專利名稱：：Ppar調(diào)節(jié)劑的鹽和治療代謝性疾病的方法PPAR調(diào)節(jié)劑的鹽和治療代謝性疾病的方法本申請要求于2005年10月25日提交的美國臨時申請60/730,249的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，在此引入其公開內(nèi)容，如同其全部內(nèi)容寫入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及鹽和利用這些鹽通過調(diào)節(jié)核受體介導(dǎo)的過程(特別是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)介導(dǎo)的過程)來治療多種疾病的方法。發(fā)明背景過氧化物酶體增殖物是結(jié)構(gòu)上多樣的一組化合物，當其向哺乳動物給藥時，引起肝和腎過氧化物酶體大小與數(shù)目顯著增加，以及通過增加|3-氧化循環(huán)所需的酶的表達并發(fā)地增加過氧化物酶體代謝脂肪酸的能力(Lazarow和Fujiki，J朋.iev.CW/飾/.1:489-530(1985);Vamecq和Draye,S/oc/犯m.24:1115-225(1989);以及Nelali等人，Owcerie義48:5316-5324(1988))。激活一種或多種PPAR或另外與一種或多種PPAR相互作用的化合物與動物模型中甘油三酯和膽固醇水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。該組中包括的化合物是貝特類的降血脂藥、除草劑和鄰苯二甲酸酯增塑劑(Reddy和Lalwani,CW/.仏v.r脂,co/.12:1-58(1983))。還可通過飲食或生理因素如高脂肪飲食和寒冷適應(yīng)引起過氧化物酶體增殖。PPAR調(diào)節(jié)的生物過程是那些由受體或受體組合調(diào)節(jié)的，其響應(yīng)PPAR受體配體。這些過程包括例如血漿脂質(zhì)運輸和脂肪酸分解代謝；胰島素敏感性和血糖水平的調(diào)節(jié)，其與低血糖癥/高胰島素血癥(由例如異常的胰腺卩細胞功能、胰島素分泌瘤和/或由胰島素的自身抗體、胰島素受體或刺激胰腺P細胞的自身抗體所致的自身免疫性低血糖癥引起)有關(guān)；巨噬細胞分化，其導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成；炎性應(yīng)答；癌發(fā)生；增生和脂肪細胞分化。PPAR的亞型包括PPAR-a、PPAR-S(也稱為NUC1、PPAR-P和FAAR)以及PPAR-y的兩種亞型。這些PPAR可通過結(jié)合到被稱為PPAR反應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列元件來調(diào)節(jié)靶基因的表達。迄今為止，己在許多編碼調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì)的基因的增強子中識別了PPRE，表明PPAR在脂肪形成的信號級聯(lián)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用(H.Keller和W.Wahli,rw"A五,Woo^.291-296,4(1993))。對過氧化物酶體增殖物發(fā)揮它們多效性的機制的了解是通過鑒定由這些化學(xué)品激活的核激素受體超家族的成員來提供的(Isseman和Green,VaZwre347-645-650(19卯))。隨后已證明被稱為PPAR-a(或可選地，PPARoO的所述受體被多種中鏈和長鏈脂肪酸激活并刺激編碼鼠酰基輔酶A氧化酶和水合酶-脫氫酶(過氧化物酶體(3-氧化所需的酶)以及兔細胞色素P4504A6(—種脂肪酸co-羥化酶)的基因的表達(Gottlicher等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4653-4657(1992);Tugwood等人，EMBOJ11:433-439(1992);Bardot等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.192:37-45(1993);Muerhoff等人,JBiol.Chem.267:19051-19053(1992);以及Marcus等人,Proc.Natl.AcadSci.USA卯(12):5723-5727(1993))。在臨床上已證明核受體PPAR-y(或可選地，PPARy)的激活劑，例如曲格列酮，在患有2型糖尿病的患者中增加胰島素作用、降低血清葡萄糖并對降低血清甘油三酯水平具有小但顯著性的影響。參見例如D.E.Kelly等人，CV廠.(9;/".5"tfoc〃'"o/.D/aZ^/^y,90-96,5(2),(1998);M.D.Johnson等人，j肌P/w,，co//e/、337-348，32(3),(1997);以及M.Leutenegger等人,C匿77ze7:細.，403-416,58(7),(1997)。PPAR的第三亞型——PPAR5(PPAR5，NUC1)，在機體中廣泛表達并已被證明是治療血脂異常和其他疾病的有價值的分子耙。例如，在最近的于胰島素抵抗的肥胖獼猴中進行的研究中，證明一種有效和選擇性的PPARS化合物以劑量響應(yīng)的方式降低VLDL和增加HDL(Oliver等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98:5305,2001)。此夕卜，在最近的于野生型和HDL-缺乏的ABCA1一小鼠中進行的研究中，證明一種不同的有效和選擇性的PPARS化合物降低小腸中部分膽固醇的吸收，并同時降低膽固醇吸收蛋白NPC1L1的表達(vanderVeen等人，J.LipidRes.200546:526-534)。因為有三種PPAR亞型且已證明它們都在能量穩(wěn)態(tài)和人體中的其他重要生物學(xué)過程中起重要作用，并已證明它們是治療代謝性疾病和其他疾病的重要的分子靶(參見Willson等人，J.Med.Chem.43:527-550(2000))，所以在本領(lǐng)域中期望鑒別能夠選擇性地僅與PPAR亞型之一相互作用的化合物或者能夠與多個PPAR亞型相互作用的化合物。這樣的化合物會有廣泛的用途，例如在肥胖的治療或預(yù)防中，用于治療或預(yù)防糖尿病、血脂異常、代謝綜合征X及其他用途。本發(fā)明提供了PPAR調(diào)節(jié)劑的新的鹽形式，其用于治療和預(yù)防病癥和疾病，包括但不限于那些與能量穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、脂肪分化、炎癥和糖尿病相關(guān)的，比如例如高血糖癥和高胰島素血癥。本發(fā)明還提供了包含所述鹽的藥物組合物及它們用于治療例如與能量穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、脂肪分化、炎癥和糖尿病相關(guān)的病癥和疾病(包括但不限于高血糖癥和高胰島素血癥)的方法。在某些實施方案中，由式I的化合物形成鹽，式I的化合物描述于2006年9月14日公布的美國專利申請公布US2006/0205736A1和2006年7月27日公布的美國專利申請公布US2006/0167012A1中，它們的內(nèi)容在此全部引入作為參考。式(I)具有下述結(jié)構(gòu)糾A為具有3至5個原子的飽和或不飽和的烴鏈或含雜原子的烴鏈，其形成五至七元環(huán)；T選自-C(O)OH、-(^(0)>^12和四唑；G,選自-(CR^RV、-Z(CR'RV、-(CR!R2)nZ-、-(CR'R2)rZ(CR'R2)s陽；Z為O、S或NR;n為0、l或2;r禾口s為0或1;發(fā)明概述R'和W獨立地選自氫、鹵素、任選取代的低級烷基、任選取代的低級雜垸基、任選取代的低級烷氧基，以及低級全鹵代烷基，或者R'和W—起可形成任選取代的環(huán)垸基；X,、X2和X3獨立地選自氫、任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、全鹵代烷基、羥基、任選取代的低級垸氧基、硝基、氰基和NH2;G2選自飽和或不飽和的環(huán)垸基或雜環(huán)烷基連接基，其任選地由X4和Xs取代；X4和X5獨立地選自氫、任選取代的低級烷基、鹵素、低級全鹵代烷基、羥基、任選取代的低級垸氧基、硝基、氰基、NH2和C02R;R選自低級烷基和氫；G3選自鍵、雙鍵、-(CR3R4)m-、羰基和-(CR3R4)mCR^CR4-;m為0、1或2;W和W獨立地選自氫、任選取代的低級垸基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的芳基、低級全鹵代烷基、氰基和硝基；G4選自氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基和-N氣CRSR6》且R/和R4蟲立地選自氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基、任選取代的環(huán)烯基和任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供包含一種或多種本發(fā)明的鹽和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明進一步提供治療或預(yù)防II型糖尿病、高膽固醇血癥、炎性疾病或相關(guān)疾病的方法，其包括向需要這樣的治療或預(yù)防的個體給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明的鹽。本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防由PPAR受體介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其包括向需要這樣的治療或預(yù)防的個體給藥治療有效量的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明的新的鹽形式作為用于制備動物或人類使用的制劑的活性藥物成分是特別有用的。因此，本發(fā)明包括這些固體形式作為最終藥品的用途。本發(fā)明的鹽和最終藥品用于例如治療或預(yù)防與能量穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、脂肪分化和炎癥相關(guān)的病癥和疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明公開了式I的化合物的鹽形式，其可調(diào)節(jié)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)功能。本文描述的化合物可激活PPARS和PPARy、或激活PPARa和PPARS、或激活所有三種PPAR亞型，或者選擇性地主要激活PPARy、PPARa或PPAR5。因此，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)PPAR的方法，其包括將所述PPAR與本發(fā)明的鹽接觸。在某些優(yōu)選的實施方案中，與PPARa和PPARy相比，所述調(diào)節(jié)對于PPARS是選擇性的。在某些更優(yōu)選的實施方案中，與所述其他亞型相比，所述PPAR5的調(diào)節(jié)的選擇性是100倍或更大。最優(yōu)選地，與所述其他亞型相比，所述調(diào)節(jié)的選擇性是200至500倍。本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)至少一種過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)功能的方法，其包括將所述PPAR與式I的化合物的鹽接觸的步驟，如本文所描述的。可監(jiān)測細胞表型、細胞增殖、所述PPAR的活性、所述PPAR的表達或所述PPAR與天然結(jié)合配偶體的結(jié)合的變化。這樣的方法可為疾病治療、生物測定法、細胞測定法、生物化學(xué)測定法等的方式。本發(fā)明描述了治療疾病的方法，其包括向患者給藥治療有效量的如本文所述的式I的化合物的鹽。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于在個體中升高HDL、降低LDLc、將LDL粒徑從低密度改變?yōu)檎DL、或者抑制膽固醇吸收的方法；用于在個體中減少胰島素抵抗或降低血壓的方法；用于治療肥胖、糖尿病(特別是2型糖尿病)、高胰島素血癥、代謝綜合征X、血脂異常和高膽固醇血癥的方法；用于治療個體的心血管疾病，包括血管病、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、心力衰竭和外周血管疾病的方法；用于治療個體的癌癥，包括結(jié)腸癌、皮膚癌和肺癌的方法；用于治療個體的炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、與氧化性應(yīng)激有關(guān)的疾病、對組織損傷的炎性應(yīng)答和自身免疫性疾病的方法；以及用于治療個體的多囊卵巢綜合征、更年期、肺氣腫發(fā)病、缺血相關(guān)的器官損傷、多柔比星誘導(dǎo)的心臟損傷、藥物誘導(dǎo)的肝毒性、劇毒的肺損傷、瘢痕、傷口愈合、神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥的方法，全部方法均包括給藥治療量的式I的化合物的鹽。優(yōu)選地，PPAR可選自PPARa、PPAR5和PPARy。更優(yōu)選地，PPAR為PPAR5。如本說明書中使用的，下述術(shù)語具有所指示的含義如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"?；?是指連接至烯基、垸基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基的羰基，或者連接至所述羰基的原子為碳的任何其他基團。"乙?；?基團是指-C(0)CH3基團。"烷基羰基"或"烷?；?基團是指通過羰基連接至母體分子部分的烷基。這樣的基團的實例包括甲基羰基和乙基羰基。?；膶嵗柞；?、垸?；头减；?。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"烯基"是指具有一個或多個雙鍵并含有2至20個，優(yōu)選2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。亞烯基是指在兩個或更多個位置連接的碳碳雙鍵系統(tǒng)，例如亞乙烯基[(-CH=CH-)，(-C::C-)]。合適的烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"垸氧基"是指垸基醚基團，其中術(shù)語垸基如下文所定義。合適的烷基醚基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"垸基"是指含有1至包括20個，優(yōu)選1至10個且更優(yōu)選1至6個碳原子的直鏈或支鏈垸基。烷基可如本文所定義的被任選地取代。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基(noyl)等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"亞烷基"是指在兩個位置連接的衍生自直鏈或支鏈飽和烴的飽和脂族基團，例如亞甲基(-CH2-)。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"烷基氨基"是指通過氨基連接至母體分子部分的烷基。合適的烷基氨基可為單烷基化或二烷基化的，形成比如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等的基團。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"烷叉(alkylidene)"是指這樣的烯基，其中碳碳雙鍵的一個碳原子屬于所述烯基所連接的部分。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"垸硫基"是指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術(shù)語烷基如上文所定義，且其中硫可被單氧化或雙氧化。合適的烷基硫醚基的實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺?；?、乙亞磺酰基(ethanesulfinyl)等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"炔基"是指具有一個或多個三鍵并含有2至20個，優(yōu)選2至6個，更優(yōu)選2至4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。"亞炔基"是指在兩個位置連接的碳碳三鍵，例如亞乙炔基(-C:::C-，-CeC-)。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、3-甲基丁炔-l-基、己炔-2-基等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"酰氨基"和"氨基甲?；?是指通過羰基連接至母體分子部分的如下所述的氨基，或反之亦然。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"C-酰氨基"是指-C^0)-NR2基團，其中R如本文所定義。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"N-酰氨基"是指RC(O)NH-基團，其中R如本文所定義。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"酰基氨基"包括通過氨基連接至母體部分的?；?。"?；被?基團的一個實例是乙酰氨基(CH3C(0)NH-)。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"氨基"是指-NRR'，其中R和R'獨立地選自氫、垸基、?；㈦s烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，它們中的任一個本身可任選地被取代。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"芳基"表示含有一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這樣的環(huán)可按側(cè)鏈(pendent)的方式連接在一起或可為稠合的。術(shù)語"芳基"包括芳族基團，例如苯甲基、苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、輪烯基、奧基、四氫萘基和聯(lián)苯基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"芳基烯基"或"芳烯基"是指通過烯基連接至母體分子部分的芳基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"芳基烷氧基"或"芳烷氧基"是指通過烷氧基連接至母體分子部分的芳基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"是指通過烷基連接至母體分子部分的芳基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"芳基炔基"或"芳炔基"是指通過炔基連接至母體分子部分的芳基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"芳基烷?；?或"芳烷酰基"或"芳?；?是指由芳基取代的垸基羧酸衍生的酰基，例如苯甲?；⑤刘；?napthoyl)、苯乙?；?、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氫化肉桂酰基等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語芳基氧基是指通過氧基連接至母體分子部分的芳基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"苯并(benzo和benz)"是指衍生自苯的二價基團C6H4=。實例包括苯并噻吩和苯并咪唑。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"氨基甲酸酯"是指氨基甲酸(-NHCOO-)的酯，其可通過氮末端或酸末端連接至母體分子部分，且其可如本文所定義的被任選地取代。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"O-氨基甲酰"是指-OC(O)NRR'基團，其中R和R'如本文所定義。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"N-氨基甲酰"是指ROC(O)NR'-基團，其中R和R'如本文所定義。如本文所使用，單獨的術(shù)語"羰基"包括甲酰[-C(O)H]，而短語中的術(shù)語"羰基"為-C(O)-基團。如本文所使用，術(shù)語"羧基"是指-C(O)OH或相應(yīng)的"羧酸根"陰離子，例如在羧酸鹽中。"O-羧基"基團是指RC(O)O-基團，其中R如本文所定義。"C-羧基"基團是指-C(O)OR基團，其中R如本文所定義。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"氰基"是指-CN。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基，其中各個環(huán)狀基團含有3至12個，優(yōu)選5至7個碳原子環(huán)成員且其可任選地為如本文所定義的被任選地取代的苯并稠環(huán)系統(tǒng)。當所述環(huán)烷基部分飽和時，其可任選地稱為環(huán)烯基。這樣的環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、八氫萘基、2,3-二氫-lH-茚基、金剛烷基等。如本文所使用，"雙環(huán)的"和"三環(huán)的"意在包括稠環(huán)系統(tǒng)，例如十氫萘(decahydonapthalene)、八氫萘(octahydronapthalene)并且包括多環(huán)的(多中心的)飽和或部分不飽和類型。后一異構(gòu)體類型一般由雙環(huán)[l,l，l]戊烷、樟腦、金剛烷和雙環(huán)[3,2，1]辛烷例示。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"酯"是指橋接兩個在碳原子處連接的基團的羧基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"醚"是指橋接兩個在碳原子處連接的基團的氧基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"鹵(代)"或"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"鹵代烷氧基"是指通過氧原子連接母體分子部分的鹵代垸基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"鹵代垸基"是指具有如上定義的含義的烷基，其中一個或多個氫被鹵素替代。具體包括的是單鹵代烷基、二卣代烷基和多鹵代烷基。單鹵代垸基，例如，在該基團內(nèi)可具有一個碘、溴、氯或氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基可具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同的鹵代基團的組合。鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。"鹵代亞垸基"是指在兩個或更多個位置連接的鹵代烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CFr)、氯亞甲基(-CHC1-)等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"雜烷基"是指完全飽和或含有1至3個不飽和度的穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或環(huán)狀烴基或者它們的組合，其由所描述數(shù)目的碳原子和一至三個選自O(shè)、N和S的雜原子組成，其中氮和硫原子可任選地被氧化且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子O、N和S可位于雜烷基的任何內(nèi)部位置。上至兩個雜原子可為連續(xù)的，比如例如，-CHrNH-OCH3。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"雜芳基"和可互換的"環(huán)雜芳基"是指3至7元，優(yōu)選5至7元的不飽和雜單環(huán)或稠合多環(huán)，其中稠環(huán)中至少一個是不飽和的，其中至少一個原子選自O(shè)、S和N。該術(shù)語還包括稠合多環(huán)基團，其中雜環(huán)基與芳基稠合、雜芳基與其他雜芳基稠合或者雜芳基與環(huán)垸基稠合。雜芳基的實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、口引哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、13苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并吡啶基等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基團包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕噸基等。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"雜環(huán)烷基"和可互換的"雜環(huán)"或"環(huán)雜垸基"各自是指含有至少一個，優(yōu)選1至4個且更優(yōu)選1至2個雜原子作為環(huán)成員的飽和的、部分不飽和的或全部不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團，其中每個所述雜原子可以獨立地選自氮、氧和硫，且其中在每個環(huán)中優(yōu)選地有3至8個環(huán)成員，更優(yōu)選地在每個環(huán)中有3至7個環(huán)成員且最優(yōu)選地在每個環(huán)中有5至6個環(huán)成員。"雜環(huán)烷基"和"雜環(huán)"意在包括砜、亞砜、叔氮環(huán)成員的N-氧化物以及碳環(huán)稠合的和苯并稠合的環(huán)系統(tǒng)；此外，兩個術(shù)語還都包括雜環(huán)被稠合到如本文所定義的芳基或另外的雜環(huán)基團的系統(tǒng)。本發(fā)明的雜環(huán)基團由吖丙啶基、吖丁啶基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫[l，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、異二氫吲哚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯院基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基等例示。所述雜環(huán)基團可被任選地取代，特別禁止的除外。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"肼基"是指通過單鍵連接的兩個氨基，艮口-N-N-。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"羥基"是指-OH。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"羥基烷基"是指通過烷基連接至母體分子部分的羥基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"亞氨基"是指-N-。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"亞氨基羥基"是指二N(OH)和:N-O-。短語"在主鏈中"是指從基團連接至本發(fā)明的化合物的位置起始的最長的連續(xù)的或相鄰的碳原子鏈。術(shù)語"異氰酸基"是指-NCO基團。術(shù)語"異硫氰酸基"是指-NCS基團。短語"原子的直鏈"是指獨立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最長直鏈。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"低級"是指含有1至包括6個碳原子。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"巰基(mercaptyl)"是指RS-基團，其中R如本文所定義。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"硝基"是指-N02。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"氧基"或"氧雜"是指-O-。如本文所使用，單獨的或短語的術(shù)語"氧代"是指=0。術(shù)語"全鹵代垸氧基"是指其中所有氫原子都被鹵素原子替代的垸氧基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"全鹵代烷基"是指其中所有氫原子都被鹵素原子替代的烷基。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"磺酸根"、"磺酸"和"磺酸的"是指RS03-基團且當磺酸用于鹽形成時指它的陰離子。術(shù)語"硫酸根"是指-HS04。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"硫垸基(sulfanyl)"是指-S-。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"亞磺?；?是指-S(O)-。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"磺酰基"是指-S(0》-。術(shù)語"N-磺酰氨基"是指RS(二0)2NR'-基團，其中R和R'如本文所定義。術(shù)語"S-磺酰氨基"是指S(-0)2NRR'-基團，其中R和R'如本文所定義。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"硫雜"和"硫代"是指-S-基團或者其中氧被硫替代的醚。硫代基團的氧化衍生物(即亞磺酰和磺酰基)包括在硫雜和硫代的定義內(nèi)。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"巰基(thiol)"是指-SH基團。如本文所使用，單獨的術(shù)語"硫代羰基"包括硫醛基-C(S)H，短語中的術(shù)語"羰基"為-C(S)-基團。術(shù)語"N-硫代氨基甲酰"是指ROC(S)NR'-基團，其中R和R'如本文所定義。術(shù)語"O-硫代氨基甲酰"是指-OC(S)NRR'-基團，其中R和R'如本文所定義。術(shù)語"氰硫基"是指-CNS基團。術(shù)語"三鹵代甲磺酰氨基(trihalomethanesulfonamido)"是指X3CS(0)2NR-基團，其中X是鹵素且R如本文所定義。術(shù)語"三鹵代甲磺酰基"是指X3CS(0)2-基團，其中X是鹵素。術(shù)語"三鹵代甲氧基"是指X3CO-基團，其中X是鹵素。如本文所使用，單獨的或短語中的術(shù)語"三取代甲硅烷基"是指在其三個自由價處被本文在取代的氨基的定義下列出的基團取代的硅氧烷基團。實例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅垸基等。本文的任何定義可與任何其他定義結(jié)合使用，以描述復(fù)合結(jié)構(gòu)基團。按照慣例，任何這樣的定義的結(jié)尾元素(trailingelement)是連接母體部分的元素。例如，復(fù)合基團烷基酰氨基將表示通過酰氨基團連接至母體部分的烷基，而術(shù)語垸氧基垸基將表示通過垸基連接至母體分子的烷氧基。當基團被限定為"零"時，其意思是所述基團不存在。術(shù)語"任選取代的"意思是前述基團可被取代或未被取代。當被取代時，單獨的或短語中的"任選取代的"的基團的取代基可非限制性地包括獨立地選自下列基團或特別指定組的基團的一個或多個取代基低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級垸酰基、低級雜烷基、低級雜環(huán)烷基、低級卣代烷基、低級鹵代烯基、低級鹵代炔基、低級全鹵代烷基、低級全卣代烷氧基、低級環(huán)烷基、苯基、芳基、芳氧基、低級垸氧基、低級卣代烷氧基、氧代、低級酰氧基、羰基、羧基、低級垸基羰基、低級羧基酯、低級羧酰氨基、氰基、氫、鹵素、羥基、氨基、低級烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、巰基、低級垸硫基(loweralkylthio)、芳硫基(arylthio)、低級烷基亞磺酰、低級烷基磺?；?、芳基亞磺酰、芳基磺?；?、芳硫基、磺酸根、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(0)CH3、C02CH3、C02H、卩比啶基、噻吩基、呋喃基、低級氨基甲酸酯和低級脲。兩個取代基可以被連接在一起以形成包含零至三個雜原子的稠合的五元、六元或七元碳環(huán)或雜環(huán)，例如形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。任選取代的基團可為未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如:-CF2CF3)、單取代的(例如:-CH2CH2F)或以完全取代和單取代中間的任何水平取代的(例如-CH2CF3)。當提及取代基而未限定取代時，取代形式和未取代形式都被包括在內(nèi)。當取代基被限定為"取代的"，取代形式為特別所指的。此外，特定部分的任選取代基的不同組可根據(jù)需要進行限定；在這些情況下，任選的取代會經(jīng)常用短語"由……任選地取代"進行限定。除非另外定義，術(shù)語R或術(shù)語R'(以其本身出現(xiàn)且無數(shù)字標號)是指選自下述的基團氫、烷基、環(huán)垸基、雜垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，它們中的任一個可任選地被取代。應(yīng)當理解，這樣的R和R'基團如本文所定義的任選地被取代。應(yīng)當理解，無論R基團是否具有數(shù)字標號，每個R基團，包括R、R鄰其中『(1,2,3,…n)的R"，每個取代基和每個術(shù)語就選擇基團而言彼此獨立。如果任何變量、取代基或術(shù)語(例如芳基、雜環(huán)、R等)在式或通用結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多于一次，那么其在各次出現(xiàn)的定義獨立于在其他每次出現(xiàn)的定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員會進一步認識到，某些基團可從所書寫的任一端連接至母體分子或可占據(jù)元素鏈中的位置。因此，僅以舉例的方式，非對稱基團例如-C(O)N(R)-可在碳或氮處連接至母體部分。本發(fā)明的化合物中存在不對稱中心。這些中心由符號"R"或"S"指定，其取決于手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。應(yīng)當理解，本發(fā)明包括所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，包括非對映異構(gòu)形式、對映異構(gòu)形式和差向異構(gòu)形式，以及d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體及它們的混合物?；衔锏膯为毜牧Ⅲw異構(gòu)體可從可商購的含有手性中心的原料進行合成制備，或者通過制備對映異構(gòu)體產(chǎn)物的混合物，然后通過分離(例如轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物，接著進行分離或重結(jié)晶)、色譜技術(shù)、在手性色譜柱上直接分離對映異構(gòu)體或任何其他本領(lǐng)域已知的合適的方法進行制備。特定立體化學(xué)的起始化合物為可商購的或者可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制得并拆分。此外，本發(fā)明的化合物可作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有順式(ds)、反式(trans)、同(syn)、反(anti)、反向(entgegen)(E)禾口同向(zusammen)(Z)異構(gòu)體以及它們的合適的混合物。此外，化合物可作為互變異構(gòu)體存在；本發(fā)明提供了所有互變異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的化合物可以未溶劑化的以及17由藥學(xué)可接受的溶劑例如水、乙醇等溶劑化的形式存在。一般而言，對于本發(fā)明的目的，所述溶劑化的形式被認為等同于所述未溶劑化的形式。術(shù)語"鍵"是指兩個原子之間的共價連接，或者當通過該鍵連接的原子被認為是較大的亞結(jié)構(gòu)的一部分時是指兩個基團之間的共價連接。鍵可為單鍵、雙鍵或三鍵，另有說明的除外。在分子圖中兩個原子之間的虛線指示另外的鍵可能在該位置存在或不存在。在G3被指定為"鍵"的情況下，在如下所示的結(jié)構(gòu)(右邊)中意指稱為G3的實體塌縮成連接02和G4的單鍵o類似地，在G,中，當n為0或者r和s都為0時，G,塌縮成連接A和T的如本文所使用，"糖尿病"是指I型糖尿病(青少年糖尿病)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)，優(yōu)選地，是指n型糖尿病。如本文所使用，術(shù)語"PPAR介導(dǎo)的病癥或紊亂"或"PPAR介導(dǎo)的病癥或疾病"等是指以不適當?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腜PAR活性為特征的病癥、紊亂或疾病。不適當?shù)腜PAR活性可作為下列情況的結(jié)果而產(chǎn)生在通常不表達PPAR的細胞中的PPAR表達、增加的PPAR表達(導(dǎo)致，例如某些能量穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、脂肪分化以及炎性紊亂和疾病)或降低的PPAR表達(導(dǎo)致，例如某些能量穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、脂肪分化以及炎性紊亂和疾病)。PPAR介導(dǎo)的病癥或紊亂可以完全或部分地由不適當?shù)腜PAR活性介導(dǎo)。然而，PPAR介導(dǎo)的病癥或紊亂是其中PPAR的調(diào)節(jié)對潛在的病癥或疾病產(chǎn)生一些影響的疾病或紊亂(例如PPAR調(diào)節(jié)劑在至少一些患者中導(dǎo)致患者健康的一些改善)。示例性的PPAR介導(dǎo)的病癥或紊亂包括但不限于代謝性疾病，例如糖尿病、II型糖尿病、肥胖、高血糖癥、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥和血脂異常，以及炎性病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。術(shù)語"調(diào)節(jié)"在其多種形式中是指化合物增加或降低與特定的過氧化物酶體增殖物激活受體，優(yōu)選PPARS受體有關(guān)的功能或活性的能力。調(diào)節(jié)，如本文所描述，包括PPAR受體的直接或間接的抑制或激活。抑制劑是例如結(jié)合、部分或全部阻斷刺激、降低、防止、延遲激活、失活、脫敏或下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，例如拮抗劑。激活劑是例如結(jié)合、刺激、增加、打開、激活、促進、增強激活、致敏或上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，例如激動劑。此外，PPAR受體活性的調(diào)節(jié)意在包括拮抗、激動、部分拮抗和/或部分激動與PPAR受體相關(guān)的活性。如本文所使用，術(shù)語"組合物"意在包括含有指定成分(且如果指明，則以指定量)的產(chǎn)品，以及直接或間接產(chǎn)生于指定量的指定成分的組合的任何產(chǎn)品。"藥學(xué)可接受的"意思是稀釋劑、賦形劑或載體必須與制劑的其他成分相容并且對其受者無害。術(shù)語"治療有效量"是指本發(fā)明的鹽的量，該量會誘導(dǎo)出研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋找的組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答，或者該量足以預(yù)防正被治療的疾病的一種或多種癥狀的發(fā)展或在一定程度上緩解所述癥狀。關(guān)于糖尿病或血脂異常的治療，治療有效量可指具有下列效應(yīng)的量(1)降低血糖水平；(2)使脂類如甘油三酯、低密度脂蛋白正?；?；(3)在一定程度上緩解(或優(yōu)選消除)與要被治療的疾病、病癥或紊亂有關(guān)的一種或多種癥狀；和/或(4)升高HDL。術(shù)語"個體"在本文中被定義為包括動物如哺乳動物，包括但不限于靈長類(如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選的實施方案中，所述個體為人類。術(shù)語"增強"意指提高或延長期望的效應(yīng)的效能或持續(xù)時間。因此，對于增強治療劑的效應(yīng)，術(shù)語"增強"是指在效能或持續(xù)時間方面提高或延長其他治療劑對系統(tǒng)的效應(yīng)。如本文所使用，"增強有效量"是指足以在期望的系統(tǒng)中提高另一種治療劑的效應(yīng)的量。當用于患者中時，對該用途有效的量會取決于疾病、紊亂或病癥(包括但不限于代謝紊亂)的嚴重度和病程、先前的治療、患者的健康狀態(tài)和對藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷。通過常規(guī)實驗確定這樣的增強有效量被認為完全在本領(lǐng)域的技術(shù)內(nèi)。術(shù)語"鹽"意圖包括通過將式I的化合物與酸性和堿性試劑混合而制備的那些鹽。本發(fā)明包括上述列出的鹽形式的化合物，特別是酸加成鹽。合適的鹽包括與有機酸和無機酸形成的那些。酸加成鹽可通過將中性形式的這樣的化合物與足量的期望的酸(純的或在合適的惰性溶劑中)接觸而獲得。這樣的酸加成鹽通常會是藥學(xué)可接受的。然而，非藥學(xué)可接受的鹽在制備和純化所討論的化合物方面可能有用。酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、亞磷酸等的那些，以及衍生自相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸(包括對甲苯磺酸、間甲苯磺酸、鄰甲苯磺酸)、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括的是氨基酸例如精氨酸等的鹽，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖酸酸等的鹽(參見例如Berge等人，J.Pharm.Sci.66:1-19(1977))。也可形成堿加成鹽且為藥學(xué)可接受的。對于鹽的制備和選擇的更完整的討論，參考尸/7a,'"wce^^/Sfl/hz/Vo/e/力'es,Se/e"/o",flwd(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich,Switzerland,2002)。通過使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物可再生中性形式的化合物。所述化合物的母體形式與各種鹽形式的某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度不同，但在其他方面，對于本發(fā)明的目的，所述鹽與所述化合物的母體形式等同。下文描述的特定的鹽包括本發(fā)明的式I的化合物的"甲苯磺酸鹽"或"對甲苯磺酸鹽"。甲苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}是從對甲苯磺酸形成的酸加成i卜jhl。術(shù)語"多晶型物"和"多晶型形式"及相關(guān)術(shù)語在本文中是指同一分子的晶形，且作為晶格中分子的排列或構(gòu)象的結(jié)果，不同的多晶型物可具有不同的物理性質(zhì)，例如熔化溫度、熔化熱、溶解度、溶解速率和/或振動光譜。多晶型物在物理性質(zhì)中表現(xiàn)的差異影響藥學(xué)參數(shù)，例如儲存穩(wěn)定性、壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)中重要)、以及溶出度(生物利用度的重要因素)。穩(wěn)定性的差異可能是化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如差別氧化(differentialoxidation),使得當由一種多晶型物組成時比由另一種多晶型物組成時劑型脫色更快)或機械變化(例如儲存時片劑破碎，這由于動力學(xué)上有利的多晶型物轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃W(xué)更穩(wěn)定的多晶型物)或兩者(例如一種多晶型物的片劑更易于在高濕度下被破壞)所致。作為溶解度/溶出差異的結(jié)果，在極端的情況下，一些多晶型轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致效能的缺失，在其他極端的情況下，導(dǎo)致毒性。此外，晶體的物理性質(zhì)在加工時可能是重要的，例如，一種多晶型物可能更適于形成溶劑合物或者可能難以過濾及洗去雜質(zhì)(即顆粒形狀和粒度分布在多晶型物間可能不同)。分子的多晶型物可通過如本領(lǐng)域已知的許多方法獲得。這樣的方法包括但不限于熔體重結(jié)晶、熔體冷卻、溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸汽擴散和升華。表征多晶型物的技術(shù)包括但不限于差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射法(XRPD)、單晶X射線衍射法、振動光譜如紅外和拉曼光譜、固態(tài)NMR、高溫光學(xué)顯微鏡法(hotstageopticalmicroscopy)、掃描電子顯微鏡法(SEM)、電子晶體學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解性研究和溶出研究。如本文所使用，術(shù)語"溶劑合物"是指含有溶劑的物質(zhì)的晶形。術(shù)語"水合物"是指其中溶劑為水的溶劑合物。如本文所使用，術(shù)語"去溶劑化的溶劑合物"是指物質(zhì)的晶形，其僅可通過從溶劑合物除去溶劑來制備。如本文所使用，術(shù)語"無定形形式"是指物質(zhì)的非結(jié)晶形式。除鹽以外，本發(fā)明包括前藥形式的化合物。術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)活性更高的化合物。本發(fā)明的某些化合物也可作為前藥存在，如在￡"z_ymo/ogy(Testa,Bernard禾口Mayer,JoachimM.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland2003)中描述的。本文描述的化合物的前藥是所述化合物的結(jié)構(gòu)修飾的形式，其在生理條件下容易經(jīng)歷化學(xué)變化，以提供所述化合物。另外，前藥可通過化學(xué)或生物化學(xué)方法在離體環(huán)境中被轉(zhuǎn)化成所述化合物。例如，當與合適的酶或化學(xué)試劑一起置于經(jīng)皮貼劑儲庫中時，前藥可被緩慢轉(zhuǎn)化成化合物。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可能比所述化合物或母體藥物更易于給藥。例如，它們通過口服給藥是可生物利用的，而母體藥物不是。前藥還可在藥物組合物中具有超過母體藥物的改善的溶解性。很多種前藥衍生物是本領(lǐng)域已知的，例如依賴于前藥的水解斷裂或氧化激活的那些衍生物。前藥的非限制性的實例會是這樣的化合物其作為酯(所述"前藥")給藥，但接著被代謝水解為羧酸——活性實體。另外的實例包括化合物的肽基衍生物。本發(fā)明涉及式I的化合物的鹽、單獨包含所述鹽或與其他活性成分組合的組合物、它們在調(diào)節(jié)受體活性特別是PPAR活性中的使用方法。盡管不意在束縛于任何特定的操作理論，但所述鹽的穩(wěn)定性和其他性質(zhì)對于PPAR調(diào)節(jié)劑的生產(chǎn)、配制和生物利用度是有益的。在另一方面，本發(fā)明涉及治療疾病的方法，其包括鑒別有此需要的患者，以及向所述患者給藥治療有效量的如本文所述的式I的化合物的鹽。本發(fā)明的鹽用于治療通過PPAR-S的調(diào)節(jié)而改善的疾病或病癥。通過PPAR-S調(diào)節(jié)的且所述化合物和組合物用于其中的具體疾病和病癥包括但不限于血脂異常、綜合征X、心力衰竭、高膽固醇血癥、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗高血脂癥、肥胖、厭食癥貪食癥、炎癥和神經(jīng)性厭食癥。其他適應(yīng)癥包括瘢痕減小和傷口愈合。本發(fā)明的鹽還可用于(a)在個體中升高HDL;(b)在個體中治療2型糖尿病、降低胰島素抵抗、治療肥胖或降低血壓；(c)在個體中降低LDLc;(d)在個體中使LDL顆粒尺寸從低密度LDL變?yōu)檎Ｃ芏萀DL;(e)在個體中降低膽固醇吸收或增加膽固醇排泄；(f)在個體中降低NPC1L1的表達；(g)治療動脈粥樣硬化疾病，包括血管病、冠心病、腦血管病和外周血管疾?。换?h)治療個體的炎性疾病，包括哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、與氧化性應(yīng)激有關(guān)的疾病、組織損傷的炎性應(yīng)答、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮炎和自身免疫性疾病。本發(fā)明的鹽還可用于治療、改善或預(yù)防選自下列的疾病或病癥肥胖、糖尿病、高胰島素血癥、代謝綜合征X、多囊卵巢綜合征、更年期、與氧化應(yīng)激性有關(guān)的疾病、組織損傷的炎性應(yīng)答、肺氣腫的發(fā)病機制、缺血相關(guān)的器官損傷、多柔比星誘導(dǎo)的心臟損傷、藥物誘導(dǎo)的肝毒性、動脈粥樣硬化和劇毒的肺損傷?？山o藥含有本文所述的鹽的組合物用于預(yù)防性和/或治療性治療。在治療性應(yīng)用中，含有這些鹽的組合物被以足以治愈或至少部分阻止所述代謝性疾病、紊亂或病癥的癥狀的量給藥至已患有由PPAR介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或涉及的疾病、病癥或紊亂，包括但不限于如上所述的代謝性疾病、病癥或紊亂的患者。該用途的有效量會取決于疾病、紊亂或病癥的嚴重度和病程、先前的治療、患者的健康狀態(tài)和對藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷。通過常規(guī)實驗(例如劑量升級臨床試驗)確定這樣的治療有效量被認為完全在本領(lǐng)域的技術(shù)內(nèi)。在預(yù)防性應(yīng)用中，給藥含有本文所述鹽的組合物至對由PPAR介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或涉及的特定疾病、紊亂或病癥，包括但不限于如上所述的代謝性疾病、病癥或紊亂易感或另外處于患病風(fēng)險中的患者。這樣的量被定義為"預(yù)防有效量或劑量"。在該用途中，精確量也取決于患者的健康狀態(tài)、體重等。通過常規(guī)實驗(例如劑量升級臨床試驗)確定這樣的預(yù)防有效量被認為完全在本領(lǐng)域的技術(shù)內(nèi)。一旦患者情況發(fā)生改善，則如果需要，給藥維持劑量。隨后，作為癥狀的函數(shù)，給藥劑量或頻率或兩者可被降低至保持改善疾病、紊亂或病癥的水平。當癥狀已緩解至期望水平，可停止治療。然而，在任何癥狀復(fù)發(fā)后，患者可能需要長期的間歇性治療。對應(yīng)于這樣的量的給定藥劑的量會根據(jù)下述因素變化，例如特定的化合物、疾病病癥及其嚴重度、需要治療的個體或宿主的特性(例如體重)，但仍可根據(jù)病例的特定情況，包括例如正被給藥的具體藥劑、給藥途徑、正被治療的病癥和正被治療的個體或宿主，以本領(lǐng)域已知的方式常規(guī)地確定。然而，一般而言，用于成人治療的劑量通常在每日0.02-5000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每日1-1500mg。期望的劑量可按單個劑量或作為分開的在合適的間隔給藥的劑量，例如每日兩次、三次、四次或更多子劑量方便地提供。在某些情況下，與其他治療劑組合給藥本文所述的至少一種鹽可能是合適的。僅以舉例的方式，如果在接受本文所述化合物之一后患者經(jīng)歷的副作用之一是高血壓，則將抗高血壓劑與初始治療劑組合給藥可能是合適的?；蛘?，僅以舉例的方式，本文所述的化合物之一的治療效應(yīng)可通過給藥輔藥得以加強(即輔藥本身可能僅具有最小的治療益處，但與另一種治療劑組合，則對患者的總體治療益處加強)?；蛘?，僅以舉例的方式，患者經(jīng)歷的益處可通過聯(lián)合給藥本文所述的化合物之一與另一種也具有治療益處的治療劑(其也包括治療方案)被增加。僅以舉例的方式，在涉及給藥本文所述鹽之一的糖尿病治療中，增加的治療益處可通過還向患者提供另一種糖尿病治療劑實現(xiàn)。在任何情況下，不考慮所治療的疾病、紊亂或病癥，患者所經(jīng)歷的總體益處可僅為兩種治療劑的加和，或者患者可能經(jīng)歷協(xié)同益處?？赡艿穆?lián)合治療的具體非限制性的實例包括式(I)的化合物的鹽與下列藥物一起使用(a)他汀類藥物和/或其他降脂藥物，例如MTP抑制劑和LDLR上調(diào)齊U;(b)抗糖尿病藥，例如甲福明、磺酰脲類或PPAR-Y、PPAR-a和PPAR-a/Y調(diào)節(jié)劑(例如噻唑烷二酮類如吡格列酮和羅格列酮)；(c)抗高血壓藥，例如血管緊張素拮抗劑如替米沙坦、鈣通道拮抗劑如拉西地平，以及ACE抑制劑如依那普利。在任何情況下，多個治療劑(其中之一是本文所述的化合物之一)可按任何順序或甚至同時給藥。如果是同時，則多個治療劑可按單個的統(tǒng)一劑型或多劑型提供(僅以舉例的方式，作為單個藥丸或兩個獨立的藥丸)。治療劑之一可按多劑量給藥，或兩個可都按多劑量給藥。如果不是同時的，則多劑量間的時間安排可在零周以上至四周以下之間變化。合適的給藥途徑可例如包括口服、直腸、經(jīng)粘膜、肺、眼或腸內(nèi)給藥；非經(jīng)腸的遞送，包括肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。可選地，可按局部而非全身的方式給藥本發(fā)明的鹽，例如，通過將化合物直接注射至器官中，通常以儲庫(depot)或持續(xù)釋放的劑型。此外，人們可在耙向藥物遞送系統(tǒng)例如涂有器官特異性抗體的脂質(zhì)體中進行給藥。脂質(zhì)體會被靶向至所述器官并被所述器官選擇性吸收。本發(fā)明的鹽的藥物組合物可按本身已知的方式制備，例如利用常規(guī)的混合、溶解、?；⒅棋V、研磨、乳化、膠囊化、捕獲(entrapping)或壓制方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以使用一種或多種生理學(xué)可接受的載體(包括促進所述鹽加工成可在藥學(xué)上使用的制品的賦形劑和輔劑)以常規(guī)方式配制。適當?shù)呐渲迫Q于選擇的給藥途徑。如在本領(lǐng)領(lǐng)域中合適的和已知的，例如在上文的Remington'sPharmaceuticalSciences中的，可以使用任何已知的技術(shù)、載體和賦形劑。對于靜脈內(nèi)注射，本發(fā)明的藥劑可在水溶液中配制，優(yōu)選地在生理學(xué)相容的緩沖液例如漢克斯液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液中配制。對于經(jīng)黏膜給藥，在制劑中使用適于穿過屏障的滲透劑。這樣的滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的。對于其他非經(jīng)腸的注射，本發(fā)明的藥劑可在含水或非水溶液中配制，優(yōu)選與生理學(xué)相容的緩沖液或賦形劑配制。這樣的賦形劑通常是本領(lǐng)域己知的。對于口服給藥，所述組合物可容易地通過將所述鹽與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑進行配制。這樣的載體能使本發(fā)明的鹽被配制成片劑、散劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、液體制劑(liquids)、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、膏劑、混懸劑等，用于待治療的患者口服。用于口服使用的藥物制劑可通過如下獲得將一種或多種固體賦形劑與本發(fā)明的一種或多種鹽混合，任選地研磨所得混合物，且如果需要的話，在加入合適的輔劑之后，加工粒料的混合物，以獲得片劑或錠芯。特別地，合適的賦形劑為填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制品比如例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他例如聚乙烯吡咯垸酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。如果需要，可加入崩解劑，例如交聯(lián)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸酮、瓊脂或褐藻酸或它們的鹽例如褐藻酸鈉。錠芯被提供以合適的包衣。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯垸酮、卡巴普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。為鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合，可向片劑或錠劑包衣中加入染料或色素?？煽诜褂玫乃幬镏苿┌髂z制成的推合式(push-fit)膠囊劑以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的片狀軟膠囊劑(soft,scaledcapsules)。推合式膠囊劑可含有與填料如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可將所述活性化合物溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可加入穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有制劑應(yīng)當以適于這樣的給藥的1對于含服或舌下給藥，所述組合物可采取按常規(guī)方式配制的片劑、錠劑或凝膠劑的形式。對于吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物通過壓力袋或噴霧器(rmbuliser)以氣霧噴霧器呈現(xiàn)的形式方便地遞送，使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在壓力氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供遞送計量量的閥進行確定。例如，可配制含有所述化合物和合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物用于吸入器或吹入器的明膠的膠囊劑和藥筒?？膳渲扑龌衔镉糜谕ㄟ^注射進行非經(jīng)腸的給藥，例如，通過單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注。用于注射的制劑可按單位劑型呈現(xiàn)，例如在安瓿或在多劑量容器中，其中具有添加的防腐劑。所述組合物可采用如混懸劑、溶液劑或在油性或水性載體中的乳劑的形式，并可含有配制劑(fo畫latoryagents)，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于非經(jīng)腸給藥的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，可將活性化合物的懸浮液制備成合適的油性注射混懸劑。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油、或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或脂質(zhì)體。水性注射混懸劑可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，所述混懸劑還可含有合適的穩(wěn)定劑或增加所述化合物的溶解性的試劑，以允許制備高度濃縮的溶液。可選地，活性成分可為粉末形式，用于在使用前與合適的載體例如無菌無熱原水配制(constitution)。所述化合物還可按直腸組合物配制，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。除先前描述的制劑外，還可將所述鹽配制成長效制劑(depotpreparation).這樣的長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi)植入)或通過肌內(nèi)注射進行給藥。因此，例如所述鹽可與合適的聚合材料或疏水材料(例如作為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或者作為微溶的衍生物，例如微溶的鹽進行配制?？蓱?yīng)用許多用于疏水性藥用鹽的遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是用于疏水性藥物的遞送賦形劑或載體的熟知的例子。也可應(yīng)用某些有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮，但通常以更大的毒性作為代價。另外，可使用緩釋系統(tǒng)(例如含有治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質(zhì))遞送所述鹽。已鑒定了各種緩釋材料且為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知。取決于緩釋膠囊劑的化學(xué)性質(zhì)，它們可將所述鹽釋放幾周直至100天以上。取決于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)定性，可應(yīng)用穩(wěn)定蛋白質(zhì)的其他策略。本發(fā)明提供了式I的化合物的特定的藥學(xué)可接受的鹽，其為PPAR且特別是PPARS受體的有效調(diào)節(jié)劑，其具有用于治療或預(yù)防與能量穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、脂肪分化、炎癥以及糖尿病或糖尿病病癥相關(guān)的病癥和疾病的獨特效用。本發(fā)明的此方面提供了式I的化合物的鹽，包括但不限于硫酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽和對甲苯磺酸鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)i卜邁L。在式I的化合物的對甲苯磺酸鹽形式中，對甲苯磺酸根據(jù)式(II):本發(fā)明的各個鹽可由制備式I的化合物制得。式I的化合物可根據(jù)對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何方法合成或獲得。在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)詳細描述于美國申請60/079,813中的方法制備式I的化合物，其內(nèi)容在此全部引作參考。任何方法制備的式I的化合物可與合適的酸(純的或在合適的惰性溶劑中的)接觸，以得到本發(fā)明的鹽形式。例如，可將式I的化合物與對甲苯磺酸接觸以產(chǎn)生本發(fā)明的對甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)鹽形式。通過任何方法制備的式I的化合物，包括下文的化合物1和化合物2、它們的外消旋物、以及它們的外消旋混合物，可在合適的溶劑中優(yōu)選地以1:1的比例與選自乙酸鈣、鹽酸、磷酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鎂和對甲苯磺酸的試劑接觸。這樣的溶劑包括但不限于異丙醚、甲苯、二氯甲烷和乙腈。本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)可用于改變條件，以誘導(dǎo)沉淀或結(jié)晶，其非限制性地包括在不同的環(huán)境條件下攪拌不同長度的時間、加入己烷或乙醚、蒸發(fā)及降低溫度。特別地，可將4-[順式-2,6-二甲基_4_(4_三氟甲氧基_苯基)_哌嗪_1_磺酰基]_茚滿_2_羧酸與對甲苯磺酸接觸以產(chǎn)生4-[順式-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗉-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸甲苯磺酸鹽。本發(fā)明提供式I的化合物的各個外消旋物的鹽，包括(S)-4-[順式-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸甲苯磺酸鹽(化合物1甲苯磺酸鹽)?？尚纬墒絀的化合物的其他鹽。特別地，本發(fā)明提供了4-[順式-2,6-二甲基_4-(4-三氟甲氧基-節(jié)基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚滿-2-羧酸的鹽及每個其分離的外消旋物的鹽。如下文實施例中詳細示出的，在式I的化合物的各種鹽中，式I的化合物的甲苯磺酸鹽顯示極好的的結(jié)晶性質(zhì)。在另一方面，本發(fā)明提供用于在人類和動物中調(diào)節(jié)PPAR5活性的藥物組合物。在本申請中引用的美國的或其他國家的所有參考文獻、專利或申請引入作為參考，如同其寫入本文。(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實施例1化合物1的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(1)1，2-二(溴甲基)-3-硝基苯在5升燒瓶中裝入20g1,2-二甲基-3-硝基苯(0.13mol)、50gN-溴琥珀酰亞胺(0.28mol)、5g偶氮二(異丁腈)G.Ommol)和200mL二氯甲烷。將其用120瓦的泛光燈照射以實現(xiàn)在氮氣下溫和回流18小時。然后，冷卻混合物并通過過濾除去沉淀的琥珀酰亞胺。濃縮濾液，通過在硅膠上層析(5。/。-50Q/。在己烷中的CH2Cl2)來純化殘留物，得到2.6g白色固體(64%)。4-硝基茚滿-2，2-二羧酸二甲酯在室溫，向氮氣下的5.0mL甲醇在15.0mL醚中的攪拌溶液中，以小部分加入0.84g60。/。氫化鈉(0.021mol)(使用氫化鈉是因為難以得到金屬鈉)。加畢，將該幾乎澄清且無色的溶液攪拌5分鐘。然后，向其加入1.3g丙二酸二甲酯，得到輕微渾濁的無色溶液。向其快速加入3.1g1,2-二(溴甲基)3-硝基苯的懸浮液，這立即得到懸浮在深綠色溶液中的沉淀。通過過濾除去沉淀并濃縮濾液。殘留物在硅膠上純化(20%-100。/。在己烷中的CH2Cl2)，得到1.93g灰白色固體(67%)。4-硝基茚滿-2-羧酸甲酯將4.84g4-硝基茚滿-2，2-二羧酸二甲酯(.0167mol)、0.84g氯化鋰(0.0198mol)、1.1mL水和18mL二甲亞砜的混合物在氮氣下加熱至16(TC，持續(xù)兩小時。然后，使其冷卻，并在高真空下除去二甲亞砜。在硅膠上(10%-100。/。在己垸中的CH2Cl2)純化殘留物，得到2.5g白色固體(65%)。步驟2,C02CH3—C02CH3步驟3步驟4C〇2CH3NH24-氨基茚滿-2-羧酸甲酯:將2.4g4-硝基茚滿-2-羧酸甲酯(0.11md)、l.lg0%鈀炭(0.01mol)和15mL乙酸乙酯的混合物在55PSI氫氣下振搖1小時。然后，將其過濾并濃縮濾液，得到2.07g白色固體(100%)。步驟5C02CH3so2ci4-氯磺酰基-2-羧酸甲酯將2.5g4-氨基茚滿-2-羧酸甲酯(0.013mol)、12.5mL乙腈和12.5mLH20的混合物在冰鹽浴中冷卻至-5。C。向其加入2.6mL濃HC1(0.014mol)。經(jīng)20分鐘，向其滴加在5mL水中的1.0g亞硝酸鈉(0.021mol)溶液。加畢，將該溶液攪拌20分鐘。然后，將其轉(zhuǎn)移至用冰水冷卻的夾套式加料漏斗中。將該溶液滴加至在55t:下在氮氣下攪拌的在20mLH2O中的4.2g硫代黃原酸鉀(0.026mol)溶液中。當加入發(fā)生時，暗層上升至未被加入的重氮離子溶液的頂部。加畢，將該混合物在55"C下攪拌30分鐘，然后使其冷卻，并用40mL乙酸乙酯萃取。干燥(MgS04)有機層并濃縮。殘留物被裝載在80mL在己烷中漿液充填的硅膠上。用100mL己烷將其洗脫，然后以50mL級分中的己烷中的1%-50%CH2Cl2洗脫，得到1.3g琥珀色油(33%)。將在30mLCC14和10mLH20中的3.6g上述化合物的混合物劇烈攪拌并冷卻至3°C。以使得溫度保持在l(TC以下的速率鼓入氯氣。在轉(zhuǎn)化完成后，分離各相并用CH2Cl2萃取水層。干燥(MgS04)合并的有機層并濃縮，得到4.0g黃色油(>100%.)。步驟630<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽將200g順式-2，6-二甲基哌嗪Cl.75mo1)、421gl-溴-4-三氟甲氧基苯Cl.74mo1)、200g叔丁醇鈉(2.08mol)、10g三(二亞芐基丙酮)二鈀(.011mol)、20g1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑氯化物(.047mo)和4L甲苯的混合物通過5個真空-氮循環(huán)(Firestone閥)進行脫氣并在氮氣下加熱至IO(TC，持續(xù)2小時。將反應(yīng)物冷卻，通過硅藻土(cdite)過濾。在真空下濃縮濾液并用己烷(2L)稀釋殘留物。過濾混合物并用乙醚(2L)稀釋濾液。向其加入濃HC1(150ml,l.Smol)并將所得混合物簡短攪拌，得到產(chǎn)物沉淀，通過過濾將其收集，并在真空下千燥(2mmHg，14小時)，得到467g棕褐色固體(86%)。4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺?；奋釢M-2-甲酯將2.13g4-氯磺酰基-2-羧酸甲酯(0.0078mol)、3.0g4-[順式-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽(0.0109mol)、20mL乙腈和3.0gK2C03(0.0217mol)的混合物在氮氣和攪拌下加熱至6(TC，持續(xù)20小時。接著將其過濾并濃縮濾液。殘留物通過在硅膠上(5M-50。/。在己烷中的EtOAc)層析進行純化，得到2.64g粘稠的黃色油(66%)。步驟7步驟84-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺?；?茚滿-2-羧酸向在室溫的在最小量的THF(大約15mL)中的2.64g4-[順式-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-甲酯(0.0052mol)的攪拌溶液中加入在最小量的水(大約2.5mL)中的0.14gLiOH(0.0057mol)的溶液。將該溶液蓋上蓋并在室溫攪拌12小時。HPLC檢測顯示反應(yīng)完成85。/。，因此，加入另外的0.020gLiOH(總共0.125當量)并繼續(xù)攪拌3小時。然后，濃縮并除去THF，并在EtOAc和水之間分配。用0.54mL濃HC1處理水層。然后，用乙酸乙酯萃取溶液。干燥(MgS04)有機層并濃縮，得到2.38g黃色無定形的固體(93%)。步驟9(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺酰基]-茚滿-2-羧酸通過手性HPLC(chiralpakASH0.46X15cmHex/IPA94:6(v/v)用0.1%TFA，流速lml/min)分離外消旋物，得到化合物(S)-4-[順式-2,6-二甲基—4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺酰基]-茚滿-2-羧酸。LCMS497.1(M-l)-。實施例2化合物2的合成(S)-4-[順式-2，6二甲基-4-(4-三氟甲氧基-節(jié)萄-哌嗪-l-磺?；?茚滿-2-羧酸步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>順式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-哌嗪向在二氯甲烷(30mL)中的4-(三氟甲氧基)-苯甲醛(776uL,4.38mmol)溶液加入順式-2,6-二甲基哌嗪(1.0g,8.77mmol)。在1小時后，向該混合物加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.45g,8.77mmol)。在室溫將該溶液再攪拌4小時。將反應(yīng)物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用1NHC1(2X50mL)萃取。然后，用NaOH中和水層并用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。干燥(Na2S04)有機層并濃縮，得到順式-3,5-二甲基-l-(4-三氟甲氧基-芐基)-哌嗪(1.01g,80%)。'HNMR(400MHz，CD3OD)57.42.(d,2H),7,23(d,2H),3.54(s，2H)，2.98-2.88(m,2H),2.82-2.74(m，2H)，1.69(t,2H)，1.05(d，6H);LCMS289.5(M+l)+。步驟24-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基芐基)-哌嗪-l-磺酰基-茚滿-2-羧酸根據(jù)實施例1的步驟，使用順式-3,5-二甲基-l-(4-三氟甲氧基-節(jié)基)-哌嗪合成化合物4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-芐基)-哌嗪-1-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸。'HNMR(400MHz，CD3OD)S7.74-7.64(m，4H)，7.47(d,1H)，7.39-7,28(m，2H)，4.42(s,2H)，4,21-2.18(m,2H)，3,50-3.34(m,5H)，3.33-3.19(m，4H)，1.56(d，6H);LCMS497.5(M+l)+。步驟3(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-芐基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸用下列方案獲得實施例2的單個對映體。使用實施例9步驟6概述的條件，將實施例2步驟1的產(chǎn)物與實施例1步驟5的產(chǎn)物反應(yīng)，產(chǎn)生外消旋的甲酯。使用OJ-H,25%甲醇在5mL/min的C02(100巴)中進行手性分離，隨后使用實施例1步驟7概述的條件進行水解，得到(8)-4-[順式-2,6-NMR(400MHz，CD3OD)57.66(d，1H)，7.46(d,1H)，7.41(d，2H)，7.36-7.30(m,1H)，7.19(d,2H)，4.08-3.99(m,1H)，3.94-3.8(m，1H)，3.56-3.49(m，2H)，3.43(s，2H)，3.40-3.22(m，3H)，2.57(t，2H)，2.09-1.92(m，2H),1.56(d,6H);LCMS513.5。實施例3化合物1的鹽的制備節(jié)星(benzathine):將化合物1和芐星堿以1:1的摩爾比率在DCM溶劑中混合；無沉淀。使其蒸發(fā)，產(chǎn)生透明膜。置于真空干燥箱中l(wèi)天，得到發(fā)粘的淡黃色膜。鈣將化合物1和堿(Ca(OAc)2)以1:1的摩爾比率在甲醇溶劑中混合。無沉淀出現(xiàn)，因此使溶液蒸發(fā)。干燥后，形成白色固體和碎玻璃狀物。加入醚溶劑；大多數(shù)固體溶解，因此將溶液置于冰箱中1天，得到具有很少固體的澄清溶液。將該溶液在環(huán)境條件下放置以蒸發(fā)，得到具有雙折射區(qū)的固體。土卜西祭土卜.jmRgjm.將化合物1和鹽酸以1:1的摩爾比率在甲醇中混合。無沉淀出現(xiàn)，因此使溶液蒸發(fā)，干燥后產(chǎn)生澄清的油。將該油溶解在DCM中并加入己垸，得到白色溶液，其接著蓋上蓋并在環(huán)境條件下放置一天。置于冰箱中得到澄清溶液。磷酸鹽將化合物1和磷酸以1:1的摩爾比率在乙腈(ACN)溶劑中混合。無沉淀出現(xiàn)。加入四氫呋喃(THF)反溶劑，直到無沉淀產(chǎn)生。使溶液在環(huán)境條件下蒸發(fā)，產(chǎn)生不透明膜。將其置于室溫真空干燥箱中l(wèi)天?；厥瞻咨腆w。硫酸鹽將化合物1和硫酸在甲醇溶劑中以1:1的摩爾比率混合。無沉淀出現(xiàn)，因此使得溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生透明膜。將其置于室溫真空干燥箱中3天，得到整體具有棕色條紋的透明膜。鉀將化合物1和KOH堿在乙醇溶劑中以1:1的摩爾比率混合。無沉淀出現(xiàn)，因此允許溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生淺黃色膜。將其再溶解于EtOH中，并通過加入己烷試圖制得沉淀，得到模糊的溶液，隨后將其過濾。過濾后無固體被回收;使濾液蒸發(fā)，得到透明膜。將其溶解在ACN中并蒸發(fā)至一半體積以濃縮該溶液。加入乙醚，未產(chǎn)生沉淀。使該溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生透明膜。將其在環(huán)境條件下放置以蒸發(fā)三天，得到淺黃色固體。鎂將化合物1和乙酸鎂在甲醇溶劑中以1:1的摩爾比率混合。無沉淀出現(xiàn)，因此使得溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生具有乳狀膜的透明油。加入乙醚并將該透明油溶解，而乳狀膜在反應(yīng)容器的底部凝結(jié)成小滴。將溶液置于冰箱中一天，產(chǎn)生具有不混溶油滴的澄清溶液。將其在環(huán)境條件下放置以蒸發(fā)，得到透明膜。將其在室溫真空干燥箱中放置一天，產(chǎn)生灰白色固體。將化合物1和氫氧化鈉在乙醇溶劑中以1:1的摩爾比率混合。加入己烷；無沉淀出現(xiàn)，因此使得溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生淺黃色膜。將其溶解在MeOH中，并且通過加入乙醚試圖進行沉淀。無沉淀出現(xiàn)，因此使得溶液蒸發(fā)，產(chǎn)生透明膜。將其溶解在二氯甲烷(DCM)中并放置以蒸發(fā)至一半的體積，以濃縮該溶液。加入己烷產(chǎn)生白色沉淀，將其置于室溫獎料盤(ambientslurrywhed)中四天，得到透明的在溶液中的不混溶的油。該油在環(huán)境條件下用磁力攪拌棒攪拌兩天，得到在溶液底部的透明的油。將其置于室溫真空干燥箱中一天，得到灰白色固體。對甲苯磺酸鹽將化合物1和對甲苯磺酸在四氫呋喃(THF)溶劑中以kl的摩爾比率混合。將化合物1和對甲苯磺酸在四氫呋喃(THF)溶劑中以1:1的摩爾比率混合。無沉淀出現(xiàn)。該澄清溶液在冰水浴中冷卻，并使其在干燥氮氣吹掃下蒸發(fā)，產(chǎn)生灰白色固體。實施例4化合物1的甲苯磺酸鹽的可選直接制備步驟1在0°C，將32%HC1加至亞硝酸鈉在水和乙腈中的溶液中。將溶液冷卻至-5°C，并加入(R，S)-4-氨基-茚滿-2-羧酸甲酯鹽酸鹽在水、乙腈和32%HC1中的溶液，將溫度保持在-7禾n-l(TC之間。將得到的冷的重氮溶液加至6(TC的乙基黃原酸鉀(potassiumethyixanthogenate)在水和乙腈中的溶液中。在60°C加熱后，混合物被冷至室溫，并通過二氯甲烷萃取。該有機溶液被裝入反應(yīng)器中并減壓濃縮。加入二氯甲烷和水，將混合物冷卻至5。C，并將氯氣通過該混合物。分離該有機溶液，并用二氯甲烷萃取水溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機溶液并減壓濃縮，得到(R,S)-4-氯磺?；?茚滿-2-羧酸。HPLC可用于監(jiān)測反應(yīng)。步驟2將碳酸鉀加至順式-3，5-二甲基-l-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽在二氯甲烷和水的混合物中。在室溫攪拌后，收集有機相并用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機溶液裝入反應(yīng)器中并減壓濃縮。隨后加入乙腈和碳酸鉀。將(R,S)-4-氯磺酰基-茚滿-2-羧酸在乙腈中的溶液加至該反應(yīng)混合物中。在50"C加熱后，將反應(yīng)混合物冷至2(TC。將該混合物轉(zhuǎn)移至裝有硅藻土的200L活動攪拌供應(yīng)槽中，并攪拌該懸浮液。將該懸浮液過濾，用乙腈洗滌濾餅，并將濾液減壓濃縮，冷卻至0-5t:，并加入32。/。HCl。在進一步的濃縮和過濾后，濃縮濾液以得到油，該油通過硅膠色譜純化，并從異丙醇中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(1^)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚滿-2-羧酸甲酯(通過HPLC測得，>95%)。模擬移動床(SMB)色譜法用于分離(R,S)-4-[順式-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺酰基]-茚滿-2-羧酸甲酯的S-對映體和R-對映體。該SMB法使用ChiralpakAS柱和正庚烷/異丙醇(1:1v/v)，以得到S-異構(gòu)體，(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸甲酯(通過手性HPLC測得，>99.0%)。步驟4向(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺酰基]-茚滿-2-羧酸甲酯在THF中的溶液中加入氫氧化鋰水溶液，其在2(TC攪拌并減壓濃縮。將反應(yīng)混合物冷卻至9°C，用32%HC1中和并用甲苯萃取。通過共沸蒸餾從該有機溶液中除去水。蒸餾后，將該有機溶液冷卻至室溫并轉(zhuǎn)移至進料容器中。反應(yīng)器裝有在甲苯中的對甲苯磺酸，并通過共沸蒸餾除去水。將溶液冷卻至6(TC，隨后加入來自該進料容器的有機溶液。在83T攪拌混合物，然后冷卻至l(TC以誘導(dǎo)結(jié)晶。過濾產(chǎn)物懸浮液，用庚烷洗漆濾餅，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotovap)上在40。C干燥，得到(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺酰基]-茚滿-2-羧酸甲苯磺酸鹽。'HNMRS1.60(d)，1.62(d)，2.33(s)，3.23(m)，3.49(m)，3.39(m)，4.05(m)，4.49(m)，3.40(dd)，3.23(dd)，7.14(d)，7.14(d)，7.09(d)，7.09(d)，7.59(d)，7.59(d)，7.71(d)，7.26，dd，7.57(d)，7.57(d)，7.40(d)?；衔?的甲苯磺酸鹽的XRPD表征因為化合物1甲苯磺酸鹽晶體不適合X射線結(jié)構(gòu)確定，因此(S)-4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸甲苯磺酸鹽(下文任選地稱為"化合物1甲苯磺酸鹽")的甲酯前體用于本實驗中代替化合物1甲苯磺酸鹽?；衔?甲苯磺酸鹽甲酯通過化合物1甲苯磺酸鹽的酯化，隨后從異丙醇重結(jié)晶制備。其他實驗已確定，在該甲酯向化合物1甲苯磺酸鹽的轉(zhuǎn)化中保持立體化學(xué)。提交用于分析的樣品含有許多大的、良好成形的矩形塊(rectangularblock)。一個這樣的塊被切割(trim)至0.4X0.3X0.3mm3的尺寸，其涂有礦物油，在尼龍環(huán)上拾取并在裝配有APEX檢測器和KryoCool低溫裝置的Broker三軸平臺衍射計的測角儀上冷卻至100K。在隨后的數(shù)據(jù)采集、處理和精修中所用的所有軟件包含在Bruker-AXS，Madison,WI維護的庫中。通過以0.3deg間隔的三個二十次照射依次進行的六十次隨機選擇的照射，特別指定(assign)晶體具有所報告的晶胞尺寸的正交晶系是可能的。通過衍射數(shù)據(jù)中的系統(tǒng)消光(absence),確定特定的正交空間群為7^2,2，并從晶胞的體積確定它含有八個分子。在100K下采集整個半球形的數(shù)據(jù)，得到40547個反射，其中10238個在正交對稱下是結(jié)晶學(xué)非依賴性的，提供上至四倍的覆蓋度冗余和非常低的合并R因子(mergingRfactor)。數(shù)據(jù)首先通過SAINT處理，SAINT是一個程序，其整合1,800個單獨的照射并準備一欄反射和強度。使用SADABS，對吸收、極化和洛侖茲畸變進行校正。使用直接法(TREF)解析結(jié)構(gòu)，隨后，差異圖被用于定位所有非氫原子。采用SHELXTL程序?qū)δＰ途抻糜诋a(chǎn)生具有非常低的殘差和鍵參數(shù)esd's的最終結(jié)構(gòu)，所述模型結(jié)合用于所有非氫原子和氫原子的非均質(zhì)性熱參數(shù)作為理想化的各向同性(isotropic)分布。表1提出化合物1甲苯磺酸鹽的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修。表2提出化合物1甲苯磺酸鹽的原子坐標和等價各向同性位移參數(shù)。表3提出化合物1甲苯磺酸鹽的鍵長。表4提出化合物1甲苯磺酸鹽的鍵角。表l標識碼化合物1甲苯磺酸鹽經(jīng)驗式C24H27F3N205S化學(xué)式量512.54溫度100(2)K波長0.71073A晶系正交空間群P2(1)2(1)2晶胞尺寸a=l7.322(3)Aa=90°b=25.036(4)Ap=90°C.8883(18)A"90°38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>生物活性測定如下所述，測定化合物1和2，以在調(diào)節(jié)PPARouPPARy和PPAR5的EC5Q值和效能方面測定它們的生物活性。以在CV-1細胞中的瞬時轉(zhuǎn)染測定中化合物的功能潛能，篩選它們激活PPAR亞型的能力(反式激活測定)。使用先前確定的嵌合受體系統(tǒng)，以允許比較受體亞型對相同合成反應(yīng)元件的相對轉(zhuǎn)錄活性，以及防止內(nèi)源性受體的激活使結(jié)果的解釋復(fù)雜化。參見例如Lehi菌n,J.M.;Moore,L.B.;Smith-Oliver,T.A;Wilkinson,W.O.;Willson,T.M.;Kliewer，S.A.,Anantidiabeticthiazolidinedioneisahighaffinityligandforperoxisomeproliferator-activatedreceptor5(PPAR5),</S/o/.CTzew.,1995,270，12953-6。鼠類和人類PPARa、PPARy和PPARS的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域各自與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。CV-1細胞用各自的PPAR嵌合體連同報道基因構(gòu)建體的表達載體瞬時轉(zhuǎn)染，該報道基因構(gòu)建體含有GAL4DNA結(jié)合位點的四或五個拷貝，所述GAL4DNA結(jié)合位點驅(qū)動熒光素酶的表達。在8-16h后，細胞被再鋪入多孔測定板中，培養(yǎng)基更換成添加5%脫脂小牛血清的無酚紅DME培養(yǎng)基。細胞再鋪后4小時，用化合物或1。/。DMSO將細胞處理20-24小時。然后，按照生產(chǎn)商的方案用Britelite(PerkinElmer)測定熒光素酶活性，并用PerkinElmerViewlux或MolecularDevicesAcquest測量熒光素酶活性(參見例如Kliewer,S.A.等人，Cell1995，83,813-819)。羅格列酮在PPARy測定中被用作陽性對照。Wy-14643禾卩GW7647在PPARa測定中被用作陽性對照。GW501516在PPAR5測定中被用作陽性對照。結(jié)果示于下文的表5中表5<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>該表由2006年9月14日公布的US2006/0205736中的表1改編而得，該申請的公開內(nèi)容引入作為參考，如同其全部內(nèi)容寫入本文。通過前面的描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離其主旨和范圍的情況下，可對本發(fā)明進行各種改變和修飾，以適應(yīng)不同用途和條件。權(quán)利要求1.PPAR調(diào)節(jié)劑化合物的對甲苯磺酸鹽。2.式I的化合物的鹽，A為具有3至5個原子的飽和或不飽和的烴鏈或含雜原子的烴鏈，其形成五至七元環(huán)；T選自-C(O)OH、-C(0)NH2和四唑；G!選自-(CRR2)n-、-Z(CR，R2V、-(CRiR^Z-s-(CR'R^ZCCI^R2)^Z為O、S或NR;n為0、l或2;r和s為0或l;Ri和W獨立地選自氫、鹵素、任選取代的低級烷基、任選取代的低級雜烷基、任選取代的低級垸氧基，以及低級全鹵代烷基，或者R"和W—起可形成任選取代的環(huán)烷基；X"&和X3獨立地選自氫、任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)垸基、鹵素、全鹵代垸基、羥基、任選取代的低級垸氧基、硝基、氰基和NH2;G2選自飽和或不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基連接基，其任選地由&和Xs取代；X4和Xs獨立地選自氫、任選取代的低級烷基、鹵素、低級全鹵代垸基、羥基、任選取代的低級烷氧基、硝基、氰基、NH2和C02R;R選自低級烷基和氫；G3選自鍵、雙鍵、-(CR3R4)m-、羰基和-(CR3R、CR3-CR4-;m為0、1或2;W和W獨立地選自氫、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的芳基、低級全鹵代垸基、氰基和硝基；G4選自氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)垸基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基和-N^CR5116》且115和116獨立地選自氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基和任選取代的雜環(huán)烷基；且其中所述鹽選自硫酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽和甲苯磺酸鹽。3.如權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述鹽為所述化合物的甲苯磺酸鹽。4.如權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述化合物為4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸。5.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述化合物為4-[順式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸。6.(S)-4-[順式-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺?；鵠-茚滿-2-羧酸甲苯磺酸鹽。7.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的鹽以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。8.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求6所述的鹽以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。9.調(diào)節(jié)PPAR的方法，其包括給藥如權(quán)利要求1所述的鹽。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)對于PPARS是選擇性的。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述選擇性為100倍或更大。12.調(diào)節(jié)PPAR的方法，其包括給藥如權(quán)利要求6所述的鹽。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)對于PPARS是選擇性的。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述選擇性為100倍或更大。15.如權(quán)利要求1所述的鹽在制備用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述PPAR是PPAR5。全文摘要本發(fā)明公開了過氧化物酶體增殖物激活受體的有效調(diào)節(jié)劑的鹽形式、包含它們的藥物組合物以及使用它們治療疾病的方法。文檔編號A61K31/496GK101331122SQ200680039840公開日2008年12月24日申請日期2006年10月23日優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日發(fā)明者D·A·貝內(nèi)特,D·T·約奈蒂斯,S·D·帕倫特申請人:凱利普西斯公司