專利名稱：：用于治療丙型肝炎病毒感染的鄰氨基苯甲酸衍生物的制作方法用于治療丙型肝炎病毒感染的鄰M苯曱酸衍生物發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療丙型肝炎病毒感染的一系列鄰氨基苯曱酸化合物。相關(guān)背景領(lǐng)域丙型肝炎為一種可導致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細胞腫瘤的常見病毒感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染導致至少85%慢性肝炎，為肝移植的首要原因，并且在美國造成每年至少10000人死亡(Hepatology,1997,26(增刊1)，2S-10S)。丙型肝炎病毒為黃病毒科家族成員之一，并且HCV的基因組為單股線性正義RNA(Hepatology,1997,26(增刊1),11S-14S)。HCV呈現(xiàn)廣延的基因異質(zhì)性，至少6個基因型和多于50個亞型已被鑒定。預防HCV感染不存在有效的疫苗。用干擾素-a(INF-a)治療或者INF-a與核苦類似物利巴韋林的聯(lián)合療法是現(xiàn)行僅有的可行的療法(抗病毒化學和化學療法(AntiviralChemistryandChemotherapy),1997,8,281-301)。然而，僅有約40%受治療的患者發(fā)生持續(xù)的應答，因此需要更有效的抗HCV治療藥物。HCV基因組包含多種非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(J.GeneralVirology,2000，81,1631-1648)。NS5B為一種RNA依賴性RNA聚合酶，它是病毒復制所必須的，因此，NS5B的抑制對開發(fā)治療藥物是一個合適的耙標。在美國專利5741926中，下式的苯胺衍生物，包括要求保護的鄰氨基苯曱酸并且化合物被指出具有抗高血糖活性，其中R。R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、卣素、ORn、CX3、C,-C6烷基、(CH2)nCH2OH、(CH2)nC02R,2和(CH2)n陽5-四唑基，其中R,、R2、R3、R4或R5中的一個但是不多于一個選自(CH2)nC02R,2和(CH2)n-5-四唑基，Rn和R,2獨立地選自氫和C,-C6烷基；X為卣素；n為0或1;R6、R7、R8、119和R,o獨立地選自氫、鹵素、OR13、SR14、C(Y)3、d-C6烷基和苯基；Y為卣素；A為OO;和B選自NH、氧和硫。該參考文獻沒有講授或神是示這些化合物可用于治療或預防丙型肝炎病毒感染。發(fā)明概述本發(fā)明涉及以下式(I)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物《、RS其中R1選自-C(O)R6和>中R6和R7獨立地選自H、d-Cn烷基、C3-C,2環(huán)烷基、C廣Cn雜環(huán)烷基、CVC9雜芳基或C6-C芳基，其中任何一個可任選被取代，G選自H或羥基，Y為O、NH或S,X選自H、卣代、C廣C,2烷基、C3-C,2環(huán)烷基、C廣C,2全氟烷基、C廣C,2烷氧基、C廣C,2烷硫基、氨基、C,-C6烷基氨基、C2-C,2二烷基氨基和CN，和n為0、1、2或3。本發(fā)明也包括以下式(II)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物其中R'選自-C(0)R6和、K，其中116和117獨立地選自C,-C6烷基、CrC,2環(huán)烷基、C,-Cn雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或C6-C12芳基，其中任何一個可任選被取代，X選自H、鹵代、l-4個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、l-4個碳原子的全氟烷基、1-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、氨基、l-4個碳原子的烷基氨基、2-8個碳原子的二烷基氨基和CN，和G選自H或羥基。本發(fā)明也涉及以下式(III)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物其中R"選自-C(0)I^和、K，其中116和尺7獨立地選自C,-C6烷基、CrC。環(huán)烷基、C,-Cn雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或CVd2芳基，其中任何一個可任選被取代，X選自H、卣代、l-4個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、l-4個碳原子的全氟烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基和CN，和G選自H或羥基。[ooio]本發(fā)明也包括含有式(i)、(ii)和(m)的化合物的組合物、采用這些化合物及其組合物治療或預防丙型肝炎病毒感染或者抑制丙型肝炎病毒復制的方法。發(fā)明詳述對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷基"包括直形和分支烷基部分兩者，其可含有多達12個碳原子。優(yōu)選地，烷基部分含有l(wèi)-6個碳原子，盡管l-4個碳原子更為優(yōu)選。術(shù)語"環(huán)烷基"指具有3-12個碳原子的脂環(huán)族烴基，但是更優(yōu)選地含有3-6個碳原子，并且包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基或金剛烷基。這些部分可被進一步取代。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜環(huán)烷基"指非芳族雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))，其中所述部分含有l(wèi)-4個選自S、N和O的雜原子，并且包括(但不限于)吡咯烷、p比卩各啉、1,3-二氧戊環(huán)、咪唑啉、咪唑烷、p比哇啉、p比哇烷、他喃、咪咬、二氧六環(huán)、嗎淋、二p塞烷(dithioxane)、硫代嗎啉、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷基、六氫氮雜草基、二氫苯并咪唑基、二氫笨并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并嗯唑基、二氮呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氬異噁唑基、二氫異噻唑基、二氳噁二唑基、二氳瞎唑基、二氫吡。秦基、二氫吡唑基、二氫吡。定基、二氬嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫p塞吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氬-l，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫嘍吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和二氫吲哚基。雜環(huán)烷基部分優(yōu)選地含有1-11個碳原子。這些部分可被進一步取代。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"芳基"定義為芳烴部分并且可為取代或未取代的。芳基優(yōu)選地舍有6-12個碳原子并可選自(但不限于)苯基、a-萘基、P-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、芴基、2，3-二氫化茚基、亞聯(lián)苯基、苊基、苊烯基或菲基。芳基可用選自(但不限于)以下的取代基任選地單-、二-、三-或四-取代烷基、?；⑼檠趸驶?、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、氰基、卣素、羥基、硝基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-S03H、-S02NH2、-S02NH烷基、-802>4(烷基)2、-C02H、C02NH2、C02NH烷基和-C02N(烷基)2。用于芳基部分的優(yōu)選取代基包括烷基、烷氧基、卣素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟曱基和三氟曱氧基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜芳基"定義為芳族雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))，其中雜芳基部分為含有1-4個選自S、N和O的雜原子的5或6元環(huán)，并且包括(但不限于)(l)吹喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、嗯唑、嗜唑、異嗯唑、異。塞唑、咪唑、N-曱基咪哇、p比。定、嘧咬、p比p秦、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-曱基吡唑、1,3,4-嘿二唑、1,2,4-三唑、l-曱基-l,2，4-三唑、lH-四哇、l-曱基四哇、苯并嚼峻、苯并p塞哇、苯并呋喃、苯并異嗯唑、苯并。米唑、N-曱基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、p引峻、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)雙環(huán)芳族雜環(huán)，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠溱環(huán)(i)稠合于具有1個氮原子的6-元芳族(不飽和的)雜環(huán)；(ii)稠合于具有2個氮原子的5或6-元芳族(不飽和的)雜環(huán)；(iii)稠合于具有1個氮原子與1個氧或1個硫原子一起的5-元芳族(不飽和的)雜環(huán)；或(iv)稠合于具有1個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-元芳族(不飽和的)雜環(huán)。優(yōu)選地雜環(huán)基團含有2-9個碳原子。這些部分可用選自以下的取代基進一步取代烷基、?；?、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-S03H、-S02NH2、-S02NH烷基、-802>^(烷基)2、-C02H、C02NH2、C02NH烷基和-C02N(烷基)2。用于雜芳基部分的優(yōu)選取代基包括烷基、烷氧基、面素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟曱基和三氟曱氧基。優(yōu)選:t也雜芳基部分含有l(wèi)-9個碳原子。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷氧基"定義為d-C6-烷基-0-;術(shù)語"芳氧基，，定義為芳基-O-;術(shù)語"雜芳氧基"定義為雜芳基-O-;其中烷基、芳基和雜芳基如上定義。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"芳基烷基"定義為芳基-d-CV烷基-;芳基烷基部分包括芐基、l-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷基芳基"定義為d-CV烷基-芳基，例如曱苯基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷硫基"定義為C廣C6-烷基-S-。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"硫代"和"巰基"指-SH基團。對于本發(fā)明的目的，"烷硫基烷基"和"烷氧基烷基"意指用如上定義的烷氧基或烷硫基進一步取代的如上定義的烷基。對于本發(fā)明的目的，"芳硫基"和"雜芳硫基"意指用如上定義的芳基或雜芳基進一步取代的硫代基團。術(shù)語"烷基氨基"和"二烷基氨基"指具有1或2個烷基的部分，其中烷基鏈為1-6個碳或l-4個碳并且基團可為相同或不同的。術(shù)語"氨基烷基"指如在此定義的烷基，其用氨基進一步取代。術(shù)語"單烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"指具有1或2個鍵合于其連接于1-6個碳原子的烷基的氮原子的烷基(相同或不同的)的單烷基氨基和二烷基氨基。"酰基，，為式-(00)-烷基或-(00)-全氟烷基的基團，其中烷基或全氟烷基為l-6個碳原子；優(yōu)選的實例包括(但不限于)乙?；?、丙?；?、丁?；腿阴；τ诒景l(fā)明的目的，術(shù)語"烷基亞硫?；?定義為R，SO-基團，其中R，為l-6個碳原子的烷基。烷基磺?；鶠镽，S02-基團，其中R，為l-6個碳原子的烷基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"面代烷基"定義為已經(jīng)用至少1個卣原子取代的如在此定義的烷基。該部分也可用卣原子完全取代，例如三氟曱基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"全氟烷基"定義為已經(jīng)完全用氟原子取代的烷基并因此用式-CJ^+,定義的如在此定義。實例包括-CF3和-CFzCF3。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"羥基烷基"定義為已經(jīng)用至少1個羥基取代的如在此定義的烷基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"卣代烷氧基，，和"卣代烷硫基"定義為用至少1個卣代原子進一步取代的如在此定義的烷氧基或烷硫基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷氧基烷氧基'，和"烷硫基烷氧基"定義為用另一個烷氧基或烷硫基進一步取代的烷氧基，例如CH3-0-CH2CH2-O-。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷氧基烷硫基"和"烷硫基烷硫基"定義為用另一個烷氧基或烷硫基進一步取代的烷硫基。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"氧代，，定義為羰基(即OO)。術(shù)語"取代基，，在此用于指替代分子上的氬基團的原子基團、官能團或部分基團。除非另外清楚地闡明，應該假定在此描述的任何部分可用一個或更多個選自以下的基團任選取代烷基、鏈烯基、鏈炔基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、硝基、氨基、羥基、氰基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、閨代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷硫基烷硫基、氧代、烷硫基、-SH、閨代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、?；?、-cor烷基、-S03H、-S02NH2、-S02NH-烷基、-802固畫(烷基)2、-C02H、-C02NH2、《021^-烷基和-<:02^(烷基)2。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"取代的"指其中分子上的氫基團已經(jīng)用另一個原子基團、官能團或部分基團替代；這些基團通常稱為"取代基"。體例如對映體和非對映體。本發(fā)明的立體異構(gòu)體可按照Cahn-Ingold-Prelo系統(tǒng)(Cahn-Ingold-PrelogSystem)命名。盡管沒有考慮式(i)、(ii)和(ni)的立體化學來顯示，本發(fā)明包括所有各種可能的立體異構(gòu)體，及外消旋混合物和r與s立體異構(gòu)體的其它混合物(其為不等量對映體混合物的scalemic混合物)以及它們的前藥、藥學上可接受的鹽和藥用活性代謝物。然而，應該指出在手性中心具有相同相對構(gòu)型的本發(fā)明立體異構(gòu)體可具有不同的R和S構(gòu)型，取決于所表明手性中心的耳又代。本發(fā)明的實施方案為其中式(I)化合物用獨立地選自以下的116和117定義:H、d-C6烷基、C3-C,2環(huán)烷基、Q-Cn雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或CVC,2芳基，其中任^T一個可任選被取代，X選自H、卣代、C廣C6烷基、C3-C,2環(huán)烷基、C,-Cn雜環(huán)烷基、C,-C6全氟烷基、C,-C6烷氧基、C,-C6烷硫基、氨基、C,-C6烷基氨基、C2-C,2二烷基氨基和CN，并且任選的取代基選自C廣C6烷基、卣素、C廣C6卣代烷基、d-C6羥基烷基、硝基、氨基、羥基、氰基、d-C6烷基氨基、C2-C。二烷基氨基、CrC6烷氧基、CrQ卣代烷氧基、CVd2烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、氧代、C,-C6烷硫基、巰基、d-C6卣代烷硫基、C6-C12芳基、CVC,2芳氧基、Q-C,2芳硫基、C2-C9雜芳基、C2-C9雜芳氧基、CVC9雜芳硫基、?；?C02-C廣C6烷基、-S03H、-S02NH2、-S02NH-C廣C6烷基、-SC^NH^d-Q烷基)2、-C02H、-C02NH2、-C02NH-C廣C6烷基和國C02N-(CrC6烷基)2。式(I)化合物的另一個實施方案為其中Y為O或NH和X選自h、卣代、c廣C4烷基、c廣C4烷氧基和c廣q卣代烷基。式(I)化合物一個更具體的實施方案為其中n為0、1或2和g為h。另一個具體的實施方案為其中W和r、存在時)為c,-C4烷基，其中曱基為優(yōu)選，Y為NH。另一個更具體的實施方案為其中n為2和X為囟代，優(yōu)選地為C1或F。尤其更優(yōu)選的是其中一個X為Cl和另一個X為F。式(11)化合物的一個實施方案為其中116和117獨立地選自H、C廣Q烷基、C3-Q2環(huán)烷基或CVC，2芳基，其中任何一個可任選被取代，盡管更優(yōu)選的是W或W為CrOj烷基。式(II)化合物的另一個實施方案為其中G為H。式(n)化合物的另一個實施方案為其中X選自H、鹵代、C廣C4烷基、C廣Q全氟烷基和C,-C4烷氧基，最優(yōu)選X為卣代。更具體的實施方案為其中n為0、1或2,和最具體的實施方案為其中式(II)化合物為-UN-(2-乙?；鵢5_氣_4-氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸或2-(2-([5-氯-4-氟-2-(1-曱氧基亞氨基-乙基)-苯基氨基]乙酰氨基}苯曱酸。式(III)化合物的一個實施方案為其中尺6和R7獨立地選自H、C,-C6烷基、CrQ2環(huán)烷基或CVd2芳基，其中任何一個可任選被取代，盡管更優(yōu)選的是尺6或117為C廣C4烷基。式(iii)化合物的一個更具體實施方案為其中g(shù)為h。式(m)化合物的另一個實施方案為其中X選自H、卣代、d-Q烷基、CVC4全氟烷基和C,-C4烷氧基，最優(yōu)選x為囟代。一個更具體的實施方案為其中n為l、2或3和至少一個X為卣代，盡管更優(yōu)選的是n為l或2。本發(fā)明的優(yōu)選化合物為1.2-{[N-(6-乙?；?l,3-笨并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2.2-(《[N-[2-乙?；?4-氯-5-(甲硫基)苯基]甘氨酰)氨基)苯甲酸；3.2-({[N-[2-乙?；?4-氯-5-(二甲基氨基)苯基]甘氨酰}氨基)苯曱酸;4.2-(([N-[2-乙酰基-4-氯-5-(曱基氨基)苯基]甘氨酰)^J0苯甲酸；5.2-{[N-[2-乙?；?5-氯-4-氟苯基-N-曱基甘氨酰]氨基}苯曱酸；6.2-({[N-[2-乙酰基-4-氯-5-(曱基亞硫?；?苯基]甘氨酰}氨基)苯曱酸；7.2-([N-(2-乙?；交?甘氨酰]氨基)苯曱酸；8.2-{[>1-(5-氯-4-曱基-2-丙酰笨基)甘氨酰]氨基}苯甲酸；9.2-([N-(2-乙?；?4，5-二甲基苯基)甘氨酰]氨基)苯曱酸；10.2-([N-(2-乙酰基-4-溴-5-氯笨基)甘氨酰]氨基〉苯曱酸；11.2-{[^(5-氯-4-氟-2-丙酰苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；12.2-{[N-(2-乙?；?4，5-二氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；132-{[N-(2-乙?；?4-氯-5-乙氧基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；14.2-{[N-(2-乙酰基-4-氯-5-氟笨基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；15.2-{[N-(2-乙?；?4,5-二氯苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；16.2-{[N-(2-乙酰基-4-氯-5-曱氧基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；17.2-{[N-(2-乙酰基-4-氟-5-甲基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；18.2-{[N-(2-乙?；?5-氯-4-氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；19.2-([N-(4-氯-2-丙酰苯基)甘氨酰]氨基)苯曱酸；20.2-{[N-(2-乙?；?4-氯苯基)甘氨酰]氨基}苯甲酸；21.2-(2-([5-氯-4-氟-2-(1-曱氧基亞氨基-乙基)-苯基氨基]-乙酰氨基卜苯曱酸；22.2-({[4,5-二曱基-2-(三氟乙?；?苯氧基]乙酰基}氨基}苯曱酸；23.2-{[(2-乙?；?4,5-二曱氧基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；24.2-[2-(2-乙?；?5-曱基苯氧基)乙酰氨基]-苯曱酸；25.2-{[(2-乙?；?4-乙基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；26.2-{[(2-乙?；?4-曱基苯氧基)乙酰]氨基}苯甲酸；27.2-{[(2-乙?；?5-氟苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；28.2-{[(2-乙?；?5-曱氧基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；29.2-{[(2-乙?；?5-氯苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；30.2-{[(2-苯曱?；?4-曱基苯氧基)乙酰]氨基}苯甲酸；31.2-{[(2-乙酰基-4,5-二曱基苯氧基)乙酰]氨基}-5-羥基苯曱酸；32.2-{[(2-乙酰基-4，5-二曱基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；33.2-{[(2-異丁酰-4，5-二曱基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；34.2-{[(2-乙?；?5-乙基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；35.2-{[(4，5-二曱基-2-戊酰苯氧基)乙酰]氨基}苯甲酸；36.2-{[(2-丁酰-4，5-二曱基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；37.2-{[(4，5-二曱基-2-丙酰苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；38.2-{[(2-乙?；?4-氯-5-氟苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；39.2-{[(2-乙?；?5-氯-4-氟苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；40.2-{[(2-乙酰基-4-氟-5-甲基笨氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；41.2-{[(2-乙?；?4,5-二氟苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；42.2-{[(4-氯-2-丙酰苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；43.2-{[(2-乙?；?4-氯-5-甲基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；44.2-{[(2-乙酰基-4-氟苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；45.2-{[(2-乙?；?4-氯苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸；46.2-UN-(2-乙?；?4-溴苯基)甘氨酰]氨基)苯曱酸；和47.2-{[(2-乙酰基-4-乙基-3-羥基苯氧基)乙酰]氨基}苯曱酸。本發(fā)明化合物為酸并可通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法制備要求的鹽，方法包括用無才幾或有機堿例如胺(伯、仲或叔)、堿金屬或堿土金屬氬氧化物等處理游離酸。合適鹽的例證性實例包括衍生于氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨；伯、仲和^又胺；環(huán)狀胺例如哌啶、嗎啡和哌嗪的有機鹽；以及衍生于鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無4幾鹽。如果本發(fā)明化合物為堿，可通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法制備要求的鹽，方法包括用無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有機酸例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)例如糖醛酸或半乳糖醛酸、a-羥基酸例如枸櫞酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如苯曱酸或肉桂酸、磺酸例如對-曱苯磺酸或乙磺酸等處理游離堿。"前藥"打算意指在生理條件下或者通過溶劑分解或代謝轉(zhuǎn)化為具有藥用活性的特定化合物的化合物。前藥可為一種含有可在生理條件下或者通過溶劑分解裂解的部分例如《0211、-PO(OR)2或-C=NR的本發(fā)明化合物的衍生物?？墒褂萌魏魏线m的R取代基提供藥學上可接受的溶劑分解或裂解產(chǎn)物?？砂凑粘Ｒ?guī)方法，通過用合適的試劑處理含有例如酰氨基、羧酸或羥基部分的本發(fā)明化合物制備含有這樣部分的前藥。"藥用活性代謝物"打算意指通過規(guī)定化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)生的藥理學上活性的化合物。上述式的本發(fā)明化合物的前藥和活性代謝物可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)例如通過代謝研究測定，參見例如"前藥設(shè)計(DesignofProdrugs)",(Bundgaard編輯),1985，ElsevierPublishersB.V.，阿姆斯特丹，荷蘭。"藥學上可接受的鹽，，打算意指保持特定化合物的游離酸和堿的生物有效性并且不是生物學或不合乎需要的鹽。藥學上可接受鹽的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氯鹽、磷酸二氬鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l，4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基笨曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基笨曱酸鹽、苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯石黃酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽(曱磺酸鹽)、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。在化合物或鹽為固體的情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解本發(fā)明化合物或鹽可以不同的晶形存在，其所有形式打算處于本發(fā)明和規(guī)定式的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制丙型肝炎RNA-依賴型RNA聚合酶NS5B的方法。方法包括使細胞與有效降低或預防NS5B功能的量的式(1)、(n)或(m)化合物接觸。細胞可為哺乳動物細胞并且更具體地講為人細胞。細胞也可為細菌細胞例如大腸桿菌。細胞可包括(但不限于)神經(jīng)元細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、平滑肌細胞、體細胞、骨髓細胞、肝細胞、腸細胞、生殖細胞、肌細胞、單核吞噬細胞、內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞、淋巴細胞、腎小球細胞、視網(wǎng)膜上皮細胞、視網(wǎng)膜血管細胞、神經(jīng)節(jié)細胞或干細胞。細胞可為正常細胞、活化細胞、腫瘤細胞、不健全細胞或受感染細胞。本發(fā)明進一步提供了用作治療或預防丙型肝炎感染的活性治療物質(zhì)的本發(fā)明化合物。式(I)、(II)和(III)化合物對于治療或預防肝炎C病毒的感染具有特殊用途。本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案包括在哺乳動物中治療或預防丙型肝炎病毒感染的方法，方法包括提供哺乳動物有效量的至少一種式(i)、(n)或(m)的化合物。該實施方案可進一步包括提供哺乳動物至少一種生物活性藥物，后者可選自干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物。該目錄僅提供實例并且不認為是窮舉的。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括抑制丙型肝炎病毒復制的方法，方法包括使丙型肝炎病毒與有效量的至少一種式(i)、(ii)或(m)化合物接觸。該實施方案可進一步包括提供哺乳動物至少一種生物活性藥物，所述藥物可選自千擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苦類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物。該目錄僅提供實例并且不認為是窮舉的。本發(fā)明化合物或它們的前藥、藥用活性代謝物或藥學上可接受的鹽及藥用組合物優(yōu)選地經(jīng)口服或皮下提供?；衔锟赏ㄟ^病灶內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈注射、輸注、脂質(zhì)體介導的傳遞、局部、鼻、肛門、陰道、舌下、尿道、經(jīng)皮、鞘內(nèi)、眼或耳傳遞提供。為了在提供本發(fā)明化合物中得到一致性，優(yōu)選的是本發(fā)明化合物以單位劑量的形式存在。合適的單位劑型包括片劑、膠嚢劑和小藥嚢或小瓶中的粉劑。這樣的單位劑型可含有0.1-100mg的本發(fā)明化合物并且優(yōu)選地為2-50mg。仍然更優(yōu)選的單位劑型含有5-25mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以約0.01-100mg/kg的劑量范圍，或優(yōu)選地以0.1-10mg/kg的劑量范圍口服給藥。這樣的化合物可以一天給藥l-6次，更通常地為一天給藥1-4次。有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，也應取決于化合物的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)實施經(jīng)驗活性試驗，以用生物實驗確定化合物的生物活性并因此確定給于什么劑量。本發(fā)明化合物或它們的前藥、藥用活性代謝物或藥學上可接受的鹽及藥用組合物可用常規(guī)賦形劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑或載體配制。載體可為例如稀釋劑、氣溶膠、局部載體、水溶液、非水溶液或固體載體。載體可為聚合物或牙膏。本發(fā)明中的載體包括任何標準藥學上可接受的載體例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、乙酸鹽緩沖鹽水溶液、水、乳劑例如水包油乳劑或甘油三酯乳劑、各種類型潤濕劑、片料、包衣片劑和膠囊。當口服或局部提供時，這樣的化合物應通過以不同的載體傳遞提供給受治療者。通常，這樣的載體包括賦形劑例如淀粉、牛奶、糖、某些類型的粘土、明膠、硬脂酸、滑石、植物脂肪或油類、樹膠或二醇類。具體的載體需要基于要求的遞藥方法進行選擇，例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)可用于靜脈內(nèi)或全身傳遞和植物脂肪、乳膏、軟膏、油膏或凝膠可用于局部傳遞。本發(fā)明化合物或它們的前藥、藥用活性代謝物或藥學上可接受的鹽及藥用組合物可與合適的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、輔助劑和/或載體一起傳遞，用于治療或預防丙型肝炎病毒感染。這樣的組合物為液體或凍干或干燥的制劑并且包括各種緩沖內(nèi)容物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)的稀釋劑、pH和離子強度、添加劑例如防止吸附于表面的白蛋白或明膠、去污劑(例如TWEEN20、TWEEN80、PLURONICF68、膽汁酸鹽)、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧劑(例如抗壞血酸、偏亞石危酸氫鈉(sodiummetabisulfate))、防腐劑(例如硫柳汞、千醇、對羥基笨曱酸酯類)、填充物或張力調(diào)節(jié)劑(例如乳糖、甘露醇)、聚合物的共價連接物(covalentattachment)例如聚乙二醇、與金屬離子形成的配位化合物，或者向水凝膠或脂質(zhì)體、微乳、微團、單層或多層嚢泡、紅細胞影或原生質(zhì)球的顆粒制劑中或其上加入化合物。這樣的組合物將影響化合物或組合物的物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。組合物的選擇將取決于能夠治療或預防丙型肝炎病毒感染的化合物的物理和化學性質(zhì)。本發(fā)明化合物或它們的前藥、藥用活性代謝物或藥學上可接受的鹽及藥用組合物可經(jīng)使得化合物能夠在一定時間期間內(nèi)緩釋的膠嚢局部傳遞?？蒯尰蚓忈尳M合物包括以親脂性貯庫制劑(例如脂肪酸、蠟、油類)。本發(fā)明進一步提供了用于其中向傳遞系統(tǒng)中加入組分的藥用組合物的控釋治療劑型。劑型以可在延長的時間期間內(nèi)保持血液中組合物的有效濃度的方式控制藥用組合物的釋放，而且組合物的釋放果和/或使副作用減至最小。另外，控釋系統(tǒng)將影響藥用組合物的血漿水平的最低峰-谷波動。本發(fā)明進一步提供了治療人丙型肝炎感染的方法，該方法包括給予被感染的個體有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物。本發(fā)明也涉及含有以下式(I)化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物與藥學上可接受的載體的藥用組合物(0其中R'選自-C(0)R6和""，其中R6和R7獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基，其中任何一個可任選徠取代，G選自H或羥基，Y為O、NH或S，X選自H、面代、烷基、環(huán)烷基、全氟烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和CN，和n為0、1、2或3。本發(fā)明也涉及含有以下式(II)化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物與藥學上可接受的載體的藥用組合物R，C02H(H)其中R1選自-C(O)R6和"，其中R6和R7獨立地選自d-C6烷基、CrCu環(huán)烷基、d-Cu雜環(huán)烷基、CVC9雜芳基或CVd2芳基，其中任何一個可任選被取代，X選自H、鹵代、1-4個碳HN原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、全氟烷基、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、氨基、1-4個碳原子的烷基氨基、2-8個碳原子的二烷基氨基和CN,和G選自H或羥基。本發(fā)明也涉及含有以下式(III)化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物與藥學上可接受的載體的藥用組合物其中R'選自-C(0)RS和》"，其中116和117獨立地選自C廣Q烷基、C3-C,2環(huán)烷基、C,-d,雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或C6-C,2芳基，其中任何一個可任選被取代，X選自H、鹵代、l-4個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、全氟烷基、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基和CN，和G選自H或羥基。的方法，該方法包括提供哺乳動物有效量的至少一種藥用組合物，其中至少一種藥用組合物包含式(I)、(Il)或(III)的化合物。本發(fā)明的方法進一步包括提供哺乳動物有效量的至少一種生物活性藥物。在本發(fā)明方法的一個實施方案中，至少一種生物活性藥物在至少一種藥用組合物之前、與至少一種藥用組合物同時或在至少一種藥用組合物之后提供，其中生物活性藥物選自干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物。當彼此聯(lián)合使用(即含有所述化合物、它們的前藥或藥學上可接受的鹽的藥用組合物彼此同時或以任何順序連續(xù)給藥)時，本發(fā)明化合物或它們的前藥、藥用活性代謝物或藥學上可接受的鹽、或其異構(gòu)體也用于治療和預防病毒感染，尤其是丙型肝炎感染，以及活宿主的疾病。在此提供的化合物組合可以相應藥用組合物與其它生物活性藥物同時或連續(xù)進一步提供給受治療者，其它生物活性藥物包括(但不限于)干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苦酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物。本發(fā)明進一步提供了與一種或更多種鄰氨基苯曱酸衍生物的聯(lián)合療法，即每一種含有不同的本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受鹽的至少兩種藥用組合物彼此同時或連續(xù)地被提供給需要它的受治療者，并且這樣的療法可進一步包括同時或連續(xù)地提供其它藥物或增效劑例如阿昔洛韋、泛昔洛韋、纈更昔洛韋和相關(guān)化合物、利巴韋林和相關(guān)化合物、金剛烷胺和相關(guān)化合物、各種干擾素例如干擾素-a、干擾素-P、干擾素-Y等以及替代形式的干擾素例如聚乙二醇化干擾素。另外，例如利巴韋林與干擾素的聯(lián)合可作為用于與至少一種本發(fā)明化合物的多聯(lián)合療法的另外聯(lián)合給藥。所述聯(lián)合療法與任何一種上述生物活性藥物也可以是連續(xù)的，即用含有本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受鹽的第一種藥用組合物治療，隨后用含有第二種本發(fā)明化合物的第二種藥用組合物治療，其中第二種化合物不同于第一種化合物；或者，可同時用兩種或更多種藥用組合物治療，其中每一種藥用組合物包含不同的本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受鹽。連續(xù)療法可在完成用藥用組合物的第一個療法后的合理時間內(nèi)。同時用每一種含有不同的本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受鹽的相應藥用組合物治療可以相同的每天劑量或分開的劑量提供。也可提供聯(lián)合療法，其中含有至少一種本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受鹽的藥用組合物與另外含有至少一種生物活性藥物的組合物即以單劑量給藥。用于同時與連續(xù)聯(lián)合療法兩者(用于含有至少兩種本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受鹽的聯(lián)合藥用組合物或含有至少一種本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受的鹽與至少一種生物活性藥物的組合物)的劑量應取決于藥用組合物組分的吸收、分布、代i射和排泄速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。藥用組合物的劑量值也應隨著所緩解病癥的嚴重性變化。應該進一步理解對于任何具體的受治療者，具體給藥方案和時間表可根據(jù)個體需要和給予或監(jiān)控藥用組合物給藥的人員的專業(yè)判斷進行調(diào)整。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與其它HCV聚合酶抑制劑的聯(lián)合療法模式用于治療人HCV。在仍然另一個實施方案中，本發(fā)明化合物或它們的前藥、藥用活性代謝物或藥學上可接受的鹽可以與其它HCV生活周期抑制劑例如HCV細胞附著或病毒進入、HCV翻譯、HCVRNA轉(zhuǎn)錄或復制、HCV成熟、裝配或病毒釋放抑制劑或者HCV酶活性例如HCV核苷酸轉(zhuǎn)移酶、解旋酶、蛋白酶或聚合酶的抑制劑的聯(lián)合療法模式用于治療人HCV。意欲使藥用組合物的聯(lián)合療法包括本發(fā)明化合物或其前藥或藥學上可接受的鹽與其它本發(fā)明化合物或它們的前藥或藥學上可接受的鹽或超出本發(fā)明以外的其它化合物的任何化學上適配的組合，只要所述組合不消除本發(fā)明化合物的抗病毒活性或藥用組合物本身的抗病毒活性。如在此使用的術(shù)語"干擾素-a，，意指抑制病毒復制和細胞增殖并調(diào)節(jié)免疫應答的高同源性種特異性蛋白。典型合適的干擾素-a包括(但不限于)重組干擾素a-2b例如可得自ScheringCorporation,Kenilworth,NJ的INTRON-AINTERFERON(內(nèi)含子-A干擾素)、重組干擾素ot-2a例如可得自Hofman-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干擾素、重纟且干擾素a-2C伊B口可4尋自BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.，Ridgefield，Conn.的BEROFORALPHA2INTERFERON;干擾素a-nl，天然a干擾素的一種純化摻合物例如可得自Sumitomo,Japan的SUMIFERON或例如可得自Glaxo-Wellcome公司，倫敦，大不列顛的Wellferon干擾素a-nl(INS)或者共有a干擾素例如在美國專利第4897471和4695623號中描述的那些(其內(nèi)容在此通過參照全部結(jié)合到本文中，具體地講是其實施例7、8或9)以及可得自Amgen,Inc.，NewburyPark,Calif.的具體產(chǎn)物；或干擾素oc-n3，由InterferonSciences制備和在ALFERON商標下可得自PurdueFrederickCo.,Norwalk，Conn.的天然千擾素的一種混合物。使用干擾素a-2a或ot-2b為優(yōu)選。因為在所有干擾素中干擾素oc-2b在全世界范圍內(nèi)得到最廣泛的批準以用于治療慢性丙型肝炎感染，它是最優(yōu)選的。干擾素a-2b的制備在美國專利第4503901號中有描述。如在此使用的術(shù)語"聚乙二醇化干擾素"意指聚乙二醇修飾的干擾素綴合物，優(yōu)選地為干擾素a-2a和a-2b。優(yōu)選的聚乙二醇-干擾素a-2b綴合物為PEG.12000以下-干擾素a-2b。如在此使用的短語"PEG.12000以下-IFNot,，意指例如按照國際專利申請第WO95/13090號的方法制備并在干擾素a-2a或a-2b氨基之間含有聚氨酯鍵和具有12000平均分子量的聚乙二醇的綴合物。闡述以下實驗細節(jié)以幫助理解本發(fā)明并且不打算和不應該按照以下反應流程或其修飾可易于制備本發(fā)明化合物。如在以下流程(流程1和2)中描述的那樣，可合成本發(fā)明化合物，其中R1為含有羰基的部分。隨后，通過以下在流程3-6中描述的方法，或通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的其它方法，這些化合物可轉(zhuǎn)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>通過如在流程1中描述的方法1制備本發(fā)明苯胺衍生物。因此，鄰氨基苯曱酸曱酯衍生物用式L1-CH2C(0)I^試劑?；玫交衔?，其中"為離去基團例如卣代、O-曱磺?；-曱苯基或O-三氟曱磺酸根和1^2為離去基團例如卣代。優(yōu)選試劑為溴乙酰溴。按照Sugasawa的方法(Sugasawa,Tsuotomu,Toyoda，Tatsuo,Adachi,Makoto;Sasakum,Kazuyuki.有機合成中的氨基卣代硼烷(AminohaloboraneinOrganicSynthesis).1.苯胺的特異性鄰位取代反應(SpecificOrthoSubstitutionReactionofAnilines)./爿m.CTzem.Sbc.(1978),100(15)，4842-52)，通過用路易斯酸或路易斯酸的組合例如三溴化硼、三氯化鋁和相應的腈處理化合物，隨后酸水解，實現(xiàn)化合物3的鄰位?；?，得到氨基酮4。在堿存在下，優(yōu)選地在叔胺石咸例如N，N-二乙基異丙胺、三乙胺和吡咬存在下，N-乙酰基鄰氨基苯曱酸曱酯2與氨基酮4反應，得到?；a(chǎn)物5。技術(shù)人員應意識到，其它堿可用于影響該烷基化。在標準條件下酯水解，得到最終產(chǎn)物l。這些化合物可被進一步衍化形成相應的肘(參見流程3和4)。通過如在流程2中圖解說明的方法2制備本發(fā)明苯氧基和苯硫基(thiophenyl)衍生物。因此，通過使相應的酰氯和路易斯酸與取代苯酚或苯硫酚6反應制備鄰-?；椒踊蜞??；搅蚍友苌?。該方法學在Mewshaw等(Mewshaw,R.E.;Marquis,K丄.；Shi,X.;McGaughey，G.;Stack,G.等;r&raW訓;EN;54;25;1998;7081-7108)中有描述。用式R，OC(O)L2試劑烷基化,得到酯8，其中R，選自烷基或芳基和I為鹵代。優(yōu)選地試劑為碘乙酸乙酯。然后通過堿水解酯8而轉(zhuǎn)化為酸9。然后采用標準肽偶合方法，使化合物9偶合于鄰氨基苯曱酸衍生物，得到終產(chǎn)物10。標準偶合方法的一個實例為使化合物9轉(zhuǎn)化為相應的酰囟，然后后者可在非反應性溶劑中與鄰氨基苯甲酸衍生物反應。該轉(zhuǎn)化可用試劑象草酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、Ph3PBr2、Ph3P/CBrCl3、Ph3P/CCl4等實現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應意識到可用于自羧酸形成酰鹵的其它類似試劑。然后這些化合物可進一步衍化形成相應的肟，如在流程5和6中顯示的那樣。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>流程6流程3圖解說明了自相應的氨基酮4開始制備朽衍生物13的通法。在酸或堿存在下，氨基酮4與羥胺或其衍生物例如烷氧基胺(即CH3ONH2)、H2NOS03H或HON(S03Na)反應，得到將11。使用酸是優(yōu)選的，例如HC1。然后如本文先前描述的那樣，在^5咸性條件下肝與千基酯2反應，形成肟基酯12,然后皂化，得到終產(chǎn)物13。流程4顯示了通過在流程1中描述的不同合成位點引入肝官能團得到終產(chǎn)物13的另一種可供選擇的方法。因此，酯5可首先與羥胺或其如在此描述的衍生物反應，形成坊，然后后者可皂化，得到最終化合物13。或者，酸化合物1(其為在流程1中顯示的終產(chǎn)物)可與羥胺或其如在此描述的衍生物反應，形成坊終產(chǎn)物。流程5顯示了制備本發(fā)明苯酚或笨石危酚衍生物的相應將的方法。在酸或堿存在下，2-?；椒踊?-?；絕5危酚7與羥胺或其衍生物例如烷氧基胺(即CH3ONH2)、H2NOS03H或HON(S03Na)反應，然后在如本文先前描述的路易斯酸存在下與合適的酰卣反應，得到肟14。使用酸是優(yōu)選的，例如HC1。然后如本文先前描述的那樣，在堿性條件下水解將，形成厲酸15。然后采用如在此描述的標準肽偶合方法使后者偶合于鄰氨基苯曱酸衍生物，得到終產(chǎn)物16。流程6圖解說明了自相應的酸10(其為流程2中的終產(chǎn)物)開始，通過在酸或堿存在下，使其與羥胺或其衍生物例如烷氧基胺、H2NOS03H或HON(S03NA)反應制備肟16的方法。使用酸例如HC1是優(yōu)選的。流程7顯示了采用在流程1中描述的通法特異性合成2-{[N-(2-乙?；?5-氯-4-氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸。以下為本發(fā)明化合物的實例。這些實例不打算包括本發(fā)明整個范圍并且不應視為對本發(fā)明范圍的限制。表1實施例號名稱合成方法12-{[(2-乙酰基-4，5-二曱基苯氧基)乙?；鵠氨2基}苯曱酸22-{[(2-乙?；?4,5-二甲基苯氧基)乙酰基]氨2基}-5-羥基苯曱酸32-{[(2-苯曱?；?4-曱基苯氧基)乙?；鵠氨基}2苯曱酸42-{[(2-乙?；?5-氯苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱2S交52-{[(>乙?；?4-氯苯氧基)乙?；鵠氨基}笨曱2酸62-{[(4-氯-2-丙?；窖趸?乙?；鵠氨基}苯甲2酸72-{[(2-乙?；?4-氟苯氧基)乙?；鵠氨基}苯甲2酸82-{[(2-乙?；?5-甲氧基苯氧基)乙?；鵠氨基}2苯曱酸92-{[(2-乙?；?5_氟苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱2酸102-{[(2-乙?；?4-氯-5-曱基苯氧基)乙酰基]氨2基}苯甲酸112-{[(2-乙?；?4-乙基-3_羥基苯氧基)乙酰基]2氨基}苯甲酸122-{[(2-乙?；?4_乙基笨氧基)乙酰基]氨基}苯2曱酸132-{[N-(2-乙?；?4,5-二甲基苯基)甘氨酰]氨1基}苯曱酸142-{[(2-乙酰基-4-曱基笨氧基)乙?；鵠氨基)苯2曱酸152-{[(2-乙?；?4,5-二甲氧基苯氧基)乙?；鵠氨2基}苯曱酸162-[2-(2-乙?；?5-甲基-苯氧基)-乙酰氨基]-苯2曱酸172-{[(4，5-二甲基-2-丙酰苯氧基)乙?；鵠氨基}2苯甲酸18192021222324252627282930312-{[(2-丁?；?4,5-二曱基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸2-{[(4，5-二曱基-2-戊酰基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸2-[2-(4，5-二甲基-2-丙?；?苯基氨基)-乙酰氨基]-苯曱酸2-{[(2-乙?；?4,5-二氟苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸2-({[4,5-二曱基-2-(三氟乙?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)苯曱酸2-{[(2-乙?；?4-氟-5-曱基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸2_{[(2-乙酰基_5_乙基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸2-{[N-(2-乙?；?4-氯苯基)甘氨酰]氨基}苯曱2-{[N-(5-氯-4-曱基-2-丙酰苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸2-{[(2-異丁酰基-4，5-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸2-{[N-(2-乙?；?4-氯-5-曱基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸2-{[N-(2-乙?；?4-溴苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸2-{[N-(2-乙?；?5-氯-4-曱基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸2-{[!^-(4-氯-2-丙?；交?甘氨酰]氨基}苯曱酸22222222332-([N-P-乙酰基-5-氯-4-氟苯基)甘氨酰]氨基〉1苯曱酸342-{[N-(2-乙?；?4-氟-5-曱基苯基)甘氨酰]氨1基}苯曱酸352-{[(2-乙酰基-4-氯-5-氟苯氧基)乙?；鵠氨基}1苯曱酸362-{[(2-乙酰基-5_氯-4-氟苯氧基)乙?；鵠氨基}2苯曱酸372-([N-0乙?；?4-氯-5-氟苯基)甘氨酰]氨基》2苯甲酸382-{[N-(2-乙酰基-4-氯-5-曱氧基苯基)甘氨酰]1氨基}笨曱酸392-([N-(6-乙?；?l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-1基)甘氨酰]氨基}苯甲酸402-{[N-O乙?；?4,5_二氯苯基)甘氨酰]氨基}1苯曱酸412-({N-[2-乙?；?4-氯-5-(甲硫基)苯基]甘氨1酰}氨基)苯曱酸422-{[>1-(5-氯-4-氟-2-丙?；交?甘氨酰]氨基}1苯曱酸432-{[N-(2-乙?；?4-氯-5-乙氧基苯基)甘氨酰]1氨基}苯曱酸442-({N-[2-乙酰基-4-氯-5-(二曱基氨基)苯基]甘1氨酰}氨基)苯曱酸452-((N-[2-乙?；?4-氯-5-(曱基氨基)苯基]甘氨1酰}氨基)苯曱酸462-UN-(2-乙?；?4-溴-5-氯苯基)甘氨酰]氨基)1苯甲酸472-([N-(2-乙酰基-4,5-二氟苯基)甘氨酰]氨基)1苯曱酸482-([N-(2-乙?；交?甘氨酰]氨基)苯甲酸1492-([N-(2-乙酰基-5-氯-4-氟苯基)-N-甲基甘氨1酰]氨基}苯甲酸502-((N-[2-乙?；?4-氯-5-(甲基亞硫?；?苯基]甘氨酰}氨基)苯曱酸生物學的能力得自BK林(基因型lb)的NS5B在大腸桿菌中表達為蛋白，其中21種C-末端氨基酸用短連接子和六聚組氨酸標記(GSHHHHHH;SEQIDNO:l)置換。純化的蛋白與放射性核苷混合并且使之復制內(nèi)源性小片段發(fā)夾已接觸抗原的雜聚RNA底物，生成約760nt產(chǎn)物。在漆臊上捕集放射性產(chǎn)物并在除去未摻入的核苷酸后定量。試劑10mM尿苷5'-三磷酸(UTP)(Promega#pi16B)10mM腺嘌呤5'-三磷酸(ATP)(Promega#pi13B)10mM胞苦5'-三磷酸(CTP)(Promega#pi14B)10mM鳥噪呤5，-三磷酸(GTP)(Promega#pi15B)牛血清白蛋白(BSA)10mg/mlNEB(100X在10mg/ml下)#007-BSARNasdn(P畫ega腿5IX)40U/plA-[33P]畫GTP(NEN-easytidesNEG/606H3000Ci/mmo1,370固q/ml，10mCi/ml)Falcon聚丙烯96孔板(BectonDickinson#351190)微孔多重篩選(MilliporeMultiscreen)實驗系統(tǒng)-96孑L-濾板弁MADENOB50Fisher酉己制的OptiphaseSupermix(Wallac)用于microbeta14S0-106卡的微孔多篩選套管(MilliporeMultiscreenliner)[(Wallac)PerkinElmer#1450-433]1M(N-[2-羥基乙基]哌"秦-N'-[2-乙磺酸])(HEPES),pH7.3AmershamPharmaciaBiotec(US16924-500ml)1MMgCl2(SIGMA#M1028)二硫蘇糖醇(DTT)(固體)(SIGMA#D9779)不含RNase的水(GIBCO-BRL#10977-023)二曱基亞砜(Aldrich#27685-5)BasilenBlue(Sigma,B5520)0.5M乙二胺四乙酸(EDTA),pH8(GIBCO-BRL#15575-020)磷酸氫二鈉(7-水合物)(Na2HP04.7H20;Baker#3824-07)石辟酸(Baker，#0262.02)其他的試劑制備-0.5M磷酸鈉緩沖液。每升，稱量134克Na2HP04.7H20,加水至900ml。用磷酸調(diào)pH至7.0。用水加至1L。-把核苷酸1:1000至10(GTP和CTP)或者1:100至100)iM(ATP和UTP)稀釋到不含RNase的水中。方法(1)在15。/。二曱基亞砜(DMSO)中10|ag/ml下的化合物10|al當自100i!g/ml化合物在1。/。DMSO中的儲備液開始時每孔分配5|il30%DMSO，每孔分散5|ul化合物(IOOjug/ml)。當自50lag/ml化合物在15%DMSO中的儲備液開始時每孔加入10nl化合物。(2)酶混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>總體積20|al12ml4巴20pi酶混合物加入到試—驗板的每孔中。室溫下把化合物和酶溫育15分鐘。(3)模板混合物-提前制備4°C下在微量離心機上緩慢旋轉(zhuǎn)RNA試管20分鐘(5嗎/試管貯存在75。/。乙醇和0.3M乙酸鈉中)。一只試管足以用于1-1,5個塊板。通過反轉(zhuǎn)試管自試管中盡可能除去更多的乙醇。小心溫和，沉淀的RNA不可粘附到試管上。真空干燥RNA。通過加入1ml的DEPC水重新混懸RNA,緊密密閉試管蓋。為溶解RNA，在冰上溫育RNA溶液~60分鐘并且溫和渦旋。開啟試管蓋前短暫旋轉(zhuǎn)以確保所有的RNA溶液沉至試管底部。把RNA溶液溫和轉(zhuǎn)移至5ml或者更大的試管中。加入另外3ml的DEPC水(總體積4ml)。加入以下體積的試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>不含RNAse的水2.98|al1788|ilHEPES,1M20mM0.5fil300|LilRNase承卩制劑(40U/pl)0.4岸0.5nl300|al33P-GTP3000Ci/mmol，10(iCi/^U(3.3|uM)0.025一0.0125|al7.5piPOFRNA模板3nM19600pi每一反應中加入Add20|il模板混合液(即20ng的pOF各反應液或者~3nM)(4)室溫(22-25。(3)下溫育反應液2小時。(5)通過加入50pi的170mMEDTA終止反應。EDTA的最終濃度為85mM。(6)通過向每孔中加入200pi的0.5M磷酸鈉緩沖液(pH7.0)預先潤濕;微孔多重篩選濾器。室溫下靜置2-3分鐘。(7)將多重篩選濾板放到MilliporeManifold上并且開啟真空以使緩沖液流過。關(guān)閉真空。把80nl的反應產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至濾板的每孔中。靜置2-3分鐘。開啟真空以過濾反應產(chǎn)物。(8)關(guān)閉真空。每孔中加入200ial的0.5M磷酸鈉緩沖液(pH7.0)以沖洗濾膜。開啟真空。重復步驟(8)三次以上。(9)移去聚丙烯底部。用紙巾在底部點干燥濾膜。桌面上空氣干燥濾板1小時。加入40^SuperMix閃爍體。用帶子密封板的頂部。才巴板放入Packard載體或者micro-beta載體中。(10)采用PackardTopcount或者micro-beta計數(shù)器對板讀數(shù)。在Topcount或者在micro-beta中的33P程序?qū)?3P計數(shù)(例如采用Program10)。背景減去相對于陽性對照的百分比活性減少率計算百分比抑制(板的平均值不包括陰性對照組)。對初步篩選目標被選擇顯示$75%抑制率。參見Ferrari等，1999./Wra/ogy73:1649-1654:"大腸桿菌中表達的可溶性丙型肝炎病毒RNA依賴型RNA聚合酶的表征(CharacterizationofsolubleHepatitisCvirusRNA-dependentRNApolymeraseexpressedinE.coli)和Takamizawa等，1991,，和</P7ra/ogy65:1105-1113:"自人載體分離的丙型肝炎病毒基因組的結(jié)構(gòu)與表征(StructureandcharacterizationoftheHepatitisCvirusgenomeisolatedfromhumancarriers)",兩篇文獻在此通過參照結(jié)合到本文中。在表II中概述了抑制丙型肝炎聚合酶的本發(fā)明化合物表II生物數(shù)據(jù)實施例[M十lfHCVFolBK復制子ELISAMTS13421.843.2>14723580.23136.3>1403390>6.443480.5321.9>14453480.8653.0>4463321.5U1.3>15l73441.244.1S3.283323.563.9>15193620.1422,1115,610358>2812,9>140II3410.2131.9>147123620.1613.764.2實施例[M十lfHCVPolBK復制子ELISAMTS133282.848.1>1531434225.17.8>147153281.970.8>153163742.1173564.8>141>141183702.4>136>136193840.651.836,8203500.326,3>143213550.918.587.5223961.8233460.414,4>145243421.022.0>147253470.231U>1442637016.263.4>136273750.85.844283610.13,1>139293920.143.3>128303613,4313650.0172>37323457.5333660.2313.1>137343660.111,513135377>273635711.837381O.U1,761.73S3650.816.7>137393930.2912,140403904.172.6>128413910.148.5122.6423760.1721.0>133433580.19913.9>140443790.084,1Sl.O454260.112.061.7463137.9473790.884S409成型表達的丙型肝炎病毒復制子的能力克隆A細胞(自Apath，LLC認證)衍生自Huh-7細胞(人肝癌細胞系)并且用伴生擴增的HCV復制子(Ib)基因組組成型表達HCV復制蛋白。維持細胞并在DMEM/10%FCS/1mg/mlG418(GenetidnfromGibco#11811-023;其他培養(yǎng)基組分在以下"elisa培養(yǎng)基，，中描述)中傳代。通過每3-4天l:3或者l:4傳代在分匯合狀態(tài)下小心維持單細胞層。復制子對細胞代謝/增殖狀態(tài)極其敏感并且復制子拷貝數(shù)在匯合單層(其余細胞)中迅速下降。在理想條件下每一細胞具有平均1000份拷貝的HCV復制子基因組。試劑Elisa培養(yǎng)基Dulbecco'sModifiedEagleMedia(Dulbecco's改良Eagle培養(yǎng)基)(DMEM)(Gibco#12430-047)2%月臺牛血清(FCS)(HyClone#SH30070.03)IX青/鏈霉素(Gibco#15140-122)IX非必需氨基酸(NEAA)(Gibco#11140-050)noG418戊二醛(Fisher#02957-4)TWEEN(吐溫)-20，10%(Roche#1332465)TRITONX-100(Sigma#T-8787)在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的Superblock(Pierce#37515)NS5a單克隆抗體(Virostat#1873)羊抗小鼠-HRP單克隆抗體(BioRad#172_1011)3，3',5，5'四曱基聯(lián)苯胺(TMB)底物(Sigma#T-0440)化合物稀釋/細胞鋪展藥物板制備(母板)把10|al的化合物(在DMSO中)加入到母板的第3列中。把5|il的DMSO加入到其它列中。母板放置備用直到進行連續(xù)稀釋。對照藥物藥對勿—纟田月包力口入每板過程包括在母板中，自第3列-12列連續(xù)轉(zhuǎn)移50pl/孔。把8|ul自母板轉(zhuǎn)移至子板(全部96孔)。把子板放入到溫育器中直到細胞被制備。收獲克隆A細胞并且在0.7xl05細胞/ml下直接鋪展到子板上，100nl/孔。所有板在37。C下于5%C02中溫育3天。Elisa試驗通過輕輕拍打到水槽中自96孔板移去培養(yǎng)基(細胞應為約80%匯合)。加入130|^1/孔1XPBS+0.05。/。戊二醛。37。C下溫育1小時。通過輕輕拍打到水槽中除去。用300)!l/孔PBS沖洗3X,每次沖洗振搖5分鐘。通過輕輕拍打到水槽中除去。加入130pl/孔PBS+0.05%TWEEN(吐溫)-20+0.1%TRITONX-IOO。37。C下溫育IO分鐘。通過輕輕拍打到水槽中除去。加入300^1/孔在PBS中的Superblock。37。C下溫育1小時。通過輕輕拍打到水槽中除去。用300^1/孔PBS沖洗3x,每次沖洗振搖5分鐘。通過輕輕拍打到水槽中除去。最后沖洗期間，制備NS5a單克隆抗體(Mab)在Superblock+0.02°/oTWEEN-20中的1:100稀釋液。最后沖洗后，加入50^1/孔稀釋的Mab。37。C下溫育1小時。通過輕輕拍打到水槽中除去。用300iu1/孔PBS+0.02%TWEEN(吐溫)-20沖洗3X，每次沖洗振搖5分鐘。通過輕輕拍打到水槽中除去。最后沖洗期間，制備羊抗小鼠-HRPMab在Superblock+0.02%TWEEN(吐溫)-20中的1:500稀釋液。最后沖洗后，加入50lal/孔稀釋的Mab。37。C下溫育1小時。通過輕輕拍打到水槽中除去。用300|11/孔PBS+0.02%TWEEN(吐溫)-20沖洗5X，每次沖洗振搖5分鐘。通過輕輕拍打到水槽中除去。用300jil/孔PBS沖洗3X,每次沖洗振搖5分鐘。通過輕輕拍打到水槽中除去。最后沖洗后，加入130iul/孔室溫TMB底物。溫育直到呈現(xiàn)藍色。加入130pl/孔1NHC1以終止反應(顏色由藍變黃)。用光密度(O.D.)450濾波器讀板。結(jié)果分析IC5Q(fiM),IC5Q()Lig/ml)，％抑制率對照化合物干擾素-ot2;4-30U/mlIC50權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物其中R1選自-C(O)R6和id="icf0002"file="A2006800519710002C2.tif"wi="28"he="27"top="104"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R6和R7獨立地選自H、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、C1-C11雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或C6-C12芳基，其中任何一個可任選被取代；G選自H或羥基；Y為O、NH或S；X選自H、鹵代、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、C1-C12全氟烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基和CN；和n為0、1、2或3。2.權(quán)利要求1的化合物，其中1^和R、蟲立地選自H、C,-C6烷基、CVd2環(huán)烷基、C,-Cn雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或(VC,2芳基，其中任何一個可任選被取代；X選自H、卣代、C廣C6烷基、CrC,2環(huán)烷基、C,-C"雜環(huán)烷基、C廣C6全氟烷基、C,-C6烷氧基、C，-C6烷硫基、氨基、C,-C6烷基氨基、CVC,2二烷基氨基和CN;和任選的取代基選自C,-C6烷基、囟素、C,-C6囟代烷基、C,-Q羥基烷基、硝基、氨基、羥基、氰基、d-Q烷基氨基、C2-C,2二烷基氨基、C廣C6烷氧基、C,-C6卣代烷氧基、C2-C!2烷氧基烷基、C2-C,2烷氧基烷氧基、氧代、C,-Q烷石?；?、巰基、d-C6卣代烷碌^基、C6-C12芳基、C6-C,2芳氧基、C6-C,2芳硫基、CrC9雜芳基、C2-C9雜芳氧基、CVC9雜芳硫基、CrC7?；?、-C02-C,-C6烷基、-S03H、-S02NH2、-S02NH-C廣C6烷基、-S02NH-(CrC6烷基)2、-C02H、-C02NH2、-CC^NH-d-Q烷基和-C02N-(C,-C6烷基)2。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為O或NH;和X選自H、卣代、d-Cj克基、C,-C4烷氧基和d-C4卣代烷基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中n為0、1或2和G為H。5.權(quán)利要求4的化合物，其中116為Q-Q烷基；當存在時，！^為CrC4烷基，和Y為NH。6.權(quán)利要求5的化合物，其中n為2和X為卣代。7.權(quán)利要求6的化合物，其中I^為CH3，并且當存在時，R為CH3。8.權(quán)利要求7的化合物，其中X選自C1和F。9.權(quán)利要求8的化合物，其中一個X為C1和另一個X為F。10.—種式(II)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R'選自-C(0)R6和、R,其中R6和R7獨立地選自C廣C6烷基、CrC,2環(huán)烷基、C,-Cu雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或C6-C。芳基，其中任何一個可任選被取代；X選自H、鹵代、l-4個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的全氟烷基、l-4個碳原子的烷氧基、l-4個碳原子的烷硫基、氨基、l-4個碳原子的烷基氨基、2-8個碳原子的二烷基氨基和CN;和G選自H或羥基。11.權(quán)利要求IO的化合物，其中116和117獨立地選自Q-C6烷基、C3-C,2環(huán)烷基或CVC,2芳基，其中任何一個可任選被取代。12.權(quán)利要求11的化合物，其中G為H。13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物為2-([N-6-乙?；?l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甘氨酰]氨基)苯曱酸；2-({[N-P-乙?；?4-氯-5-(曱硫基)苯基]甘氨酰}氨基)苯曱酸；2-(([N-[2-乙?；?4-氯-5-(二曱基氨基)苯基]甘氨酰)氨基)苯甲酸；2-({[N-[2-乙?；?4-氯-5-(甲基氨基)苯基]甘氨酰}氨基)苯曱酸；2-{[N-[2-乙?；?5-氯-4-(氟代笨基)-N-曱基甘氨酰]氨基}苯曱酸；和2-({[N-[2-乙?；?4-氯-5-(曱基亞硫?；?苯基]甘氨酰}氨基)苯曱酸。14.權(quán)利要求12的化合物，其中X選自基團H、卣代、C廣Q烷基、Crd全氟烷基和C,-C4烷氧基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中116和R7為d-Ct烷基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物為2-{[N-(2-乙?；仿?5-乙氧基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-([N-(2-乙?；?4-氯-5-甲氧基苯基)甘氨酰]氨基〉苯曱酸；2-{[N-(2-乙?；?4-氟-5-曱基笨基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-(2-乙?；交?甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[^[-(5-氯-4-曱基-2-丙?；炕?甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-[2-(4，5-二曱基-2-丙?；?苯基氨基)-乙酰氨基]-苯曱酸；2-{[N-(2-乙?；?5-氯-4-曱基笨基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；和2-{[N-(2-乙?；?4,5-二曱基苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸。17.權(quán)利要求15的化合物，其中如果存在，X為卣代。18.權(quán)利要求17的化合物，其中n為0、l或2。19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述化合物為2-{[N-(2-乙?；?4-溴-5-氯苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{|>[-(5-氯-4-氟-2-丙?；交?甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-(2-乙?；?4，5-二氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-(2-乙?；?4-氯-5-氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-(2-乙酰基-4，5-二氯苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-O乙?；鵢5-氯-4_氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-(4-氯-2-丙?；交?甘氨酰]氨基}苯曱酸；2-{[N-(2-乙酰基-4-氯-5-曱基苯基)甘氨酰]氨基)苯曱酸；2-{[N-(2-乙酰基-4-氯苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸;和2-{[N-(2-乙?；?4-溴苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸。20.權(quán)利要求15的化合物，其中化合物為2-([N-(2-乙酰基-5-氯-4-氟苯基)甘氨酰]氨基}苯曱酸。21.權(quán)利要求15的化合物，其中化合物為2-(2-([5-氯-4-氟-2-(l-甲氧基亞氨基-乙基)-苯基氨基]乙酰氨基}苯甲酸。22.—種式(III)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物其中:R1選自-C(O)R6和7,其中R6和R7獨立地選自d-C6烷基、C3-C,2環(huán)烷基、Crd,雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基或CVd2芳基，其中任何一個可任選被取代；X選自H、卣代、l-4個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的全氟烷基、l-4個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的烷硫基、氨基、l-6個碳原子的夂充基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基和CN;和G選自H或羥基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中116和117獨立地選自C廣C6烷基、C3-Q2環(huán)烷基和Q-C,2芳基，其中任何一個可任選被取代。24.權(quán)利要求23的化合物，其中G為H。25.權(quán)利要求24的化合物，其中化合物為2-{[(2-乙酰基-5-甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸。26.權(quán)利要求24的化合物，其中X選自H、卣代、CrC4烷基、d-Q全氟烷基和d-C4烷氧基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中R6和R7為CrC4烷基。28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物為2-{[(2-乙?；?5-乙基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；2-{[(4，5-二曱基-2-戊酰基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；-{[(2-丁?；?4,5-二曱基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；.{[(4，5-二曱基-2-丙?；窖趸?乙?；鵠氨基}苯曱酸；-({[4，5-二曱基-2-(三氟乙?；?笨氧基]乙酰基}氨基}苯曱酸;{[(2-乙?；?4,5-二曱基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸；{[(2-乙?；?5-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；-{[(2-乙酰基-4-乙基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；{[(2-乙酰基-4-曱基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；-{[(2-乙?；?5-曱氧基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；-{[(2-苯曱酰基-4-甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯甲酸；-{[(2-乙?；?4,5-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}-5-羥基苯甲酸；.{[(2-乙?；?4,5-二甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸;和.{[(2-異丁酰基-4，5-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸。29.權(quán)利要求27的化合物，其中n為l、2或3和至少一個X為l代。30.權(quán)利要求29的化合物，其中n為1或2。31.權(quán)利要求30的化合物，其中所述化合物為■{[(2-乙?；?4-氯-5-氟苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸；.{[(2-乙?；?5_氯-4-氟苯氧基)乙?；鵠氨基)苯曱酸；.{[(2-乙?；?4-氟-5-曱基苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；{[(2_乙酰基-4,5_二氟苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；■{[(4-氯-2-丙?；窖趸?乙酰基]氨基}苯曱酸；.{[(2-乙?；?4-氯-5-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；-{[(2-乙?；?5-氟苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；-{[(2-乙?；?5-氯苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸；-{[(2-乙?；?4-氟苯氧基)乙酰基]氨基}苯曱酸；和-{[(2-乙酰基-4-氯苯氧基)乙?；鵠氨基}苯曱酸。32.—種抑制丙型肝炎病毒復制的方法，該方法包括使丙型肝炎病毒與有效量的至少一種選自權(quán)利要求1、10或22中任一項的化合物接觸。33.權(quán)利要求32的方法，該方法還包括使丙型肝炎病毒與至少一種選自干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物的生物活性藥物接觸。34.—種治療或預防哺乳動物的丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括提供給哺乳動物有效量的至少一種選自權(quán)利要求1、10或22中任一項的化合物。35.權(quán)利要求34的方法，該方法還包括提供給哺乳動物至少一種選自干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苦酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物的生物活性藥物。36.—種抑制丙型肝炎RNA-依賴型RNA聚合酶NS5B的方法，該方法包括使細胞與有效量的權(quán)利要求1的化合物接觸以降低或預防NS5B功能。37.—種藥用組合物，該組合物包含選自權(quán)利要求1、10或22中任一項的化合物與藥學上可接受的載體。38.—種治療或預防哺乳動物的丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括提供給哺乳動物有效量的至少一種權(quán)利要求37的藥用組合物。39.權(quán)利要求38的方法，該方法還包括提供給哺乳動物有效量的至少一種選自干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA的化合物、反義化合物、核苦酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物的生物活性藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其前藥、藥學上可接受的鹽或藥用活性代謝物其中R<sup>1</sup>選自-C(O)R和(a)，其中R<sup>6</sup>和R<sup>7</sup>獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基，其中任何一個可任選被取代，G選自H或羥基，Y為O、NH或S，X選自H、鹵代、烷基、環(huán)烷基、全氟烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和CN，和n為0、1、2或3。本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明化合物的組合物和使用本發(fā)明化合物及其組合物治療或預防丙型肝炎病毒感染的方法或抑制丙型肝炎病毒復制的方法。文檔編號A61K31/36GK101336236SQ200680051971公開日2008年12月31日申請日期2006年12月1日優(yōu)先權(quán)日2005年12月1日發(fā)明者A·G·薩瑟蘭,J·D·布盧姆,K·J·卡蘭,K·惠勒斯,S·因薩夫,T·尼托利申請人:惠氏公司