專利名稱：：微粉化的偶氮二酰胺及其制備和應(yīng)用的制作方法微粉化的偶氮二酰胺及其制備和應(yīng)用本發(fā)明涉及微粉化干粉形式的偶氮二酰胺(ADA)及其制備和應(yīng)用。長(zhǎng)期以來(lái)(1892)已知結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)形式的偶氮二酰胺(ADA)(默克索弓l，第11版，1989，第938頁(yè))。該物質(zhì)不易溶于水或除N,N—二甲基酰胺和二甲亞砜以外的大多數(shù)有機(jī)溶劑。ADA的化學(xué)通式為NH2-CO-N=N-CO-NH2。在本發(fā)明的含義中，偶氮二酰胺還指該物質(zhì)的順式和反式異構(gòu)體以及其外消旋混合物。該物質(zhì)用作橡膠和塑料工業(yè)的膨脹劑。在約l卯。-23(TC的溫度下偶氮二酰胺分解為氣體(氮?dú)?、一氧化碳、二氧化碳和氨?、固體殘?jiān)蜕A物質(zhì)。它還用于在烘烤中改良面粉。以前，發(fā)現(xiàn)ADA還對(duì)多種疾病具有治療作用，所述疾病特別是病毒性感染、某些癌癥疾病以及由細(xì)胞因子的病理產(chǎn)生引發(fā)的病癥(參見(jiàn)EP-B-0524961、EP畫(huà)B-094109S、EP-B-1032401和US-A-5585367)。為了在動(dòng)物和人上進(jìn)行測(cè)試，證明有必要改進(jìn)ADA的溶解速率及其在血液中的生物利用度，因此已嘗試進(jìn)行該物質(zhì)的微粉化。己知Uniroyal公司已投入市場(chǎng)的產(chǎn)品CelogenAZ-2990。該產(chǎn)品由微粉化ADA和使該產(chǎn)品在制藥領(lǐng)域禁忌的惰性助流劑的混合物組成。如果該混合物微粒的公稱粒徑是2-2.4微米，那么微粒的粒度分布是未知的。在US-2005/0222281A1中，提示了通過(guò)空氣噴射粉碎機(jī)產(chǎn)生微粉化ADA的可能性。該文獻(xiàn)反對(duì)這樣的方法；其聲明，一方面，如果要利用該方法，因?yàn)榘司薮蟮哪芰肯?，因此在理論上將是不?jīng)濟(jì)的，另一方面，所獲得的微粒將具有寬泛的粒度分布，所獲得的粉末具有大的流動(dòng)性問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)已知制備非常純的ADA的方法，甚至是已知獲得粒徑在微米范圍的方法(參見(jiàn)例如GB-1181729)。但是，由于微粒的粒度分布很寬泛，獲得的微粉化不足，如果將其應(yīng)用于例如制藥學(xué)中，會(huì)消弱使用該產(chǎn)品所獲得的結(jié)果的重現(xiàn)性。因?yàn)榕嫉０肥且环N非常硬的物質(zhì)，因此表明很難獲得均質(zhì)的微粉化ADA。對(duì)于該目的己經(jīng)嘗試了一些試驗(yàn)。根據(jù)WO-01/03670，由于微粉化的ADA產(chǎn)生穩(wěn)定幾個(gè)星期的泡沫，因此證明ADA在水分散體介質(zhì)中的微粉化不是十分有利。因此在這篇文獻(xiàn)中推薦在高壓(500-700巴)下使用非水成液介質(zhì)微粉化。在WO-01/03670中，非水成指有機(jī)液體，例如聚乙二醇400，為了改善分散性添加表面活性劑例如吐纟顯80。根據(jù)這篇文獻(xiàn)的教導(dǎo)，因此可能獲得dso為3.0pm至5.5pm的ADA，某些微粒可能達(dá)到大于7.0pm。當(dāng)然該產(chǎn)物的確仍然含有痕量的分散體介質(zhì)。聚乙二醇是一種藥學(xué)毒性物質(zhì)，必須在高溫下通過(guò)脫氣將它除去。因此該方法是復(fù)雜且昂貴的。其幾乎不改善GB-1181729中所述的通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)的化學(xué)條件獲得的微粉化，并且通常具有通過(guò)高壓和高溫破壞ADA的風(fēng)險(xiǎn)。此外，獲得的終產(chǎn)物不能達(dá)到藥學(xué)純度，具有寬泛的微粒分布，作為藥學(xué)活性物質(zhì)來(lái)說(shuō)，具有可能不能滿足重現(xiàn)性要求的風(fēng)險(xiǎn)。總之，根據(jù)
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生產(chǎn)的ADA是十分堅(jiān)硬的、難以微粉化的晶體形式，同時(shí)避免了在微粉化中ADA的降解以及微粉化后細(xì)微微粉化微粒的聚集。到目前為止，為了克服這些缺點(diǎn)，所提供的方法是在濕介質(zhì)中不令人滿意的微粉化，或者添加表面活性劑到微粉化的ADA中，或者是對(duì)ADA微粒包衣，這些導(dǎo)致產(chǎn)品在制藥領(lǐng)域不可用。本發(fā)明的目的在于通過(guò)提出具有良好生物利用度特點(diǎn)的、在治療活性劑量下即使不是完全無(wú)毒也顯著降低毒性的偶氮二酰胺來(lái)解決造成的問(wèn)題。此外，獲得這樣的ADA是重要和令人期望的，其中粒徑增加該活性物質(zhì)特征的重現(xiàn)性，正如批準(zhǔn)藥用物質(zhì)上市的管理機(jī)構(gòu)所要求的。最后，有利地，在儲(chǔ)存中，ADA粒徑必須盡可能小地變化。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)微粉化干粉形式的偶氮二酰胺(ADA)解決這些問(wèn)題，所述微粉化干粉形式的偶氮二酰胺的特征在于所述粉末具有其中粉末微粒的平均粒徑(dso)等于或小于2pm，優(yōu)選等于或小于1.8拜，更有利地約1.5-1.6nm的微粒粒度分布。該粉末微粒的90%粒徑等于或小于4nm，有利地約3.4-3.9,。在特別優(yōu)選的方案中，ADA的藥用純度尤其是大于98%，特別地是大于98.4%。有利地，ADA不含表面活性劑或其它任何添加劑以阻止(empeding)微小微粒的聚集。所述ADA微粒沒(méi)有包以包衣。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的微粉化ADA微粒的10"/。粒徑(d,o)等于或小于0.6pm。為了獲得到目前為止還不可能達(dá)到的具有所述粒徑的細(xì)度和如此窄的粒度分布的偶氮二酰胺，本發(fā)明提供一種方法，其包括以下步驟一在室溫和壓力下，用氯氣或過(guò)氧化氫氧化在水中的聯(lián)二脲懸浮液，一通過(guò)過(guò)濾分離偶氮二酰胺，一洗滌，之后干燥偶氮二酰胺，一在低于100巴壓力下，空氣噴射粉碎干燥狀態(tài)的偶氮二酰胺，形成微粉化微粒，和一選取粒徑值小于5pm的微粉化微粒。該方法提供這樣的優(yōu)點(diǎn)不會(huì)有其它隨后不需要的物質(zhì)稀釋或污染ADA，而且能夠是在沒(méi)有破壞ADA的風(fēng)險(xiǎn)的適度的壓力和溫度下進(jìn)行的。優(yōu)選地，生產(chǎn)偶氮二酰胺的步驟在環(huán)境溫度和壓力下或者接近其的條件下進(jìn)行。以相同的方式，在適度的壓力和溫度條件下，例如環(huán)境溫度和壓力下，進(jìn)行干燥生產(chǎn)的偶氮二酰胺的步驟。在ADA生產(chǎn)中采用上述適度的條件還有意料不到的結(jié)果用來(lái)粉碎的偶氮二酰胺晶體顯然沒(méi)有根據(jù)
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獲得的晶體硬，這使得在粉碎中可以使用適度的溫度和壓力。有利地，空氣噴射粉碎機(jī)中的壓力低于100巴，優(yōu)選低于70巴，特別是約60巴?？諝鈬娚浞鬯閮?yōu)選在低于ADA的分解溫度(190-230。C)下進(jìn)行，有利地在室溫下進(jìn)行。微粉化ADA在粉碎中不經(jīng)歷或僅經(jīng)歷小的破壞，如之后所討論的，可能觀察到粉末的形成，其粒徑在不含添加劑的情況下在相當(dāng)長(zhǎng)的期間保持穩(wěn)定。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的根據(jù)本發(fā)明的微粉化干粉形式的偶氮二酰胺。這些組合物可以包含藥學(xué)相容的賦形劑和一種或多種藥學(xué)常規(guī)的輔劑。還可能設(shè)想根據(jù)本發(fā)明的組合物，其包含ADA和至少一種其它的治療活性物質(zhì)聯(lián)用，所述治療活性物質(zhì)例如疊氮胸苷(AZT)、利托那韋、T-20等。該組合物可以例如是散劑、片齊U、丸劑、膠囊劑、糖包衣丸、混懸劑、乳膏、糊劑、糖漿劑或小藥袋(sachet)的形式。該組合物可以通過(guò)常規(guī)方式，例如通過(guò)口服、舌下、直腸、陰道、局部、經(jīng)皮或經(jīng)粘膜方法給藥，或者通過(guò)注射或灌注給藥。本發(fā)明還涉及制備上述藥物組合物的方法，該方法包括將根據(jù)本發(fā)明的偶氮二酰胺和藥學(xué)相容的賦形劑以及常規(guī)輔劑混合。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的ADA用于制備治療病毒性疾病的藥物的應(yīng)用，所述病毒性疾病特別是由含有所謂"鋅指"蛋白的病毒引起的感染。特別地，這指治療人或動(dòng)物由乳頭瘤病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是人免疫缺陷病毒、沙粒病毒、皰疹病毒和丙型肝炎病毒引起的感染。根據(jù)本發(fā)明的偶氮二酰胺的應(yīng)用還設(shè)想用于制備治療由細(xì)胞因子或淋巴因子的病理產(chǎn)生引起的人或動(dòng)物疾病的藥物的應(yīng)用，以及用于制備治療引起脫氧核糖核酸高病理性細(xì)胞產(chǎn)生的人或動(dòng)物癌癥類型的疾病的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的ADA以及含有根據(jù)本發(fā)明的ADA的藥物組合物用于處理微生物細(xì)胞、分離細(xì)胞，巨有機(jī)體(macroorganism)和有機(jī)體細(xì)胞或者從人或動(dòng)物體分離的細(xì)胞組織特別是移植物的應(yīng)用。本發(fā)明的其他特點(diǎn)在所附的權(quán)利要求中指出。現(xiàn)在在非限制性實(shí)施例的幫助下更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實(shí)施例1ADA的制備方法以已知的方法，使硫酸肼和脲反應(yīng)以生成聯(lián)二脲，其還被稱為亞肼基二甲酰胺。用水作為溶劑。隨后對(duì)聯(lián)二脲進(jìn)行沉淀，過(guò)濾并用水洗滌。然后將聯(lián)二脲以懸浮液加入水中，任選在惰性氣體例如空氣、氮?dú)饣蚨趸即嬖谙?，將氯氣和惰性氣體的混合物鼓入該介質(zhì)中，引起聯(lián)二脲的氧化，導(dǎo)致中央氮原子之間的雙鍵形成，產(chǎn)生偶氮二酰胺。接下來(lái)過(guò)濾該產(chǎn)物，用水洗滌直到得到接近中性的條件，在接近于環(huán)境溫度，優(yōu)選在該環(huán)境溫度的溫度下干燥。氮二酰胺對(duì)高溫和高壓敏感，由于其然后產(chǎn)生副產(chǎn)品例如氨基脲、肼和/或聯(lián)二脲，并且形成的ADA晶體以異常的硬為特點(diǎn)。用高效液相色譜法可以測(cè)得根據(jù)該實(shí)施例制備的偶氮二酰胺具有98%以上特別是98.4%以上的純度，也就是說(shuō)達(dá)到藥用質(zhì)量。實(shí)施例2根據(jù)本發(fā)明微粉化偶氮二酰胺的方法使用根據(jù)實(shí)施例1的方法制備的三批ADA，每批重為15千克。對(duì)每批干粉進(jìn)行徹底地破碎，以4千克/小時(shí)的速率投料到公知的干粉粉碎裝置中，例如投料到HosokawaMicronGroup生產(chǎn)的Alpine100AFGJetMill型裝置中。該裝置包括涂敷了合成橡膠的由不銹鋼材料制成的圓錐形底部的圓筒形磨碎室。該室的直徑為100mm且容積為800cm3。將要粉碎的微粒投入到不停旋轉(zhuǎn)的室內(nèi)。然后從三個(gè)直徑2mm的空氣噴嘴噴出的在同一部位互相碰撞的壓縮空氣使微粒彼此碰撞。然后，獲得的空氣流以50巴的壓力運(yùn)載粉碎的微粒至與磨碎室連接的渦輪篩選裝置。在這個(gè)實(shí)施例中，該渦輪篩選裝置為松鼠籠形狀，并具有可調(diào)節(jié)的5000至16000ipm的旋轉(zhuǎn)速率。該裝置允許小于規(guī)定尺寸，在該情況下是〈5^im的微粒出去，且拒絕具有較大尺寸的微粒進(jìn)入破碎室中。離開(kāi)破碎室的微粒(研究的尺寸)例如通過(guò)旋風(fēng)分離器收集?？諝庠诨氐酱髿庵兄敖?jīng)過(guò)濾過(guò)。清楚地是使用該裝置可以在約75巴進(jìn)口壓力和60巴內(nèi)部壓力的適度壓力下以單個(gè)三小時(shí)循環(huán)微粉化ADA。然后分析微粒的粒徑。使用RODOS&RODOS/M干粉分散裝置沐自SympatecGmbH)和具有HELOS激光衍射系統(tǒng)(來(lái)自SympatecGmbH)的VIBRI振動(dòng)粉末投料機(jī)(來(lái)自SympatecGmbH)來(lái)分析微粒的粒徑。所分析的粉末以最大速率的35%的速率投料。經(jīng)過(guò)空氣噴射，粉末受到約3巴的剪切力。然后利用真空(90-100毫巴)將它們吸到HE/NE激光束的通路中。微粒使激光束產(chǎn)生的衍射生成一個(gè)模型，經(jīng)測(cè)量和使用與HELOS系統(tǒng)聯(lián)合的軟件經(jīng)計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)換為微粒的粒度分布。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例3生物利用度的比較測(cè)試54只小鼠隨機(jī)分成9組，每組6只，接受強(qiáng)制喂食一劑量的偶氮二酰胺。A組接受10mg本發(fā)明的微粉化ADA(在羧甲基纖維素(CMC)中的懸浮液)/kg體重。B組接受10mg/kg未微粉化的ADA(在CMC中的懸浮液)。C組接受10mg/kg在二甲亞砜(DMSO)中的ADA溶液。D組接受5mg/kg本發(fā)明的微粉化ADA(在CMC中的懸浮液)。E組接受5mg/kg未微粉化的ADA(在CMC中的懸浮液)。F組接受5mg/kg在DMSO中的ADA溶液。G組接受1.25mg/kg本發(fā)明的微粉化ADA(在CMC中的懸浮液)。H組接受1.25mg/kg未微粉化的ADA(在CMC中的懸浮液)。I組接受1.25mg/kg在DMSO中的ADA溶液。在攝取后30分鐘用高效液相色譜法測(cè)定血清中聯(lián)二脲的濃度Oig/ml)，聯(lián)二脲是ADA體內(nèi)唯一的分解代謝產(chǎn)物(ConciseInternationalChemicalAssessmentDocument16;WorldHealthOrganisation:Geneva,1999)。該濃度代表ADA在生物體中生物利用度的量度。根據(jù)"FoodandDrug(USA)AdministrationMay2001:GuidanceforIndustry:Bioanalyticalmethodvalidation"(最低檢領(lǐng)!J限(LOQ)為0.20pg/ml，線性方法達(dá)到20pg/ml)的標(biāo)準(zhǔn)，先使用高效液相色譜然后使用質(zhì)譜儀分析血漿樣品。獲得的結(jié)果在附圖1中給出，圖1顯示為直方圖，其中X-軸為以mg/kg體重給予的ADA的劑量，Y軸的數(shù)值為血漿中聯(lián)二脲的濃度pg/ml?？梢钥闯?，接受根據(jù)本發(fā)明的微粉化偶氮二酰胺的組(A、D、G組)所有的劑量均具有略高于未微粉化的ADA的血中ADA的生物利用度。令人驚奇地，根據(jù)本發(fā)明的ADA甚至比完全溶解的ADA具有更好的生物利用度。實(shí)施例4動(dòng)物毒性測(cè)試測(cè)定口服給藥的偶氮二酰胺的毒性。已知當(dāng)給予可商購(gòu)的、d5。為18,和d9。<35nm的ADA時(shí)，可在尿中快速觀察到聯(lián)二脲晶體的形成。對(duì)大鼠口服給予每日劑量為900、150和25mg本發(fā)明的ADA/kg體重28天進(jìn)行試驗(yàn)。ADA為在羧甲基纖維素中懸浮的本發(fā)明的微粉化微粒形式。同樣，對(duì)狗進(jìn)行相同的試驗(yàn)，給予每日劑量為400、100和25mg本發(fā)明的偶氮二酰胺/kg體重28天。兩個(gè)試驗(yàn)中都沒(méi)有觀察到任何不良反應(yīng)。對(duì)接受400mg/kg/天共28天的狗還進(jìn)行腎解剖組織學(xué)檢查。十分令人驚奇地，沒(méi)有觀察到聯(lián)二脲晶體。鑒于在血中獲得更好的生物利用度，預(yù)期在這樣的劑量下相反可能增加ADA代謝產(chǎn)物晶體的形成，但證實(shí)沒(méi)有這樣的情況。實(shí)施例5人毒性測(cè)試給予健康男性志愿者相當(dāng)于6g/天的劑量(單劑量150至6000mg，重復(fù)劑量300至2400mg)含有實(shí)施例4所述的組合物的"不含ESB"明膠包衣膠使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行尿液檢査(檢測(cè)限為2jxm)。沒(méi)有觀測(cè)到腎結(jié)石或管型。實(shí)施例6呼吸道反應(yīng)性測(cè)試在第0天通過(guò)腹膜內(nèi)給藥與氫氧化鋁(IOOmg/ml)混合的卵清蛋白(1mg/ml)致敏BrownNorway大鼠(200-250g)。在該試驗(yàn)中，將根據(jù)本發(fā)明的微粉化ADA以在泊洛沙姆188中的懸浮液形式強(qiáng)制喂食給藥大鼠。從第-l至第20天，每天給藥兩次，給藥劑量為125和250mg/kg。注意到，在如上所述致敏動(dòng)物中抗原攻擊引起的所有劑量乙酰甲膽堿下，使用偶氮二酰胺的治療顯著抑制了對(duì)照動(dòng)物呼吸道對(duì)白細(xì)胞介素反應(yīng)的增強(qiáng)。實(shí)施例7膠囊組合物在Yvory2型膠囊中，加入以下組分本發(fā)明的偶氮二酰胺150mg單硬脂酸甘油酯3mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅3mg植物硬脂酸鎂1mg異丙醇15mg(脫水)實(shí)施例8放入棕色玻璃瓶防可見(jiàn)光(vis-^vis)的混懸劑組合物本發(fā)明的偶氮二酰胺1.00gPW0.20gPF680.20g蒸餾水98.60g該混懸劑可用于兒科(lml混懸劑中含有1mgADA，期望劑量為10mg/kg體重，每天兩次)。實(shí)施例9陰道乳膏組合物該組合物中包含50mg本發(fā)明的偶氮二酰胺以及十六烷基蠟酯、十六烷基醇、白蠟，單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸甲酯、月桂基硫酸鈉、甘油、礦物油和芐醇作為防腐劑。該殺微生物和殺病毒組合物可用于局部和預(yù)防使用。實(shí)施例10如前所指，根據(jù)
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ADA微粉化相關(guān)的一個(gè)主要困難在于微粉化微粒聚集成更大的微粒而失去了初始的粒徑。在實(shí)施例1和2的條件下制備微粉化ADA后，獲得ADA晶體的粒度分布，如附圖2所示。lt匕后，為根據(jù)禾示準(zhǔn)(IntemationalharmonisationConference:ICH)測(cè)定ADA的穩(wěn)定性，將活性物質(zhì)裝入膠囊中，在冷藏庫(kù)中8"C下儲(chǔ)存11個(gè)月。在此時(shí)以及在25'C/60。/。濕度下在爐中儲(chǔ)存另外3個(gè)月后再次測(cè)定ADA的粒徑。粒徑<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>這些結(jié)果再現(xiàn)在圖3中，從圖3清楚地得出本發(fā)明的偶氮二酰胺是穩(wěn)定的，同時(shí)沒(méi)有添加劑摻入活性物質(zhì)中。必須理解的是，本發(fā)明決不限于上述的實(shí)施方案，在不偏離所附的權(quán)利要求的范圍的前提下可對(duì)其進(jìn)行多種修改。權(quán)利要求1.一種微粉化干粉形式的偶氮二酰胺(ADA)，所述粉末具有其中粉末微粒的平均粒徑(d50)等于或小于2μm且90％粒徑(d90)等于或小于4μm的微粒粒度分布。2.根據(jù)權(quán)利要求1的偶氮二酰胺，其中粉末微粒的10%粒徑((11())等于或小于0.6|nm。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的偶氮二酰胺，其具有大于98%的純度。4.藥物組合物，其包含作為治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求l-3之任一項(xiàng)的偶氮二酰胺，還可能包含藥學(xué)相容的賦形劑和一種或多種藥學(xué)常規(guī)的輔劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，除偶氮二酰胺之外其還包含至少一種其它的治療活性物質(zhì)。6.根據(jù)權(quán)利要求4和5之一項(xiàng)的組合物，其特征在于其是散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、糖衣丸、混懸劑、乳膏、糊劑、糖衆(zhòng)劑或小藥袋的形式。7.權(quán)利要求4至6之任一項(xiàng)的組合物，其通過(guò)口服、舌下、直腸、陰道、局部、經(jīng)皮或經(jīng)粘膜方法給藥，或者通過(guò)注射或灌注給藥。8.制備權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的偶氮二酰胺的方法，其特征在于包括以下步驟_在室溫和壓力下，用氯氣或過(guò)氧化氫氧化在水中的聯(lián)二脲懸浮液，一通過(guò)過(guò)濾分離偶氮二酰胺，一洗滌，之后干燥偶氮二酰胺，一在低于100巴的壓力下空氣噴射粉碎干燥狀態(tài)的偶氮二酰胺，形成微粉化微粒，和一選取粒徑值小于5的微粉化微粒。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中干燥和/或粉碎步驟在室溫下進(jìn)行。10.制備權(quán)利要求4-7之任一項(xiàng)的藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的偶氮二酰胺和至少一種藥學(xué)相容的賦形劑混合。11.根據(jù)權(quán)利要求l-3之任一項(xiàng)的微粉化粉末形式的偶氮二酰胺用于制備治療病毒性疾病的藥物的應(yīng)用，所述病毒性疾病特別是由含有所謂"鋅指"蛋白的病毒引起的感染。12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于所述藥物用于治療由乳頭瘤病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是人免疫缺陷病毒、沙粒病毒、皰疹病毒和丙型肝炎病毒引起的人或動(dòng)物感染。13.根據(jù)權(quán)利要求l-3之任一項(xiàng)的微粉化粉末形式的偶氮二酰胺用于制備治療由細(xì)胞因子或淋巴因子的病理產(chǎn)生引起的人或動(dòng)物疾病的藥物的應(yīng)用。14.根據(jù)權(quán)利要求l-3之任一項(xiàng)的微粉化粉末形式的偶氮二酰胺用于制備治療引起脫氧核糖核酸高病理性細(xì)胞產(chǎn)生的人或動(dòng)物癌癥類型的疾病的藥物的應(yīng)用。15.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的偶氮二酰胺或者根據(jù)權(quán)利要求4至7之任一項(xiàng)的組合物用于處理微生物細(xì)胞、分離細(xì)胞、巨有機(jī)體以及有機(jī)體細(xì)胞或者從人或動(dòng)物體分離的細(xì)胞組織特別是移植物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種微粉化干粉形式的偶氮二酰胺(ADA)，其特征在于所述粉末的微粒粒度分布由其平均粒徑(d₅₀)等于或小于2μm且90％粒徑等于或小于4μm的微粒組成。本發(fā)明還公開(kāi)了該物質(zhì)的制備方法及應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/655GK101296689SQ200680039820公開(kāi)日2008年10月29日申請(qǐng)日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日發(fā)明者H·馬熱麗,M·范德維爾德申請(qǐng)人:H-Phar公司