真空下干燥殘余物。首先，通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)提純，獲得1.15g區(qū)域異構(gòu)體的混合物。在5ml異己烷和5mi乙酸乙酯的混合物中溶解獲得的區(qū)域異構(gòu)體的混合物(1.15g)并通過手性-相色譜分離[柱基于選擇劑聚(AA-甲丙烯?；?A-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅膠相，500mmx30mm;流速50ml/min;才全測(cè)260nm;5主射體積、300ju1;5顯度24。C;;先脫液異己烷/乙酸乙酯l:l]分離成異構(gòu)體。D20=+50.1,c=0.500,曱醇。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.82min;m/z=447(M+H)+力曙NMR(400固z,DMSO-d6):S=12.12(br.s,1H),8.49(s,1H),7.52(d,2H),7.39(m,5H),7.30(d,2H)，4.31(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.53-3.38(m,2H),2.72-2.65(q,2H),2,30(t,2H),1,22(t,3H),0.93(d,3H).實(shí)施例85(+)-3-{[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-司嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸<image>imageseeoriginaldocumentpage160</image>對(duì)于制備參見以上，實(shí)施例84。LC腸MS(方法8):R產(chǎn)2.85min;m/z=447(M+H)+丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.12(br.s,1H),8.49(s,1H),7.53(d,2H),7.39(m,5H),7.29(d,2H)，5.45-5.36(m,1H),3.52-3.32(m,4H),2.72-2.65(q,2H),2.30(t,2H),1.22(t,3H),1.20(d,3H).D20=+46.0°,c=0.590,曱醇。在下表中提供的化合物類似于上面描述的合成制備。區(qū)域異構(gòu)體分離的細(xì)節(jié)如下實(shí)施例86和實(shí)施例87:在5ml異己烷和5ml乙酸乙酯的混合物中溶解l.OOg(1.99mmo1)(—)-3-[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,34]嘧啶-4-基]氧基卜1-甲基乙氧基]丙酸(實(shí)施例86)和(-)-3-[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)丙基]氧基)丙酸(實(shí)施例87)的混合物并通過手性-相色譜分離分離成異構(gòu)體；柱基于選擇劑聚(l甲丙烯?；?丄-亮氨酸-二環(huán)丙基曱基酰胺)的手性硅膠相，680mmx40mm;流速50ml/min;檢測(cè)260nm;注射體積1700ju1;溫度24°C;洗脫液50%異己烷/50%乙酸乙酯。實(shí)施例83和實(shí)施例88:在50ml異己烷和50ml乙酸乙酯的混合物中溶解7.80g(15.45mmo1)(+)-3國[2畫{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3國(1]嘧啶-4-基]氧基}國1畫曱基乙氧基]丙酸(實(shí)施例83)和(+)-3-{[2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸(實(shí)施例88)的混合物并通過手性-相色譜分離分離成異構(gòu)體；柱基于選擇劑聚(,曱丙烯?；?丄-亮氨酸-l-曱基酰胺)的手性硅膠相，250mmx30mm;流速50ml/min;4企測(cè)260nm;注射體積400ju1;溫度24°C;洗脫液50%異己烷/50%乙酸乙酯。實(shí)施例83還可以以另外的方式制備(對(duì)于描述參見以上)。實(shí)施例89和實(shí)施例90:在2ml異已烷和2ml乙酸乙酯的混合物中溶解250mg(0.56mmo1)(_)鄰-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,34]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基乙氧基]丙酸(實(shí)施例89)和(-)-3-{[2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸(實(shí)施例90)的混合物并通過手性-相色譜分離分離成異構(gòu)體；柱基于選擇劑聚(7V-曱丙烯?；?丄-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺的手性硅膠相，680mmx40mm;流速50ml/mm;斗企測(cè)260nm;注射體積4000p1;溫度24。C;洗脫液t=Omin60%異己烷/40%乙酸乙酯—t二13min45%異已烷/55%乙酸乙酯。<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>在250^1二氯甲烷中放入25mg(0.064mmol)(+/畫)畫2畫{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}->^曱基丙-1-胺和13mg(0.128mmol)三乙胺。添加23.2mg(0.128mmol)4-溴丁酸曱基酯并在RT下攪拌過夜。再一次添加相同量的三乙胺和4-溴丁酸甲基酯并在RT下再攪拌24h。之后通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上厚-層色譜分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/甲醇95:5)提純殘余物。用二氯甲烷/甲醇9:1提取包含產(chǎn)物的區(qū)。獲得22.4mg作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)1.84min;m/z=490(M+H)+。實(shí)施例92(+/_)_4_[(2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-01]嘧啶-4-基]氧基}丙基)(曱基)氨基]丁酸在0.8mlTHF中放入20mg(0.027mmo1)(+/隱)-4-[(2畫{[5匿(4誦曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-"嘧啶-4-基]氧基}丙基)(甲基)氨基]丁酸曱基酯。添加0.27ml(0.27mmo1)1N氪氧化鈉溶液并在RT下攪拌過夜。之后通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上厚-層色譜分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/甲醇9:1)提純殘余物。用二氯甲烷/曱醇7:3提取產(chǎn)物區(qū)。獲得8.5mg(理論的66.3%)標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>(方法10):R產(chǎn)1.70min;m/z=476(M+H)+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>(400畫z,DMSO-d6):S=8.57(s,1H),7,52(m,2H),7.43-7.35(m,5H),7.02(d,2H),5.57-5.48(m,1H),3.81(s,3H),3.6-3,4(br.s,2H),2.36-2.25(br.s,2H)，2.14-2.06(m,5H)，1.57-1,45(m,2H),1.22(d,3H).實(shí)施例933陽[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)-l-曱基乙氧基]丙酸在2ml二氯甲烷中放入訓(xùn)mg(0.27mmo1)(+)醫(yī)1誦([5國(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶}-4-基]氨基}丙-2-醇和170mg(1.33mmo1)丙烯酸叔-丁基酯和18.1mg(0.053mmo1)硫酸氬四-正-丁基銨并冷卻到(TC。之后添加250jul50%氫氧化鈉溶液并且混合物在0。C下劇烈攪拌lh。讓其回到RT并在RT下繼續(xù)攪拌過夜。之后用二氯甲烷和水稀釋。用10%擰檬酸溶液酸化并分離相。用二氯曱烷再提取含水相一次。合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過石危酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。在2.5ml二氯甲烷中溶解因此獲得的殘余物，添加600y1三氟乙酸并在RT下再攪拌2h。之后通過蒸發(fā)濃縮并且通過在厚層硅膠板上色譜分離(流動(dòng)劑二氯曱烷/曱醇9:1)兩次提純殘余物。用二氯甲烷/甲醇9:1提取產(chǎn)物區(qū)。通過蒸發(fā)和干燥濃縮后，獲得38mg(理論的42.8%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):Rt=2.41min;m/z=448(M+H)+iH-NMR(400MHz,CDC13):5=8.32(s,1H),7.44(m,4H),7.38-7.30(m,3H),7.13(d,2H),5.18(t,1H),3.84(s,3H),3.66-3.45(m,3H),3.39-3.15(m,2H),2.26(m,2H),1.01(d,3H).實(shí)施例94(3-{[5-(2,2-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉-2,2-二甲基丙氧基)乙酸^又-丁基酯在6ml二氯曱烷中放入300mg(0.742mmo1)3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2,2-二甲基丙-1-醇和723mg(3.71mmo1)溴乙酸叔-丁基酯和50mg(0.148mmo1)硫酸氬四-正-丁基銨。冷卻到0。C。之后添加750jul50%氫氧化鈉溶液并在0。C下劇烈攪拌幾分鐘。劇烈攪拌，使其回到RT,并繼續(xù)劇烈攪拌過夜。之后用二氯甲烷稀釋并用10%檸檬酸溶液輕微酸化。分離相并用二氯曱烷提取含水相一次。合并有機(jī)相和用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過;充酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1)提純殘余物。獲得295mg(理論的76.7%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):Rt=3.33min;m/z=419(M+H)+NMR(400MHz,CDC13):S=8.51(s,1H),7.61(m,2H),7.49(d,2H),7.30(m,3H),6.98(d,2H),4.21(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s,2H),3.02(s,2H),1.44(s,9H),0.82(s,6H).實(shí)施例95(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-€1]嘧啶-4-基]氧基}-2,2-二曱基丙氧基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>在8ml二氯曱烷中放入280mg(0.54mmo1)(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2,2-二曱基丙氧基)乙酸叔-丁基酯。添加2ml三氟乙酸并在RT下攪拌lh。之后通過蒸發(fā)濃縮并且殘余物與石油醚混合。在玻璃料上用抽吸過濾固體，并在高度真空下干燥。獲得220mg(理論的88.1%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):R產(chǎn)4.03min;m/z=463(M+H)+^-NMR(400MHz,CDC13):S=8.56(s,1H),7.54(d,2H),7.42-7.35(m,5H),7.02(d,2H),4.12(s，2H),3.86(s,2H),3.81(s,3H),3.01(s,2H),0.72(s,6H),實(shí)施例96(3_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>在5ml二氯曱烷中放入200mg(0.53mmo1)3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基吹喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇和518mg(2.66mmo1)溴乙酸叔-丁基酯和36mg(0.106mmo1)硫酸氪四-正-丁基銨并冷卻到0°C。添加l.Oml50%氫氧化鈉溶液并在0°C下劇烈攪拌。之后讓其回到RT并繼續(xù)攪拌過夜。之后用二氯曱烷和水稀釋，用10%檸檬酸溶液酸化并分離相。用二氯曱烷再提取含水相一次。合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過硫酸鎂干燥并通過蒸發(fā)濃縮。在5ml二氯甲烷中溶解殘余物。添加1.25mlTFA并在RT下攪拌2h。之后通過蒸發(fā)濃縮并在高度真空下干燥。在厚層硅膠板上色譜分離(流動(dòng)劑二氯曱烷/甲醇95:5)提純殘余物。用二氯甲烷/甲醇9:1提取產(chǎn)物區(qū)。獲得50mg(理論的23.0%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):R產(chǎn)3.68min;m/z=435(M+H)+化NMR(400固z,CDC13):S=12.58(br.s,1H),8.59(s,1H),7.54(d，2H),7.42-7.35(m,5H),7.02(d,2H),4.43(t,2H),3.82(s,3H),3.39-3.31(m,4H),1.84-1.78(m,2H).實(shí)施例97(_)-4-[2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}-1-曱基乙氧基]丁酸在2ml二氯甲烷中放入110mg(0.29mmo1)(+)-1-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-醇和327mg(1.47mmo1)4-溴丁酸叔-丁基酯和20mg(0.059mmo1)硫酸氬四-正-丁基銨并冷卻到0°C。之后添加500jul50。/。氪氧化鈉溶液并在RT下攪拌兩天。再一次，添加相同量的4-溴丁酸^又-丁基酯，為t酸氫四-正-丁基銨和50%氬氧化鈉溶液并在RT下再攪拌24h。之后回流加熱24h。任其冷卻，并用二氯曱烷和水稀釋。用10%檸檬酸溶液酸化并分離相。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，通過石克酸4美干燥并通過蒸發(fā)濃縮。通過制備HPLC提純殘余物。在lml二氯曱烷中溶解因此獲得的產(chǎn)物(30mg)。添加250ju1三氟乙酸并在RT下攪拌過夜。之后通過蒸發(fā)濃縮并且在厚層硅膠板上色譜分離(流動(dòng)劑二氯曱烷/甲醇95:5)提純殘余物。用二氯甲烷/甲醇9:1提取產(chǎn)物區(qū)。獲得25mg(理論的21.2%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法7):R產(chǎn)3.64min;m/z=462(M+H)+iH-NMR(400畫z,CDC13):5=8.39(s,1H),7.51(m,2H),7.41(d,2H),7.26(m,3H),7.06(d,2H),5.12(t,1H),3.89(s,3H),3.77-3.70(m,1H),3.55-3.47(m,1H)，3.42-3.38(m,1H),3.28-3.20(m,2H),2.31(t,2H),1.76-1.67(m,2H),1.09(d,3H).氧基}-1-甲基丙基]氧基}丙酸叔-丁基酯向535mg(1.37mmo1)(2A,3W)國3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基p夫喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉丁-2-醇在5mlTHF中的溶液中添加157mg(1.37mmol)叔-丁醇鉀。在RT下攪拌15min后，添加l.Oml(878mg,6.65mmo1)丙烯酸叔-丁基酯。三小時(shí)后，添加10ml水，并通過真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得346mg(理論的47%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法7):Rt=4.83min;m/z=519(M+H)+工H畫NMR(400MHz,CDC13):S=8.56(s,1H),7.55(d,2H),7.40-7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.29(dt,1H),3.81(s,3H),3.63-3.40(m，3H),2.26(t,2H),1.33(s,9H),1.15(d,3H)，0.88(d,3H).實(shí)施例994-{[(2A)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙基](曱基)氨基}丁酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)-A^-曱基丙烷-l-曱酸銨在20mlTHF中的溶液中添加797mg(5.77mmo1)碳酸鉀。添加0.35ml(501mg,2.77mmo1)4-溴丁酸曱基酯和34mg(0.09mmo1)碘化正-丁基銨后，反應(yīng)混合物在80。C下攪拌16h。冷卻到室溫后，濾掉無機(jī)鹽并用THF洗滌。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在乙腈中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈/氨)提純。獲得308mg(73%純度，理論的20%)希望產(chǎn)物。LC國MS(方法8):Rt=1.91min;m/z=488(M+H)+。實(shí)施例100(6W)-6陽{[6隱(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯向350mg(1.73mmo1)(6R)-6-鞋基庚酸叔-丁基酯在5mlTHF中的溶液中添加87mg(2.16mmo1)氳化鈉(在礦物油中60%分散體)，伴隨用水冷卻。伴隨用冰冷卻攪拌十分鐘后，添加644mg(1.82mmo1)4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶在5mlTHF中的溶液和32mg(0.09mmo1)碘化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在RT下攪拌48h。加水和乙酸乙酯后，用1N鹽酸洗滌分離的有才幾相和通過真空蒸發(fā)濃縮。在乙腈/DMSO中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得425mg(理論的47%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)3.37min;m/z=521(M+H)工iH國NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.60(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.34-7,28(m,4H),6.93-6.91(m,2H),5.41-5.34(m,1H),3.77(s,3H)，2.10(t,2H),1.60-1.55(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.34(s，9H),1.28(d,3H),1.25-1.15(m,2H).實(shí)施例1014-{[(2S)國2畫{[6-(2-氟苯基)誦5國(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙基](曱基)氨基}丁酸叔-丁基酯向100mg(0.43mmo1)4-{[(25")-2-羥基丙基](甲基)氨基)丁酸叔-丁基酯在lmlTHF中的溶液中添加22mg(0.54mmo1)氬化鈉(在礦物油中60%分散體)，伴隨用水冷卻。伴隨用冰冷卻攪拌十分鐘后，添加161mg(0.45mmo1)4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶在2mlTHF中的溶液和8mg(0.02mmo1)碘化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。加水和乙酸乙酯后，用1N鹽酸洗滌分離的有機(jī)相和通過真空蒸發(fā)濃縮。在乙腈/DMSO中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得114mg(93%純度，理論的45%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):Rt=1.90min;m/z=550(M+H)+丄H-NMR(400MHz，DMSO-d6):5=8.60(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.33-7.28(m，4H),6.93-6.91(m,2H),5.59-5.51(m,1H),3.77(s,3H),2.40-2.29(m,2H),2.25-2.22(m,2H),2.08(s,3H),2.05-2.00(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.32(s,9H),1.27(d,3H).實(shí)施例1026-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>向200mg(0.99mmo1)6-羥基庚酸叔-丁基酯在5mlTHF中的溶液中添加49mg(1.24mmo1)氫化鈉(在礦物油中60%分散體)。攪拌十分鐘后，添加407mg(90%純度，1.04mmo1))4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呔喃[2,3-d]嘧啶在5mlTHF中的溶液和18mg(0.05mmo1)珙化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在75。C下攪拌40h。加水和乙酸乙酯后，用1N鹽酸洗滌分離的有機(jī)相和通過真空蒸發(fā)濃縮。在乙腈/DMSO中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得104mg(理論的19%)希望產(chǎn)物(外消旋物)。LC-MS(方法8):R產(chǎn)3.59min;m/z=519(M+H)+工H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.61(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.33-7.27(m,4H),7.20-7.18(m,2H)，5.39-5,31(m,1H),2.63(q,2H),2.08(t，2H)，1.60-1,50(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.34(s,9H),1.28(d,3H),1.24-1.16(m,5H).實(shí)施例103()-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯向350mg(1.73mmol)()-6-羥基庚酸叔-丁基酯在5mlTHF中的溶液中添加87mg(2.16mmo1)氫化鈉(在礦物油中60%分散體)，伴隨用水冷卻。伴隨用水冷卻攪拌十分鐘后，添加712mg(90%純度，1.82mmo1)4-氯-5-(4-乙基苯基)國6國(2國氟苯基)呋喃[2,3國d]嘧啶在5mlTHF中的溶液和32mg(0.09mmol)碘化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48h。加水和乙酸乙酯后，用1N鹽酸洗滌分離的有^/l相和通過真空蒸發(fā)濃縮。在乙腈/DMSO中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得459mg(理論的51%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)3.51min;m/z=519(M+H)+iH國N證(400MHz,DMSO-d6):S=8.61(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.33-7,27(m,4H),7.20-7.18(m,2H),5.39-5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.08(t,2H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.34(s,9H),1.28(d,3H),1.24-1.16(m,5H).實(shí)施例104(3_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丁氧基)乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>向2.19g(5.41mmol)4-{[5國(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}戊-2-醇在20ml曱苯中的溶液中添加4.8ml11.25N氫氧化鈉溶'液。添力口184mg(0.54mmo1)石克f復(fù)氬四-正-丁基銨禾口2.11g(10.83mmo1)溴乙酸叔-丁基酯后，反應(yīng)混合物在70°C下攪拌15h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。每次用50ml二氯曱烷提取三次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有才;a是取物，通過;克酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在乙酸乙酯中吸收殘余物并通過在硅膠上快速層析法(流動(dòng)劑乙酸乙酯/曱醇1:0，5:1)提純。獲得0.08g(92%純度，理論的3%)作為非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體外消旋混合物的希望產(chǎn)物。LC畫MS(方法8):R產(chǎn)3.33min;m/z=519(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):[在方括號(hào)中較少的立體異構(gòu)體]5=8.570,1H),[8.56,s,1H],7.55-7,51(m,2H),7.43-7.37(m,5H),7.04-7.01(m,2H),5.54-5.46(m,1H),[5.39-5.30,m,1H],3.83-3.81(m,5H),3.42-3.36(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.39(s,9H),[1.34:d,3H],1.27(d,3H),1.00(d,3H),.實(shí)施例105嘧啶-4-基]氧基}曱基)-3,3-二甲基丁氧基]乙酸叔-丁基酯向265mg(0.62mmo1)2誦({[5-(4-乙基苯基)-6畫苯基p夫喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-3,3-二甲基丁-1-醇在10ml曱苯中的溶液中添加0.5ml11.25N氳氧4b鈉溶液。添加21mg(0.06mmo1)硫酸氬四-正-丁基銨和240mg(1.23mmo1)2-溴乙酸叔-丁基酯后，反應(yīng)混合物在70。C下攪拌16h。冷卻到室溫后，用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有^/L相，通過;s危酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得170mg(理論的51%)希望產(chǎn)物(外消旋物)。LC-MS(方法9):Rt=5.34min;m/z=545(M+H)+力-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.60(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.39-7.36O,5H),7.31-7.29(m,2H),4.54-4.45(m,2H),3.83(dd,2H),3.30(s,2H),2.69(q，2H),1.55-1.49(m,1H),1.39(s,9H),1.24(t,3H),0.73(s，9H).實(shí)施例1063-(2_{[5_(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,2-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸^又-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>在0。C下向900mg(2.31mmo1)3-{[5畫(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)丁-2-醇，1477mg(11.53mmo1)丙烯酸叔-丁基酯和157mg(0.46mmol)硫酸氫四-正-丁基銨在10ml二氯甲烷中的混合物中添力。2.2ml45%氬氧4匕鈉溶液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在室溫下再過16小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，并通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純粗產(chǎn)物。獲得690mg(理論的57%)作為(尺S/S，A)外消旋物的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法7):Rt=4.82min;m/z=519(M+H)+丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.57(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.42-7.36(m,5H),7.03-6.99(m,2H),5.43-5.37(m,1H),3.81(s,3H),3.49-3.45O,1H)，3.41(t,2H),2.24(t,2H),1.31(s,9H),1.19(d,3H),0.88(d,3H).實(shí)施例1076-({5-(4-曱氧基苯基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>向224mg(0.50mmol)6-{[6-溴-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸曱基酯和2911^(0.03mmo1)四(三苯基膦)合鈀(0)在2.5ml1,2-二甲氧基乙烷中的混合物中添加0.5ml2M碳酸鉀水溶液。接下來，添加119mg(0.63mmo1)(2-三氟曱基)苯基硼酸并且混合物在回流下攪拌15h。過濾反應(yīng)混合物并且直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得118mg(理論的46%)希望產(chǎn)物。LC畫MS(方法2):R產(chǎn)2.74min;m/z=514(M+H)+H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.36(s,1H),7.89(dd,1H),7.69-7.63(m,2H),7.44(dd,1H),7.23(d,2H),6.98(d,2H),5.50(t,NH),3.76(s,3H),3.57(s,3H),3.41(q,2H),2.29(t,2H)，1.55-1.44(m,4H),1.28-1.19(m,2H).實(shí)施例1086-{[6-(2-氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage177</formula>向220mg(0.49mmo1)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸曱基酯和17mg(0.03mmo1)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)在2.2ml曱苯中的混合物中添加229mg(1.08mmo1)磷酸鉀。接下來，添加176mg(0.74mmo1)(2-氯苯基)硼酸四甲基乙二醇酯并且混合物在在下80。C下攪拌15h。反應(yīng)混合物直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得101mg(理論的42%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法10):R產(chǎn)2.81mm;m/z=481(M+H)+化畫R(400MHz,DMSO-d6):S=8.36(s,1H),7.58(dd,1H),7.50-7.44(m，2H),7.36(dd,1H),7.24(d,2H),6.98(d,2H),5.54(t,NH),3.77(s,3H),3.58(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55-1.45(m，4H),1.27-1.19(m,2H).實(shí)施例1096-{[6-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>在3.5ml曱苯和l.Oml乙醇中溶解150mg(0.34mmo1)6-{[6-溴-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯和106mg(0.70mmo1)(2,6-二氟苯基)硼酸，并添加0.34ml2M碳酸鈉水溶液和25mg(0.03mmo1)1,1'國雙(二苯基膦(diphenylphosphano))二茂鐵氯化鈀(II)。接下來，在7(TC下攪拌15h。反應(yīng)混合物直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得13mg(理論的8%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法10):R產(chǎn)2.72min;m/z=482(M+H)+iH國NMR(300MHz,DMSO-d6):S=8.37(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.26-7.10(m,4H),6.98(d,2H),5.65(t,NH),3.78(s,3H),3.57(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55-1.47(m,4H),1.28-1.24(m,2H).實(shí)施例1106-{[6-(2-甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>向200mg(0.45mmo1)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)吹喃[2,3-d]嘧咬-4-基]氨基}己酸甲基酯和16mg(0.02mmo1)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)在10ml二甲基亞砜中的混合物中添加0.45ml2M碳酸鈉水溶液。接下來，添加85mg(0.56mmol)(2-曱氧基苯基)硼酸并且混合物在80°C下攪拌15h。過濾反應(yīng)混合物并且直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得63mg(理論的42%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法10):Rt=2.72min;m/z=476(M+H)+^畫麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.32(s,IH),7.42(dd,IH),7.30(dd，IH),7.23(d,2H),7.05(d,IH),7.00-6.94(m,3H),5.37(t,NH),3.78(s:3H),3.58(s,3H),3.54(s,3H),3.41(q,2H),2.28(t,2H),1.54-1.43(m,4H),1.26-1.18(m,2H).實(shí)施例1116-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-(2-乙烯基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>向224mg(0.50mmol)6-{[6-溴國5國(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和29mg(0.03mmol)四(三苯基膦)合鈀(0)在2.5ml1,2-二甲氧基乙烷中的混合物中添加0.5ml2M碳酸鉀水溶液。接下來，添加92mg(0.63mmol)(2-乙烯基苯基)硼酸并且混合物在回流下攪拌15h。過濾反應(yīng)混合物并且直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得82mg(理論的35%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法2):Rt=2.77min;m/z=472(M+H)+iH-畫R(400MHz,DMSO-d6):5=8.35(s,IH),7.70(d,IH),7.46-7.42(m,IH),7.30(d,2H),7.23(d,2H),6.97(d,2H),6.61(dd,IH),5.72(d,IH)，5.48(t,NH),5.17(d,IH),3.76(s,3H),3.58(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55-1.46(m,4H),1.27-1.22(m,2H).實(shí)施例1126-{[6-(2-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>向224mg(0.50mmo1)6-{[6國溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和18mg(0.03mmo1)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)在11.2mlDMSO中的混合物中添加0.50ml2M石友酸鈉7Jc溶液。接下來，添加187mg(1.25mmo1)(2-乙基苯基)硼酸并且混合物在80。C下攪拌15h。過濾反應(yīng)混合物并且直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得69mg(理論的29%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法2):Rt=2.83min;m/z=474(M+H)+!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.33(s,1H),7.39-7.31(m,2H),7.26-7.17(m,4H),6.98(d,2H),5.42(t,麗)，3.76(s,3H),3.58(s,3H),3.41(q,2H),2.49(q,2H),2.29(t,2H),1.55-1.44(m,4H),1.27-1.19(m,2H),1.00(t,3H).實(shí)施例1136-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)吹喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>向100mg(0.22mmo1)6-{[6-溴-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和8mg(O.Olmmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)在5.0mlDMSO中的混合物中添加0.22ml2M碳酸鈉水溶液。接下來，添加39mg(0.28mmo1)(2-氟苯基)硼酸并且混合物在80。C下攪拌15h。過濾反應(yīng)混合物并且直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得69mg(理論的29%)希望產(chǎn)物。LC畫MS(方法5):R產(chǎn)2.82min;m/z=464(M+H)+^-顧R(400固z,DMSO-d6):S=8.35(s,1H),7,48-7.41(m，2H),7.31(d,2H),7.26-7.21(m,2H),7.03(d,2H),5.43(t,NH),3.80(s,3H),3.58(s,3H),3.41(q,2H),2.29(t,2H),1.54-1.42(m,4H),1.22-1.18(m,2H).實(shí)施例1146-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-曱基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基〉己酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>向224mg(0.5Ommo1)6-{[6-溴-5國(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯和29mg(0.03mmo1)四(三苯基膦)合鈀(0)在2.5ml1,2-二曱氧基乙烷中的混合物中添加0.5ml2M碳酸鉀水溶液。接下來，添加85mg(0.63mmo1)(2-曱基苯基)硼酸并且混合物在回流下攪拌15h。過濾反應(yīng)混合物并且直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得68mg(理論的30%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.97min;m/z=460(M+H)+]H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.32(s,1H),7.34-7.14(m,6H),6.98(d,2H),5.44(t,麗)，3.77(s,3H),3.57(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),2.10(s,3H),1.55-1.44(m,4H),1.27-1.19(m,2H).實(shí)施例1156畫{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基〗氨基)己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>在2.0ml1,2-二曱氧基乙烷中溶解150mg(0.34mmo1)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯和142mg(0.84mmo1)(2-氟-6-曱氧基苯基)硼酸并添加0.34ml2M碳酸鈉水溶液和24mg(0.03mmo1)l,l'-雙(二苯基膦(diphenylphosphano))二茂鐵氯化鈀(II)。接下來，在80。C下攪拌15h。反應(yīng)混合物直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得56mg(理論的34%)希望產(chǎn)物。LC畫MS(方法2):R產(chǎn)2.57min;m/z=494(M+H)+NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.33(s,1H),7,48(dd,1H),7.20(d,2H),6.98-6.94(m,3H),6,86(dd,1H),5.55(t,NH),3.76(s,3H),3.67(s,3H),3.57(X3H),3.42(q,2H),2.29(t，2H),1.55-1.45(m,4H),1.28-1.21(m,2H).實(shí)施例1166畫({5-(4-甲氧基苯基)-6-[2-(三氟曱基)苯基]呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>在2.5ml二哺烷中溶解85mg(0.17mmol)6-({5-(4-曱氧基苯基)-6-[2-(三氟曱基)苯基]呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己酸曱基酯并且添加0.5mlIN氬氧化鈉溶液。在RT下攪拌16h，之后添加0.5mlIN鹽酸和6ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，過濾并通過蒸發(fā)濃縮。獲得68mg(理論的82%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法2):Rt=2.38min;m/z=514(M+H)+^-N進(jìn)(400MHz,DMSO-d6):S=11.98(s,1H),8.35(s,1H),7.89(dd,1H),7.69-7.63(m,2H),7.44(dd,1H),7.23(d,2H),6.98(d,2H),5.50(t,NH),3.76(s,3H),3.42(q,2H),2.19(t,2H),1.52-1.44(m,4H),1.27-1.20(m,2H).實(shí)施例1176-{[6-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>在2,5ml二喝烷中溶解65mg(0.14mmol)6-{[6陽(2-氯苯基)國5誦(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸甲基酯并且添加0.5mlIN氬氧化鈉溶液。在RT下攪拌16h,之后添加0.5mlIN鹽酸和6ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相，通過石危酸鈉干燥，過濾并通過蒸發(fā)濃縮。獲得44mg(理論的70%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.34min;m/z=467(M+H)+力-畫R(400MHz,DMSO-d6):5=12.00(s,1H),8.36(s,1H),7.56(d1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.35(m，1H),7.24(d,2H),6.99(d,2H),5.55(t,NH),3.77(s,3H),3.42(q,2H),2.20(t,2H),1.53-1.45(m,4H),1.27-1.20(m,2H).實(shí)施例1186-{[6-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>在2.5ml二^烷中溶解55mg(0.12mmo1)6畫{[6-(2國甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯并且添加0.5ml1N氬氧化鈉溶液。在RT下攪拌16h,之后添加0.5ml1N鹽酸和6ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，過濾并通過蒸發(fā)濃縮。獲得42mg(理論的77%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法2):Rt=2.25min;m/z=462(M+H)+^-麗R(300MHz,DMSO-d6):S=12.00(s,1H),8.32(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.29(dd,1H),7.23(d,2H),7.05(d,1H),6.99(d,2H),6.97-6.93(m,1H),5.37(t,麗)，3.77(s,3H),3.41(q,2H),2.20(t,2H),1.53-1.43(m,4H),1.27-1.20Cm,2H).實(shí)施例1196-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-乙烯基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>在6-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-(2-乙烯基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸曱基酯(實(shí)施例111)的合成中形成作為副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)分離。獲得36mg(理論的16%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法10):R產(chǎn)2.58min;m/z=458(M+H)+化畫R(400固z，DMSO-d6):5=8.33(s,1H),7.69(d,1H),7.45-7.40(m,1H),7.31-7,26(m,2H),7.22(d,2H),6.98(d,2H),6.61(dd,1H),5.70(d,1H),5.41(t,NH),5.15(d,1H),3.76(s,3H),3.41(q,2H),1.90(t,2H),1.48-1.36(m,4H),1.22-1.15(m,2H).實(shí)施例1206-{[6-(2-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸hUC—OH3C在2.0ml二喵烷中溶解45mg(O.lOmmol)6-{[6-(2畫乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯并且添加0.5ml1N氫氧化鈉溶液。在RT下攪拌16h,之后添加0.5ml1N鹽酸和5ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相，通過石危酸鈉干燥，過濾并通過蒸發(fā)濃縮。獲得38mg(理論的87%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法10):R產(chǎn)2.58min;m/z=460(M+H)+iH曙麗R(400MHz,DMSO-d6):5=12.00(br.s,1H),8.330,1H),7.39-7.31(m,2H),7.26-7.16(m,4H),6.98(d,2H),5.43(t,NH),3.76(s,3H),3.41(q,2H),2.49(q,2H),2.19(t,2H),1.52-1.45(m,4H),1.28-1.16(m,2H),1.00(t,3H).實(shí)施例1216畫{[6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>在l.Oml二嚙烷中溶解25mg(0.05mmo1)6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯并且添加0.16ml1N氬氧化鈉溶液。在RT下4覺拌16h,之后添加0.17ml1N鹽酸和之后2ml水和5ml二氯曱烷。分離有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，過濾，并通過蒸發(fā)濃縮。獲得23mg(理論的92%)標(biāo)題化合物。LC國MS(方法8):R產(chǎn)2.52min;m/z=450(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.01(br.s,1H),8.35(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7,31(d,2H),7.26-7.21(m,2H),7.03(d,2H),5.41(t,NH),3.80(s,3H),3.41(q,2H),2.29(t,2H),1.51-1.42(m,4H),1.27-1.18(m,2H).實(shí)施例1226-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-(2-甲基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>在2.5ml二哺烷中溶解65mg(0.14mmo1)6-{[5-(2隱曱氧基苯基)-6-(2-甲基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸曱基酯并且添加0.50ml1N氬氧化鈉溶液。在RT下攪拌16h,之后添加0.50ml1N鹽酸和之后6ml乙酸曱基酯。分離有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，過濾，并通過蒸發(fā)濃縮。獲得53mg(理論的82%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.35min;m/z=446(M+H)+丄H畫NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.00(br.s,1H),8.34(s,1H),7.34-7.16(m,6H),6.98(d,2H),5.45(t,NH),3.77(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),2.10(s,3H),1.50-1.45(m,4H),1.28-1.20(m,2H).實(shí)施例1236-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula>在1.0ml二嗜烷中溶解42mg(0.09mmo1)6-{[6畫(2-氟-6-曱氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸曱基酯并且添加0.26ml1N氬氧化鈉溶液。在RT下攪拌16h,之后添加0.26ml1N鹽酸和之后2ml水和5ml二氯甲烷。分離有機(jī)相，通過石危酸鈉干燥，過濾，并通過蒸發(fā)濃縮。獲得39mg(理論的96%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.22min;m/z=480(M+H)+NMR(400MHz,DMSO-d6):S=11.99(s,1H),8.33(s,1H),7.48(dd,1H),7.20(d,2H),6.98-6.94(m,3H),6.85(dd,1H),5.55(t,NH),3.76(s,3H),3.68(s,3H),3.42(q,2H),2.19(t,2H),1.53-1.45(m,4H),1.29-1.21(m,2H).實(shí)施例124(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)-2-曱基丙氧基)乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula>在70。C下向500mg(1.28mmo1)3垂{[5國(4國曱氧基苯基)國6國苯基p夫喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉甲基)氧基}-2-曱基丙-1-醇在10ml曱苯中的溶液中添加1.14ml12.5N氬氧化鈉溶液。添加44mg(0.13mmo1)硫酸氬四-正-丁基銨和500mg(2.56mmo1)溴乙酸叔-丁基酯后，反應(yīng)混合物在70。C下攪拌20h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7并每次用50ml二氯甲烷提取三次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，通過;危酸鈉干燥，過濾，并通過真空蒸發(fā)濃縮。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純粗產(chǎn)物。獲得298mg(理論的46Q/。)作為外消旋物的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)3.41min;m/z=505(M+H)+工H-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.58(s,1H),7.54(dd,2H),7.51-7.37(m,5H),7.03(d,2H),4.35-4.26(m,2H),3.85(s,2H),3.82(s,3H),3.19(d,2H),2.02-1.97(m,1H),1.39(s,9H),0.76(d,3H).實(shí)施例125(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(乂,鍵^種傳/)通過手性-相色譜分離分離298mg(0.59mmo1)消旋隱(3曙{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙氧基)乙酸叔-丁基酯成對(duì)映異構(gòu)體[柱DaicelChiralpakIA,250mmx20mm;流速15ml/min;檢測(cè)220nm;溫度30°C;洗脫液50%異-己烷/50%叔-丁基甲基醚]。用這種方法，獲得51mg(理論的17%)對(duì)映異構(gòu)體1。HPLC:R產(chǎn)7.46min[如上的柱填充材料，250mmx4.6mm;流速lml/min;洗脫液50%異-己烷/50%叔-丁基曱基醚；溫度25°C]LC-MS(方法2):Rt=3.14mm;m/z=505(M+H)+'H-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.58(s,1H)，7.55-7.54(m,2H),7.42-7.38(m,5H),7.04-7.03(m,2H),4.35-4.27(m,2H),3.83(s,3H),1.39(s,9H),0.77Cd,3H).實(shí)施例126(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基卜2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(/,鍵#種謬2)通過手性-相色譜分離分離298mg(0.59mmo1)消旋-(3-{[5-(4國曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙氧基)乙酸叔國丁基酯成對(duì)映異構(gòu)體[柱DaicelChimlpakIA,250mmx20mm;流速15ml/min;檢測(cè)220nm;溫度30°C;洗脫液50%異-己烷/50%叔-丁基甲基醚]。用這種方法，獲得56mg(理論的19%)對(duì)映異構(gòu)體2。<image>imageseeoriginaldocumentpage189</image>HPLC:R產(chǎn)7.94min[如上柱填充材料，250mmx4.6mm;流速lml/min;洗脫液50%異-己烷/50%叔-丁基曱基醚；溫度25°C]LC畫MS(方法8):R產(chǎn)3.36min;m/z=505(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.58(s,1H),7.55-7.54(m,2H)，7.42-7.38(m,5H),7.04-7.03(m,2H),4.35-4.27(m,2H),3.83(s,3H),1.39(s,9H),0.77(d,3H).實(shí)施例127(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基卜2-曱基丙氧基)乙酸在2.0ml4N在二喵烷中的氯化氬中溶解70mg(0.14mmo1)消旋-(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}-2-曱基丙氧基)乙酸叔-丁基酯并在RT下攪拌16h。直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得48mg(理論的76%)作為外消旋物的希望產(chǎn)物。LC國MS(方法7):R產(chǎn)3.86min;m/z=449(M+H)+H國NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.64(br.s,1H),8.58(s,1H),7.55(d,2H),7.41-7.36(m,5H),7.03(d,2H),4.35-4.27(m,2H),3.88(s,2H),3.81(s,3H),3.19(d,2H),2.01-1.97(m,1H),0.76(d,3H).實(shí)施例128(+)-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}畫2-甲基丙氧基)乙酸(才鍵##謬/)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>在0.5ml二喁烷中溶解41mg(0.08mmol)(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基卜2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(對(duì)映異構(gòu)體l),添加0.2ml4N在二喁烷中的氯化氫并在RT下攪拌48h。之后向反應(yīng)混合物中再添加0.4ml4N在二-惡烷中的氯化氳并在RT下再才覺拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液和之后通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得27mg(理論的74%)作為對(duì)映異構(gòu)體的希望產(chǎn)物。LC國MS(方法8):R產(chǎn)2.67min;m/z=449(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.57(s,1H),7.56-7.53(m,2H)，7.42-7.37(m,5H),7.05-7.01(m,2H),4.41-4.37(m,1H),4.24-4.20(m,1H):3.820,3H),3.42(s,2H),3.21-3.14(m,2H),2.00-1.93(m,1H),0.71(d,3H).D20=+21°，c=0.400,氯仿。實(shí)施例129(國)_(3_{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}-2-曱基丙氧基)乙酸(異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>在0.5ml二w惡烷中溶解45mg(0.09mmo1)(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(對(duì)映異構(gòu)體2),添加0.2ml4N在二嘌烷中的氯化氫并在RT下攪拌48h。之后向反應(yīng)混合物中再添加0.4ml4N在二^惡烷中的氯化氫并在RT下再攪拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得21mg(理論的53%)作為對(duì)映異構(gòu)體2的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法2):Rt=2.45min;m/z=449(M+H)+力-麗R(400MHz,DMSO-d6):5=8.57(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.42-7.37(m,5H)，7.05-7.01(m,2H),4.41-4.37(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.82(s,3H),3.42(s,2H),3.21-3.14(m,2H),2.00-1.93(m,1H),0.71(d,3H).實(shí)施例1303-{[(li,2A)-2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)-l-曱基丙基]氧}丙酸向60mg(0.12mmol)3-{[(l凡2i)畫2-{[5-(4國曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丙基]氧基}丙酸叔-丁基酯中添加1.2ml4N在二嘌烷中的氯化氬并在RT下攪拌16h。之后用1N氬氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到7，每次用10ml二氯甲烷提取含水相三次，并通過碌u酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物，并通過真空蒸發(fā)濃縮。獲得52mg(理論的93%)希望產(chǎn)物。1X-MS(方法7):R產(chǎn)4.83min;m/z=519(M+H)+^國畫R(400MHz,DMSO-d6):5=8.57(s,1H),7.55(d,2H),7.40-7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.35(dt,1H),3.81(s,3H),3.52-3.40(m,3H),2.26(t,2H),1.16(d,3H),0.88(d,3H).實(shí)施例1316-{[6-(3-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸甲基酯H,C—O向100mg(0.22mmo1)6畫{[6-溴-5畫(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸曱基酯，47mg(0.34mmo1)3-氟苯基硼酸和145mg(0.45mmo1)碳酸銫在5ml二哺烷中的混合物中添加3mg(O.Olmmol)反-雙(二環(huán)己基胺)合醋酸釔[T.Bin,J.C/e肌2004,69,4330-4335]并在80。C下4覺^半16h。添加95mg(0.45mmo1)石舞酸4甲后，再添加47mg(0.34mmo1)3-氟苯基硼酸和一刮勺尖反-雙(二環(huán)己基胺)合醋酸鈀(II),反應(yīng)混合物在80。C下再攪拌4h。之后過濾反應(yīng)混合物并直接通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得57mg(理論的53%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.81min;m/z=464(M+H)+iH國NMR(400固z,DMSO-d6):5=8.34(s,1H),7.47-7,45(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.28-7,26(m,1H),7.19-7.15(m,4H),5.14(t,NH),3.86(s,3H),3.580,3H),3.38-3.30(m,2H),2.26(t,2H),1.51-1.37(m,4H),1.18-1.11(m,2H).實(shí)施例1326-{[6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula>向45mg(O.Olmmol)6-{[6-(3-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯在2.5ml二^惡烷中的溶液中添加0.5ml1N氫氧化鈉溶液，并在RT下攪拌16h。添加0.75ml1N鹽酸后，通過真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液。殘余物與乙醚混合，過濾，并在真空下干燥。獲得42mg(理論的93%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)2,59min;m/z=450(M+H)+^隱NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.00(br.s,1H)，8.35(s，1H),7.47-7.45(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.19-7.15(m,4H),5.15(t,NH)，3.86(s,3H),3.39-3.34(m,2H),2.17(t,2H),1.48-1.37(m,4H),1.19-1.11O,2H).實(shí)施例1334-{[(2A)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸向訓(xùn)mg(純度73%,0.15mmol)4-{[()-2國{[5醫(yī)(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉丙基](甲基)氨基}丁酸曱基酯在3ml二喁烷中的溶液添加0.6ml1N氬氧4匕鈉溶液，并在RT下攪4半16h。添加0.7ml1N鹽酸后，用乙酸乙酯提取。用乙酸乙酯再提取含水相兩次。合并有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在乙腈中吸收油狀的殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得57mg(理論的80%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)1.88min;m/z=474(M+H)+!H-N證(400MHz,DMSO-d6):S=12.17(br.s,1H)，8.57(s,1H),7,55-7.53(m,2H),7.42-7.37(m,5H),7.30-7.28(m,2H),5.50-5.42(m,1H),2.69(q,2H),2.44-2.30(m,2H),2.20(t,2H),2.06(t,2H),2.01(s,3H),1.52-1.41(m,2H),1.26-1.19(m,6H).實(shí)施例1346-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)吹喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)己酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>向100mg(0.22mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯，47mg(0.34mmo1)4-氟苯基硼酸和95mg(0.45mmo1)磷酸鉀在5l二嚅烷中的混合物中添加3mg(O.Olmmol)反-雙(二環(huán)己基胺)合醋酸釔(II)[T.Bin,丄(>g.C&附.2004,4330-4335]，并在80°C下攪拌21h。濾4卓固體后，通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得59mg(理論的57%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)3.06min;m/z=464(M+H)+iH國NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.32(s,1H),7.50-7.42(m,4H),7.26-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,2H),5.09(t,麗)，3.85(s,3H),3.58(s,3H),3.38-3.30(m,2H),2.26(t,2H),1.51-1.37(m,4H),1.18-1.11(m,2H).實(shí)施例1356-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>向100mg(0.22mmo1)6-{[6-溴-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶_4-基]氨基}己酸甲基酯，37mg(0.27mmo1)4-氟苯基硼酸和95mg(0.45mmo1)磷酸鉀在5ml乙醇中的混合物添加3mg(O.Olmmol)反-雙(二環(huán)己基胺)合醋酸4巴(II)[T.Bin,丄Og.C7zew.2004,4330-4335]，和首先在RT下攪拌16h和之后在80。C下3h。濾掉固體后，通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得28mg(理論的26%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法5):R產(chǎn)3.07min;m/z=478(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=8.32(s,1H),7.49-7.43(m,4H),7.25-7.20(m,2H),7.15-7.13(m,2H),5.09(t,NH),4.04(q,2H),3.85(s,3H),3.38-3.30(m,2H),2.24(t,2H),1.51-1.37(m,4H),1.18-1.11(m,5H).實(shí)施例1366-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸H3C—Q向169mg(0,37mmol)6-{[6畫(4-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉己酸曱基酯在5ml二喁烷中的溶液中添加lml1N氬氧化鈉溶液并在RT下攪拌16h。添加3mllN鹽酸后，通過真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液。殘余物與乙醚混合，過濾，并在真空下干燥。獲得165mg(理論的99%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法2):R產(chǎn)2.39min;m/z=450(M+H)+H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=14.25-10.15(br.s,C02H),8.33(s,1H),7.49-7.43(m,4H),7.25-7.21(m,2H),7.15-7.13(m,2H),5.13(br.t，麗)，3.85(X3H),3.39-3.34(m,2H),2.17(t,2H),1.48-1.37(m,4H),1.19-1.11(m,2H).實(shí)施例137(6A)誦6誦{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸在4ml4N在二嘌烷中的氯化氳中溶解373mg(0.72mmo1)(6")-6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基〉庚酸叔-丁基酯并在RT下攪拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得171mg(理論的51%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.78min;m/z=465(M+H)+!H畫N證(400MHz,DMSO-d6):S=11.98(br.s,1H),8.60(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.33-7.28(m,4H)，6.94-6.91(m,2H),5.40-5.33(m,1H),3.77(s,3H),2.14(t,2H),1.60-1.55(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.31-1.17(m,3H),1.28(d,3H).實(shí)施例138(+)-4-{[(2S)誦2-{[6-(2-氟苯基)國5國(4-曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸H，C3"0在lml4N在二哺烷中的氯化氫中溶解102mg(93%純度，0.19mmo1)4腸{[(2S)國2國{[6-(2-氟苯基)醫(yī)5隱(4畫曱氧基苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](曱基)氨基)丁酸叔-丁基酯并在RT下攪拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得48mg(理論的52%)希望產(chǎn)物。LC誦MS(方法8):R產(chǎn)1.68min;m/z=494(M+H)+^-函R(400MHz，DMSO-d6):5=12.11(br.s,1H),8.60(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.33-7.28(m,4H),6.93-6.91(m,2H),5.60-5.53(m,1H),3.77(s,3H),2.47-2.37(m,2H),2.31-2.33(m,2H),2.13-2.05(m,5H),1.54-1.46(m,2H),1.28(d,3H).D2°=+123。，c=0.260,氯仿。實(shí)施例1394-叔-丁氧基-N-[(2S)-2-{[5畫(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基)丙基]-N-曱基-4-氧代丁烷-l-氯化銨向200mg(0.87mmol)4-{[(2S)-2-羥基丙基](曱基)氨基)丁酸叔陽丁基酯在2mlTHF中的溶液中添加43mg(1.08mmol)氫化鈉(在礦物油中60%分散體)，伴隨用水冷卻。伴隨用水冷卻攪拌十分鐘后，添加338mg(0.91mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶在3mlTHF中的溶液和16mg(0.04mmo1)碘化四-正-丁基銨。反應(yīng)混合物在RT下攪拌16h。加水和乙酸乙酯后，用1N鹽酸洗滌分離的有沖幾相，和通過真空蒸發(fā)濃縮。在乙腈/DMSO中吸收殘余物并通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純。獲得94mg(理論的19%)希望產(chǎn)物。LC國MS(方法8):R產(chǎn)2.06min;m/z=530(M-HC1+H)+iH陽NMR(400MHz,DMSO-d6):S=9.77-9.55(m,NH),8.65(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.44-7.40(m,4H),7.35-7.32(m,2H),5.80-5.64(m,1H),3.16-2.76Cm,4H),2.71(q,2H),2.66-2.59(m,2H),2.33-2.29(>n,2H),2.24-2.16(m,2H),1.77-1.53(m,2H),1.38-1.33(m,12H),1.09(t,3H).實(shí)施例140(+)-4-{[(2S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](曱基)氨基}丁酸在3ml4N在二喁烷中的氯化氳中溶解93mg(0.16mmo1)4-A又-丁氧基-N-[(25*)-2-{[5畫(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}氯化銨并在RT下攪拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得50mg(理論的64%)希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)1.87min;m/z=474(M+H)+丄H-NMR(400固z,DMSO-d6):S=12.13(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.42-7,37(m,5H),7.31-7.29(m,2H),5,53-5.46(m,1H),2.68(q,2H),2.50-2.42(m,2H),2.32-2,21(m,2H),2.10-2.02(m,5H),1.51-1.42(in,2H),1.26-1.21(m,6H).[oc]D2o=+171°,c=0,200,氯仿。實(shí)施例1416-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸在2ml4N在二5惡烷中的氯化氫中溶解80mg(0.15mmo1)6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯并在RT下攪拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得12mg(理論的16%)作為外消旋物的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):Rt=3.06min;m/z=463(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=11.98(br.s,1H),8.61(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.33-7.28(m,4H),7.21-7.19(m,2H),5.38-5.32(m,1H)，2.63(q,2H),2.02(t,2H),1.57-1.52(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.27-1.18(m,8H).實(shí)施例142(_)_(6iO-6-{[5隱(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基)庚酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>在5.3ml4N在二喝烷中的氯化氪中溶解420mg(0,81mmo1)()-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)庚酸叔-丁基酯并在尺丁下攪拌1611。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得200mg(理論的53%)希望產(chǎn)物。LC國MS(方法8):R產(chǎn)3.03min;m/z=463(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=11.97(br.s,1H),8.61(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.33-7.27(m,4H),7.21-7.19(m,2H),5.39-5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.12(t,2H),1.58-1.53(m,2H),1.47-1.38(m,2H),1.28-1.18(m,8H).D20=-62。，c=0.390，氯仿。實(shí)施例143(+)-(6S)隱6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶誦4-基]氧基)庚酸的16%)希望的對(duì)映異構(gòu)體純的希望產(chǎn)物。HPLC:Rt=5.65min[柱DaicelChiralpakAD國H,5mm，250mmx4mm;流速lml/min;才企測(cè)245nm;溫度25°C;洗脫液85%異-己烷/15%乙醇]力-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=11.97(br.s,1H),8.61(s,1H)，7.56-7.50(m,2H),7.33-7.28(m，4H),7.21-7.19(m,2H),5.39-5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.12(t,2H),1.58-1.53(m，2H),1.47-1.39(m,2H),1.28-1.18(m,8H).嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丁氧基)乙酸向2.19g(5.41mmo1)4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶_4-基]氧基}戊-2-醇在20ml曱苯中的溶液中添加4.8ml11.25N氫氧化鈉溶液。添力口184mg(0.54mmo1)硫酸氬四-正-丁基餒和2.11g(10.83mmo1)溴乙酸叔-丁基酯后，反應(yīng)混合物在70°C下攪拌15h。冷卻到室溫后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到7并每次用50ml二氯甲烷提取三次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，通過發(fā)u酸鈉干燥，并過濾。通過真空蒸發(fā)濃縮濾液。在乙酸乙酯中吸收殘余物并通過在硅膠上快速層析法(流動(dòng)劑首先乙酸乙酯然后乙酸乙酯/曱醇5:1)提純。再一次通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純獲得的產(chǎn)物。獲得0.29g(理論的11%)作為非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體外消旋混合物的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.76min;m/z=463(M+H)+iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):[在方括號(hào)中較少的立體異構(gòu)體]5=12.49(br.s,1H),8.57(s,1H),[8.55,s,1H],7.55-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,5H),7.04-6.99(m,2H),5.53-5.46(m,1H),[5.41-5.34,m,1H],3.88(d,2H),3.82(s,3H),3.47-3.39(m,1H)，1.89-1.82(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.28(d,3H),1.00(d,3H).實(shí)施例145(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丁氧基)乙酸(乂,鍵^游謬/)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>280mg(0.61薩o1)(3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸色譜分離成立體異構(gòu)體[柱基于選擇劑聚(,甲丙烯酰基-丄-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺)的手性硅膠相，670mmx40mm;流速80ml/min;檢測(cè)260nm;溫度24°C;洗脫液60%異-己烷/40%乙酸乙酯]。獲得108mg(理論的39%)非對(duì)映異構(gòu)體純的希望對(duì)映異構(gòu)體1。HPLC:R產(chǎn)3.40min[如上柱填充材料，250mmx4.6mm;流速2ml/min;洗脫液50%異-己烷/50%乙酸乙酯；溫度25°C]LC-MS(方法9):R產(chǎn)3.79min;m/z=463(M+H)+iH國NMR(400MHz,DMSO-d6):5=12.50(br.s,IH),8.57(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,5H),7.03-7.00(m,2H),5.53-5.45(m,1H),3.88(d,2H),3.81(s,3H),3.47-3.39(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.28(d,3H),1.00(d,3H).實(shí)施例146(3_{[5_(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸(對(duì)嫂#^#2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula>280mg(0.61mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丁氧基)乙酸色譜分離成立體異構(gòu)體[柱基于選擇劑聚(,甲丙烯酰基-丄-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺的手性硅膠相，670mmx40mm;流速80ml/min;才企測(cè)260nm;溫度24°C;洗脫液60%異-己烷/40%乙酸乙酯]。獲得116(理論的41%)非對(duì)映異構(gòu)體純的對(duì)映異構(gòu)體2。HPLC:Rt-3.80min[如上柱填充材料，250mmx4.6mm;流速2ml/min;洗脫液50%異-己烷/50%乙酸乙酯；溫度25°C]LC國MS(方法9):Rt=3.78min;m/z=463(M+H)+力誦N證(400MHz,DMSO-d6):S=12.50(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,5H),7.03-7.00(m,2H),5.53-5.45(m,1H),3.88(d,2H),3.81(s，3H),3.47-3.39(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.28(d,3H),1.00(d,3H).實(shí)施例147嘧啶-4-基]氧基}曱基)-3,3-二曱基丁氧基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula>向155mg(0.29mmo1)[2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶_4-基]氧基}曱基)-3,3-二甲基丁氧基]乙酸叔-丁基酯中添加l.Oml4N在二喝烷中的氯化氬并在RT下攪拌48h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得122g(理論的88%)希望產(chǎn)物(外消旋物)。LC畫MS(方法9):R產(chǎn)4.47min;m/z=489(M+H)+^畫麗R(400MHz,DMSO-d6):S=12.57(br.s,1H),8.59(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.39-7,36(m,5H),7.31-7.29(m,2H),4,53(dd,1H),4.47(dd,1H),3.88(dd,2H),3.38-3.29(m,2H),2.68(q,2H),1.54-1.49(m,1H),1.24(t,3H),0.710,9H).實(shí)施例1483-(2_{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸向500mg(0.96mmo1)3-(2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基)-l-曱基丙氧基)丙酸叔-丁基酯中添加4.0ml4N在二喁烷中的氯化氫并在RT下攪拌16h。通過在真空下蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液后，通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純殘余物。獲得249mg(理論的56%)作為(尺5ZS,iO外消旋物的希望產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.72min;m/z=463(M+H)+H畫NMR(400MHz,DMSO-d6):5=12.09(br.s,1H),8.57(s,1H),7.54-7.51(m，2H),7.42-7.36(m,5H)，7.03-6.99(m,2H),5.41-5.34(m,1H),3.81(s,3H),3.50-3.41(m,3H),2.27(t,2H),1.18(d,3H),0.88(d,3H).實(shí)施例1493-(2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-01]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丙氧基)丙酸(乂,嫂#^#/)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula>240mg(0.46mmol)3-(2腸{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3國(1]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基丙氧基)丙酸((尺5ZS,W)-外消旋物)通過手性相色譜分離[柱基于選擇劑聚(,曱丙烯酰基-丄-亮氨酸-二環(huán)丙基曱基酰胺的手性珪膠相，670mmx40mm;流速80ml/min;檢測(cè)260nm;溫度24。C;洗脫液60%異-己烷/40%乙酸乙酉旨]分離成立體異構(gòu)體。獲得119(理論的50%)對(duì)映異構(gòu)體1。HPLC:R^3.60min[如上柱填充材料，250mmx4.6mm;流速2ml/min;洗脫液50%異-己烷/50%乙酸乙酯；溫度25°C]LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.81min;m/z=463(M+H)+iH國NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.06(br.s,1H),8.57(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.41-7.36(m,5H),7,03-6.99(m,2H),5.41-5.36(m,1H),3.81(s,3H),3.50-3.41(m,3H),2.27(t,2H),1.18(d,3H),0.88(d,3H).實(shí)施例1503_(2_{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-化密啶-4-基]氧基}-1-曱基丙氧基)丙酸(#鍵#^謬"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula>240mg(0.46mmo1)3-(2-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶_4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸((尺S/S，A)-外消旋物)通過手性相色譜分離[柱基于選擇劑聚(,曱丙烯?；?丄-亮氨酸-二環(huán)丙基曱基酰胺的手性硅膠相，670mmx40mm;流速80ml/min;檢測(cè)260nm;溫度24。C;洗脫液60%異-己烷/40%乙酸乙面旨]分離成對(duì)映異構(gòu)體。獲得110(理論的46%)對(duì)映異構(gòu)體2。HPLC:Rt二4.31min[如上柱填充材料，250mmx4.6mm;流速2ml/min;洗脫液50%異-己烷/50%乙酸乙酯；溫度25°C]LC國MS(方法8):Rt=2.80min;m/z=463(M+H)+iH國腿R(400MHz,DMSO-d6):5=12.06(br.s,1H),8.57(s,1H),7.54-7.51(in,2H),7.41-7.36(m,5H),7.03-6.99(m,2H),5.41-5.36(m,1H),3.81(s,3H),3.50-3.41(m,3H),2.27(t,2H),1.18(d,3H),0.88(d,3H).實(shí)施例151(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙基]氧基}乙酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>冷卻397mg(90%純度，l.Olmmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶和250mg(2.5mmo1)(-)-{[(2S)畫3-羥基-2-曱基丙基]氧基〉乙酸乙基酯在2.8ml無水THF中的溶液到0。C并添加1.27ml(1.27mmo1)磷腈堿P4-t-Bu(1M在己烷中的溶液)。添加結(jié)束后，加熱到RT并在RT下攪拌2.5h，之后向反應(yīng)混合物中加水并用1N鹽酸中和。用二氯甲烷提取，通過硫酸鈉干燥有機(jī)相并在真空下濃縮。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純粗產(chǎn)物。合并獲得的產(chǎn)物組分，通過真空蒸發(fā)濃縮并再通過重復(fù)的在硅膠上色譜分離(梯度環(huán)己烷/乙酸乙酯30:1—5:1)提純殘余物。獲得121.lmg(理論的24.3%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(方法8):Rt=3.32min;m/z=493(M+H)+1H-畫R(400MHz,DMSO-d6):5=8.63(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7.20(d,2H),4.40(dd,1H),4.35(dd,1H),4.09(q,2H),3.99(s,2H),3.28(d,2H),2.63(q,2H),2.08(m,IH),1.20-1.14(m,6H),0.71Cd,3H).D20=-9.1。，c=0.455,氯仿。實(shí)施例152(國)-{[(2W)國3畫{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2曙氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯H,C—O冷卻359.5mg(l.Olmmol)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶和250mg(2.5mmo1)(-)國{[(2S)-3-羥基-2-曱基丙基]氧基)乙酸乙基酯在2.8ml無水THF中的溶液到O"C并添加1.27ml(1.27mmo1)磷腈堿P4-t-Bu(1M在己烷中的溶液)。添加結(jié)束后，加熱到RT并在RT下攪拌2.5h,之后向反應(yīng)混合物中加水并用1N鹽酸中和。用二氯曱烷提取，通過石危酸鈉干燥有機(jī)相并在真空下濃縮。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純粗產(chǎn)物。獲得77.6mg(理論的15.5%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(方法9):R產(chǎn)4.11min;m/z=495(M+H)+H-麗R(400MHz,DMSO-d6):S=8.62(s,1H),7.55-7.50(m，2H),7.34-7.28(m,4H),6.94(d,2H),4.44(dd,1H),4.37(dd,1H),4.06(q,2H),4.02(s,2H),3.78(s,3H),3.32-3.28(m,2H),2.09(m,1H),1.18(t,3H),0.85(d,3H).D2°=-4.4°,c=0.58,氯仿。實(shí)施例153(+)-3-{[(1S)隱2-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-曱基乙氧基]丙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage208</formula>冷卻487.1mg(90%純度，1.24mmo1)4國氯誦5國(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3國d]嘧啶和300mg(大約1.47mmo1)(+)-3-[(1S)誦2-羥基-l-曱基乙氧基]丙酸叔-丁基酯在3.5ml無水THF中的溶液到0。C并添加1.13ml(1.13mmo1)磷腈堿P4-t-Bu(1M在己烷中的溶液)。添加結(jié)束，緩慢地加熱到RT并在RT下攪拌2h，之后向反應(yīng)混合物中加水并用1N鹽酸中和。用二氯甲烷提取，通過石克酸鈉干燥有機(jī)相并在真空下濃縮。通過制備RP-HPLC(梯度水/乙腈)提純粗產(chǎn)物。獲得101.2mg(理論的15.6%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(方法9):R產(chǎn)4.67min;m/z=521(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8,64(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.35-7.29(m,4H),7.20(d,2H),4.43(dd,1H),4.38(dd,1H),3.75-3.67(m,1H),3.33-3.45(m,2H),2.62(q,2H),2.29(t,2H)，1.32(s,9H),1.20(t,3H),1.03(d,2H).D20=+19.5。，c=0.47，氯仿。實(shí)施例154(-)國{[(2A)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4國基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage208</formula>在lmlTHF和0.3ml曱醇中溶解95.0mg(0.19mmo1)(-)-{[(2A)-3誦{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基卜2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯，并添加0.96ml1N氫氧化鈉溶液。在RT下混合物攪拌30min,之后用1N鹽酸中和并用二氯曱烷提取。通過真空蒸發(fā)濃縮有機(jī)相。制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)后由殘余物分離57.1mg標(biāo)題產(chǎn)物(理論的63.7%)。LC掘(方法8):R產(chǎn)2.98min;m/z=465(M+H)+化NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.62(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7.21(d，2H),4.45(dd,1H),4.28(dd,1H),3.45(s,2H),3.23(d,2H),2.63(q,2H),2.04(m,1H),1.20(t,3H),0.78(d,3H),D2°=-32.5。，c=0.505，氯仿。實(shí)施例155(國)-{[(2A)國3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-曱基丙基]氧基}乙酸H,C—O在0.9mlTHF和0.25ml甲醇中溶解80.5mg(0.16mmo1)(國)_{[(2尺)-3一{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯，并添加0.81ml1N氬氧化鈉溶液。在RT下混合物攪拌30min,之后用1N鹽酸中和并用二氯甲烷提取。通過真空蒸發(fā)濃縮有機(jī)相。制備RP-HPLC(梯度乙腈/水)后由殘余物分離17.2mg標(biāo)題產(chǎn)物(理論的22.7%)。LC陽MS(方法8):Rt=2.73min;m/z=467(M+H)+^-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.62(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.35-7.28(m，4H),6.95(d,2H),4.47(dd,IH)，4.30(dd,1H),3.79(s,3H),3.47(s,2H),3.28(d,2H),2.05(m,1H),0.79(d,3H).D2°=-16.8°，c=0.45，氯仿。實(shí)施例1563-[(IS)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)-l-甲基乙氧基]丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>在0.5ml二氯甲烷中溶解78.5mg(0.151mmo1)(+)國3國[(15)腸2國{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基H-曱基乙氧基]丙酸叔-丁基酯并在RT下添加0.17mlTFA。在RT下1.5h后，再添加0.17mlTFA,并且反應(yīng)混合物在RT下再攪拌30min,之后通過真空蒸發(fā)濃縮。在二氯曱烷中吸收該殘余物，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥和通過真空蒸發(fā)濃縮。通過RP-HPLC(梯度乙腈/水)提純粗產(chǎn)物。獲得61.8mg(理論的88.2%)標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.87min;m/z=465(M+H)+!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=12.12(br.s,1H),8.63(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7,21(d,2H),4.45-4.35(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.60-3.47(m,2H),2.64(q,2H),2.34(t,2H),1.19(t,3H):1.04Cd,3H).D2°=+30.5。，c=0.48,氯仿。實(shí)施例157(+/_)-2_曱氧基_3_{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸叔-丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>在15ml二氯甲烷中放入550mg(1.35mmol)(+/-)-2-甲氧基-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇連同1.0毫升(6.77mmol)溴乙酸叔-丁基酯和92mg(0.27mmol)硫酸氫四丁基銨，并且冷卻到0°C。添加2.75ml50%氫氧化鈉溶液并在0。C下攪拌幾分鐘。之后任其回到RT并在RT下攪拌過夜。接下來，用二氯曱烷和水稀釋，用10%擰檬酸溶液酸化并分離相。用二氯曱烷再提取含水相一次。合并二氯曱烷相并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。通過硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)濃縮并且通過在硅膠上色譜分離(流動(dòng)劑環(huán)己烷/乙酸乙酯85:15)提純殘余物。獲得550mg(理論的78.1%)標(biāo)題化合物。LC誦MS(方法7):R產(chǎn)4.50min;m/z=521(M+H)+^-畫R(400固z，CDC13):S=8.52(s,1H),7.61(m,2H),7.41(d,2H),7.30(m,3H),6.98(d,2H),4.67-4.62(m,1H),4.50-4.44(m,1H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.60(m，1H),3.52-3.45(m,2H),3.31(s,3H),1.47(s,9H).實(shí)施例158(+/-)-(2_曱氧基_3-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)丙氧基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage211</formula>在10ml二氯曱烷中溶解500mg(0.96mmo1)(+/-)-2-甲氧基-3-{[5畫(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸叔-丁基酯。添加2.5ml(32.4mmo1)三氟乙酸并在RT下再攪拌lh。之后通過蒸發(fā)濃縮和在高度真空下干燥。獲得390mg(理論的87.4%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法9):R產(chǎn)3.46min;m/z=465(M+H)+力-NMR(400MHz,CDC13):S=8.52(s,1H),7.61(m,2H),7.45(d,2H),7.40(m,3H),6.97(d,2H),4.70-4.65(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.10-3.96(dd,2H),3.88(s,3H),3.64-3.53(m,2H),3.36(s,3H),3.36-3.30(m,1H).實(shí)施例1596-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}庚酸曱基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage212</formula>在常壓下在100mg炭載鈀(10%)存在的條件下，1.00g(3.80mmo1)6-{[(lW)-l-苯乙基]氨基)庚酸甲基酯在10ml甲醇和lml乙酸中氫化過夜。之后，抽吸在硅藻土上過濾，用曱醇洗滌和通過蒸發(fā)濃縮。因?yàn)楦鶕?jù)HPLC,轉(zhuǎn)化仍然不完全，所以再次在100mg炭載鈀(10%)存在的條件下在4bar下在10ml曱醇和lml乙酸中氫化6h。再一次在硅藻土上用抽吸過濾，用曱醇洗滌和通過蒸發(fā)濃縮(HPLC:原料不再存在)。因此獲得的6-氨基庚酸曱基酯在進(jìn)一步的反應(yīng)中直接用作原料。向在lmlDMSO中的200mg(0.59mmo1)4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基吹喃[2,3-(1]嘧咬中添加260mg(大約1.19mmo1)以上獲得的6-氨基庚酸甲基酯和307mg(2.38mmo1)N,N-二異丙基胺并在IO(TC下攪拌過夜。之后任其冷卻，和通過蒸發(fā)濃縮。通過制備的HPLC提純殘余物。獲得80mg(理論的29.3%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):Rt=4.32min;m/z=460(M+H)+!H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.39(s,1H),7.55(m,2H),7.39(d,2H),7.27(m,3H),7.08(d,2H)，4.52(d，1H),4.28-4.17(m,1H),3.91(s,3H),3.65(s,3H),2.27(t,2H),1.62-1.52(m,2H),1.44-1.13(m,4H),1.06(d,3H).HPLC[柱DaicelChimlpakAD250mmx2mm;洗脫液99%正-庚烷，1%乙醇和0.2%三氟乙酸；流速0.2ml/min;檢測(cè)322nm;溫度25°C]對(duì)映異構(gòu)體1:R產(chǎn)29.8min,18.6%對(duì)映異構(gòu)體2:Rt=32.7min,81.4%ee=62.8%.實(shí)施例1606-{[5-(4-曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-(1]嘧啶-4-基]氨基}庚酸在2.5mlTHF中放入65mg(0.141mmo1)6國{[5畫(4誦曱氧基苯基)-6-苯基呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基)庚酸甲基酯。添加1.42ml(1.42mmo1)1N氫氧化鈉溶液并在RT下攪拌過夜。之后用叔-丁基甲基醚稀釋并用10%檸檬酸溶液調(diào)節(jié)到大約pH5-6。用叔-丁基甲基醚提取含水相一次，通過硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并通過蒸發(fā)濃縮。獲得59.5mg(理論的94.4%)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):R產(chǎn)2.75min;m/z=446(M+H)+H國畫R(400MHz,CDC13):5=8.39(s,1H),7.53(m,2H),7.39(d,2H),7.26(m,3H),7.05(d,2H)，4.51(d,1H),4.26-4.17(m,1H),3.91(s,3H),2.30(t,2H),1.64-1.54(m,2H),1.40-1.15(m，4H),1.06(d,3H).B.藥理學(xué)效果評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理作用可以在下面的試驗(yàn)中顯示B-l.與人凝血細(xì)胞膜的前列環(huán)素受體(IP-受體)結(jié)合的研究通過在160xg下離心50ml人血(具有CDPStabilizer的血沉棕黃層，來自MacoPharma，Langen)20min獲得凝血細(xì)胞膜。除去上清液(富血小板的血漿，PRP)和之后再次在室溫下在2000xg下離心10min。在50mM三-(鞋基曱基)-氨基曱烷(其已經(jīng)用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH7.4)中再懸浮沉淀物，并在-20。C下存儲(chǔ)過夜。在第二天，在80000xg和4。C下離心懸浮液30min。擯棄上清液。在50mM三-(羥基曱基)-氨基曱烷/鹽酸，0.25mM乙二胺四乙酸(EDTA)，pH7.4中再懸浮沉淀物，和之后再一次在80000xg和4。C下離心30min。在結(jié)合緩沖液(50111]^三-(羥基甲基)-氨基曱烷/鹽酸，5mM氯化鎂，pH7.4)中吸收膜沉淀物并在7(TC下存儲(chǔ)直到結(jié)合試驗(yàn)。為了結(jié)合試-瞼，在室溫下在試驗(yàn)物質(zhì)存在的條件下用300-1000jug/ml人凝血細(xì)胞膜/加料(最大0.2ml)培養(yǎng)3nM3H-Iloprost(592GBq/mmol,來自AmershamBioscience)60min。停止后，向月莫中添力口冷的結(jié)合緩沖液并用0.1%牛血清清蛋白洗滌。添力。UltimaGoldScintillator后，使用閃爍計(jì)數(shù)器定量與膜結(jié)合的放射性。非特異性的結(jié)合定義為在1JLiMIloprost(來自CaymanChemical,AnnArbor)存在的條件下的放射性并且通常是<結(jié)合的總放射性的25%。使用程序GraphPadPrismVersion3.02測(cè)定結(jié)合的數(shù)據(jù)(IC5o值)。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的化合物代表性的結(jié)果在表1中顯示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table>B-2.在全部細(xì)胞上的IP-受體刺激試驗(yàn)物質(zhì)的IP-激動(dòng)作用通過人紅白血病系(HEL)測(cè)定，其內(nèi)生地表示IP-受體[Murray，R.,FEBSLetters1989,1:172-174〗。為此，懸浮細(xì)胞(4xl()7細(xì)胞/mi)在30。C下在緩沖液[10mMHEPES(4-(2-羥基乙基)-l-哌"秦乙烷磺酸)/PBS(磷酸鹽緩沖鹽溶液，來自O(shè)xoid，英國)],lmM氯化4丐，lmM氯化鎂，lmMIBMX(3-異丁基-l-甲基黃噤呤)，pH7.4]中用各自的試馬全物質(zhì)培養(yǎng)5分鐘。接下來，反應(yīng)通過添加4。C冷的乙醇停止并且物料在4'C下再存儲(chǔ)30分鐘。之后樣品在10000xg和4。C下離心。擯棄產(chǎn)生的上清液并且沉淀在可商購cAMP-放射免疫測(cè)定(IBL,漢堡)中用于測(cè)定腺苷酸(cAMP)濃度。在該試驗(yàn)中，IP激動(dòng)劑導(dǎo)致cAMP濃度的增加，但是IP拮抗劑沒有效果。使用程序GraphPadPrismVersion3.02測(cè)定有效濃度(EC5。值)。B-3.體外凝血細(xì)胞凝聚的抑制使用來自健康的試驗(yàn)對(duì)象的血測(cè)定凝血細(xì)胞凝聚的抑制。9部分血與一部分作為凝血?jiǎng)┑?.8%檸檬酸鈉溶液混合。在900轉(zhuǎn)/min下離心血20min。用ACD-溶液(檸檬酸鈉/檸檬酸/葡萄糖)調(diào)節(jié)獲得的富血小板的血漿的pH值到pH6.5。之后通過離心除去凝血細(xì)胞，在緩沖液中吸收并再次離心。在緩沖液中吸收凝血細(xì)胞沉淀并另外用2mmol/l氯化鈣再懸浮。為了測(cè)定凝聚，在37。C下用試驗(yàn)物質(zhì)培養(yǎng)等份試樣的凝血細(xì)胞懸浮液10min。接下來，在37。C下凝聚通過添加ADP誘導(dǎo)并根據(jù)Born在Aggregometer中通過濁度測(cè)定法測(cè)定[BornG.V.R.，J.Physiol.(倫敦)168,178-179(1963)]。B-4.麻醉鼠血壓的測(cè)定用硫噴妥(thiopental)(100mg/kg腹腔注射)麻醉體重300-350g的雄Wistar鼠。氣管切開術(shù)后，股動(dòng)脈插入導(dǎo)管測(cè)量血壓。在合適的載體中作為溶液，通過食管口服或者通過股靜脈靜脈內(nèi)服用試驗(yàn)物質(zhì)。C.藥物成分應(yīng)用實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化成如下藥物制劑片組合物lOOmg根據(jù)本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(國產(chǎn))，lOmg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來自BASF,Ludwigshafen,德國)和2mg硬脂酸鎂。片重量212mg。直徑8mm,曲率半徑(W。lbungsradius)12mm。生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的化合物，乳糖和淀粉的混合物與PVP在水中5%溶液(w/w)造粒。干燥后，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物使用常規(guī)壓片機(jī)(片尺寸參見以上)壓縮。壓縮的壓緊力指導(dǎo)值是15kN。用于口^^的懸浮液組合物1000mg根據(jù)發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96%)，400mgRhodigel(來自公司FMC,賓夕法尼亞，美國的黃原膠)和99g水。10ml口服懸浮液相當(dāng)于具有100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單劑量。產(chǎn)生Rhodigel懸浮于乙醇中，和向懸浮液中添加根據(jù)本發(fā)明的化合物。攪拌同時(shí)添加水。攪拌大約6h直到Rhodigel溶脹停止。用于口月良的溶液組合物500mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于具有100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單劑量。生產(chǎn)伴隨攪拌根據(jù)本發(fā)明的化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。繼續(xù)攪拌直到根據(jù)本發(fā)明的化合物完全溶解。體內(nèi)溶液以低于飽和溶解性的濃度根據(jù)本發(fā)明的化合物溶于生理學(xué)可接受的溶劑中(例如等滲氯化鈉溶液，葡萄糖溶液5%和/或PEG400溶液30%)。溶液無菌過濾并裝入無菌的、無熱原的注射容器中。權(quán)利要求1.具有下式(I)的化合物其中A代表O，S或者N-R5，其中R5表示氫，(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或者(C4-C7)環(huán)烯基，L代表(C1-C7)烷二基或者(C2-C7)鏈烯二基，其可以被氟單個(gè)或者雙重取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基團(tuán)，其中，*表示與CHR3基團(tuán)的連接點(diǎn)，L1表示(C1-C5)烷二基，其可以被(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基取代，L2表示鍵或者(C1-C3)烷二基，其可以被氟單個(gè)或者雙重取代，和Q表示O或者N-R6，其中R6代表氫，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，Z代表具有下式的基團(tuán)或其中#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫或者(C1-C4)烷基，R1和R2彼此獨(dú)立地代表選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C4-C7)環(huán)烯基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)?；?，氨基，一-(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)?；被娜〈渲?C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基本身可以各自被氰基，羥基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，一-或者二-(C1-C4)烷基氨基取代，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH2-CH2-O-或者-O-CF2-CF2-O-的基團(tuán)，n和o彼此獨(dú)立代表數(shù)字0，1，2或者3，其中對(duì)于當(dāng)R1或者R2多次存在時(shí)的情況，它們可以具有相同的或者不同的意義，R3代表氫或者(C1-C4)烷基，其可以被羥基或者氨基取代，和R4代表氫，(C1-C4)烷基或者環(huán)丙基，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1具有式(I)的化合物，其中A代表O,S或者N-R5,其中R5表示氫，(d-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或者(C4-C7)環(huán)烯基，L代表(d-C7)烷二基或者(C2-C7)鏈烯二基，其可以被氟一次或二次取代，或者代表具有式、L、Q-I的基團(tuán)，其中*表示與CHRS基團(tuán)的連接點(diǎn)，L1表示(d-C5)烷二基，L2表示鍵或者(CrC3)烷二基，其可以一皮氟一次或二次取代，和Q表示O或者N-R6，其中RS代表氳，(d-C(S)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫或者(CrC4)烷基，Ri和R2彼此獨(dú)立代表選自鹵素，氰基，硝基，(d-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)環(huán)烷基，(CrC7)環(huán)烯基，(d-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟曱氧基，(d-C6)烷硫基，(d-Cj酰基，氨基，一-(C廣Cj烷基氨基，二-(C廣Cj烷基氨基和(C廣C6)酰基氨基的取代基，其中(d-C6)烷基和(C廣C6)烷氧基本身可以各自被羥基，(d-C4)烷氧基，氨基，一-或者二-(C廣C4)烷基氨基取代，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-,-O-CHF-O-,-0-CF2-0-，-OCH2-CH2-0-或者-0-CF2-CF2-0-的基團(tuán)，n和o彼此獨(dú)立〗戈表數(shù)字0,1,2或者3，其中對(duì)于當(dāng)W或者R"多次存在時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫或者(d-C4)烷基，其可以被羥基或者氨基取代，和R"代表氫，(CrC4)烷基或者環(huán)丙基，和它們的鹽，溶劑4t物和該鹽的溶劑^f匕物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2具有式(I)的化合物，其中A代表O或者N-R5，其中R5表示氳，(d-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基，L代表(C3-C7)烷二基或者(C3-C7)鏈烯二基，其可以:坡氟一次或二次取代，或者代表具有式^L、Q-L^的基團(tuán)，其中*表示與CHR3基團(tuán)的連接點(diǎn)，L1表示(C!-C3)烷二基，L2表示(d-C3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，和Q表示O或者N-R6，其中R6代表氫，(C廣C3)烷基或者環(huán)丙基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫，甲基或者乙基，W和I^彼此獨(dú)立代表選自氟，氯，氰基，(d-C5)烷基，(C2-C5)鏈烯基，(C3-CJ環(huán)烷基，(CrC6)環(huán)烯基，(d-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟曱氧基，(C廣C4)烷硫基，(d-Cs)?；?，氨基，一-(d-C4)烷基氨基，二-(d-C4)烷基氨基和(C廣C4)?；被娜〈?，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R/和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-,-O-CHF-O-,-0-。？2-0的基團(tuán)，n和o彼此獨(dú)立代表數(shù)字0,1，2或者3，其中對(duì)于當(dāng)W或者R"多次存在時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，Rs代表氫或者(CrC3)烷基，其可以被羥基或者氨基取代，和R"代表氫或者(CrC3)烷基，和它們的鹽，溶劑^i物和該鹽的溶劑4乜物。4.根據(jù)權(quán)利要求l,2或3具有式(I)的化合物，其中A代表O或者NH,L代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)鏈烯二基或者代表具有式、L、0-L的基團(tuán)，其中*表示與CHW基團(tuán)的連接點(diǎn)，和1^和I^獨(dú)立彼此表示(CrC3)烷二基，Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和R7表示氫，甲基或者乙基，W和I^彼此獨(dú)立代表選自氟，氯，氰基，(d-C5)烷基，(C2-Cs)鏈烯基，(CVC6)環(huán)烷基，(CrC6)環(huán)烯基，(d-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟曱氧基，(C廣C4)烷硫基，(d-C5)?；被?，一-(C]-C4)烷基氨基，二-(CrC4)烷基氨基和(d-C4)?；被娜〈?，與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-,-O-CHF-O-,-0-02-0-的基團(tuán)，n和o纟皮此獨(dú)立代表數(shù)字0,l或者2，其中對(duì)于當(dāng)W或者W存在兩次時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫，甲基或者乙基和R4代表氬，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。5.根據(jù)權(quán)利要求l,2或3具有式(I)的化合物，其中A代表O或者NH,L代表具有式氣L、N(CH3)七2的基團(tuán)，其中*表示與CHRS基團(tuán)的連接點(diǎn)，和!^和l2獨(dú)立彼此表示(crc3)烷二基,z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>#表示與基團(tuán)L的連接點(diǎn)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R7表示氫，曱基或者乙基，R1和R2彼此獨(dú)立代表選自氟，氯，氰基，(C廣C5)烷基，(C2-C5)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(CrC6)環(huán)烯基，(C!-C4)烷氧基，三氟曱基，三氟曱氧基，(d-Cj烷硫基，(d-C5)?；被?，一-(d-Cj烷基氨基，二-(CrC4)烷基氨基和(CrC4)?；被娜〈?，或者與各自苯環(huán)的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R1和/或R2—起形成具有式-0-CH2-0-，-O-CHF-O-，-0-。？2-0-的基團(tuán)，n和o彼此獨(dú)立代表數(shù)字0,1或者2,其中對(duì)于當(dāng)w或者r"存在兩次時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，R3代表氫，甲基或者乙基和R4代表氫，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5之一項(xiàng)具有式(i)的化合物，其中A代表O或者NH,L代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)鏈烯二基或者代表具有式、L^Q-L2的基團(tuán)，其中*表示與chw基團(tuán)的連接點(diǎn)，L^和l2獨(dú)立彼此表示(d-C3)烷二基,和Q表示O或者N(CH3),其中Z代表具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中#表示與基團(tuán)l的連接點(diǎn)和r7表示氬，甲基或者乙基，r1代表選自氟，氯，甲基，乙基，乙烯基，三氟曱基和甲氧基的取代基，r2代表選自氟，氯，氰基，甲基，乙基，正-丙基，乙烯基，三氟曱基，曱氧基，乙氧基，三氟曱氧基，曱硫基，乙硫基，氨基，甲基氨基和乙基胺基的取代基，n和o彼此獨(dú)立代表數(shù)字0,l或者2，其中對(duì)于當(dāng)W或者W存在兩次時(shí)的情況，它們的意義各自可以是相同的或者不同的，r3代表氫，甲基或者乙基和r4代表氬，和它們的鹽，溶劑化物和該鹽的溶劑化物。7.如權(quán)利要求1-6所定義的具有式(I)的化合物的生產(chǎn)方法，特征在于[A]具有下式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1,R2,R4,n和o各自具有以上給出的意義和^代表離去基團(tuán)，例如卣素，和特別是氯，在堿存在的情況下和任選地在惰性溶劑中和具有下式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中A,L和R各自具有以上給出的意義和Z1代表氰基或者具有式-[C(0)]y-COOR"A的基團(tuán)，其中y表示數(shù)字0或者1和R7A表示(d畫C4)烷基，反應(yīng)成為具有下式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IV),其中A,L,Z1,R1,R2,R4,n和o各自具有以上給出的意義:或者[B]具有下式(V-l)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V畫l),其中R1,R4,Xi和n各自具有以上給出的意義，在堿存在的情況下和任選地在惰性溶劑中，與具有式(III)的化合物反應(yīng)成具有下式(VI-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VI-1),其中A,L,Z1，R1,R3,R4和n各自具有以上給出的意義，和之后在惰性溶劑中，被溴化成具有下式(VII-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VII-1)其中A,L,Z1,R1，R3,R"和n各自具有以上給出的意義，和這些之后在惰性溶劑中在堿和合適的鈀催化劑存在的情況下與具有下式(vm-i)的苯基硼酸偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VIII-1)其中f和o具有以上給出的意義，成為具有式(IV)的化合物或者[C]具有下式(V-2)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V-2),其中R2，R4,X工和o各自具有以上給出的意義，在堿存在的情況下和任選地在惰性溶劑中，與具有式(III)的化合物反應(yīng)成具有下式(VI-2)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VI-2),其中A，L,Z1,R2,R3，R4和o各自具有以上給出的意義，之后在惰性溶劑中被溴化成具有下式(VII-2)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VII-2),其中A,L，Z1,R2,R3,114和o各自具有以上給出的意義，和這些之后在惰性溶劑中在堿和合適的鈀催化劑存在的情況下被具有下式(VIII-2)的苯基硼酸偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(vni-2)其中R^和n具有在權(quán)利要求1-6中給出的意義，成為具有式(IV)的化合物和各自產(chǎn)生的具有式(IV)的化合物之后通過酯-或者氰基基團(tuán)Z4勺水解轉(zhuǎn)化成具有下式(I-A)的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I國A),R4其中A，L,R1,R2，R3,R4，n,o和y各自具有以上給出的意義，并且如有必要這些用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物，鹽和/或該鹽的溶劑化物。8.如權(quán)利要求l-6之一項(xiàng)所定義的具有式(I)的化合物，用于疾病的治療和/或預(yù)防。9.如權(quán)利要求l-6之一項(xiàng)所定義的具有式(I)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。10.包含如權(quán)利要求1-6之一項(xiàng)所定義的具有式(I)的化合物與惰性的、無毒的、藥理學(xué)可接受的賦形劑的藥用產(chǎn)品。11.包含如權(quán)利要求1-6之一項(xiàng)所定義的具有式(I)的化合物與另外的活性物質(zhì)的藥用產(chǎn)品。.12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥用產(chǎn)品，其用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。13.使用有效量的至少一種如權(quán)利要求1-6之一項(xiàng)所定義的具有式(I)的化合物，或如權(quán)利要求10-12之一項(xiàng)所定義的藥用產(chǎn)品治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物的心血管疾病的方法。全文摘要本申請(qǐng)涉及新的，無環(huán)取代的呋喃嘧啶衍生物，它們的生產(chǎn)方法，它們對(duì)于疾病的治療和/或預(yù)防的應(yīng)用和它們?yōu)榧膊〉闹委熀?或預(yù)防，特別是為心血管疾病的治療和/或預(yù)防對(duì)于藥用產(chǎn)物的生產(chǎn)的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P9/00GK101384603SQ200680053224公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2006年12月8日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者A·希利什,A·諾爾,E·-M·貝克爾,F·斯托爾,G·卡里格,H·貝克,J·-P·斯塔什,J·舒馬徹,K·-H·施萊默,L·巴法克,M·克萊因,M·杰斯克,M·梅寧豪斯,M·阿克巴巴,R·卡斯特,R·肖赫-盧普,T·拉姆佩申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司