專利名稱：制備酸的季銨鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成由有機酸和堿構(gòu)成的鹽、特別是纖維酸(fibmte)類酸 的季銨型堿鹽的新方法，更具體而言，涉及合成非諾貝特酸(fenofibric acid) 的膽堿鹽的新方法。
背景技術(shù)：
非諾貝特(fenofibrate):
是用于治療高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的已知活性物質(zhì)。該化合物 是一種異丙酯，但在生物介質(zhì)中，所述酯迅速水解從而提供非諾貝特酸， 非諾貝特酸是非諾貝特的活性代謝物。
近來，美國專利US2005/0148594已提出使用包含非諾貝特酸自身作
為活性物質(zhì)的蓋侖制劑來治療這些疾病，特別優(yōu)選的是使用非諾貝特酸 和有機堿(尤其是膽堿)構(gòu)成的鹽。膽堿鹽的制備在上面所引用的文獻 的實施例17A和17B中進行了描述，該制備方法包括釆用非諾貝特酸作 為起始化合物，并使其與膽堿成鹽，其中膽堿以甲醇溶液的形式使用。
當前制備非諾貝特酸最有效的方法是將非諾貝特水解，非諾貝特是 商品化的產(chǎn)品，其可通過例如使4-氯-4'-羥基二苯甲酮與2-溴-2-甲基丙酸 異丙酯反應(yīng)來制備(EP0245156B1)。
膽堿鹽的制備在文獻中也有描述。例如，專利US3897485描述了通 過將膽堿與二烷基乙酸結(jié)合從而制備膽堿與所述酸的鹽。同樣，文獻 WO96/16016描述了由酮洛芬和膽堿構(gòu)成的鹽的制備，文獻EP521393描述了由雙氯芬酸和膽堿構(gòu)成的鹽的制備。這些文獻中所介紹的方法也是 使用酸作為起始原料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備如下所示的式(IV)的纖維酸(fibric acid)季銨鹽的新 的經(jīng)濟的方法，該方法能在單一的操作中制得可用于人類治療的高純度 的產(chǎn)品。
該方法主要包括使2-甲基丙酸的Ct-鹵代酯(II)與取代苯酚CO反應(yīng)， 然后在不對所形成的中間體進行分離的情況下與季銨型堿(III)反應(yīng)；所述 方法可由下述反應(yīng)式表示
<formula>formula see original document page 5</formula>(IV)
其中
!^是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲?；?,2-二氯環(huán) 丙基，R,優(yōu)選位于OH基團的對位。 X是鹵素，優(yōu)選為溴原子，
Ra是直鏈或支化的Q C6烷基，
R2是直鏈或支化的d C4烷基，或者直鏈或支化的d C4羥烷基，
和
R是直鏈的Ci C3烷基。
因此，本發(fā)明的方法的獨創(chuàng)性在于以單一操作(即，在不分離所形 成的中間體的情況下)使纖維酸前體與季銨氫氧化物反應(yīng)。完全出乎意 料的是，這樣直接得到了超過99，5%的極高純度的纖維酸季銨鹽，所得到的產(chǎn)物無需進一步純化即可用作人用藥物的活性物質(zhì)。
該方法對于制備非諾貝特酸的季鉸鹽、尤其是非諾貝特酸的膽堿鹽 特別有價值。
實際上，與當前已知的制備方法不同，在這種情況下不必使用源自 非諾貝特水解的非諾貝特酸作為起始原料。因此所得的方法更易于實施， 并且更加經(jīng)濟。
一般而言，本發(fā)明的方法使得特別是制備下式的纖維酸的季銨鹽成 為可能
CH3 0H
Ar一0-
飛
其中Ar是在對位上取代有氯原子的苯基(在該情況下，它是對氯苯氧異 丁酸(氯貝酸；clofibricacid))、在對位上取代有4-氯苯甲?；谋交?在 該情況下，它是非諾貝特酸)、在對位上取代有2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基 的苯基(在該情況下，它是苯扎貝特)或在對位上取代有2,2-二氯環(huán)丙基 的苯基(在該情況下，它是環(huán)丙貝特)。
在本專利申請的范圍內(nèi)，將"直鏈或支化的Q C6垸基"理解為包 含1 6個碳原子的直鏈或支化的飽和烴鏈，其選自，例如，甲基、乙基、 丙基、丁基、l-甲基乙基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、 戊基和己基。
將"d C4羥烷基"理解為如上所定義的包含1 4個碳原子并帶有 至少一個直接連接在任何一個碳原子上的OH基團的烷基鏈。
一般而言，實現(xiàn)本發(fā)明的方法所包含的化學(xué)反應(yīng)可在溶劑的存在下 進行，也可以在沒有溶劑的情況下進行，或者，有利的是第二步反應(yīng)在 溶劑的存在下進行。實際上，有利的是，所述方法的最終步驟在溶劑的 存在下進行，優(yōu)選在醇的存在下進行，從而給出高純度的化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，將單一溶劑用于最終反應(yīng)以及所 產(chǎn)生的鹽的純化。特別而言，該溶劑是直鏈或支化的丙醇。在這些條件 下，當用HPLC (高效液相色譜)檢測酸含量并通過電位測定法檢測季銨 含量時，所得到的鹽的純度大于99.5%。根據(jù)一個特定特征，本發(fā)明的方法包括:-
-使式(I)的酚與式(II)的a-鹵代酯在堿的存在下在8(TC 16(TC反應(yīng) 1 8小時，優(yōu)選采用相對于化學(xué)計量條件過量的式(II)的a-鹵代酯；然后
-使式(III)的季銨氫氧化物與所得的反應(yīng)中間物在溶劑的存在下在 8(TC 12(TC反應(yīng)1 5小時，該反應(yīng)優(yōu)選在除去不溶的無機化合物后進 行；禾口
-將所形成的式(IV)的鹽分離。
有利的是，上述溶劑是直鏈或支化的丙醇(正丙醇或異丙醇)。 本發(fā)明的方法使得可以特別是通過利用式(I)化合物、式(II)化合物和
式(in)化合物來制備非諾貝特酸季銨鹽，其中式(i)中Ri是在相對于羥基
的4位上的4-氯苯甲?；?，式(II)中Ra是直鏈或支化的d C3烷基，式
(III)中R是甲基且R2是2-羥基乙基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式包括使4-氯-4'-羥基二苯甲酮與2-溴-2-甲基丙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸(異)丙酯反應(yīng)，然后添加膽堿，從而 在一鍋法(one-pot)操作中直接(即，無需對所形成的中間體進行分離)得到 非諾貝特酸膽堿鹽。
在本發(fā)明的方法的一個通常的實施方式中，第一步是制備如上定義 的式I的酚與化學(xué)計量上至少等量的式II的酯的混合物，其中式II中X 是鹵素，優(yōu)選為溴原子，Ra是直鏈或支化的Q C6垸基。由于式II的酯 在室溫時是液體，因此在所述方法的該步驟通常不需要使用溶劑。然而， 如果所用的反應(yīng)器不能進行充分攪拌，則完全可能在諸如醇或酮(并不 局限于這兩個實例)等溶劑的存在下進行所述反應(yīng)。不過，在這種情況 下，優(yōu)選使用大氣壓下沸點為至少80。C的溶劑。
然后將起始反應(yīng)物的混合物加熱到80°C 160°C，并逐漸加入優(yōu)選 為相對于式I化合物基本等摩爾量的無機堿。該堿是例如碳酸鈉或碳酸鉀 或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳酸鈣。可以以粉末或顆粒狀物的形式加入該 堿，所述產(chǎn)物通常是固體，但也可以將其以高濃度溶液或水中懸浮物的 形式添加。添加速度通常相當快，并僅受反應(yīng)所產(chǎn)生的二氧化碳的發(fā)展 的限制。反應(yīng)時間為1小時 8小時，在此期間優(yōu)選通過蒸餾除去反應(yīng)所引 入或形成的水。
根據(jù)一個特定特征，然后添加用于中間物中所包含的有機化合物的 溶劑，并有利地進行熱過濾以去除不溶的無機化合物。該溶劑例如是醇， 優(yōu)選為直鏈或支化的丙醇。
然后使保持在相同溫度的溶液與式ni化合物接觸，在式III中R2是
直鏈或支化的C, C4烷基，或者直鏈或支化的d C4羥垸基，R是直鏈
的d C3烷基?？梢砸爰兊脑摶衔铮蛘咭朐摶衔镌诤线m的溶
劑(例如，優(yōu)選為水或醇)中的溶液。
將反應(yīng)混合物在8(TC 120。C攪拌1小時 5小時。
如果己將式m化合物以水溶液的形式引入，則然后通過共沸蒸餾將
水去除。
然后將溶液形式的最終的混合物熱過濾，隨后在能使所期望的鹽結(jié) 晶的條件下進行冷卻，此后將晶體在過濾器上或抽吸器上過濾并干燥。 如果遵循本發(fā)明的方法，則通?？傻玫椒现苯佑糜谥委煹募兌?br> (即，至少99.5%的純度)的所期望的鹽。
本發(fā)明進一步涉及通過本發(fā)明的方法得到的純度超過99.5%的所述 鹽，及其在人用藥物的制備和治療方面的用途。優(yōu)選將這些藥物配制成 口服吸收形式，例如，膠囊或片劑形式。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法(例如，通過將所述鹽與賦形劑混合從而得到例如顆粒，可將所述 顆粒壓縮或引入膠囊中)獲得這些錠劑、普通片劑或膜涂布的片劑或膠 囊形式的干態(tài)蓋侖制劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述純鹽是 其存在量為每劑量單位40mg 180mg的非諾貝特酸季銨鹽。優(yōu)選的是， 與非諾貝特酸形成所述鹽的季銨化合物是膽堿。
具體實施例方式
從下述實施方式的描述中將更清楚地了解本發(fā)明，下述實施方式是 為了解釋本發(fā)明，而不應(yīng)當認為本發(fā)明局限于此。
實施例I2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸膽堿鹽
在配置成用于在回流或蒸餾條件下迸行操作的5L反應(yīng)器中，將 1108g (5.28 mol) 2-溴-2-甲基丙酸異丙酯和650 g (2.79 mol) (4-氯苯基)(4-羥基苯基)甲酮的混合物在145。C在氮氣氛圍下加熱，同時進行徹底攪拌。 然后添加448g(3.24mol)碳酸鉀，將反應(yīng)介質(zhì)的溫度升高到155。C。將反 應(yīng)混合物在此溫度攪拌4小時。在此期間，將所產(chǎn)生的水相收集在蒸餾 器中。將反應(yīng)介質(zhì)的溫度降低到145°C，并將反應(yīng)器的內(nèi)壓逐漸降低，從 而通過蒸餾除去過量的溴化反應(yīng)物。將這些條件維持約2小時，在這段 時間內(nèi)將所有的蒸餾物都收集在貯液器中。然后將混合物的溫度降低到 120°C，并使反應(yīng)器處于常壓下，添加1，95L丙醇。然后使混合物的溫度 為約80°C 90°C，并在氮氣壓下進行過濾。將殘留固體在過濾器上用約 0.75L的熱丙醇洗滌。在5L反應(yīng)器中將保持在相同溫度下的濾液合并， 并逐步添加790 g (2.93 mol) 45%的膽堿水溶液，然后添加0.80L的丙醇。 然后使反應(yīng)混合物在常壓下沸騰，并收集所產(chǎn)生的蒸餾物，直到得到約 1.60L的丙醇/水/異丙醇混合物。將所述混合物在凈化過濾器上過濾，將 濾液邊攪拌邊逐漸冷卻到約IO'C，從而結(jié)晶出所述鹽。將晶體鹽分離并 用0.65L的冷丙醇在抽吸器上進行洗滌，然后在減壓條件下在烘箱內(nèi)干 燥。
這樣得到824g所期望的白色晶體形式的鹽(產(chǎn)率=70%)。
通過HPLC檢測所得到的鹽的純度，通過歐洲藥典(European Pharmacopeia)或美國藥典(US Pharmacopeia)中所描述的用于非諾貝特 的方法進行所述檢測?？赏ㄟ^相對于參比樣品的色譜來檢測非諾貝特酸。 通過電位測定法檢測所述鹽中存在的膽堿。
化合物的分析表明純度超過99.5%，且不存在比例大于0.1%的雜 質(zhì)。M.p.=213。C。
實施例II
2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸膽堿鹽 在保持在気氣氛圍下的1L反應(yīng)器中，制備100 g (0,43 mol) (4-氯苯 基)(4-羥基苯基)甲酮和148 g (0.82 mol) 2-溴-2-甲基丙酸甲酯的混合物。將該混合物加熱到145°C，同時進行徹底攪拌，并添加69 g (0.5mol)碳酸 鉀。將反應(yīng)介質(zhì)在M5'C保持3小時，同時進行徹底攪拌，在此期間，將 反應(yīng)所形成的水收集在蒸餾器中。然后將反應(yīng)器中的壓力逐漸降低，從 而通過蒸餾除去過量的溴化反應(yīng)物。然后將所述混合物冷卻到約IO(TC， 并添加300 ml正丙醇。將所得的混合物在90'C攪拌10分鐘，然后在此 溫度過濾，從而去除不溶的無機鹽。將殘留固體用100ml的熱正丙醇洗 滌，將洗滌液與前面的濾液合并。將所得的溶液放入氮氣氛圍下的1L反 應(yīng)器中，并添加121.5 g (0.45mol) 45%的膽堿水溶液。將反應(yīng)混合物在 溶劑的溫和回流條件下攪拌3小時，然后蒸出約240 ml的溶劑，將130 ml 的正丙醇添加到反應(yīng)器中。隨后將反應(yīng)器內(nèi)容物在凈化過濾器上過濾， 然后緩慢冷卻到約15°C。將所得的懸浮物在抽吸器上過濾，并用100ml 的冷正丙醇洗滌所分離的固體，然后在真空烘箱中進行干燥。
這樣得到122g所期望的白色結(jié)晶固體形式的鹽(產(chǎn)率=67.5%)。
所得鹽的純度大于99.5%。
實施例III
2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸膽堿鹽
除了采用159g的2-溴-2-甲基丙酸乙酯外，采用與實施例II所述類 似的方法進行反應(yīng)。
這樣得到127 g所期望的白色晶體粉末形式的鹽，產(chǎn)率為70%。所 述鹽的純度大于99.8%。
權(quán)利要求
1.式IV的纖維酸季銨鹽的制備方法id="icf0001" file="S2006800400281C00011.gif" wi="52" he="22" top= "52" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲?；?，2-二氯環(huán)丙基，R1優(yōu)選位于氧的對位，R2是直鏈或支化的C1～C4烷基，或者直鏈或支化的C1～C4羥烷基，而且R是直鏈的C1～C3烷基，其特征在于，所述方法由下述反應(yīng)式表示id="icf0002" file="S2006800400281C00012.gif" wi="106" he="44" top= "133" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>所述方法從式(I)的酚、式(II)的α-鹵代酯和式(III)的季銨氫氧化物開始以單一的操作進行，式(I)中R1如上所定義，式(II)中X是鹵素，Ra是直鏈或支化的C1～C6烷基，式(III)中R和R2如上所定義。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，在上面給出的式(I)的化 合物中，Ri是位于氧的對位的4-氯苯甲?；?。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在上面給出的式(m) 的化合物中，R是甲基，R2是2-羥基乙基。
4. 如權(quán)利要求1 3任一項所述的方法，其特征在于，在上面給出 的式(II)的化合物中，X是溴原子。
5. 如權(quán)利要求1 4任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括-使式(I)的酚與式(II)的a-鹵代酯在堿的存在下在8(TC 16(TC反應(yīng) 1 8小時，優(yōu)選采用相對于化學(xué)計量條件過量的式(II)的a-鹵代酯；然后-使式(ni)的季銨氫氧化物與所得的反應(yīng)中間物在溶劑的存在下在8(TC 12(TC反應(yīng)1 5小時，該反應(yīng)優(yōu)選在除去不溶的無機化合物后進 行；和-將所形成的式(IV)的鹽分離。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括 -使式，(I)的酚與化學(xué)計量上至少等量的式(II)的酯在無機堿的存在下在8(TC 16(TC反應(yīng)1 8小時，-將例如醇等溶劑添加到所述反應(yīng)中間物中， -進行熱過濾以除去所述不溶的無機化合物，-使所得溶液與式(III)的季銨氫氧化物在8(TC 120'C反應(yīng)1 5小 時，禾口-將所述混合物熱過濾，隨后在能使所期望的鹽結(jié)晶的條件下冷卻， 然后將晶體濾出并干燥，從而得到所期望的純度至少為99.5%的鹽。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶劑是直鏈或 支化的丙醇。
8. 如權(quán)利要求5 7所述的方法，其特征在于，所述無機堿選自碳 酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀和碳酸鈣。全文摘要
本發(fā)明涉及制備酸的季銨鹽的新方法，具體而言，涉及纖維酸的季銨鹽的制備方法。該方法可由下述反應(yīng)式表示。所述方法從權(quán)利要求書中所定義的式(I)的酚、式(II)的α-鹵代酯和式(III)的季銨氫氧化物開始以單一的操作進行。特別而言，該方法使得能夠經(jīng)濟地制備高純度的非諾貝特酸膽堿鹽，該非諾貝特酸膽堿鹽可直接用作人用藥物的活性物質(zhì)。
文檔編號A61K31/205GK101296894SQ200680040028
公開日2008年10月29日 申請日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者卡邁勒·納薩, 菲利普·德利斯 申請人:愛爾蘭福尼雅實驗室有限公司