專利名稱：用于治療代謝性疾病的抗炎劑和抗氧化劑軛合物的制作方法
用于治療代謝性疾病的抗炎劑和抗氧化劑軛合物
背景技術：
氧化應激和炎癥參與代謝性疾病、糖尿病、肥胖、血脂障礙及其所伴隨的心血管并發(fā)癥的發(fā)病機理。例如，氧化應激是導致胰島素耐受、β-細胞機能障礙、葡萄糖耐量降低以及2型糖尿病的常見致病因素。關于炎癥，臨床研究表明，急性高血糖癥導致循環(huán)炎性細胞因子如TNFa、IL6和IL18的水平升高。在高血糖癥和/或高脂血癥期間，線粒體通過TCA循環(huán)活動以及相關的線粒體內膜的電子傳遞鏈產生細胞能量。然而，盡管線粒體產生升高的ATP生產，但是線粒體也能生成顯著的活性氧物種(reactive oxygen species，_和活性氮物種(reactive nigrogen speciesRNS)。細胞具有數種抗氧化酶以中和ROS和RNS。例如，超氧負離子通過線粒體內的錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)而被酶促轉化為過氧化氫。然后過氧化氫可以迅速被線粒體酶谷胱甘肽(GSH)過氧化物酶去除。另外的抗氧化酶過氧化氫酶是在過氧化物酶體中唯一產生的過氧化氫去毒酶。谷胱甘肽(GSH)可能是細胞所具有的最重要的防衛(wèi)物，以清除由線粒體代謝產生的ROS以及高血糖癥和高脂血癥繼發(fā)產生的過量自由基。然而，盡管細胞有很多可用的抗氧化機制，但是當ROS過量和/或抗氧化物途徑被壓倒(在糖尿病中經常是這種情況)時，損害最有可能發(fā)生。在糖尿病患者中，負責清除自由基的抗氧化酶的水平是減少的。在頻繁且嚴重的血糖過多事件之后，糖尿病患者中的谷胱甘肽池變得衰竭?，F在廣泛公認的是，活性氧物種(R0Q的超量產生促進了糖尿病、胰島素耐受和肥胖中因糖脂毒性(glucolipotoxicity)而引起的細胞與組織機能障礙和損害。具體而言，與身體的幾種其他細胞相比，胰臟β -細胞具有相對低水平的自由基解毒和氧化還原調節(jié)酶，諸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和硫氧還蛋白。有限的清除系統(tǒng)的結果是，β-細胞中的ROS濃度可能迅速增加，從而損害β-細胞。 因此，在血糖過多的情況下，ROS的產生以及隨后的氧化應激促進在2型糖尿病中觀察到的 β-細胞劣化。ROS也被認為是釋放細胞因子的強刺激物，而且增加的超氧化物可通過NF-kB激活加速炎癥。因此，導致慢性炎癥以及胰島素耐受的氧化應激和相關的NF-kB激活的作用在參與糖尿病及其進展的發(fā)病機理的過程中是必要的。給予谷胱甘肽(一種高效抗氧化物)完全抑制細胞因子升高，這為氧化應激在人類中介導高血糖癥的炎癥效應提供了進一步的支持。水楊酸鹽或阿司匹林類藥物是最常使用的抗炎劑中的一些。二十多年過去了，阿司匹林的抗炎性質幾乎專有地歸因于通過抑制環(huán)氧合酶活性而阻斷前列腺素合成。最近， 已經發(fā)現阿司匹林和水楊酸鈉抑制轉錄因子NF-kB的激活。高劑量水楊酸鹽被認為抑制 NF-kB及其上游活化劑，1KB激酶β (IKK β)。同樣，高劑量的水楊酸降低血糖水平。最近的研究報告，給予水楊酸鹽或雙水楊酯的糖尿病動物顯示ΙΚΚβ活性降低，并伴隨胰島素敏感度改善。通過對dicker fa/fa大鼠或ob/ob小鼠進行3-4周的皮下輸注高劑量水楊酸鹽(120mg/kg/天)顯示出抗糖尿病效應、空腹血糖降低以及葡萄糖耐量改善。最近，在用4. 5g/天雙水楊酯治療的人類糖尿病患者中已經報告了高劑量水楊酸的有益效果。然而，在這種高劑量下，諸如耳鳴的副作用增加了 66%，并且胃出血和潰瘍的長期風險也有所增加。因此，在本領域，仍然需要通過改善與代謝性疾病特別是糖尿病有關的炎癥和氧化過程來治療此類疾病的化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及由抗炎劑和抗氧化劑組成的軛合物(conjugate)。本發(fā)明的軛合物用于治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代謝性疾病，諸如任意形式的糖尿病，包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代謝綜合征、高血糖癥和胰島素敏感度。所述軛合物還用于降低高度糖基化終產物(AGE)、R0S、脂質過氧化、組織與血漿TNF α和IL6濃度，并且用于延遲或預防與動脈粥樣硬化相關的心血管并發(fā)癥。而且，本發(fā)明的軛合物用于保護胰臟細胞，預防其損傷或衰竭以及隨后的低胰島素分泌。如本文提供了的抗炎劑和抗氧化劑彼此直接共價結合或者直接與同一連接體共價結合。特別是，通過以下方式來舉例說明本發(fā)明使用由水楊酸與N-乙酰半胱氨酸(NAC)或雙氟尼酸(diflimisal)與NAC組成的軛合物用于治療本文所公開的病癥。相對于利用單獨抗氧化劑或單獨抗炎劑的治療，本發(fā)明的化合物特別是實施例 Ksalnacedin，沙那西定)和實施例13 (由雙氟尼酸和NAC組成的軛合物)顯示出附加或協同效應。附加或協同效應改善了抗糖尿病效應，同時降低與單一療法相關的副作用。具體而言，用實施例1或實施例13進行的治療改善了抗糖尿病效應，同時降低了與水楊酸有關的胃出血和/或與N-乙酰半胱氨酸有關的耳鳴。本發(fā)明提供了了如本文所定義的式(I)-(XXII)的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了由式(I)-(XXII)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物。式(I)-(XXII) 的化合物以及由式(I)-(IX)和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物用于治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代謝性疾病、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代謝綜合征、血脂障礙、 高血糖癥或胰島素耐受。本發(fā)明的化合物和藥物組合物用于保護胰臟β-細胞，預防其損傷或衰竭以及隨后的低胰島素分泌。而且，本發(fā)明的化合物和藥物組合物還用于降低游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化終產物(AGEs)、R0S、脂質過氧化、組織與血漿TNF α和 IL6濃度，或者用于延遲或預防與動脈粥樣硬化相關的心血管并發(fā)癥。在另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物或人類患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病0DPD)、心血管疾病、代謝性疾病、I型糖尿病、 II型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代謝綜合征、血脂障礙、高血糖癥或胰島素耐受的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或人類患者施用治療有效量的式(ι)-(ιχ) 的化合物或由式(ι)-(ιχ)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物。本發(fā)明還提供了用于在哺乳動物或人類患者中降低游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯、 高度糖基化終產物(AGEs)、R0S、脂質過氧化、組織與血漿TNFa和IL6濃度，或者用于延遲或預防與動脈粥樣硬化相關的心血管并發(fā)癥的方法，所述方法包括向需要此治療的哺乳
13動物或人類患者施用治療有效量的式(I)-(XXII)的化合物或由式(I)-(XXII)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物。而且，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或人類患者中保護胰臟細胞，預防其損傷或衰竭以及隨后的低胰島素分泌的方法，所述方法包括向需要此治療的哺乳動物或人類患者施用治療有效量的式(I)-(XXII)的化合物或由式 (I)-(XXII)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)-(XXII)的化合物或由式(I)-(XXII)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物制備或制造用于在哺乳動物或人類患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代謝性疾病、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代謝綜合征、血脂障礙、高血糖癥或胰島素耐受。本發(fā)明還提供了式(I)-(XXII) 的化合物或由式⑴-(XXII)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物制備或制造藥物中的應用，所述藥物用于在哺乳動物或人類患者中降低游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化終產物(AGEs)、R0S、脂質過氧化、組織與血漿TNF α和IL6濃度，或者用于延遲或預防與動脈粥樣硬化相關的心血管并發(fā)癥。本發(fā)明還提供了式(I)-(XXII)的化合物或由式(I)-(XXII)的化合物和至少一種可藥用載體組成的藥物組合物制備或制造用于在哺乳動物或人類患者中保護胰臟細胞，預防其損傷或衰竭以及隨后的低胰島素分泌的藥物中的應用。根據下面一些優(yōu)選實施方式的更詳細描述以及權利要求，本發(fā)明的具體實施方式
將變得更明顯。


圖1涉及本發(fā)明的軛合物在中性、酸性和堿性溶液中的化學穩(wěn)定性。所述軛合物以其游離酸形式以及作為賴氨酸鹽進行測試，包括水楊酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸 (GMC-3a)、雙氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3b)，以及右布洛芬-(L) -N-乙酰半胱氨酸 (GMC-3d)。圖2-4是水楊酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和雙氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)在大鼠和人類中的分解效率圖解。圖5是水楊酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)、雙氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸 (GMC-3b)在大鼠中的體內分解效率圖解。圖6是作為賴氨酸鹽的水楊酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC_1.3a)和雙氟尼酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-1.3b)在四氧嘧啶模型中體內保護β-細胞的效果的圖解。 四氧嘧啶模型是熟知的β-細胞機能障礙模型，其模仿參與2型糖尿病的生物化學反應，包括炎癥和氧化應激。圖6的結果表明，兩種軛合物均降低四氧嘧啶對β-細胞的影響。此外，如在圖6中所示，在用GMC-3a處理的四氧嘧啶大鼠中胰島素水平的保持表明β -細胞保護作用機理。圖7是作為賴氨酸鹽的軛合物水楊酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-1. 3a)、水楊酸鹽和NAC對db/db小鼠(腹膜內給藥)中的游離脂肪酸和甘油三酯水平作用的比較圖解。圖8-10是作為賴氨酸鹽的軛合物雙氟尼酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-1. 3b)對 db/db小鼠中后來的高血糖癥的急性和慢性作用的圖解(口服施用)。
圖11是作為賴氨酸鹽的軛合物水楊酸鹽-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和雙氟尼酸-(L)-N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)對db/db小鼠的血漿胰島素水平、游離脂肪酸水平和甘油三酯水平作用的圖解(長期口服施用)。圖12是軛合物水楊酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和雙氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)對db/db小鼠的體重增加的影響的圖解(長期口服施用)。圖13是軛合物水楊酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC_3a)和雙氟尼酸-(L) -N-乙酰半胱氨酸(GMC-3b)對db/db小鼠的流體和食物攝取的影響圖解(長期口服施用)。圖14圖解了圖8、9、10、11、12和13中所用的方案。圖15是幾種軛合物的體外和體內分解數據的圖解，其中較淺的顏色表示陽性結果(白色表示未測試)。圖16是比較口服給予(20mg/kg)的軛合物雙氟尼酸-NAC以及雙氟尼酸+NAC組合之后小鼠中的雙氟尼酸和NAC血漿水平的圖解。圖17是比較軛合物水楊酸鹽-NAC與水楊酸鹽+NAC組合在cd_l雄鼠中的β -細胞保護作用的圖解。圖18是比較軛合物水楊酸鹽-NAC與水楊酸鹽+NAC組合在db/db小鼠中降低游離脂肪酸作用的圖解。圖19是軛合物雙氟尼酸-NAC在db/db小鼠中降低糖血作用的圖解(口服施用)。 圖19B圖解在胰島素耐量試驗(ITT)期間糖血降低。圖19C圖解在葡萄糖耐量試驗(GTT) 期間糖血降低。圖20是軛合物雙氟尼酸-NAC在長期口服施用之后對小鼠體重增加的影響的圖解。圖21是比較軛合物雙氟尼酸-NAC與二甲雙胍在db/db小鼠中的糖血作用的圖解 (口服施用)。圖22是軛合物雙氟尼酸-NAC在口服施用四周之后對降低db/db小鼠中的游離脂肪酸和甘油三酯的作用的圖解(0. 5mmol/kg/天)。圖23是軛合物雙氟尼酸-NAC在口服施用四周之后對增加db/db小鼠中的血漿胰島素和總胰臟胰島素作用的圖解(0. 5mmol/kg/天)。圖M是軛合物雙氟尼酸-NAC在口服施用四周之后對增加db/db小鼠中的胰島素表達和島尺寸而不增加胰臟重量的作用的圖解(0. 5mmol/kg/天)。圖25是比較軛合物雙氟尼酸-NAC (0. 5mmol/kg/天)與二甲雙胍HCl (100mg/kg/ 天)在口服施用四周(0.5mmol/kg/天)之后對增加db/db小鼠中的胰臟胰島素水平和島尺寸的作用的圖解。圖沈是軛合物雙氟尼酸-硫辛酸在大鼠中體內分解效率的圖解。圖27是在db/db小鼠中口服給予雙氟尼酸-NAC軛合物之后胰島素島尺寸的圖解。A和B來自媒介物組㈧和處理組⑶的代表性島。此外，雙氟尼酸-NAC軛合物不影響已處理db/db的體重(健康狀態(tài)的良好指標)(圖20)，也不影響附睪脂肪組織重量(分別為1. 7士0. 09和1. 8士0. 07g)。在有對照動物的預實驗中，相同口服劑量的雙氟尼酸-NAC 軛合物(0. 5mmol/kg)不影響這兩個參數。最后，重要的是注意雙氟尼酸-NAC軛合物處理不引發(fā)任何肉眼可見的胃腸系統(tǒng)損傷。
1具體實施例方式本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代謝性疾病的化合物、試劑、藥物組合物和方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴；以及R7、R8、R9^1和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病，包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4_ 二氟苯基成是式(i)；以及&、&、&、&和L如在發(fā)明內容部分的式⑴中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和 &獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基識6是式(i)；以及R7、IVR9J1和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式⑴；以及R7、IVR9J1和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙?；?；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式 ⑴；以及R7、R8、R9J1和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代謝性疾病的方法， 其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中札是氫或乙酰基；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10為氫;R8是氫;R9是(C1-C6)烷基羰基；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i) ;R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中 Z9和Z10為氫;R8是氫;R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH20在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙酰基； R2、R3、禮和1 5獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基出6是式(i) ;R7是(C1-C6)烷氧基、 羥基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10為氫;R8是氫;R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH20在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙酰基出2、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基出6是式⑴；R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中&和Zltl為氫出8是氫；R9 ^ (C1-C6) 烷基羰基；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙酰基氓、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10為氫;R8是氫;R9是(C1-C6)烷基羰基；以及L是CH2。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟， 其中隊是氫或乙?；秊?、禮和1 5獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；1 6是式⑴； R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙?；?；&是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙酰基出2、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基^是氫； R9是乙?；?；&是S ；以及L是CH20在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙?；?； &、民、1 4和1 5獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；1 6是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙?；?；&是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；R6是式⑴；R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙?；鵡是S ；以及L是 CH2 ο在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙酰基；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式 ⑴；R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙?；鵡是S ；以及L是CH2。根據本發(fā)明，提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、 視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中R1是氫或乙?；?；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?； R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；以及&是(L) -N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙酰基；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及& 是(L)-N-乙酰半胱氨酸。根據本發(fā)明，提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、 視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯
18基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代 (C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZJ8或(NZJ8)羰基；以及 Z7和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6爲是氫； 4是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、 3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6) 烷氧基磺?；?、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、^1-C6)烷基磺?；?、 (C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&獨立地為氫、(C1-C6) 烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙?；?、民、1 4和&獨立地為氫、鹵代(C「C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代 (C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZA或(NZJ8)羰基；以及 Z7和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基， 其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有
19效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙酰基；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、 苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代 (C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。本發(fā)明還提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中R1是氫或乙酰基出2、民、1 4和1 5獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Ζ5是氫;Ζ6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6爲是氫； Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙?；?； R2、R3、R4* &獨立地為氫、鹵代(C「C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6 是-NZ5Z6 ;Z5是氫J6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙酰基；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基， 其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基幾基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。本發(fā)明另外提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中R1是氫
20或乙?；?；R2> R3、R4和R5獨立地為氫、三氟甲基或2,4- 二氟苯基;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙酰基； R2> R3> R4和R5獨立地為氫、三氟甲基或2,4- 二氟苯基;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6 是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。本發(fā)明也提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中R1是氫或乙酰基；&、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6是-NZJ6 ;Z5是氫(U是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6爲是氫； 4是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZJ8或(NZJ8)羰基；以及 Z7和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙?；?； R2> R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代； R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代 (C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中苯基用1、2、 3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6) 烷氧基磺?；?、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、^1-C6)烷基磺酰基、 (C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&獨立地為氫、(C1-C6) 烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙酰基；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲酰基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、 巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中R1是氫或乙酰基氓、R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代成是-NZ5Z6 ^是氫^是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6爲是氫； 4是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙酰基； R2、R3、R4* &獨立地為氫、鹵代(C「C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6 是-NZJ6 是氫是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；籖2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基， 其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2 個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。根據本發(fā)明，提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、 視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽的步驟，其中R1是氫或乙?；?；&、I 3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2-4，二氟苯基成是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6 是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2-4，二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2 個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中札是氫或乙?；?br> 23R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2-4，二氟苯基成是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2-4，二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2-4，二氟苯基；R6 是-NZJ6 是氫J6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。根據本發(fā)明，提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、 視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)或式(IV)的軛合物或其可藥用鹽的步驟， 其中式⑴或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的式(I)或式(IV)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基) 苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)或式(IV)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3， 5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)或式 (IV)的軛合物或其可藥用鹽，其中式⑴或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)或式(IV) 的軛合物或其可藥用鹽，其中式⑴或式(IV)的軛合物是N-(3，5_雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17 或 18 的化合物。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的化合物。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17或18的化合物。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 的化合物。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和選自實施例1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病 (LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例1。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中治療β-細胞機能障礙的方法， 包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中治療高血糖癥的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低游離脂肪酸的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例1 (沙那西定)。
在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例1。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病 (LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例1。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中治療細胞機能障礙的方法， 包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中治療高血糖癥的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中降低游離脂肪酸的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例1。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例4 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有
26效量的藥物組合物，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例4。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例7。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例10。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病 (LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例13。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在患者中治療細胞機能障礙的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例13。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在患者中治療高血糖癥的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例13。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在患者中降低游離脂肪酸的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例13。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中治療β-細胞機能障礙的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中治療高血糖癥的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中降低游離脂肪酸的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明包括用于在患者中降低甘油三酯的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例13。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經病、 腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病的方法，其包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例16。
28
在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物或患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明方法包括在患者中治療血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括 I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了用于在患者中降低高度糖基化終產物和脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，包括向需要此治療的患者施用治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種可藥用載體和實施例16。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、 三氟甲基或2，4_ 二氟苯基成是式⑴；以及RptVR9J1和L如在發(fā)明內容部分的式(I) 中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙?；?；I 2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i)；以及&、&、&、&和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙酰基；R2、R3、RJP &獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式 ⑴；以及R7、R8、R9J1和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式⑴；以及R7、IVR9J1和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1
29是氫或乙?；秊?、禮和1 5獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基風是式⑴；以及R7、 R8、‘Α和L如在發(fā)明內容部分的式(I)中所定義。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙酰基泯、R3、R4和&獨立地為氫、 三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式⑴；R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中4和Zltl 是氫；R8是氫；R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙?；?；I 2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基;R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10是氫;R8 是氫；R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Z1。，其中Z9和Z10是氫;R8是氫;R9是(C1-C6)烷基羰基；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基;R6是式⑴;R7是(C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10是氫;R8是氫;R9是 (C1-C6)烷基羰基；&是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中 R1是氫或乙?；?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基識6是式(i) ;R7是 (C1-C6)烷氧基、羥基或NZ9Zltl，其中Z9和Z10是氫;R8是氫;R9是(C1-C6)烷基羰基；&是S ； 以及L是CH2。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙酰基泯、R3、R4和&獨立地為氫、 三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基風是氫風是乙?；?；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中R1是氫或乙?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基諷是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙酰基； &是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；籖2、R3、RJP &獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是式 ⑴；R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙?；鵡是S ；以及L是CH2。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；R6是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙?；?amp;是S ；以及 L ；^； CHg O在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙酰基出2、民、禮和1 5獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；1 6是式(i) ;R7是氨基、乙氧基、甲氧基或羥基；R8是氫；R9是乙酰基；&是S ；以及L是CH2。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、 三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙酰基；I 2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；?；R2、R3、RJP &獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；以及& 是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙酰基出2、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；以及&是(L) -N-乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高
31度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙酰基；&、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；以及&是(L)-N-乙酰半胱氨酸。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物選自實施例1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的軛合物選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17 或 18。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物選自實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17 或 18。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物選自實施例 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、β-細胞機能障礙、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療高血糖癥的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低游離脂肪酸的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低甘油三酯的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療高血糖癥的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低游離脂肪酸的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低甘油三酯的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例1 (沙那西定)。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物是實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的軛合物是實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例4。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應
33用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式⑴的軛合物是實施例4。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物是實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的軛合物是實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例7。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式⑴的軛合物是實施例7。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物是實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的軛合物是實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例10。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例10。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、β-細胞機能障礙、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病)，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療高血糖癥的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低游離脂肪酸的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低甘油三酯的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、β-細胞機能障礙、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療高血糖癥的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低游離脂肪酸的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低甘油三酯的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例13。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例13。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)的軛合物是實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)的軛合物是實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式(I)的軛合物是實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例16。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中式(I)的軛合物是實施例16。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、 鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6是-NZJ6 是氫是氫、 (C「C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5 個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6) 烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8獨立地為氫、(C1-C6)烷基或 (C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙酰基出2、民、1 4和1 5獨立地為氫、鹵代(C1-C6) 烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、 巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙酰基；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代 (C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8 或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ,獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；籖2、R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中 R1是氫或乙?；籖2、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2 個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、苯基、苯基(CH2)-或苯基(CH2)2-,其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、 (C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代(C1-C6) 烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、_似品或(NZJ8) 羰基；以及Z7和τ,獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、 鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6是-NZJ6 是氫是氫、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II 型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙?；籖2、R3、Rjn &獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或鹵素;R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫;Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基幾基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；籖2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 焼基幾基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙酰基；R2、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、 三氟甲基或2，4-二氟苯基成是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙?；?；R2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或 2，4-二氟苯基出6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4_ 二氟苯基；R6 是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；以及Z6是氫。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙?；?；&、I 3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是-NZ5Z6爲是氫； 以及Z6是氫。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性
38阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中札是氫或乙?；3、R4和&獨立地為氫、 鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、^1-C6)烷基羰氧基、 (C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6) 烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZJ8或(NZJ8)羰基；以及Z7和τ% 獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(1^0幻)，其中氏是氫或乙?；?；1 2為、1 4和1 5獨立地為氫、鹵代(c「c6) 烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6是-NZJ6 ;Z5是氫是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8獨立地為氫、 (C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙酰基；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、 巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代風是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、甲?；?、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、 巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZ7Z8)羰基；以及Z7和Z8獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6) 焼基幾基。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙?；籖2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代出6是-NZJ6 ;Z5是氫(U是苯基，其中苯基用1、2、3、4或5個基團任選取代，所述基團獨立地為(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺?；?、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、硝基、苯基、-NZ7Z8或(NZJ8)羰基；以及Z7和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中札是氫或乙酰基泯、R3、R4和&獨立地為氫、 鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(1^0幻)，其中氏是氫或乙?；? 2為、1 4和1 5獨立地為氫、鹵代(c「c6) 烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；?；R2、I 3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1是氫或乙酰基；R2、R3、R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1 或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙?；?；R2、R3> R4和&獨立地為氫、鹵代(C1-C6)烷基或苯基，其中苯基用1或2個鹵素任選取代成是-NZ5Z6爲是氫爲是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為鹵代(C1-C6)烷基或鹵素。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中隊是氫或乙?；3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中隊是氫或乙?；?；I 2、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；R6是-NZ5Z6 ;Z5是氫；Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中隊是氫或乙?；?、R3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4_ 二氟苯基；R6 是-NZJ6 是氫J6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高游離脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中隊是氫或乙?；?、R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基出6是-NZ5Z6 ;Z5是氫是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)的軛合物或其可藥用鹽，其中R1 是氫或乙?；?；&、I 3、R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4-二氟苯基成是-NZ5Z6爲是氫； Z6是苯基，其中所述苯基用1或2個基團任選取代，所述基團獨立地為三氟甲基或Cl。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)或式(IV)的軛合物在制備或制造用于在哺乳動物或患者中治療下述疾病的藥物中的應用動脈粥樣硬化、神經病、腎病、視網膜病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代謝性疾病，其中式(I)或式(IV)的軛合物是N-(3， 5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)或式(IV)的軛合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、 β -細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中式(I)或式(IV)的軛合物是Ν-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)或式(IV)的軛合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中式⑴或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中治療下述疾病的藥物中的應用血脂障礙、胰島素耐受、高脂肪酸、高甘油三酯、β-細胞機能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和任意形式的糖尿病(包括I型和II型糖尿病以及成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA))，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)或式 (IV)的軛合物或其可藥用鹽，其中式⑴或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備或制造用于在患者中降低高度糖基化終產物和/或脂質過氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的藥物中的應用，其中所述藥物組合物包含至少一種可藥用載體和式(I)或式(IV)的軛合物或其可藥用鹽，其中式⑴或式(IV)的軛合物是N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲酰胺或乙酸2-(3，5-雙(三氟甲基)苯氨基甲酰)-4-氯苯酯。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的軛合物
權利要求
1. 一種用于在哺乳動物或患者中治療代謝性疾病的方法，所述代謝性疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、高血糖癥、高游離脂肪酸、高甘油三酯、胰島素耐受和β-細胞保護，所述方法包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物
2.根據權利要求1所述的方法，其中R1是氫或乙酰基；R2>R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基。
3.根據權利要求1所述的方法，其中 R1是氫或乙?；?；R2>R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7是(C1-C6)烷氧基或羥基； R8 是 S ；R9是(C1-C6)烷基羰基； X1是S ；和 L ；^； CHg O
4.根據權利要求1所述的方法，其中 R1是氫或乙酰基；R2>R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7是乙氧基、甲氧基或羥基； R8 是 S ； &是乙?；?X1是S ；和 L ；^； CHg O
5.根據權利要求1所述的方法，其中R1是氫或乙?；籖2>R3> R4和&獨立地為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基；和 &是(L)-N-乙酰半胱氨酸。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的軛合物是實施例 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。
7.根據權利要求1所述的方法，其中式(I)的軛合物是實施例1。
8.根據權利要求1所述的方法，其中式(I)的軛合物是實施例4。
9.根據權利要求1所述的方法，其中式(I)的軛合物是實施例7。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的軛合物是實施例10。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的軛合物是實施例13。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的軛合物是實施例16。
13.一種用于在哺乳動物或患者中治療代謝性疾病的方法，所述代謝性疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、高血糖癥、高游離脂肪酸、高甘油三酯、胰島素耐受和β-細胞保護，所述方法包括向需要此治療的哺乳動物或患者施用治療有效量的式(I)的軛合物和至少一種可藥用載體。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述式(I)的軛合物是實施例1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述式⑴的軛合物是實施例1。
16.根據權利要求13所述的方法，其中所述式⑴的軛合物是實施例4。
17.根據權利要求13所述的方法，其中所述式⑴的軛合物是實施例7。
18.根據權利要求13所述的方法，其中所述式⑴的軛合物是實施例10。
19.根據權利要求13所述的方法，其中所述式⑴的軛合物是實施例13。
20.根據權利要求13所述的方法，其中所述式⑴的軛合物是實施例16。
21.式(XIII)的化合物
22.式(XIV)的化合物
23.式(XV)的化合物
24.式(XVI)的化合物
25.式(XVII)的化合物
26.式(XVIII)的化合物
27.式(XX)的化合物
28.式(XXI)的化合物-二氟-4-羥基[1，1'-聯苯]-3-基)羰基]-L-半胱氨酸 -二氟-4-羥基[1，1'-聯苯]-3-基)羰基]-L-半胱氨酸 -二氟-4-乙酰基氧基[1，1'-聯苯]-3-基)羰基]-L-半 -二氟-4-乙?；趸鵞1，1'-聯苯]-3-基)羰基]-L-半
29.用于在哺乳動物或患者中治療代謝性疾病的根據權利要求2118中任一項所述的化合物，所述代謝性疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病 (LADA)、高血糖癥、高游離脂肪酸、高甘油三酯、胰島素耐受和β -細胞保護。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用作為軛合物的化合物治療代謝性疾病的方法。本發(fā)明的軛合物包括水楊酸、三氟醋柳酸、雙氟尼酸、雙水楊酯、IMD-0354、布洛芬、雙氯芬酸、利克飛龍或HTB以及一種或更多種抗氧化劑。
文檔編號A61P3/06GK102427809SQ201080021409
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月16日 優(yōu)先權日2009年3月16日
發(fā)明者A.佐扎諾奧拉特, A.米安, E.梅尤克斯, J.塞薩卡斯特羅帕洛米諾拉里亞, L.馬蒂克勞澤爾, M.塞拉諾穆尼奧斯, S.加西亞文森特 申請人:根梅迪卡治療公司